KR20070024490A - 리세르그산의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 리세르그산은 파스팔산과 농축된 금속 수산화물 수용액으로 형성된 상 분리 혼합물에서 파스팔산을 이성질체화하여 고수율 및 고품질로 형성한다.

Description

리세르그산의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF LYSERGIC ACID}

본 발명은 고수율로 파스팔산을 이성질체화하여 리세르그산을 제조 및 정제하기 위한 방법에 관한 것이다.

리세르그산은 천연 맥각(ergot) 알칼로이드의 기본 구조부이다. 이는 에르고메트린, 메틸에르고메트린, 메티세르자이드 및 니세르골린과 같이 약물로서의 용도가 발견된 바 있는 여러 반합성 맥각 알칼로이드를 합성하기 위해 중간체로서 대량 제조된다.

파스팔산 역시 맥각 알칼로이드로서, 이는 발효에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 파스팔산의 리세르그산으로의 전환법은 다양한 방법으로 공지되어 있다. 그러나 현재의 전환법으로는 에피머(epimer)인 이소리세르그산과 같은 바람직하지 않은 불순물이 생성되고, 상기 전환법은 이소리세르그산 불순물의 단순한 제거 방법을 제시하지 않는다.

리세르그산, 파스팔산 및 이소리세르그산은 이들의 골격 중 5번 위치의 키랄(chiral) 중심 상에 R 배위를 가지는 천연 키랄 화합물이다. 본원에서 사용되는 리세르그산, 이소리세르그산 및 파스팔산은 d-리세르그산, d-이소리세르그산 및 d-파스팔산을 뜻한다. 이들의 구조는 하기에 도시되어 있다:

통상적으로 리세르그산은 맥각으로부터 분리된 에르고톡신 또는 에르고타민과 같은 천연 맥각 알칼로이드를 가수분해하여 제조한다. 또다른 통상적인 제법은 발효에 의해, 예컨대 리세르그산 히드록시-에틸아민의 가수분해 또는 파스팔산의 이성질체화에 의해 얻을 수 있는 천연 전구체로부터의 부분 합성을 포함한다.

파스팔산 및 이의 리세르그산으로의 이성질체화는 Kobel에 의해 처음 밝혀졌다[Helv. Chim. Acta 47: 1052 (1964)]. 상기 이성질체화는 희석된 수산화나트륨 수용액 중에서 파스팔산을 비등시켜 수행한다. 그러나 파스팔산의 이성질체화를 이러한 방법으로 수행하는 경우, 리세르그산으로의 전환이 만족스럽지 못하며(반응 혼합물에 5% 이상의 파스팔산이 잔류하게 됨), 고온을 사용하기 때문에 생성물이 상당량 분해된다. Kobel 등에 의해 설명된 다른 방법[Helv. Chim. Acta 64: 478 (1981) 및 JP 70013302], 즉 비등 수산화칼륨 수용액에서의 이성질체화를 사용하는 경우에도 유사한 결과를 얻었다. 또한 반응 혼합물은 상당량의 이소리세르그산(25% 이상)을 함유하는데, 이는 생성된 리세르그산의 수율과 품질 모두를 저하시킨다(분리된 리세르그산은 이소리세르그산을 약 5% 함유함). 따라서 생성물을 더 정제해야 할 필요가 있었다. 또다른 결점으로는 반응 혼합물 중의 파스팔산의 농도가 낮아 부피가 큰 반응기를 필요로 한다는 점이었다.

최근 파스팔산을 이성질체화하기 위해 테트라알킬암모늄 수산화물 수용액을 사용하는 것을 기재한, 리세르그산의 신규한 제조 방법이 개시된 바 있다(미국 특허 제6,242,603호). 약 3%의 이소리세르그산을 함유하는 분리된 리세르그산의 수율은 약 80%로 보고되었다. 생성물 내의 파스팔산의 함량은 개시되어 있지 않다. 상기 참조 문헌에는 비등시킨 희석된 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서의 이성질체화를 비롯하여, 상술한 방법에 의해 리세르그산을 제조하는 것이 기재되어 있다. 이들 비교예에는 리세르그산이 수율 60% 미만으로 형성된다는 것이 기재되어 있다.

따라서 고순도뿐 아니라 고수율로 리세르그산을 제조하기 위한 방법을 발견하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 개요

본 발명은 파스팔산으로부터 고수율 및 고순도로 리세르그산을 수득하는 신규한 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 리세르그산으로부터 이소리세르그산을 분리하는 신규한 방법을 제공한다.

하기 발명의 상세한 설명을 통해 명백해질 본 발명의 장점들은 리세르그산이 상(phase) 분리 혼합물에서 금속 수산화물의 수용액과 파스팔산으로부터 형성될 수 있다는 본 발명의 발견에 의해 얻어진 것이다. 또한 본 발명자들은 이소리세르그산이 메탄올 세척을 통해 리세르그산으로부터 제거될 수 있다는 사실도 발견하였다. 본 발명의 추가 장점은 당업자라면 하기 발명의 상세한 설명을 통해 쉽게 이해될 것이다.

한 구체예에서, 본 발명은 금속 수산화물의 수용액 및 파스팔산을 포함하는 상 분리 혼합물에서 파스팔산을 이성질체화하는 것을 포함하는, 리세르그산의 신규한 제조 방법을 제공한다. 파스팔산과 금속 수산화물의 양은 상 분리 반응 혼합물을 초래하기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 방법은 수 시간 내에 상대적으로 낮은 온도에서 유리하게 수행할 수 있다. 본질적으로 순수한 리세르그산의 분리는 파스팔산 약 1 중량% 미만과 이소리세르그산 약 1 중량% 미만을 함유하며, 70%보다 큰 수율로 달성될 수 있다. 상기 방법은 바람직하지 않은 이소리세르그산의 바람직한 리세르그산으로의 에피머화(epimerization)를 제공할 수도 있다. 분리된 리세르그산의 수율과 품질 모두 미국 특허 제6,242,603 B1호에서 알 수 있는 바와 같이 당업자에게 알려져 있는 것보다 실질적으로 더 우수하였다.

수산화나트륨 및 수산화칼륨은 모두 바람직한 금속 수산화물이다. 다른 금속 수산화물(예, 리튬, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨)도 본 발명에서 유용할 것이라 예측되며, 본 발명의 일부로 간주한다.

상 분리 시스템을 형성하기 위해, 파스팔산 약 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량% 이상이 존재하는 것이 바람직하며, 이 중 약 5 중량%가 더 바람직하다. 또한 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)의 수용액 약 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량%를 사용하는 것도 바람직하며, 이 중 약 12 중량%가 더 바람직하다. 중량%는 소정의 성분의 중량을 기준 물질의 총 중량으로 나누어 계산한 것이다. 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액 12% 이상은 수용액 100 g 당 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 12 g 이상을 필요로 할 것이다. 또다른 방식으로 설명하자면, 이는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 12 g과 물 88 g이 존재한다는 뜻이다. 이론에 구속되지 않는다면, 상 분리 반응 혼합물은 파스팔산을 이성질체화하기 위한 우수한 매질을 제공한다고 간주한다.

파스팔산은 상대적으로 온화한(mild) 조건 하에서, 예컨대 약 50℃에서 약 4시간 동안 혼합한 후 상술한 상 분리 매질에서 리세르그산으로 전환될 수 있다. 이러한 반응 조건 하에서의 파스팔산의 전환율은 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상인 것이 바람직하고, 98% 이상인 것이 더 바람직하다. 따라서 이성질체화 후의 반응 혼합물은 HPLC로 측정했을 때 약 2.0% 미만의 파스팔산을 함유하는 것이 바람직하다. 또한 이성질체화된 파스팔산이 소정량의 이소리세르그산(예, HPLC로 측정했을 때 약 18%)을 함유하는 것은 드문 경우가 아님에 유의해야 한다.

일반적으로, 본 발명은 파스팔산, 물 및 금속 수산화물을 합하여 실시한다. 편의상 파스팔산은 금속 수산화물의 수용액에 첨가하는 것이 바람직하다. 성분을 합하고, 경우에 따라서는 리세르그산으로의 높은 전환율을 달성하기 위해 충분한 시간(예, 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간 또는 그 이상의 시간)동안 진탕(agitate)시킨다. 반응 온도는 약 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃ 내지 100℃인 것이 바람직하고, 약 40℃, 41℃, 42℃, 43℃, 44℃, 45℃, 46℃, 47℃, 48℃, 49℃, 50℃, 51℃, 52℃, 53℃, 54℃, 55℃, 56℃, 57℃, 58℃, 59℃, 60℃인 것이 더 바람직하며, 이 중에서도 50℃인 것이 가장 바람직하다.

형성 후, 리세르그산은 반응 혼합물로부터 분리하는 것이 바람직하다. 또다른 구체예에서, 리세르그산은 산성화에 의해 반응 혼합물로부터 분리되어 리세르그산의 결정질 염을 형성한다. 산성화는 반응 혼합물의 pH를 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5 또는 그 미만으로 낮추는 것이 바람직하다. 상기 산성화는 황산을 사용하여 달성하는 것이 바람직하다. 상기 황산 산성화로 반응 혼합물로부터 침전되는 리세르그산 설페이트 염이 형성된다. 상기 침전물은 당업자에게 공지되어 있는 방법(예, 여과법)에 의해 반응 혼합물로부터 분리하는 것이 바람직하다. 실험에서, 미정제 리세르그산 염이 파스팔산의 이성질체화 도중 형성된 리세르그산 및 이소리세르그산을 대략 동일한 양으로 함유하고 있음이 드러났다. 따라서 형성된 리세르그산을 이의 에피머로부터 더 분리하는 것이 바람직하다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 리세르그산의 염으로부터 리세르그산을 재생하기 위해, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)과 수성 암모니아의 혼합물로 미정제 리세르그산 염을 추출하는 방법을 제공한다. 상기 알코올 중에서는 메탄올이 바람직하다. 알코올과 수성 암모니아의 혼합물은 95:5(v/v)인 것이 바람직하다. 추출 후, 추출 용액의 부피는 감소하는 것이 바람직하다. 이러한 감소로 존재하는 암모니아의 거의 전체가 제거되는 것이 바람직하다. 또한 알코올(예, 메탄올)의 부피를 감소시켜 리세르그산의 결정화를 더 용이하게 하는 것이 바람직하다.

또다른 구체예에서, 추출된 리세르그산을 결정화한다. 상기 결정화는 물을 첨가하여 촉진시키는 것이 이로울 수 있다. 그 뒤 결정화 리세르그산은 모액(mother liquor)을 남기면서 분리되는 것이 바람직하다. 상기 모액은 후속 이성질체화 공정의 반복 시에 사용할 수 있다. 수득한 결정질 리세르그산이 약간의 이소리세르그산(예, 약 10% 미만)을 함유할 것이라는 점은 발견된 바 있다.

또다른 구체예에서, 이소리세르그산의 함량은 결정질 리세르그산을 메탄올로 세척하여 더 감소시킬 수 있다. 놀랍게도 이소리세르그산은 리세르그산보다 메탄올에서 더 가용성인 것으로 보인다. 따라서 소정의 생성물을 메탄올로 세척하는 것은 리세르그산을 더 정제하기 위한 간편한 방법이다. 또한 메탄올로 세척하기 전에 결정질 물질을 물로 세척하는 것이 바람직할 수 있다. 메탄올로 세척하게 되면 메탄올 세척액이 남게 된다. 이 세척액은 후속 이성질체화 공정의 반복 시에 사용할 수 있다. 결정질 리세르그산을 메탄올로 세척하여, 이소리세르그산 불순물의 양을 약 3 중량% 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다. 이소리세르그산을 1% 미만 함유할 때까지 리세르그산을 세척하는 것이 더 바람직하다.

결정질 리세르그산 및 메탄올 세척액을 여과하여 얻은 모액은 주로 이소리세르그산을 함유한다. 또다른 구체예에서, 상기 용액은 파스팔산이 이성질체화되는 동시에 이소리세르그산을 소정의 리세르그산으로 에피머화시키는 이성질체화 공정으로 다시 재순환시켜, 다중-회분(multi-batch) 또는 연속 공정의 전체 수율을 증가시킨다. 이러한 재순환은 파스팔산의 제2 부분, 물 및 금속 수산화물(바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과, 모액 및 메탄올 세척액을 합하여 달성하는 것이 바람직하다. 제2 반복 또는 그 이상의 반복을 수행하는 도중 상 분리 시스템을 형성하기 위해서는, 파스팔산이 약 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량% 존재하는 것이 바람직하고, 이 중 약 5 중량% 이상으로 존재하는 것이 더 바람직하며, 약 7 중량% 이상으로 존재하는 것이 가장 바람직하다. 또한 금속 수산화물(예, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)의 수용액 약 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량%를 사용하는 것이 바람직하고, 이 중 약 12 중량% 이상을 사용하는 것이 더 바람직하며, 약 15 중량% 이상을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 제2 이성질체화 또는 그 후의 이성질체화의 온도는 제1 이성질체화에 대해 기재된 것과 동일한 것이 바람직하다. 상술한 공정(예, 산성화, 분리, 추출, 감소, 결정화, 분리 및 세척) 각각은 상술한 것과 동일한 방식으로 수행한다.

모액의 재순환은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 반복할 수 있으며, 계속 고품질의 리세르그산을 얻을 수 있다. 매번 이전의 이성질체화로부터 얻은 모액과 메탄올 세척액을 파스팔산의 새 부분(new portion), 물 및 금속 수산화물과 함께 합한다. 이소리세르그산을 함유하는 모액의 재순환을 포함하는 다중 회분 공정의 총 수율은 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 내지 95%인 것이 바람직하고, 약 90%인 것이 더 바람직하다. 수득한 리세르그산의 품질은 매우 우수하다. 파스팔산의 평균 함량은 약 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% 내지 0.5%보다 낮은 것이 바람직하고, 약 1%보다 낮은 것이 더 바람직하다. 이소리세르그산의 평균 함량은 약 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% 내지 0.5%보다 낮은 것이 바람직하고, 약 1%보다 낮은 것이 더 바람직하다.

본 발명의 다른 특징은 본 발명을 예증하기 위해 제공하는 하기의 예시적인 구체예의 설명을 통해 명백해질 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

실시예 1 : 모액 재순환을 사용하지 않는 리세르그산의 제조

파스팔산(100.0 g)(적정 분석 98.5%)을 5% 수산화나트륨 수용액(1,000 ㎖)에 용해시킨 뒤, 수산화나트륨(150 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 2상 혼합물이 형성되었음이 관찰되었다. 그 뒤 수득한 상기 2상 혼합물은 질소 하에 약 4시간 동안 약 50℃에서 혼합하였다. 반응 혼합물은 물(1,000 ㎖)로 희석시키고, 10℃로 냉각시킨 뒤, 40% 황산을 사용하여 pH 약 3.5로 산성화시켰다. 결정질 리세르그산 설페이트의 현탁액이 형성되었고, 약 5℃에서 약 2시간 동안 이를 혼합하였다. 결정질 리세르그산 설페이트는 여과하고, 95:5(v/v)의 메탄올과 수성 암모니아의 혼합물(3×500 ㎖)로 추출하였으며, 합한 추출물은 증발시켜 약 200 g으로 만들고, 물(200 ㎖)로 희석한 뒤, 24시간 동안 약 5℃에서 결정화시켰다. 그 뒤 결정질 리세르그산을 분리하고, 물(100 ㎖)과 메탄올(3×100 ㎖)로 세척하였다. 진공 건조(60℃ 및 30 mbar에서 24시간 동안)시킨 후, 리세르그산을 얻었다(73.4 g)(적정 분석 99.1%, 파스팔산 함량 0.5%. 이소리세르그산 함량 0.8%).

리세르그산의 결정화 후 수득한 모액, 및 결정질 생성물의 세척 후 수득한 메탄올 용액은 증발시켜 부피를 약 200 ㎖로 만든 뒤, 실시예 2에서 사용하였다.

실시예 2 : 모액 재순환을 사용하는 리세르그산의 제조

수산화나트륨(50 g)을 물(800 ㎖) 및 상기 실시예 1로부터 얻은 농축 모액(200 ㎖)에 용해시켰다. 파스팔산(100.0 g)(적정 분석 98.5%) 및 마지막으로 수산화나트륨(150 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 그 뒤 2상 반응 혼합물을 형성하고, 질소 하에 약 4시간 동안 약 50℃에서 이를 혼합하였다. 반응 혼합물은 물(1,000 ㎖)로 희석시키고, 10℃로 냉각시킨 뒤, 40% 황산을 이용하여 pH 약 3.5로 산성화시켰다. 수득한 현탁액은 약 5℃에서 2시간 동안 혼합하고, 결정질 리세르그산 설페이트는 여과하였다. 리세르그산 설페이트는 95:5(v/v)의 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물(3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물은 증발시켜 약 200 g으로 만들고, 물(200 ㎖)로 희석시킨 뒤 약 5℃에서 24시간 동안 결정화시켰다. 그 뒤 결정질 리세르그산을 분리하고, 물(100 ㎖) 및 메탄올(3×100 ㎖)로 세척하였다. 진공 건조(60℃ 및 30 mbar에서 24시간 동안)시킨 뒤, 리세르그산(90.8 g)을 수득하였다(적정 분석 98.7%, 파스팔산 함량 0.6%, 이소리세르그산 함량 0.9%).

리세르그산의 결정화 후 수득한 모액, 및 결정질 생성물의 세척 후 수득한 메탄올 용액은 증발시켜 부피를 약 200 ㎖로 만든 뒤, 다음 회분에서 사용할 수 있도록 준비해 두었다.

본 명세서에는 본 발명의 바람직한 구체예와 이의 일부 변형예에 대해 기재되어 있다. 본 발명은 다양한 다른 조합 및 분위기에서 사용될 수 있으며, 본원에 나타나 있는 본 발명의 발명 사상의 범위 내에서는 어떠한 변형 또는 변경도 가능하다는 점을 이해해야 한다.

Claims (25)

1. 파스팔산과 금속 수산화물의 수용액을 포함하는 상(phase) 분리 혼합물에서 파스팔산을 이성질체화하는 단계를 포함하는, 리세르그산의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택되는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상 분리 혼합물은 파스팔산 약 5 중량% 이상을 포함하는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액은 물에 용해된 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 약 12 중량% 이상을 포함하는 것인 방법.
5. 제3항에 있어서, 이성질체화는 약 40℃ 내지 60℃에서 수행하는 것인 방법.
6. 제2항에 있어서, 리세르그산의 결정질 염을 형성하기 위해 이성질체화 후 반응 혼합물을 산성화하는 단계를 더 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 반응 혼합물은 pH 약 4 이하로 산성화하는 것인 방법.
8. 제6항에 있어서, 반응 혼합물을 산성화하기 위해 황산을 사용하는 것인 방법.
9. 제6항에 있어서, 리세르그산 염을 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 리세르그산 용액을 형성하기 위해 알코올과 수성 암모니아의 혼합물을 사용하여 분리된 리세르그산 염으로부터 리세르그산을 추출하는 단계를 더 포함하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 알코올은 메탄올인 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, 리세르그산 용액의 부피를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 감소된 리세르그산 용액으로부터 리세르그산을 결정화하는 단계를 더 포함하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 결정화는 물을 첨가하여 촉진하는 것인 방법.
15. 제13항에 있어서, 결정질 리세르그산과 제1 모액(mother liquor)을 제공하기 위해 결정질 리세르그산을 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 결정질 리세르그산과 제1 메탄올 세척액을 제공하기 위해 분리된 결정질 리세르그산을 메탄올로 세척하는 단계를 더 포함하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 메탄올 세척은 결정질 리세르그산이 파스팔산 약 1 중량% 미만 및 이소리세르그산 약 1 중량% 미만을 포함할 때까지 계속하는 것인 방법.
18. 제16항에 있어서, 수득한 리세르그산의 수율은 70% 이상인 것인 방법.
19. 제16항에 있어서, 제1 모액 및 제1 메탄올 세척액과, 파스팔산의 제2 부분, 물 및 금속 수산화물을 합하여 상 분리 시스템에서 파스팔산을 제2 이성질체화하는 단계를 더 포함하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 제1 모액 및 제1 메탄올 세척액을 합하고 부피를 감소시킨 후, 파스팔산의 제2 부분, 물 및 금속 수산화물과 합하는 것인 방법.
21. 제19항에 있어서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것인 방법.
22. 메탄올로 결정질 리세르그산을 세척하는 단계를 포함하는, 결정질 리세르그산으로부터 이소리세르그산을 제거하는 방법.
23. 제22항에 있어서, 결정질 리세르그산은 이소리세르그산 5 중량% 이상을 포함하는 것인 방법.
24. 제22항에 있어서, 메탄올 세척은 결정질 리세르그산이 이소리세르그산 약 3 중량% 미만을 포함할 때까지 계속하는 것인 방법.
25. 제24항에 있어서, 메탄올 세척은 결정질 리세르그산이 이소리세르그산 약 1 중량% 미만을 포함할 때까지 계속하는 것인 방법.