CN101265228A - 2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法 Download PDF

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许成娣
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Abstract

本发明涉及2－氯－3－三氯甲基－6－三氟甲基吡啶的制备方法，以及利用该方法获得的衍生产品。这些化合物主要应用于医药、食品、饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体。一种2－氯－3－三氯甲基－6－三氟甲基吡啶的制备方法，以2－羟基－6－三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110～160℃下反应，制成2－氯－3－三氯甲基－6－三氟甲基吡啶。本发明2－氯－3－三氯甲基－6－三氟甲基吡啶的制备方法反应操作简单，处理方便，收率高，而且不污染环境，另可利用上述制得的2－氯－3－三氯甲基－6－三氟甲基吡啶进一步制备2－氯－6－三氟甲基烟酸、2－氯－6－三氟甲基烟酰胺及其衍生物。

Description

2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以及利用该方法获得的衍生产品。这些化合物主要应用于医药、食品、饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体。
背景技术：
2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为重要的药物中间体，但是目前为止还没有报道其合成方法。
2-氯-6-三氟甲基烟酸为重要的药物中间体，文献中曾报道一种制备方法，以2-氯-6-三氟甲基吡啶为原料，先与2-异丙基胺基锂作用再与二氧化碳反应，得到产品，收率：79％。
(Fabrice Cottet and ManfredSchlosser*Eur.J.Org.Chem.2004；3793-3798)。
文献合成路线为：
Figure A20081003694000041
根据文献中提到的方法，反应条件需要很低的温度(-85℃)，还需要干冰，条件苛刻，操作繁琐，收率中等。
2-取代胺基-6-三氟甲基烟酰胺是重要的药物中间体，但是目前为止并没有有效的合成方法来制备这一系列产品，文献中曾有报道类似物质的制备方法，2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶和哌啶反应，生成2-氯-3-酰基哌啶-6-哌啶吡啶。(Ronald S.Dainter，HansSuschitzky，’and Basil J.Wakefield J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；1988)。
文献合成反应路线：
Figure A20081003694000051
2-氯-6-三氟甲基烟酸在碱性条件下以DMF为溶剂与吗啉或哌啶反应
(Elizabeth M.Doherty，*，
Figure A20081003694000052
Christopher Fotsch，
Figure A20081003694000053
Yunxin Bo，
Figure A20081003694000054
Partha P.Chakrabarti，
Figure A20081003694000055
Ning Chen，
Figure A20081003694000056
Narender Gavva，
Figure A20081003694000057
Nianhe Han，Michael G.Kelly，John Kincaid，Lana Klionsky，
Figure A20081003694000059
Qingyian Liu，
Figure A200810036940000510
Vassil I.Ognyanov，
Figure A200810036940000511
Rami Tamir，
Figure A200810036940000512
Xianghong Wang.
Figure A200810036940000513
JiawangZhu，
Figure A200810036940000514
Mark H.Norman，
Figure A200810036940000515
and
James J.S.Treanor
Figure A200810036940000516
J.Med.Chem.En；48；1；2005；71-90)。
文献合成反应路线：
Figure A200810036940000517
其中，R为O或CH2。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种产品收率高，操作简单且适于工业生产的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以及利用上述方法获得的衍生产品。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110～160℃下反应，经常规处理，具体为：用HPLC跟踪，反应完全，冷却，加入冰水中，用氢氧化钠调节pH至9～10，用二氯甲烷萃取，有机相干燥旋干，得到产品2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反应式表示如下：
Figure A20081003694000061
在上述方案的基础上，所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的反应摩尔比为1～8∶1。
具体的，五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的反应摩尔比可以为1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2，7.5，7.8，8∶1。
五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的摩尔比优选为5∶1，最佳反应温度为150℃。
利用上述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料，制成系列产品包括2-氯-6-三氟甲基烟酸、烟酰胺及其衍生物，反应式表示如下：
Figure A20081003694000062
式中，X为-C1或-NR1R2；
Y为-COOH或-CONR1R2，其中，R1或R2为氢基、C1～C10烷基、苯基、取代苯基、吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一种；
其中，R1、R2相同或不同。
在上述方案的基础上，提供一种2-氯-6-三氟甲基烟酸的制备方法，以以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料与酸混合110～150℃下反应，经常规处理，具体为：采用油浴加热反应，用HPLC跟踪，至反应完全，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取、旋干，得到产品2-氯-6-三氟甲基烟酸。
所述的酸为盐酸、硫酸或硝酸。
其中，所述的酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比为0.15～15∶1。
酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比具体可以为0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.2，12.5，12.8，13，13.2，13.5，13.8，14，14.2，14.5，15∶1。
所述的酸的质量浓度为20～98％。酸的浓度稀，会产生副产物。
本发明酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比优选为1∶1，最佳反应温度为150℃。
在上述方案的基础上，以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料，与仲胺NR1R2在溶剂中20～150℃条件下反应，得到化合式(I)，反应式表示如下：
Figure A20081003694000071
其中，所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯中的一种。
所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比为2～12∶1。
具体的，所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比可以为2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12∶1。
本发明的有益效果是：
本发明2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法反应操作简单，处理方便，收率高，而且不污染环境，另可利用上述制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶进一步制备2-氯-6-三氟甲基烟酸、2-氯-6-三氟甲基烟酰胺及其衍生物。
具体实施方式
实施例1
在1L的三颈瓶中，加入205.5g的2-羟基-6-三氟甲基烟酸和832g的五氯化磷，加热到150℃，用HPLC跟踪，反应三天，原料反应完全，冷却，加入冰水中，用氢氧化钠调节pH至9～10，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，抽滤，旋干，得到116g固体2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，纯度99.5％。MS(EI)M+297(1.17)(M+2)+299(1.80)(M+4)+301(0.85)(M-Cl)+262(100)(M-Cl+2)+264(87.2)(M-Cl+4)+266(29.2)(M-Cl+6)+268(2.91)。
应用例1
在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2g和3.4g的浓硫酸，磁力搅拌，油浴加热120℃，用HPLC跟踪，反应24小时，原料反应完，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到白黄色固体2-氯-6-三氟甲基烟酸，含量99.8％.MS(EI)M+255(100)(M+2)+277(30.5)
应用例2
在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3.3g吗啉，加入10g DMF溶剂，磁力搅拌，常温反应22小时，用HPLC跟踪，至反应完全，处理，加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽滤，旋干得到2.2g固体2-吗啉-6-三氟甲基烟酰胺，含量73.9％。1H NMR(CDCl3)：δ3.15～3.92(m，16H)，δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H).MS(EI)M+345(14.2)。
应用例3
在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和2.7g吡咯，3.6g的碳酸钾，加入10g DMF溶剂，磁力搅拌，常温反应22小时，HPLC跟踪反应结束，处理，加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽滤，旋干得到1.8g固体2-吡咯-6-三氟甲基烟酰胺，含量65.6％。纯的样品是通过柱层析得到。1H NMR(CDCl3)：δ1.63~1.98(m，8H)，δ3.06~3.62(m，8H)，δ6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，δ7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，MS(EI)M+313(40.4)。
应用例4
在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3.4g的哌啶，3.6g的碳酸钾，10g DMF，磁力搅拌，常温反应22小时，HPLC跟踪反应结束，处理，加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽滤，旋干得到2.0g固体2-哌啶-6-三氟甲基烟酰胺，纯度69.6％。纯的样品是通过柱层析得到。1H NMR(CDCl3)：δ1.62(m，12H)，δ3.15(m，2H)，δ3.39(m，4H)，δ3.56(m，1H)，δ3.84(m，1H)MS  (EI)M+341(19.5)。

Claims (10)

1、一种2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110～160℃下反应，制成2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反应式表示如下：
Figure A20081003694000021
2、根据权利要求1所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的摩尔比为1～8∶1。
3、利用权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料，获得下述产品，反应式表示如下：
Figure A20081003694000022
式中，X为-Cl或-NR1R2；
Y为-COOH或-CONR1R2，其中，R1或R2为氢基、C1～C10烷基、苯基、取代苯基、吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一种；
其中，R1、R2相同或不同。
4、根据权利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料与酸混合110～150℃下反应，得到2-氯-6-三氟甲基烟酸。
5、根据权利要求4所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：所述的酸为盐酸、硫酸或硝酸。
6、根据权利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：所述的酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的摩尔比为0.15～15∶1。
7、根据权利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：所述的酸的浓度为20～98％。
8、根据权利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料，与仲胺NR1R2在溶剂中20～150℃条件下反应，得到化合式(I)，反应式表示如下：
Figure A20081003694000031
9、根据权利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
10、根据权利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，其特征在于：所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的摩尔比为2～12∶1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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