CN113943254A - 苯妥英钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种苯妥英钠的制备方法，包括粗苯妥英钠制备步骤，所述粗苯妥英钠制备步骤具体为，将二苯乙二酮、氢氧化钠溶液、尿素、蒸馏水、第一催化剂按预定比例混合制成第一混合溶液，将第一混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将反应后的第一混合溶液倒入冷水中，用盐酸将含有反应后的第一混合溶液的冷水的pH值调至4～5，析出晶体，制得苯妥英钠粗品，本发明提供的方法不使用任何有机溶剂，从绿色化学的角度讲，仅采用水作溶剂，具有成本低、污染少和可持续性的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备及提纯方法技术领域，特别涉及一种苯妥英钠的制备方法。
背景技术
苯妥英钠(phenytoin sodium)为二苯乙内酰脲的钠盐。作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。
申请号为202010813350.5，名称为“制备苯妥英钠的方法”的中国发明专利，公开了一种苯妥英钠的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮，其中，所述第一溶剂为醇与水的混合液，所述醇选自C1～C3的一元醇中的至少一种；(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英；(3)在水中使苯妥英进行成盐反应，纯化后得到苯妥英钠。
然而，上述制备方法使用有机溶剂，虽不属于剧毒物但仍具有一定的毒性和污染性。
发明内容
有鉴于此，针对上述不足，有必要提出一种无毒无污染的苯妥英钠的制备方法。
一种苯妥英钠的制备方法，包括粗苯妥英钠制备步骤，所述粗苯妥英钠制备步骤具体为：
将二苯乙二酮、氢氧化钠溶液、尿素、蒸馏水、第一催化剂按预定比例混合制成第一混合溶液，将第一混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将反应后的第一混合溶液倒入冷水中，用盐酸将含有反应后的第一混合溶液的冷水的pH值调至4～5，析出晶体，制得苯妥英钠粗品。
优选的，所述苯妥英钠的制备方法还包括纯苯妥英钠制备步骤，所述纯苯妥英钠制备步骤具体为：
将苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体按等摩尔比的比例混合，温度保持在40℃，加蒸馏水至苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体的混合物溶解，加活性炭脱色，然后过滤、冷却，待完全析出晶体后，减压抽滤，冰蒸馏水洗涤、干燥得到苯妥因钠纯品。
优选的，所述苯妥英钠的制备方法还包括二苯乙二酮制备步骤，所述二苯乙二酮制备步骤具体为：
将安息香、蒸馏水、三氯化铁、第二催化剂按预定比例混合制成第二混合溶液，将第二混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将第二混合溶液的反应液倒入冷水中，待完全析出晶体后，减压抽滤，蒸馏水洗涤、干燥得到二苯乙二酮。
优选的，所述安息香、三氯化铁、第二催化剂的摩尔比为14:63:0.5～2。
优选的，所述三氯化铁为六水合三氯化铁。
优选的，所述二苯乙二酮、尿素、第一催化剂的摩尔比为13:17:0.5～2。
优选的，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为15％，所述盐酸的质量浓度为10％。
优选的，所述第一催化剂、第二催化剂均为环糊精及其衍生物。
优选的，所述第一催化剂、第二催化剂均为α-CD、β-CD、γ-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD、CM-β-CD中的一种或多种。
优选的，所述第一催化剂、第二催化剂均为HP-β-CD。
本发明提供的方法不使用任何有机溶剂，从绿色化学的角度讲，仅采用水作溶剂，具有成本低、污染少和可持续性的优点。
附图说明
图1为所述苯妥英钠的合成路线图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对结合实施例作进一步的说明。
本发明实施例提供了一种苯妥英钠的制备方法，包括粗苯妥英钠制备步骤，粗苯妥英钠制备步骤具体为：
将二苯乙二酮、氢氧化钠溶液、尿素、蒸馏水、第一催化剂按预定比例混合制成第一混合溶液，将第一混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将反应后的第一混合溶液倒入冷水中，用盐酸将含有反应后的第一混合溶液的冷水的pH值调至4～5，析出晶体，制得苯妥英钠粗品。
具体的，用盐酸将含有反应后的第一混合溶液的冷水的pH值调至4～5，待完全析出晶体后，减压抽滤，蒸馏水洗涤、干燥得到苯妥英钠粗品。
本发明提供的方法不使用任何有机溶剂，从绿色化学的角度讲，仅采用水作溶剂，具有成本低、污染少和可持续性的优点。
进一步，苯妥英钠的制备方法还包括纯苯妥英钠制备步骤，纯苯妥英钠制备步骤具体为：
将苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体按等摩尔比的比例混合，温度保持在40℃，加蒸馏水至苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体的混合物溶解，加活性炭脱色，然后过滤、冷却，待完全析出晶体后，减压抽滤，冰蒸馏水洗涤、干燥得到苯妥因钠纯品。
具体的，活性炭加少许即可，并趁热过滤，并采用自然冷却。
进一步，苯妥英钠的制备方法还包括二苯乙二酮制备步骤，二苯乙二酮制备步骤具体为：
将安息香、蒸馏水、三氯化铁、第二催化剂按预定比例混合制成第二混合溶液，将第二混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将第二混合溶液的反应液倒入冷水中，待完全析出晶体后，减压抽滤，蒸馏水洗涤、干燥得到二苯乙二酮。
进一步，安息香、三氯化铁、第二催化剂的摩尔比为14:63:0.5～2。
进一步，三氯化铁为六水合三氯化铁。
进一步，二苯乙二酮、尿素、第一催化剂的摩尔比为13:17:0.5～2。
进一步，氢氧化钠溶液的质量浓度为15％，盐酸的质量浓度为10％。
进一步，第一催化剂、第二催化剂均为环糊精及其衍生物。
利用环糊精及其衍生物在水溶液中对反应物进行包合，从而增加反应物的水溶性，促进反应的进行，提高产率。
进一步，第一催化剂、第二催化剂均为α-CD、β-CD、γ-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD、CM-β-CD中的一种或多种。
进一步，第一催化剂、第二催化剂均为HP-β-CD。
以下通过实施例和对比例进一步说明本发明，下面的实施例只是用于详细说明本发明，并不以任何方式限制发明的保护范围。
下述安息香、二苯乙二酮、苯妥英钠可依据图1的合成路线依次制得。下述安息香的制备工艺可参照申请人在先申请并授权的公告号为CN108558628B的专利所述公开的。
表1通过三种不同溶剂合成苯妥英钠的产率
表1中，在依次合成安息香、二苯乙二酮、苯妥英钠的过程中，分别采用水、有机溶剂、环糊精及其衍生物的水溶液作为溶剂，采用本申请环糊精及其衍生物的水溶液作为溶剂，苯妥英钠的产率或总产率明显高于采用水和有机溶剂。同时，通过表1不难分析出，环糊精及其衍生物的水溶液作为增溶剂针对不同反应物、不同反应条件，其增溶效果有较大的差异。例如，在合成安息香的过程中，采用环糊精及其衍生物的水溶液作为增溶剂，安息香的收率相对水和有机溶剂明显增加，说明安息香合成的反应条件适合环糊精及其衍生物的水溶液发挥增溶效果，而在合成安息香的过程中，采用环糊精及其衍生物的水溶液作为增溶剂，二苯乙二酮的收率相对水和有机溶剂没有明显增加，可见，在二苯乙二酮的合成过程中，环糊精及其衍生物的水溶液的增溶效果变差，根据二苯乙二酮的试验结果，结合现有技术可知，苯妥英钠的反应条件也应当不适合环糊精及其衍生物的水溶液的增溶效果，势必阻碍本领域技术人员的直接转用。如CN109456271A、CN111978258A、CN111303041A三个公开的专利文件中，均未采用环糊精及其衍生物作为增溶剂。而本申请发明人认识到环糊精及其衍生物，特别是β-CD在水中的溶解度小，而尿素能提高β-CD在水中的溶解度，巧合的是，尿素同时可以作为合成苯妥英钠的反应原料，β-CD与尿素相互促进在水中的溶解的协同作用，正好弥补了β-CD在苯妥英钠合成的反应条件下，增溶效果变差的问题，最终的产率和总产率达到了80％和67％，明显高于采用水的48％和22％的产率和总产率，以及采用有机溶剂的75％和56％产率和总产率。
本发明实施例方法中的步骤可以根据实际需要进行顺序调整、合并和删减。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种苯妥英钠的制备方法，其特征在于：包括粗苯妥英钠制备步骤，所述粗苯妥英钠制备步骤具体为：
将二苯乙二酮、氢氧化钠溶液、尿素、蒸馏水、第一催化剂按预定比例混合制成第一混合溶液，将第一混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将反应后的第一混合溶液倒入冷水中，用盐酸将含有反应后的第一混合溶液的冷水的pH值调至4～5，析出晶体，制得苯妥英钠粗品。
2.如权利要求1所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述苯妥英钠的制备方法还包括纯苯妥英钠制备步骤，所述纯苯妥英钠制备步骤具体为：
将苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体按等摩尔比的比例混合，温度保持在40℃，加蒸馏水至苯妥英钠粗品、氢氧化钠固体的混合物溶解，加活性炭脱色，然后过滤、冷却，待完全析出晶体后，减压抽滤，冰蒸馏水洗涤、干燥得到苯妥因钠纯品。
3.如权利要求1所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述苯妥英钠的制备方法还包括二苯乙二酮制备步骤，所述二苯乙二酮制备步骤具体为：
将安息香、蒸馏水、三氯化铁、第二催化剂按预定比例混合制成第二混合溶液，将第二混合溶液置于电热套中加热至回流反应，回流反应的时间为1～4小时，将第二混合溶液的反应液倒入冷水中，待完全析出晶体后，减压抽滤，蒸馏水洗涤、干燥得到二苯乙二酮。
4.如权利要求3所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述安息香、三氯化铁、第二催化剂的摩尔比为14:63:0.5～2。
5.如权利要求4所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述三氯化铁为六水合三氯化铁。
6.如权利要求1所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述二苯乙二酮、尿素、第一催化剂的摩尔比为13:17:0.5～2。
7.如权利要求1所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的质量浓度为15％，所述盐酸的质量浓度为10％。
8.如权利要求3所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述第一催化剂、第二催化剂均为环糊精及其衍生物。
9.如权利要求3所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述第一催化剂、第二催化剂均为α-CD、β-CD、γ-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD、CM-β-CD中的一种或多种。
10.如权利要求3所述的苯妥英钠的制备方法，其特征在于：所述第一催化剂、第二催化剂均为HP-β-CD。
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