CN111606907B - 依鲁替尼关键中间体的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学领域，涉及一种依鲁替尼关键中间体的制备方法。其制备步骤主要包括：以苯氧基苯甲醛和对甲苯磺酰肼经缩合反应所得腙为原料，依次与丙二腈和甲酰胺通过两步缩合环化反应，以一锅反应的方式高效完成了依鲁替尼关键中间体的制备，其制备步骤简洁，原料廉价易得，整条路线没有使用贵金属试剂，更利于工业化生产。

Description

依鲁替尼关键中间体的制备
技术领域
本发明属于化学领域，涉及依鲁替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
依鲁替尼(ibrutinib)是Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌药，结构式一所示，于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Imbruvica，临床用于治疗套细胞淋巴瘤，是首个上市的靶向布鲁顿赖氨酸激酶抑制剂药物。2014年2月，FDA批准依鲁替尼用于既往接受过至少一次治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗。2014年7月，FDA批准依鲁替尼用于治疗携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2015年1月，FDA批准依鲁替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)，这是一种始于人体免疫系统的罕见癌症。这款药物用于这一疾病获得了突破性治疗药物资格。2016年3月，FDA批准依鲁替尼用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的一线治疗。2016年5月，FDA批准依鲁替尼作为单药或联合苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)用于治疗伴有或不伴有染色体17p删除突变(del 17p)的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者。2017年8月，FDA批准依鲁替尼治疗患有慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，且先前的治疗已遭失败的成人患者，这是美国FDA批准的治疗这一疾病的首款疗法。
Figure BDA0001977856720000011
关于依鲁替尼的合成方法近年来有大量报道。专利US20110039190、US20100254905、US20090050897和WO 2018065504A报道了依鲁替尼及其类似物的制备方法。该方法主要以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得关键中间体2，接着N-烷基化、脱保护和丙烯酰化等反应最终完成依鲁替尼的合成，具体合成路线如式二所示。该路线中关键中间体2需多步反应合成，效率较低，不利于工业化生产。
Figure BDA0001977856720000012
WO2013003629报道了一种改进的依鲁替尼的合成方法，以1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，经卤代反应的相应的卤代物，再通过Suzuki偶联反应引入苯氧基完成了关键中间体2的合成，具体合成路线如式三所示。与上述方法相比，该路线步骤虽有所减少，但所用原料较昂贵，同时Suzuki偶联所需硼中间体不稳定，并且使用了较昂贵的钯试剂对人和环境有害，同样不利于工业化生产。
Figure BDA0001977856720000021
综上所述，我们可以看出，目前报道的依鲁替尼的合成路线，中间体2的制备依然关键，并存在反应路线长、价格昂贵等不利于工业化生产的因素。
本发明涉及依鲁替尼关键中间体2的制备方法，其制备步骤简洁，原料廉价易得，整条路线没有使用贵金属试剂，更利于工业化生产。
主要包括：以苯氧基苯甲醛和对甲苯磺酰肼经缩合反应所得腙为原料，依次与丙二腈和甲酰胺通过两步缩合环化反应，以一锅反应的方式高效完成依鲁替尼中间体2的制备。
发明内容
本发明的目的是公开一种依鲁替尼关键中间体2的制备方法，其反应通式如式四所示。
Figure BDA0001977856720000022
第一步：以对苯氧基苯甲醛为原料和对甲苯磺酰肼经缩合反应得腙1，反应所用溶剂为：EtOH、MeOH、二氧六环、四氢呋喃；反应所用温度为室温；
第二步：首先，腙1和丙二腈在酸的作用下发生环化缩合反应，反应所用酸为：三氯化铝、三溴化铝；反应所用溶剂为：1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯；反应所用温度为加热回流；
腙1消失后，蒸除反应体系溶剂，加入甲酰胺加热继续反应得中间体3，反应所用温度为100-180摄氏度。
具体实施方式
以下为本发明的实施例，但本发明的内容并不局限于此。
腙1的制备：
Figure BDA0001977856720000023
将3.1mmol对甲苯磺酰肼溶于5mL甲醇中，缓慢滴入3mmol对苯氧基苯甲醛，室温反应1小时，有白色固体析出，抽滤得腙1。
Figure BDA0001977856720000031
氩气保护下，将1mmol腙1溶于10mL1,2-二氯乙烷中，依次加入2.5mmol丙二腈，2.5mmol三氯化铝，加热回流1小时，TLC监测腙完全消失，蒸除1,2-二氯乙烷，向反应体系中加入5mL甲酰胺，加热至150摄氏度继续反应10小时，室温下向体系中加入100mL饱和食盐水，有固体析出，抽滤。所得固体经柱层析分离得化合物2。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种依鲁替尼关键中间体2的制备方法，反应式如式一所示，其特征在于该方法包括以下步骤：
Figure FDA0001977856710000011
(1)对苯氧基苯甲醛和对甲苯磺酰肼经缩合反应得腙1，反应所用溶剂为：EtOH、MeOH、二氧六环、四氢呋喃；反应所用温度为室温；
(2)腙1和丙二腈在酸的作用下发生环化缩合反应，反应所用酸为：三氯化铝、三溴化铝；反应所用溶剂为：1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯；反应所用温度为加热回流；
(3)腙1消失后，蒸除反应体系溶剂，加入甲酰胺加热继续反应得中间体2，反应所用温度为100-180摄氏度。
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