CN102838536B - 3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种木质素合成3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用，制备步骤为：以木质素为原料选择性氧化制备得到芳香醛混合物，精馏分离所得的芳香醛混合物得到单一的芳香醛，然后再利用一锅四组分反应以芳香酮、单一的芳香醛、丙二腈和乙酸铵为原料生成3-氰基吡啶衍生物。本发明直接利用木质素作为原料，其低廉易得，可大大节约了成本，合成方法也更加高效，绿色环保；而且产物还具有较好的抗癌活性。

Description

3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用
一、技术领域
本发明属于医药中间体化合物的制备，具特别涉及从木质素为原料制备3-氰基吡啶衍生物。
二、背景技术
氰基吡啶作为吡啶的一个分支，是一种重要的有机化工原料，利用其氰基的化学活泼性，被广泛用于医药、农用化学品、食品/饲料添加剂、日用化学品、染料和其它中间体等合成，如合成烟酸，烟酰胺，异烟酸，异烟酰肼，吡蚜酮、烟酸铬、2-氯烟酸、毒莠啶等重要的化工产品；并且许多天然产物或合成的化合物中都含有该类结构，它们展示了广谱的生物活性[Zhou,J.F.;Gong,G.X.;Zhu,F.X.et al.Chin.Chem.Lett.,2009,20:37-39]，如抗菌、降血压、治疗心血管疾病、消炎等药物性能，其最近还被证明具有IKK-β的抑制活性[Mahesh,R.;Perumal,R.V.;Pandi，P.V.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14:5179~5181]，以及作为GPR54拮抗剂的功能[Kobayashi,T.;Sasaki,S.;Tomita,N.et al.Bioorg.Med.Chem.,2010,18:3841~3859]。近年来，其应用领域不断扩大，引起了广泛关注。氰基吡啶作为一种重要的精细化学品，具有良好的市场潜力和发展前景。目前氰基吡啶主要以石油化工原料甲基吡啶为原料通过氨氧化法合成[CN101602722A]。原料的转化率和摩尔收率都偏低，生产成本偏高，而且目前石化资源价格飞涨，也进一步助推了生成成本的增加，更重要的是石化资源带来的环境污染问题也日趋严重。因此，研究一种新型高效而且绿色的合成氰基吡啶的方法已成为一种迫切需求。
为了缓解未来能源与环境的双重压力，世界各国都十分重视可再生资源，特别是生物质资源的开发利用，生物质资源作为石油煤炭等化石资源的理想替代品已引起了全球的广泛重视。生物质资源既可作为能源，也可加工成化学品。因此，如何有效地将生物质资源转换为能源和化学品是当前研究的热点之一。植物生物质是生物质资源中的重要组成，其主要成分是纤维素、半纤维素和木质素。其中纤维素和半纤维素是制造燃料酒精、发酵产品以及造纸原料，而木质素作为一种非纤维化合物除了少数的工业应用外大部分被当作工业废弃物未得到高效利用，将生物质废物木质素转变成高附加值的精细化工产品是提高生物质利用效率的一个经济环保的好方法。多年来，科研工作者利用各种手段和方法对木质素的化学结构进行了大量的研究，一般认为，木质素基本上都是由苯丙烷基单元(C6～C3)经碳碳键和碳氧键相互连接和无规则偶合而成的，是一种具有三维空间结构的复杂无定型高聚物。其含有三种基本结构，分别为：愈创木基结构、紫丁香基结构和对羟基苯基结构。因此，木质素是制备芳香类化合物的理想原料[Yang，X.-H.；Zhang，P.-H.；Hu，L.-H.et al.Ind.Crop.Prod.2012，38：14-20；Yang，X.-H.；Zhang，P.-H.；Zhou，Y.-H.et al.Chin.J.Chem.2012，30，670-674；Yang，X.-H.；Zhang，P.-H.；Zhou，Y.-H.et al.ARKIVOC 2011，(x)，327-337]。
三、发明内容
为了解决现有技术存在的原料多为石化资源，木质素利用率低的问题，本发明提供了一种3-氰基吡啶衍生物及其制备和应用，利用生物资源木质素合成具有高附加值的3-氰基吡啶衍生物，原料低廉易得。
本发明的技术方案为：一种3-氰基吡啶衍生物，所述的结构式为：
；其中R1和R2为-H或-OMe；R3为-H、-Me或-Ph；R4为 中的任意一种，以木质素为原料选择性氧化制备得到芳香醛混合物，精馏分离所得的芳香醛混合物得到单一的芳香醛，然后再利用一锅四组分反应以芳香酮、单一的芳香醛、丙二腈和乙酸铵为原料生成3-氰基吡啶衍生物。
所述的单一的芳香醛为香草醛、紫丁香醛或对羟基苯甲醛中的任意一种。
所述的芳香酮为苯丙酮、4-氯苯丙酮、二苯乙酮、苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-羟基苯乙酮、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮中的任意一种。
制备所述的3-氰基吡啶衍生物的方法，以木质素为原料选择性氧化制备得到芳香醛混合物，精馏分离所得的芳香醛混合物得到单一的芳香醛，然后再利用一锅四组分反应以芳香酮、单一的芳香醛、丙二腈和乙酸铵为原料生成3-氰基吡啶衍生物。
具体的步骤为：第一步，将木质素和氧化剂加入到pH 10~12的水溶液中，搅拌均匀，160~200℃下反应1~5h，冷却后，调节pH值为4，再用氯仿抽提，抽提液浓缩后即为芳香醛混合物，将芳香醛混合物精馏分离后得到单一的芳香醛；
第二步，将单一的芳香醛与芳香酮、丙二腈溶于有机溶剂1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵混合均匀后微波辅助加热至100~150℃反应15~60min，然后加入冰水使产物析出，再经重结晶得到产物3-氰基吡啶衍生物。
所述的氧化剂为硝基苯或CuSO4，用量为木质素质量的10~20%。
单一的芳香醛、芳香酮、丙二腈与乙酸铵的物质的量比为1：1~1.5：1~1.5：2~3。
所述的3-氰基吡啶衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌中的任意一种。
有益效果：
①合成了一系列新型的3-氰基吡啶类化合物；
②利用价格低廉易得的木质素作为原料，可大大降低生成成本；
③利用生物质作为原材料，可降低对石化资源的依赖，降低环境污染；
④为木质素的高附加值利用提供一条新的途径。
⑤上述合成的新型的3-氰基吡啶类化合物对人肝癌HepG2、人胃癌SGC-7901、人胰腺癌KP4、人肺癌NCI-H292等细胞株的体外生长具有显著的抑制作用。
四、附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1.为4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3b）的红外光谱图(IR)vN-H和vO-H：3477,3349cm-1；vC≡N羧酸：2222cm-1。
图2.为4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3b）的1HNMR图。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.42-7.52(m,5H,ArH),6.96(d,1H,ArH,J＝1.8Hz),6.91(d,1H,ArH,J＝7.8Hz),6.91(dd,1H,ArH,J＝1.8,7.8Hz),3.80(s,3H,OCH3),1.89(s,3H,CH3)。
图3.为4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3b）的13CNMR图。
13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:161.7,158.4,155.9,147.9,147.3,140.5,129.2,128.8,128.4,128.3,121.7,117.7,117.4,115.8,113.2,90.0,56.3,17.3。
图4.为4-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3b）的质谱(MS-ESI)图。
Found 332[M+H]+；Calcd for C18H13N3O2331。
五、具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于这些例子。
本发明的合成3-氰基吡啶的方法是：首先选择性氧化降解木质素制备芳香醛混合物——紫丁香醛、香草醛和对羟基苯甲醛，再精馏分离得到单一的紫丁香醛、香草醛和对羟基苯甲醛；再利用一锅四组分反应（芳香酮、芳香醛、丙二腈和乙酸铵）即可生成吡啶类化合物，反应方程式用如下通式表示：
其中，R4为中的任意一种。
具体的式2为
式3为
合成方法具体包括以下步骤：
步骤一：把100g木质素和质量分数为10.0~20.0%的氧化剂加入到1L浓度为0.5～2.5mol/L的氢氧化钠溶液中搅拌均匀，调节pH 10~12，在160~200℃下反应1~5h；所反应液冷却后，用浓硫酸酸化至pH 4,再用氯仿抽提，抽提液浓缩，蒸出的氯仿回收利用。将上步浓缩产品使用精馏分离得到精制的芳香醛。上述的氧化剂为硝基苯或CuSO4。
步骤二：将木质素氧化降解得到的芳香醛(2mmol)，与芳香酮(2~3mmol)、丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物吡啶类化合物。
本发明提供了一种以生物质——木质素为原料制备3-氰基吡啶衍生物的绿色方法及其在制药领域中的新用途，即3-氰基吡啶衍生物在制备抗肿瘤药物研究中应用。其中有的化合物具有较高的细胞毒活性，对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等细胞的半数有效抑制浓度（IC50）在10-100μmol/L之间，因而可用于制备含有这种衍生物作为有效成分的药物。
实施例1.
利用木质素合成3-氰基吡啶的方法步骤为：
步骤一：把100g木质素和质量分数为10.0~20.0%的氧化剂加入到1L浓度为0.5~2.5mol/L的氢氧化钠溶液中搅拌均匀（pH 10~12），在160~200℃下反应1~5h；所反应液冷却后，用浓硫酸酸化至pH 4,再用氯仿抽提，抽提液浓缩，蒸出的氯仿回收利用。将浓缩产品使用精馏分离得到精制的芳香醛。所述的氧化剂为硝基苯或CuSO4。
步骤二：将木质素氧化降解得到的芳香醛(2mmol)与芳香酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物吡啶类化合物。
实施例2.
利用木质素合成香草醛，丁香醛和对羟基苯甲醛的方法步骤为：
把100g木质素和质量分数为10.0~20.0%的氧化剂加入到1L浓度为0.5~2.5mol/L的氢氧化钠溶液中搅拌均匀（pH 10~12），在160~200℃下反应1~5h；所反应液冷却后，用浓硫酸酸化至pH 4,再用氯仿抽提，抽提液浓缩，蒸出的氯仿回收利用。将浓缩产品使用精馏分离得到精制的丁香醛2a，香草醛2b和对羟基苯甲醛2c。
实施例3.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3a）
将木质素氧化降解得到的丁香醛(2mmol)与苯丙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶，产率75%。IR(KBr)v/cm-1:3483,3366,3222,2970,2938,1626,1604,1556,1518,1448,1245,1114,723,706;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:7.40-7.54(m,5H,ArH),6.67(s,2H,ArH),3.80(s,6H,2×OCH3),1.92(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:161.7,158.4,156.1,148.3,140.5,136.2,129.2,128.8,128.4,127.3,117.7,117.4,106.7,90.0,56.7,17.4;MS(ESI)m/z:362.1[M+H]+,384.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C21H19N3O3:C,69.79;H,5.30;N,11.63;found:C,69.71;H,5.35;N,11.74.
实施例4.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3b）
将木质素氧化降解得到的香草醛(2mmol)，与苯丙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶，产率72%。IR(KBr)v/cm-1:3477,3349,3226,2222,1631,1558,1515,1448,1271,1244,1216,1121,776;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:7.42-7.52(m,5H,ArH),6.96(d,1H,ArH,J=1.8Hz),6.91(d,1H,ArH,J=7.8Hz),6.91(dd,1H,ArH,J=1.8,7.8Hz),3.80(s,3H,OCH3),1.89(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:161.7,158.4,155.9,147.9,147.3,140.5,129.2,128.8,128.4,128.3,121.7,117.7,117.4,115.8,113.2,90.0,56.3,17.3;MS(ESI)m/z:332.0[M+H]+,354.0[M+Na]+,370.0[M+K]+;Anal.Calcd for C20H17N3O2:C,72.49;H,5.17;N,12.68;found:C,72.41;H,5.29;N,12.60.
实施例5.
4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3c）
将木质素氧化降解得到的对羟基苯甲醛(2mmol)，与苯丙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶，产率73%。IR(KBr)v/cm-1:3447,3330,3224,2212,1644,1557,1486,1408,1301,770,712;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:7.67-7.71(m,2H,ArH),7.42-7.58(m,3H,ArH),7.38(d,2H,ArH,J=8.1Hz),7.16(d,2H,ArH,J=8.1Hz),1.90(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:165.4,161.9,159.4,151.0,138.2,130.5,129.0,128.9,128.6,128.5,117.2,115.5,115.4,81.5,16.9;MS(ESI)m/z:302.1[M+H]+,324.0[M+Na]+,340.0[M+K]+;Anal.Calcd for C19H15N3O:C,75.73;H,5.02;N,13.94;found:C,75.79;H,5.21;N,14.00.
实施例6.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3d）
将丁香醛(2mmol)，与4-氯苯丙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率76%。IR(KBr)v/cm-1:3463,3364,3239,2203,1642,1611,1551,1520,1415,1332,1125,831;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:8.69(s,1H,OH),7.51-7.59(m,4H,ArH),6.66-6.70(m,4H,ArH,NH2),3.80(s,6H,2×OCH3),1.91(s,3H,CH3);13CNMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:159.8,158.0,155.8,147.9,138.9,136.0,133.1,130.7,128.0,126.7,117.1,116.8,106.3,89.8,56.2,16.9;MS(ESI)m/z:396.1[M+H]+,418.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C21H18ClN3O3:C,63.72;H,4.58;N,10.62;found:C,63.83;H,4.50;N,10.51.
实施例7.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3e）
将香草醛(2mmol)，与4-氯苯丙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率71%。IR(KBr)v/cm-1:3462,3338,3211,2228,1634,1556,1516,1276,1242,1092,1032,824;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:9.32(s,1H,OH),7.50-7.58(m,4H,ArH),6.95(d,1H,ArH,J=1.8Hz),6.90(d,1H,ArH,J=8.1Hz),6.78(dd,1H,ArH,J=1.8,8.1Hz),6.67(s,2H,NH2),3.79(s,3H,OCH3),1.88(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:160.3,158.5,156.2,147.9,147.5,139.4,133.6,131.2,128.4,128.2,121.7,117.6,117.3,116.0,113.3.90.3,56.3,17.3;MS(ESI)m/z:366.0[M+H]+;Anal.Calcd for C20H16ClN3O2:C,65.67;H,4.41;N,11.49;found:C,65.76;H,4.55;N,11.40.
实施例8.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5,6-二苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3f）
将丁香醛(2mmol)，与二苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率64%。IR(KBr)v/cm-1:3480,3406,3282,3136,2211,1627,1548,1516,1453,1414,1227,1118,717,705;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:8.53(s,1H,OH),6.36-7.17(m,14H,ArH,NH2),3.53(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:160.0,159.0,154.8,147.2,140.0,137.4,135.4,131.4,129.3,127.7,127.4,127.3,126.1,124.1,116.8,107.4,84.8,55.8;MS(ESI)m/z:424.1[M+H]+,446.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C26H21N3O3:C,73.74;H,5.00;N,9.92;found:C,73.86;H,5.15;N,9.80.
实施例9.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5,6-二苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3g）
将香草醛(2mmol)，与二苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率66%。IR(KBr)v/cm-1:3471,3382,3290,3124,2216,1633,1547,1518,1460,1279,1234,1028,707;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:9.12(s,1H,OH),6.54-7.17(m,15H,ArH,NH2),3.56(s,3H,OCH3),1.89(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:160.5,159.5,155.3,147.1,146.9,140.5,137.8,132.0,129.8,128.2,127.9,127.8,126.6,124.7,122.5,117.2,115.4,114.2,89.9,55.8;MS(ESI)m/z:394.1[M+H]+,416.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C25H19N3O2:C,76.32;H,4.87;N,10.68;found:C,76.41;H,4.80;N,10.63.
实施例10.
4-(4-羟基苯基)-5,6-二苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3h）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与二苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率63%。IR(KBr)v/cm-1:3475,3360,3206,2212,1611,1550,1513,1450,1273,1230,1110,865,703;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:9.51(s,1H,OH),6.80-7.22(m,14H,ArH,NH2),6.60(d,2H,ArH,J=8.4Hz);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:160.0,158.9,157.1,155.0,140.0,137.2,131.5,130.3,129.3,127.7,127.3,127.2,127.1,126.1,124.4,116.6,114.6,89.5;MS(ESI)m/z:364.3[M+H]+;Anal.Calcd for C24H17N3O:C,79.32;H,4.72;N,11.56;found:C,79.21;H,4.79;N,11.50.
实施例11.
4-(4-羟基苯基)-6-苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3i）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率80%。IR(KBr)v/cm-1:3469,3382,3314,3200,2212,1632,1612,1575,1547,1518,1432,1284,1213,824,768;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.10-8.12(m,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.46-7.55(m,3H,ArH),7.22(s,1H,H5),6.86-6.97(m,4H,ArH,NH2);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,158.9,158.3,154.7,137.7,129.8,128.6,127.4,127.2,117.4,115.5,108.9,85.9;MS(ESI)m/z:288.1[M+H]+,310.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C18H13N3O:C,75.25;H,4.56;N,14.63;found:C,75.41;H,4.41;N,14.51.
实施例12.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-6-对氟苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3j）
将丁香醛(2mmol)，与4-氟苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率85%。IR(KBr)v/cm-1:3513,3401,2945,2211,1609,1576,1548,1512,1459,1376,1257,1215,1117,834;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.88(s,1H,OH),8.18-8.23(m,2H,ArH),7.30-7.37(m,3H,ArH,H5),6.98(s,2H,ArH),6.92(s,2H,NH2),3.85(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,157.2,155.1,147.9,137.3,129.6,129.5,126.6,115.6,115.3,108.9,106.3,86.2,56.2;MS(ESI)m/z:366.1[M+H]+,388.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C20H16FN3O3:C,65.75;H,4.41;N,11.50;found:C,65.84;H,4.34;N,11.43.
实施例13.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-对氟苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3k）
将香草醛(2mmol)，与4-氟苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率81%。IR(KBr)v/cm-1:3495,3382,3349,3236,2213,1643,1601,1577,1554,1512,1460,1360,1276,1219,1159,1034,829;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.48(s,1H,OH),8.16-8.22(m,2H,ArH),7.26-7.35(m,4H,ArH,H5),7.15(dd,1H,ArH,J=1.5,8.1Hz),6.80-6.94(m,3H,ArH,NH2),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:161.4,157.7,155.4,148.8,18.0,134.7,130.1,130.0,128.2,121.9,117.9,116.1,115.8,113.1,109.3,86.8,56.3;MS(ESI)m/z:336.0[M+H]+;Anal.Calcdfor C19H14FN3O2:C,68.05;H,4.21;N,12.53;found:C,68.21;H,4.11;N,12.45.
实施例14.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3l）
将丁香醛(2mmol)，与4-氯苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率84%。IR(KBr)v/cm-1:3462,3369,3228,2208,1614,1554,1520,1377,1311,1219,1117,807;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.89(s,1H,OH),8.17(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.57(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.33(s,1H,H5),6.99(s,2H,ArH),6.95(s,2H,NH2),3.85(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,156.9,155.2,147.9,137.3,136.5,134.8,129.0,128.6,126.5,117.4,109.0,106.3,86.3,56.2;MS(ESI)m/z:382.3[M+H]+,404.3[M+Na]+;Anal.Calcd for C20H16ClN3O3:C,62.91;H,4.22;N,11.01;found:C,62.99;H,4.10;N,11.04.
实施例15.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3m）
将香草醛(2mmol)，与4-氯苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率83%。IR(KBr)v/cm-1:3472,3368,3234,3073,2207,1640,1580,1552,1516,1284,1222,1127,1092,809;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.49(s,1H,OH),8.16(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.56(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.26-7.29(m,2H,ArH,H5),7.15(dd,1H,ArH,J=1.8,8.1Hz),6.86-6.95(m,3H,ArH,NH2),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,156.9,155.0,148.3,147.6,136.5,134.8,129.0,128.6,127.6,121.4,117.3,115.5,112.7,109.0,86.7,55.8;MS(ESI)m/z:352.1[M+H]+;Anal.Calcd for C19H14ClN3O2:C,64.87;H,4.01;N,11.94;found:C,64.80;H,4.11;N,11.99.
实施例16.
4-(4-羟基苯基)-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3n）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与4-氯苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率84%。IR(KBr)v/cm-1:3507,3401,3369,2210,1609,1572,1552,1519,1367,1283,1263,1090,818;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.92(s,1H,OH),8.15(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.50-7.59(m,4H,ArH),7.25(s,1H,H5),6.87-6.94(m,4H,ArH,NH2);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,159.0,157.0,154.9,136.5,130.5,129.9,129.1,128.6,127.3,117.3,115.5,108.9,86.6;MS(ESI)m/z:332.1[M+H]+;Anal.Calcd for C18H12ClN3O:C,67.19;H,3.76;N,13.06;found:C,67.11;H,3.70;N,13.14.
实施例17.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-6-对溴苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3o）
将丁香醛(2mmol)，与4-溴苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率85%。IR(KBr)v/cm-1:3484,3460,3373,2206,1614,1568,1552,1521,1377,1312,1219,1118,805;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.86(s,1H,OH),8.10(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.70(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.33(s,1H,H5),6.99(s,2H,ArH),6.92(s,2H,NH2),3.85(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:161.4,157.5,155.7,148.4,137.8,137.4,132.0,129.8,127.0,124.1,117.9,109.5,106.8,87.4,56.7;MS(ESI)m/z:426.0[M+H]+;Anal.Calcd for C20H16BrN3O3:C,56.35;H,3.78;N,9.86;found:C,56.30;H,3.71;N,9.92.
实施例18.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-对溴苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3p）
将香草醛(2mmol)，与4-溴苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率81%。IR(KBr)v/cm-1:3470,3368,3235,2208,1640,1579,1552,1516,1259,1220,1127,810;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.50(s,1H,OH),8.09(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.69(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.26-7.29(m,2H,ArH,H5),7.15(dd,1H,ArH,J=2.1,8.1Hz),6.91-6.94(m,3H,ArH,NH2),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,157.0,155.0,148.3,147.5,136.9,131.5,129.2,127.6,123.6,121.4,117.4,115.5,112.7,108.9,86.8,55.8;MS(ESI)m/z:396.0[M+H]+;Anal.Calcd for C19H14BrN3O2:C,57.59;H,3.56;N,10.60;found:C,57.51;H,3.51;N,10.66.
实施例19.
4-(4-羟基苯基)-6-对溴苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3q）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与4-溴苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率82%。IR(KBr)v/cm-1:3503,3395,3367,2210,1607,1584,1570,1549,1519,1366,1282,1262,1009,816;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.91(s,1H,OH),8.08(d,2H,ArH,J=8.1Hz),7.68(d,2H,ArH,J=8.1Hz),7.55(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.25(s,1H,H5),6.90-6.93(m,4H,ArH,NH2);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:161.4,159.5,157.5,155.4,137.4,132.0,130.4,129.7,127.8,124.1,117.8,116.0,109.3,87.1;MS(ESI)m/z:366.0[M+H]+;Anal.Calcd for C18H12BrN3O:C,59.03;H,3.30;N,11.47;found:C,59.15;H,3.37;N,11.41.
实施例20.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-6-对羟基苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3r）
将丁香醛(2mmol)，与4-羟基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率80%。IR(KBr)v/cm-1:3483,3366,3222,2216,1625,1556,1518,1448,1414,1244,1114,773,706;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.92,8.88(2s,2H,2×OH),8.01(d,2H,ArH,J=8.1Hz),7.19(s,1H,H5),6.95(s,2H,ArH),6.85(d,2H,ArH,J=8.1Hz),6.80(s,2H,NH2),3.85(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,159.4,158.3,154.6,147.8,137.1,128.9,128.5,126.8,117.8,115.3,108.0,106.1,85.1,56.1;MS(ESI)m/z:364.0[M+H]+;Anal.Calcd forC20H17N3O4:C,66.11;H,4.72;N,11.56;found:C,66.00;H,4.78;N,11.61.
实施例21.
4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-对羟基苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3s）
将香草醛(2mmol)，与4-羟基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率78%。IR(KBr)v/cm-1:3496,3409,2208,1607,1577,1544,1513,1278,1259,1224,1170,835;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.90,9.50(2s,2H,2×OH),8.90(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.24(s,1H,H5),7.11-7.16(m,2H,ArH),6.79-6.93(m,5H,ArH,NH2),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,159.4,158.3,154.4,148.1,147.5,128.9,128.5,128.0,121.3,117.7,115.5,115.3,112.5,107.9,85.0,55.7;MS(ESI)m/z:334.0[M+H]+;Anal.Calcd for C19H15N3O3:C,68.46;H,4.54;N,12.61;found:C,68.41;H,4.58;N,12.67.
实施例22.
4,6-二对羟基苯基-2-氨基-3-氰基吡啶（3t）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与4-羟基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率82%。IR(KBr)v/cm-1:3482,3382,2212,1638,1611,1578,1549,1518,1450,1374,1280,1230,1171,823;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.86(s,2H,2×OH),7.98(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.52(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.10(s,1H,H5),6.90(d,2H,ArH,J=8.7Hz),6.84(d,2H,ArH,J=8.7Hz),6.75(s,2H,NH2);13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,159.4,158.8,158.4,154.3,129.7,128.8,128.5,127.6,117.6,115.4,115.3,107.8,84.9;MS(ESI)m/z:304.2[M+H]+;Anal.Calcd for C18H13N3O2:C,71.28;H,4.32;N,13.85;found:C,71.21;H,4.37;N,13.77.
实施例23.
4-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡啶（3u）
将丁香醛(2mmol)，与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率79%。IR(KBr)v/cm-1:3504,3482,3316,2204,1630,1577,1514,1313,1256,1217,1116,813;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.71(s,1H,ArH),7.64(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.24(s,1H,H5),6.95(s,2H,ArH),6.88(d,1H,ArH,J=8.4Hz),3.85,3.86(3s,9H,3×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.6,158.3,148.6,147.7,147.5,136.8,128.9,126.8,120.7,117.7,115.3,111.1,108.2,106.1,85.1,56.1,55.7;MS(ESI)m/z:394.2[M+H]+;Anal.Calcd for C21H19N3O5:C,64.12;H,4.87;N,10.68;found:C,64.19;H,4.82;N,10.61.
实施例24.
4,6-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡啶（3v）
将香草醛(2mmol)，与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率82%。IR(KBr)v/cm-1:3506,3448,3365,2206,1628,1581,1544,1515,1275,1258,1134,827;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.71(s,1H,ArH),7.63(d,1H,ArH,J=8.1Hz),7.25(s,1H,H5),7.22(s,1H,ArH),7.14(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.94(d,1H,ArH,J=8.1Hz),6.88(d,1H,ArH,J=8.4Hz),3.86(s,6H,2×OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.6,158.3,154.4,148.6,147.8,147.5,147.4,128.9,127.9,121.2,120.7,117.7,115.4,115.3,112.4,111.1,108.2,85.1,55.7;MS(ESI)m/z:364.2[M+H]+,386.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C20H17N3O4:C,66.11;H,4.72;N,11.56;found:C,66.23;H,4.64;N,11.51.
实施例25.
4-(4-羟基苯基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡啶（3w）
将对羟基苯甲醛(2mmol)，与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(2~3mmol)，丙二腈(2~3mmol)溶于1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵(4~6mmol)，微波（300W）辅助加热100~150℃反应10~60min。向反应混合物中加入冰水，使产物析出，再经重结晶可得产物，产率81%.IR(KBr)v/cm-1:3336,3198,2211,1633,1575,1514,1361,1260,1229,1039,825;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.69(d,1H,ArH,J=1.5Hz),7.62(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.54(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.17(s,1H,H5),6.93(d,2H,ArH,J=8.7Hz),6.87(d,1H,ArH,J=8.4Hz),3.86(s,3H,OCH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.6,158.5,158.3,154.3,148.6,147.5,129.7,128.9,127.6,120.7,117.6,115.3,111.0,108.1,85.0,55.7;MS(ESI)m/z:334.2[M+H]+,356.2[M+Na]+;Anal.Calcd for C19H15N3O3:C,68.46;H,4.54;N,12.61;found:C,68.42;H,4.61;N,12.68.
实施例26.
一、新型3-氰基吡啶衍生物对体外肿瘤细胞半数有效抑制浓度IC50值的测定
1.受试物为上述合成的3-氰基吡啶衍生物。阳性药为阿霉素，购自Sigma公司。
1.2受试细胞株
选用人胃癌SGC7901，人肝癌HepG2,人白血病细胞株HKB，人胰腺癌细胞株KP4，人肺癌细胞株NCI-H292，NCI-H727。
1.3实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25的胰酶消化细胞，加入完全培养基中和胰酶后，反复吹匀，制备成4×10-4个细胞/ml的细胞悬液。将上述细胞悬液按100μL/孔，加入到96孔细胞培养板中，置恒温CO2培养箱培养24小时，换液，每孔添加新培养基180μL，加入不同浓度的受试药20μL，继续培养24-72小时。然后每孔加入5mg/ml浓度的MTT 20μL，培养箱中继续培养4小时，吸去上清液，加入DMSO，150μL，振摇混匀，用多功能酶标仪在570nm波长处测定每孔的OD值，分别计算各浓度下的细胞抑制率。受试物设置6个浓度，每个浓度设3次重复，用IC50计算软件计算受试物的IC50。
细胞抑制率%=（阴性对照组OD值-给药组OD值）/阴性对照组OD值×100%.
1.4试验结果
本发明合成的新型的3-氰基吡啶类化合物对人肝癌、胃癌、胰腺癌、肺癌及其它癌细胞细胞毒活性的IC50值。

Claims (5)

1.一种3-氰基吡啶衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的3-氰基吡啶衍生物结构式为：
2.如权利要求1所述的3-氰基吡啶衍生物及其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌中的任意一种。
3.制备权利要求1中所述的3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，具体的步骤为：第一步，将木质素和氧化剂加入到pH为10～12水溶液中，搅拌均匀，160～200℃下反应1～5 h，冷却后，调节pH值为4，再用氯仿抽提，抽提液浓缩后即为芳香醛混合物，将芳香醛混合物精馏分离后得到单一的芳香醛；
第二步，将单一的芳香醛与芳香酮、丙二腈溶于有机溶剂1,4-二氧六环中，再加入乙酸铵混合均匀后微波辅助加热至100～150℃反应15～60 min，然后加入冰水使产物析出，再经重结晶得到产物3-氰基吡啶衍生物。
4.如权利要求3所述的制备3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述的氧化剂为硝基苯或CuSO4，用量为木质素质量的10～20％。
5.如权利要求3所述的制备3-氰基吡啶衍生物的方法，其特征在于，单一的芳香醛、芳香酮、丙二腈与乙酸铵的物质的量比为1：1～1.5：1～1.5：2～3。
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