CN106608877A - 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法。该方法是以4-苯氧基苯甲醛为起始原料,与丙二腈脱水缩合生成2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ),再与水合肼环化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ),化合物Ⅲ经甲酰胺缩合再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);或者先氧化再和甲酰胺缩合得到目标化合物。本发明所用原料价廉易得,采用“一锅法”,反应条件平和易于操作,工艺安全环保,并且反应选择性好,产品纯度高、成本低,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依鲁替尼关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法,属于医药生物化工领域。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib),中文化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮,英文化学名称为:1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one,CAS号为:[936563-96-1],依鲁替尼结构式如下:
依鲁替尼是由强生公司和pharmacyclics公司联合研制开发,并于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。套细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6%,通常确诊为MCL时,癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。2014年2月12日,美国FDA批准扩大依鲁替尼的用途,将其用于先前接受过至少一种药物的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
美国专利US7514444公开了一条经由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制备依鲁替尼的方法(见反应路线1)。即由对苯氧基苯甲酸为原料,经酰氯化后与丙二腈缩合、通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化、与水合肼缩合制备吡唑环、再与甲酰胺缩合制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。化合物Ⅰ与N-叔丁氧羰基-3S-羟基哌啶经Mitsunobu反应偶合、酸性条件下脱保护、丙烯酰氯酰化制得依鲁替尼。
该方法起始原料对苯氧基苯甲酸价格较高,并使用价格昂贵的(三甲基硅烷基)重氮甲烷,对空气和水高度活泼,易于分解,工艺操作复杂,不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
美国专利US7718662同样经由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制备依鲁替尼,只是4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法不同于反应路线1,见反应路线2。即由乙氧甲叉基丙二腈与水合肼成环制备5-氨基-4-氰基吡唑,再与甲酰胺缩合制备4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,再经碘代反应得到4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,最后与4-苯氧基苯硼酸在钯催化下经Suzuki偶联反应制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
反应路线2所用4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶稳定性较差,并且其氨基易于和Pd(0)络合,进而影响Suzuki反应的正常进行,收率低,反应重现性差,同样不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
中国专利文件CN103965201使用丙二腈与原甲酸三乙酯、乙酸酐缩合制备乙氧甲叉基丙二腈,然后与水合肼成环制备5-氨基-4-氰基吡唑,再与甲酰胺缩合制备4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,再经溴代反应得到4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,最后与4-苯氧基苯基三甲基锡在金属钯催化下经Stille反应制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),总收率为52.6%,见反应路线3。
反应路线3所用4-苯氧基苯基三甲基锡价格较高,不易获得,并且4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶易于和Pd(0)络合,导致Stille反应重现性差,收率低,亦不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
因此,研发一种低成本、安全环保、操作简便的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,对于依鲁替尼的工业化生产至关重要。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种高收率、低成本、安全环保、操作简便的依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,包括:
以4-苯氧基苯甲醛为起始原料,与丙二腈脱水缩合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
上述化合物Ⅱ和水合肼环化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ);
所述化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后,再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
或者,
所述化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再和甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
根据本发明更为详细的说明如下。
一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,包括步骤如下:
(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶剂中,脱水缩合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
所述溶剂为乙二醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;
反应液不经分离,直接进行下一步骤;
(2)加入水合肼,使化合物Ⅱ加成环化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ);
反应液不经分离,直接进行下一步骤;
(3)加入甲酸、甲酰胺,使化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ),再加入氧化剂氧化反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);或者,
先加入氧化剂,使化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再加入甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
所述氧化剂为质量分数20-30%的双氧水,所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明的方法,各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下:
优选的,步骤(1)中:所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩尔比为1:(0.95-1.05);所述溶剂和4-苯氧基苯甲醛的质量比为(3-15):1;
所述脱水缩合反应温度为20~60℃,反应时间为1-8小时;进一步优选30~50℃,反应时间为2-5小时。
优选的,步骤(2)中:水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1,进一步优选(1.0-1.2):1;
所述加成环化反应温度为40~90℃,反应时间为1-8小时;进一步优选50~75℃,反应时间为2-5小时。
优选的,步骤(3)中:所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1;进一步优选(1.1-1.3):1;所述甲酰胺缩合反应温度为100~140℃,反应时间为1-8小时;进一 步优选110~120℃,反应时间为2-5小时;
所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1;进一步优选(1.1-1.3):1;所述氧化反应温度为40~80℃,反应时间为2-5小时;所述氧化剂为30%双氧水。
步骤(3)反应完毕进行后处理:冷却,过滤,将滤饼和活性炭于异丙醇中加热回流脱色,趁热过滤,冷却滤液,过滤、干燥,得到纯品4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
本发明反应描述为以下反应路线4:
本发明的技术特点和优良效果:
1、本发明的方法是以4-苯氧基苯甲醛为起始原料,“一锅法”制备依鲁替尼关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),工艺步骤简洁。
2、本发明步骤(1)中4-苯氧基苯甲醛与丙二腈脱水缩合反应生成2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)的反应条件和缓,步骤(2)中化合物Ⅱ和水合肼环化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ),反应温度也不高,步骤(3)由化合物Ⅲ经两条途径制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。本发明所用原料价廉易得,反应条件平和易于控制。
3、本发明的方法各步骤中均未使用强酸强碱,各步骤之间不经分离纯化,因此可大幅降低废水废液的产生;全部反应的时间最短可以在7-8个小时内完成,节约人力并降低能耗。
4、本发明的方法不使用难以获得、价格较高的有机金属化合物或有机硼酸化合物(如 4-苯氧基苯基三甲基锡、4-苯氧基苯基溴化镁或4-苯氧基苯硼酸)以及价格较高的钯催化剂,不使用Suzuki反应或Stille反应,工艺稳定,安全环保,适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此,凡是根据本发明实质所做的等效变化或修饰实验,均应涵盖在本发明保护范围之内。
实施例所用原料4-苯氧基苯甲醛,又名对苯氧基苯甲醛,为市售原料,也可以由二苯醚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺按照常规甲酰化方法制备,其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“%”除特别说明外均为质量百分比。产品纯度和反应监控使用高效液相色谱仪检测。
实施例1: 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基乙酰胺,19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈,45至50℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40%水合肼,升温,55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸,5.4克(0.12摩尔)甲酰胺,115至120℃之间搅拌反应4小时,同时蒸出水。冷却至40℃,加入13.6克(0.12摩尔)30%双氧水,45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水,冷却至20℃,过滤,将滤饼加到150克异丙醇中,加入0.5克活性炭,加热,回流1小时。趁热过滤,滤液冷却至0℃,过滤,干燥,得到26.8克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),HPLC纯度为99.8%,收率88.5%。(以)4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例2: 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈,25至30℃之间搅拌反应4小时。加入8.8克(0.11摩尔)40%水合肼,升温,55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸,5.4克(0.12摩尔)甲酰胺,125至130℃之间搅拌反应4小时,同时蒸出水。冷却至40℃,加入13.6克(0.12摩尔)30%双氧水,45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水,冷却至20℃,过滤,将滤饼加到150克异丙醇中,加入0.5克活性炭,加热,回流1小时。趁热过滤,滤液冷却至0℃,过滤,干燥,得到26.1克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),HPLC纯度为99.9%,收率86.2%。(以)4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例3: 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克乙二醇,19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈,35至40℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40%水合肼,升温,65至70℃之间搅拌反应2小时。加入1.0克甲酸, 5.4克(0.12摩尔)甲酰胺,115至120℃之间搅拌反应5小时,同时蒸出水。冷却至40℃,加入13.6克(0.12摩尔)30%双氧水,45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水,冷却至20℃,过滤,将滤饼加到150克异丙醇中,加入0.5克活性炭,加热,回流1小时。趁热过滤,滤液冷却至0℃,过滤,干燥,得到25.0克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),HPLC纯度为99.8%,收率82.5%。(以)4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例4: 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克乙二醇单甲醚,19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈,25至30℃之间搅拌反应4小时。加入8.8克(0.11摩尔)40%水合肼,升温,55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸,5.4克(0.12摩尔)甲酰胺,125至130℃之间搅拌反应4小时,同时蒸出水。冷却至40℃,加入13.6克(0.12摩尔)30%双氧水,65至70℃之间搅拌反应3小时。加入100克水,冷却至20℃,过滤,将滤饼加到150克异丙醇中,加入0.5克活性炭,加热,回流1小时。趁热过滤,滤液冷却至0℃,过滤,干燥,得到25.9克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),HPLC纯度为99.8%,收率85.5%。(以)4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例5: 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈,45至50℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40%水合肼,升温,55至60℃之间搅拌反应3小时。冷却至40℃,加入13.6克(0.12摩尔)30%双氧水,55至60℃之间搅拌反应3小时。然后加入1.2克甲酸,5.4克(0.12摩尔)甲酰胺,115至120℃之间搅拌反应4小时,同时蒸出水。冷却至20℃,加入100克水,过滤,将滤饼加到150克异丙醇中,加入0.5克活性炭,加热,回流1小时。趁热过滤,滤液冷却至0℃,过滤,干燥,得到25.6克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ),HPLC纯度为99.8%,收率84.5%。(以)4-苯氧基苯甲醛计)。
Claims (10)
1.一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,包括:
以4-苯氧基苯甲醛为起始原料,与丙二腈脱水缩合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
上述化合物Ⅱ和水合肼环化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ);
所述化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后,再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
或者,
所述化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再和甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包括步骤如下:
(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶剂中,脱水缩合生成化合物Ⅱ:2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ);
所述溶剂为乙二醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;
反应液不经分离,直接进行下一步骤;
(2)加入水合肼,使化合物Ⅱ加成环化得到化合物Ⅲ:5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ);
反应液不经分离,直接进行下一步骤;
(3)加入甲酸、甲酰胺,使化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ),再加入氧化剂氧化反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);或者,
先加入氧化剂,使化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ),再加入甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ);
所述氧化剂为质量分数20-30%的双氧水,所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。
3.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述溶剂和4-苯氧基苯甲醛的质量比为(3-15):1。
4.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩尔比为1:(0.95-1.05)。
5.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈脱水缩合反应温度为20~60℃,反应时间为1-8小时;优选30~50℃,反应时间为2-5小时。
6.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于所述水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。
7.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于所述加成环化反应温度为40~90℃,反应时间为1-8小时;优选50~75℃,反应时间为2-5小时。
8.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述甲酰胺缩合反应温度为100~140℃,反应时间为1-8小时。
9.如权利要求2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述氧化反应温度为40~80℃,反应时间为2-5小时;优选的,所述氧化剂为质量分数30%的双氧水。
10.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法,其特征在于反应完毕进行后处理:冷却,过滤,将滤饼和活性炭于异丙醇中加热回流脱色,趁热过滤,冷却滤液,过滤、干燥,得纯品。
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Denomination of invention: A preparation method of 4-amino-3 - (4-phenoxy) phenyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, an intermediate of irutinib Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |