CN111978258A - 制备苯妥英钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医药领域，公开了一种苯妥英钠的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮，其中，所述第一溶剂为醇与水的混合液，所述醇选自C1‑C3的一元醇中的至少一种；(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英；(3)在水中使苯妥英进行成盐反应，纯化后得到苯妥英钠。本发明提供的方法引入的溶剂体系较少，避免了使用醋酸，后续处理较为简单，且制得的苯妥英钠收率及纯度较高，便于规模化生产。

Description

制备苯妥英钠的方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种制备苯妥英钠的方法。

背景技术

苯妥英钠为抗癫痫、抗心律失常药，能阻止脑部病灶发生的异常电位活动向周围正常脑组织的扩散，起到抗癫痫作用；对心室和心房的异位节律点有抑制作用，亦可加速房室的传导，降低心肌自律性，故有抗心律失常作用；另外，还可用于三叉神经痛、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍、肌强直症及三环类抗抑郁剂过量时心脏传导障碍等，因此，苯妥英钠在医学领域具有非常高的应用价值。

目前苯妥英钠的合成方法大多以安息香为原料，经过安息香氧化、缩合、成盐三步骤合成苯妥英钠，具体为：

(1)在醋酸和水作溶剂的条件下，安息香氧化反应，采用三氯化铁氧化得联苯甲酰；

(2)缩合反应，采用联苯甲酰与尿素，在碱性条件下，经缩合反应制得苯妥英；

(3)苯妥英成盐反应，苯妥英粗品与氢氧化钠在乙醇中进行成盐反应。得到苯妥英钠。

现有合成苯妥英钠的方法中，存在以下问题：缩合过程反应时间过长，副反应较多，并且引入的醋酸或者溶剂处理难度大，同时，苯妥英合成过程中存在收率低，纯度低，引入溶剂体系较多，后续环保处理难度；成盐过程中苯妥英钠结晶速度慢，产率低等。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种苯妥英钠的制备方法，本发明提供的方法引入的溶剂体系较少，避免了使用醋酸，后续处理较为简单，在保证苯妥英钠收率较高的同时，制得的苯妥英钠纯度高，便于规模化生产。

为了实现上述目的，本发明提供了一种制备苯妥英钠的方法，该方法包括以下步骤：

(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮，其中，所述第一溶剂为醇与水的混合液，所述醇选自C1-C3的一元醇中的至少一种；

(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英；

(3)在水中使苯妥英进行成盐反应，纯化后得到苯妥英钠。

本发明提供的方法，安息香氧化过程中未使用醋酸，避免了后续处理带来的麻烦，成盐过程是采用水作溶剂，安全环保，在保证收率较高的同时，产品纯度高，对产业化生产苯妥英钠提供了便利。

具体地，本发明提供的苯妥英钠的制备方法具有以下优势：

(1)本发明的方法采用醇作为安息香氧化反应的溶剂，相对于传统工艺中使用的醋酸，反应条件温和，避免了后处理难度较大的问题，且安全环保；

(2)本发明的方法中，成盐过程是在水中进行，避免使用大量的乙醇等有机溶剂，产品析出速度快，纯度高，具备较高的经济和环保效益。

(3)本发明的优选实施方式中，通过减压蒸馏的方法使苯妥英钠溶液浓缩，然后通过降温的方式降低苯妥英钠在水中的溶解性，使苯妥英钠快速大量析出，能够保证产品收率较高的同时，产品纯度也较高。

附图说明

图1是实施例1中氧化反应得到的二苯乙二酮的HPLC图谱；

图2是实施例1中重排反应得到的苯妥英的HPLC图谱；

图3是实施例1中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图4是实施例2中氧化反应得到的二苯乙二酮的HPLC图谱；

图5是实施例2中重排反应得到的苯妥英的HPLC图谱；

图6是实施例2中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图7是实施例3中氧化反应得到的二苯乙二酮的HPLC图谱；

图8是实施例3中重排反应得到的苯妥英的HPLC图谱；

图9是实施例3中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图10是实施例4中氧化反应得到的二苯乙二酮的HPLC图谱；

图11是实施例4中重排反应得到的苯妥英的HPLC图谱；

图12是实施例4中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图13是实施例5中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图14是实施例6中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图15是对比例1中氧化反应得到的二苯乙二酮的HPLC图谱；

图16是对比例1中重排反应得到的苯妥英的HPLC图谱；

图17是对比例1中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图18是对比例2中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱；

图19是对比例3中成盐反应得到的苯妥英钠的HPLC图谱。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明提供了一种制备苯妥英钠的方法，该方法包括以下步骤：

(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮，其中，所述第一溶剂为醇与水的混合液，所述醇选自C1-C3的一元醇中的至少一种；

(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英；

(3)在水中使苯妥英进行成盐反应，纯化后得到苯妥英钠。

根据本发明的方法，步骤(1)中，所述氧化反应一般在催化剂的存在下进行，所述催化剂可以为三价铁盐，如三氯化铁，因此，优选地，所述氧化反应在三氯化铁的存在下进行，所述安息香与三氯化铁的重量比更优选为1：(2-3)，进一步优选为1：(2.4-2.8)。

根据本发明的方法，步骤(1)中，对所述第一溶剂的用量没有特别的要求，但是考虑到后处理以及成本等因素，其用量能够满足安息香氧化反应所需的用量即可，优选情况下，相对于每克的安息香，所述第一溶剂的用量为2-20克，更优选为4-10克。

根据本发明的方法，步骤(1)中，所述醇和水的重量比可以为1:(0.1-1)，优选为1:(0.3-0.8)。

根据本发明的方法，优选情况下，步骤(1)中，所述醇为乙醇。

步骤(1)中，氧化过程选用乙醇和水作为溶剂，避免了传统工艺过程中使用醋酸溶剂带来的环保处理难度大的问题，并且反应条件相对温和。

根据本发明的方法，步骤(1)中，所述氧化反应的温度可以为70-100℃，优选为85-95℃。所述氧化反应的时间可以为5-20h。

根据本发明的方法，为了使所述氧化反应能够平稳的进行，所述氧化反应可以在一定的升温速率下升温至所述氧化反应所需的温度，因此，优选地，相对于125kg的安息香，所述氧化反应升温至70-100℃用时可以为1-2.5h，更优选为1.5-2h。

根据本发明的方法，为了获得纯化的二苯乙二酮，进一步促进后续反应的进行，优选情况下，步骤(1)还可以包括降温结晶的步骤；其中，对所述降温的方式没有特别的要求，可以参照本领域常规的方法，例如可以利用冷冻水降温。

更优选地，所述降温结晶的温度可以为20-30℃。

根据本发明的方法，步骤(2)中，所述重排反应一般是在碱性条件下进行的，可以通过引入碱来控制所述碱性条件，所述碱可以为无机碱，例如氢氧化钠钠和/或氢氧化钾。优选地，所述重排反应包括：在碱存在下，将所述二苯乙二酮和尿素在第二溶剂存在下进行反应，优选情况下，所述碱为氢氧化钠。

需要说明的是，步骤(2)中重排反应选用的第二溶剂与步骤(1)中氧化反应所选用的第一溶剂可以相同或不同；当所述第二溶剂与第一溶剂相同时，可以采用步骤(1)中氧化反应中回收的溶剂，大大降低了溶剂消耗，节约成本；此处，对于溶剂的回收方式没有特别的限定，只要能够从步骤(1)中获得纯净的溶剂即可，例如，可以采用蒸馏的方式获得。

根据本发明的方法，步骤(2)中，所述二苯乙二酮、尿素、第二溶剂的重量比优选为(1-3)：1：(5-15)，更优选为(1.5-2.5)：1：(8-10)。

根据本发明的方法，所述碱和第二溶剂的重量比为1:(5-15)，优选为1:(8-12)。

根据本发明的方法，优选情况下，所述第二溶剂可以为重量比为1：(1-5)的乙醇和水的混合液。

根据本发明的方法，优选情况下，所述碱和水的重量比可以为1：(2-10)，优选为1:(3-6)。

根据本发明的方法，所述重排反应的温度可以为70-90℃，优选为75-85℃。所述重排反应的时间可以为2-10h。

根据本发明的方法，为了获得纯的苯妥英，进一步促进后续反应的进行，优选情况下，步骤(2)还可以包括脱色和降温结晶的步骤。所述脱色可以在脱色剂的存在下进行，所述脱色剂可以为活性炭，特别是药用活性炭(即药用炭)。更优选情况下，步骤(2)中，所述脱色过程为可以在65-75℃下脱色0.5-2小时。

本发明中，优选情况下，步骤(2)中，所述降温结晶可以包括：降温至18-22℃，调pH值至4-5.2，进行结晶，其中，对所述降温的方式没有特别的要求，可以参照本领域常规的方法，例如可以利用冷冻水降温；优选地，相对于125kg的安息香，步骤(2)中，降温至18-22℃用时可以为1-2.5小时，优选为1.5-2小时。

本发明中，步骤(2)进一步还可以包括养晶步骤，优选情况下，步骤(2)中的养晶步骤可以为18-22℃养晶1-2小时。

根据本发明的方法，步骤(3)中，所述成盐反应一般在溶剂中进行，本发明中，所述溶剂为水，优选地，所述成盐反应的方式包括：将所述苯妥英悬浮于水中，加热至40-50℃，调节pH。可以使用碱溶液(如氢氧化钠溶液)调节pH。所述碱溶液中溶质的重量浓度可以为13-16％。

根据本发明的方法，步骤(3)中，所述苯妥英和水的重量比可以为1：(10-20)，优选为1：(13-15)。

根据本发明的方法，步骤(3)中，所述pH的范围优选为11-13，更优选为11.5-12.5。

根据本发明的方法，步骤(3)中，所述纯化还可以包括通过减压蒸馏的方法对所述成盐反应的产物进行浓缩。

通过采用减压蒸馏的方法先对成盐反应的产物进行浓缩，降低了溶解在体系中的苯妥英钠的量，然后通过改变温度来改变溶解度，使得苯妥英钠结晶析出。

根据本发明的方法，优选情况下，所述减压蒸馏除去的水量占原始加入水量的20-50体积％，更优选地，所述减压蒸馏除去的水量占原始加入水量的20-40体积％。

本发明中，更优选地，所述减压蒸馏的条件可以包括：真空度可以为-0.07MPa至-0.09MPa，优选为-0.075MPa至-0.085MPa、温度可以为40-75℃，优选为50-65℃。

根据本发明的方法，步骤(3)中在减压蒸馏之前还可以包括脱色步骤。

根据本发明的方法，步骤(3)中还可以包括降温结晶、养晶步骤。

根据本发明的方法，优选情况下，步骤(3)中，所述降温结晶可以降温至15-30℃析晶0.5-2小时，其中，对所述降温的方式没有特别的要求，可以参照本领域常规的方法，例如可以利用冷冻水降温；进一步还可以包括养晶步骤，优选情况下，步骤(3)中的养晶步骤可以为0-10℃养晶0.5-2小时。

本发明中，优选情况下，步骤(1)、(2)和(3)中均还可以包括离心步骤，所述离心操作的条件可以为：600-1000rpm，40-80min。

根据本发明优选的实施方式，本发明提供一种苯妥英钠的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)氧化反应：将水、乙醇、三氯化铁及安息香在1.5-2小时内升温至85-95℃进行回流，在85-95℃下保温反应5-8小时，降温至20-30℃进行结晶，固液分离得二苯乙二酮，其中，安息香与三氯化铁的重量比为1：(2-3)；

(2)重排反应：在氢氧化钠的存在下，将水、乙醇、尿素及二苯乙二酮在75-85℃下保温反应2-4小时，在68-72℃下活性炭脱色0.5-2小时，降温至18-22℃，调pH值至4-5.2，结晶，固液分离，取固相在80-90℃下干燥得苯妥英，其中，二苯乙二酮、尿素、乙醇和水的重量比为(1.5-2.5)：1：(4-8)：(3-6)，氢氧化钠和水的重量比为1:(3-6)；

(3)成盐反应：将苯妥英悬浮于水中，在40-50℃的条件下，加入氢氧化钠溶液调pH至11.5-12.5，活性炭脱色，减压蒸馏直至除去的水量占原始加入水量的20-50体积％，降温至15-30℃析晶，继续降温至0-10℃养晶，固液分离，干燥后得苯妥英钠，其中，苯妥英和水的重量比为1：(13-15)。

本发明的附图1-19中，纵坐标表示响应强度，单位为mAU。

根据本发明的方法，所述固液分离可以选用离心的方式。

本发明制备苯妥英钠的路线如下所示：

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

以下实施例用到原料、催化剂、溶剂等均通过商购获得。药用炭(型号767，购自新干县申新活性炭厂)，通过液相色谱(HPLC)测得产品纯度，用实际产量/理论产量×100％计算得到摩尔收率。干燥失重是指在一定温度下，干燥至恒重后，相对于初始重量的减少率。综合收率为氧化反应的收率、重排反应的收率以及成盐反应的收率的乘积。

HPLC分析条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈-甲醇＝45:35:20；流速：1.5mL/min；检测波长：220nm。

实施例1

(1)氧化反应：将190kg的反渗透水、380kg的无水乙醇、325kg的三氯化铁及125kg的安息香投入反应罐内。开启搅拌，2小时内缓慢升温至90℃回流，保温反应6小时。降温至25℃，离心甩料(800rpm，60min)，得二苯乙二酮131.8kg，干燥失重为8.7重量％(80℃干燥3h)，收率为97.2％，用HPLC检测：t_R＝10.34min，纯度为99.99重量％(图1)。

(2)重排反应：向反应罐加入反渗透水360kg、氢氧化钠63kg，混匀后加入无水乙醇240kg、尿素60kg、二苯乙二酮130kg。升温至回流80℃后，回流3小时。降温到50℃时加药用炭6kg，再升温到70℃时脱色1小时。除炭后，1.5小时降温至20℃，滴加稀盐酸调pH值为4.8。养晶2小时，离心甩料(800rpm，60min)得苯妥英，在85℃下干燥后得苯妥英干品143kg，干燥失重为0.3重量％(105℃干燥3h)，收率91.4％。用HPLC检测：t_R＝3.99min，纯度为99.5重量％(图2)。

(3)成盐反应：用140kg水和25kg氢氧化钠混匀后制得碱液，待用。在罐中加入水1400L、苯妥英100kg后，升温至45℃。加入上述碱液使反应液pH至12。加入3kg的药用炭脱色1小时后，除炭。然后对反应液在-0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏，减压蒸馏水量至1000L，降温至25℃，1小时后继续降温至5℃，养晶1小时。离心(800rpm，60min)，在-0.08MPa、90℃下干燥得到苯妥英钠干品104.8kg，干燥失重为0.4重量％(105℃干燥3h)，收率96.3％用HPLC检测：t_R＝4.04min，纯度为99.88重量％。(图3)。

其中，上述三步反应的综合收率为85.6％。

实施例2

(1)氧化反应：将120kg的反渗透水、385kg的无水乙醇、300kg的三氯化铁及125kg的安息香投入反应罐内。开启搅拌，2小时内缓慢升温至85℃回流，保温反应6小时。降温至25℃，离心甩料(800rpm，60min)，得二苯乙二酮130.2kg，干燥失重为7.9重量％(80℃干燥3h)，收率为96.9％，用HPLC检测：t_R＝10.61min，纯度为99.93重量％。(图4)。

(2)重排反应：向反应罐加入反渗透水360kg、氢氧化钠63kg，混匀后加入无水乙醇245kg、尿素60kg、二苯乙二酮130kg。升温至回流80℃后，回流3小时。降温到50℃时加药用炭6kg，再升温到70℃时脱色1小时。除炭后，1.5小时降温至20℃，滴加稀盐酸调pH值为4.8。养晶2小时，离心甩料(800rpm，60min)得苯妥英，在85℃下干燥后得苯妥英干品140.9kg，干燥失重为0.2重量％(105℃干燥3h)，收率90.2％。用HPLC检测：t_R＝4.08min，纯度为99.31重量％。(图5)。

(3)成盐反应：用140kg水和25kg氢氧化钠混匀后制得碱液，待用。在罐中加入水1400L、苯妥英100kg后，升温至45℃。加入上述碱液使反应液pH至11.5。加入3kg的药用炭脱色1小时后，除炭。然后对反应液在-0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏，减压蒸馏水量至1000L，降温至25℃，1小时后继续降温至5℃，养晶1小时。离心(800rpm，60min)，在-0.08MPa、90℃下干燥得到苯妥英钠干品103.4kg，干燥失重为0.3重量％(105℃干燥3h)，收率95％。用HPLC检测：t_R＝3.91min，纯度为99.85重量％。(图6)。

其中，上述三步反应的综合收率为83％。

实施例3

(1)氧化反应：将555kg的反渗透水、695kg的无水乙醇、350kg的三氯化铁及125kg的安息香投入反应罐内。开启搅拌，2小时内缓慢升温至95℃回流，保温反应6小时。降温至25℃，离心甩料(800rpm，60min)，得二苯乙二酮132.3kg，干燥失重为9.5重量％(80℃干燥3h)，收率为96.7％，用HPLC检测：t_R＝13.1min，纯度为99.98重量％。(图7)。

(2)重排反应：向反应罐加入反渗透水360kg、氢氧化钠63kg，混匀后加入无水乙醇240kg、尿素60kg、二苯乙二酮130kg。升温至回流80℃后，回流3小时。降温到50℃时加药用炭6kg，再升温到70℃时脱色1小时。除炭后，1.5小时降温至20℃，滴加稀盐酸调pH值为4.8。养晶2小时，离心甩料(800rpm，60min)得苯妥英，在85℃下干燥后得苯妥英干品142.1kg，干燥失重为0.4重量％(105℃干燥3h)，收率90.8％。用HPLC检测：t_R＝4.02min，纯度为99.37重量％。(图8)。

(3)成盐反应：用140kg水和25kg氢氧化钠混匀后制得碱液，待用。在罐中加入水1400L、苯妥英100kg后，升温至45℃。加入上述碱液使反应液pH至12.5。加入3kg的药用炭脱色1小时后，除炭。然后对反应液在-0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏，减压蒸馏水量至1000L，降温至25℃，1小时后继续降温至5℃，养晶1小时。离心(800rpm，60min)，在-0.08MPa、90℃下干燥得到苯妥英钠干品103.6kg，干燥失重为0.4重量％(105℃干燥3h)，收率95.3％。用HPLC检测：t_R＝3.91min，纯度为99.88重量％。(图9)。

其中，上述三步反应的综合收率为83.7％。

实施例4

(1)氧化反应：将190g反渗透水、270g的无水乙醇、290g三氯化铁及125g的安息香投入反应罐内。开启搅拌，缓慢升温回流至88℃，保温反应6小时。降温至25℃，抽滤，得二苯乙二酮124.4g，干燥失重为9.2重量％(80℃干燥3h)，收率91.2％，用HPLC检测：t_R＝12.11min，纯度为98.5重量％(图10)。

(2)重排反应：向反应罐加入反渗透水330g、氢氧化钠58g，混匀后加入无水乙醇225g、尿素50g、二苯乙二酮120g。升温至回流76℃后，回流3小时。降温到50℃时加药用炭6g，再升温到70℃时脱色1小时。除炭后，2小时降温至22℃，滴加稀盐酸调pH值为5。养晶2小时，抽滤得苯妥英，在85℃下干燥后得苯妥英干品124.7g，干燥失重为0.2重量％(105℃干燥3h)，收率86.8％，用HPLC检测：t_R＝4.11min，纯度为98.6重量％(图11)。

(3)成盐反应：用140g水和25g氢氧化钠混匀后制得碱液，待用。在罐中加入水1200mL、苯妥英100g后，升温至50℃。加入上述碱液使反应液pH至12.5。加入3g药用炭脱色1小时后，除炭。然后对反应液在-0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏，减压蒸馏水量到750mL后，降温至23℃，1h后继续降温至4℃，养晶1h。抽滤，在-0.08MPa、90℃下干燥得到苯妥英钠干品100.3g，干燥失重为0.3重量％(105℃干燥3h)，收率92.2％。用HPLC检测：t_R＝4.02min，纯度为98.9重量％(图12)。

其中，上述三步反应的综合收率为73％。

实施例5

按照实施例1的方式投料量缩小1000倍进行，不同的是，步骤(1)中，反渗透水和无水乙醇的加入量分别为95g和190g。

最终得到苯妥英钠干品，干燥失重为0.5重量％(105℃干燥3h)，其中，三步反应的综合收率为76％。用HPLC检测：t_R＝3.62min，苯妥英钠的纯度为98.7重量％(图13)。

实施例6

按照实施例1的方式投料量缩小1000倍进行，不同的是，步骤(3)中，反应液的pH值调至13。

最终得到苯妥英钠干品，干燥失重为0.7重量％(105℃干燥3h)，其中，三步反应的综合收率为78.6％。用HPLC检测：t_R＝3.64min，苯妥英钠的纯度为98.8重量％(图14)。

对比例1

(1)氧化反应：将55g安息香、140g三氯化铁、325mL冰醋酸、125mL反渗透水及投入反应器内。开启搅拌，升温至回流，保温回流50min。反应完毕后，降温至20℃，加入1000mL反渗透水，冰水浴15min后，析出晶体，抽滤，反复用水洗涤后，得二苯乙二酮53.1g，干燥失重为7.9重量％(80℃干燥3h)，收率89.8％，用HPLC检测：t_R＝8.27min，纯度96.2重量％(图15)。

(2)重排反应：向反应器依次加入二苯乙二酮52.5g，尿素45g，氢氧化钾52.5g，1.5g的4-二甲氨基吡啶、550mL正丁醇、550mL反渗透水，开启搅拌，升温至回流，保温回流反应30min。反应完毕后，降温至25℃，置入分液漏斗。每次用反渗透水2500mL萃取，萃取三次。水相过滤后，合并所有水相和有机相后，移入烧杯中，搅拌下，用盐酸调节pH至5.1，然后冰水浴30min，抽滤，得湿料。将湿料在100℃下干燥，得苯妥英干品49.5g，干燥失重为0.1重量％(105℃干燥3h)，收率86.4％。用HPLC检测：t_R＝4.01min，纯度98.1重量％(图16)。

(3)成盐反应：在125mL乙醇中，加入11g氢氧化钠，搅拌混匀，待用，是为氢氧化钠乙醇溶液；将用49g苯妥英和100mL乙醇混匀，搅拌下，升温至40℃，加入氢氧化钠乙醇溶液。搅拌反应10min后，降温至25℃，加入180mL正己烷，冰水浴20min后抽滤，用冰正己烷洗涤滤饼(100mL×2)，得湿料。在100℃下干燥1h，得到苯妥英钠干品48.5g，干燥失重为0.4重量％(105℃干燥3h)，收率90.8％。用HPLC检测：t_R＝3.99min，纯度为98.4重量％(图17)。

其中，上述三步反应的综合收率为70.4％。

对比例2

按照实施例1的方式制备，不同的是，投料量缩小1000倍进行，且步骤(1)中用醋酸替换乙醇。

最终得到苯妥英钠干品，干燥失重为0.6重量％(105℃干燥3h)，其中，三步反应的综合收率为71.9％。用HPLC检测：t_R＝3.71min，苯妥英钠的纯度为98重量％(图18)。

对比例3

按照实施例1的方式制备，不同的是，投料量缩小1000倍进行，且步骤(3)中用乙醇替换水。

最终得到苯妥英钠干品，干燥失重为0.5重量％(105℃干燥3h)，其中，三步反应的综合收率为72.6％。用HPLC检测：t_R＝3.63min，苯妥英钠的纯度为98.3重量％(图19)。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备苯妥英钠的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮，其中，所述第一溶剂为醇与水的混合液，所述醇选自C1-C3的一元醇中的至少一种；

(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英；

(3)在水中使苯妥英进行成盐反应，纯化后得到苯妥英钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应在三氯化铁的存在下进行，所述安息香与三氯化铁的重量比为1：(2-3)，优选为1：(2.4-2.8)；

和/或，相对于每克的安息香，所述第一溶剂的用量为2-20克，优选为4-10克。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醇和水的重量比为1:(0.1-1)，优选为1:(0.3-0.8)；

和/或，所述醇为乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的温度为70-100℃，优选为85-95℃；

和/或，相对于125kg的安息香，所述氧化反应升温至70-100℃用时为1-2.5h，优选为1.5-2h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述重排反应包括：在碱存在下，将所述二苯乙二酮和尿素在第二溶剂存在下进行反应；

优选地，所述第二溶剂为重量比为1：(1-5)的乙醇和水的混合液；

优选地，所述碱为氢氧化钠。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述二苯乙二酮、尿素与第二溶剂的重量比为(1-3)：1：(5-15)，优选为(1.5-2.5)：1：(8-10)；

和/或，所述重排反应的温度为70-90℃，优选为75-85℃；

和/或，所述碱和第二溶剂的重量比为1:(5-15)，优选为1:(8-12)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述成盐反应包括：将所述苯妥英悬浮于水中，加热至40-50℃，调节pH；

和/或，步骤(3)中，所述苯妥英和水的重量比为1：(10-20)，优选为1：(13-15)。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述pH的范围为11-13，优选为11.5-12.5。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯化包括通过减压蒸馏的方法对所述成盐反应的产物进行浓缩；

优选地，所述减压蒸馏除去的水量占原始加入水量的20-50体积％。

10.一种苯妥英钠的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)氧化反应：将水、乙醇、三氯化铁及安息香在1.5-2小时内升温至85-95℃进行回流，在85-95℃下保温反应5-8小时，降温至20-30℃进行结晶，固液分离得二苯乙二酮，其中，安息香与三氯化铁的重量比为1：(2-3)；

(2)重排反应：在氢氧化钠的存在下，将水、乙醇、尿素及二苯乙二酮在75-85℃下保温反应2-4小时，在68-72℃下活性炭脱色0.5-2小时，降温至18-22℃，调pH值至4-5.2，结晶，固液分离，取固相在80-90℃下干燥得苯妥英，其中，二苯乙二酮、尿素、乙醇和水的重量比为(1.5-2.5)：1：(4-8)：(3-6)，氢氧化钠和水的重量比为1:(3-6)；

(3)成盐反应：将苯妥英悬浮于水中，在40-50℃的条件下，加入氢氧化钠溶液调pH至11.5-12.5，活性炭脱色，减压蒸馏直至除去的水量占原始加入水量的20-50体积％，降温至15-30℃析晶，继续降温至0-10℃养晶，固液分离，干燥后得苯妥英钠，其中，苯妥英和水的重量比为1：(13-15)。

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