CN112830981A - 一种舒更葡糖钠的中间体及其制备方法 - Google Patents

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曾桢
杨日芳
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Abstract

本发明涉及一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法，采用γ‑环糊精经全卤代后与硫代乙酸钾反应，制备得到关键中间体化合物6‑全脱氧‑6全硫代乙酯‑γ‑环糊精，再经水解后直接与丙烯酸“一锅烩”反应制备舒更葡糖钠。本发明反应条件温和，后处理操作简便，工艺重现性好，收率较高。

Description

一种舒更葡糖钠的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备舒更葡糖钠的中间体及其制备方法，具体的是涉及用该中间体制备舒更葡糖钠的制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠（sugammadex），商品名为布瑞亭，其原研厂家为荷兰欧加农公司（2007年11月并入先灵葆雅，并随着先灵葆雅在2009年11月并入默克公司），于2008年7月EMA首先批准上市，2010年1月日本PMDA批准上市，2015年12月FDA批准上市，2017年4月CFDA批准上市。布瑞亭是一种不通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的神经肌肉阻滞的恢复剂，是全球第一个选择性松弛拮抗剂（SRBA）。该药适用于恢复患者因使用罗库溴铵和维库溴铵所导致的神经肌肉阻滞。
文献CN1402737A及文献CN108290964A报道了舒更葡糖钠合成工艺路线，首先是通过对γ-环糊精的羟基进行卤化得到中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，该中间体再与3-巯基丙酸或3-巯基丙酸酯等发生取代反应制备舒更葡糖钠，主要区别在于所采用的卤化方式不同及API纯化手段不同。传统工艺步骤，仅通过全卤代-γ-环糊精中间体直接制备舒更葡糖钠，反应步骤尽管较短，但制备全卤代-γ-环糊精中产生的结构类似杂质影响后续制备舒更葡糖钠的反应纯度，使反应后处理的难度增大，加之舒更葡糖钠的结构特点及较强的水溶性导致在生产过程很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质，因此对舒更葡糖钠的纯化多数采取柱层析的方式，或通过膜透析的方法进行纯化，这使得舒更葡糖钠在纯化过程中使用到大量的溶剂，增加后处理操作，导致工艺耗时耗能较大，工艺重现性较差，不适宜放大生产。此外，CN105348412A报道不通过柱层析和膜透析的方法纯化舒更葡糖钠，该专利将舒更葡糖钠粗品通过酸化游离，再与有机胺反应制备舒更葡糖铵盐，然后重结晶纯化，之后再将铵盐游离为酸，与氢氧化钠反应制备舒更葡糖钠，该方法避免了柱层析和膜透析，但需在游离酸和盐之间反复转换，由于步骤繁琐，在操作过程中势必导致氧化杂质及酸碱的降解产物增加，因此该工艺制备的舒更葡糖钠纯品的收率和纯度均较低。
发明内容
针对现有技术的缺陷，需要研发一种操作简便，工艺重现性好，环境友好，收率和纯度均较高的舒更葡糖钠制备方法。本发明采用γ-环糊精为起始物料，经全溴代后与硫代乙酸钾反应，制备得到关键中间体6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精，再经水解后直接与丙烯酸“一锅烩”反应制备舒更葡糖钠。
本发明公开了一种新的中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精，如结构式（Ⅰ）所示：
Figure 770698DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）；
其中该化合物用于制备舒更葡糖钠。
本发明所述的中间体式（Ⅰ），经6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，即式（Ⅱ）与硫代乙酸钾反应制得；
Figure 284856DEST_PATH_IMAGE002
式（Ⅱ）
其中X为Cl、Br、I，优选Cl、Br，进一步优选为Br；
其中6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与硫代乙酸钾的摩尔用量比为1:12-1:32，在某些实施例中其摩尔用量比可以是1:16-1:18。
本发明所述的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精经γ-环糊精（即式Ⅲ）与卤化物在反应制得；
Figure 617748DEST_PATH_IMAGE003
式（Ⅲ）；
其中所述的卤化物是N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、N-碘代丁二酰亚胺（NIS）。
本发明所述的中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精用于制备舒更葡糖钠，其具体制备方法如下：
（1）以γ-环糊精为起始物料，在有机溶剂中，经卤化物取代，获得6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；
（2）6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在有机溶剂中，与硫代乙酸钾在20-80℃下反应6-15h，获得中间体6-全脱氧-6-全硫代乙酯-γ-环糊精；
（3）中间体6-全脱氧-6-全硫代乙酯-γ-环糊精在碱性条件下，水解2-6h，获得中间体化合物5，不需分离，中间体化合物5直接与丙烯酸在20-80℃下，反应5-10h，获得舒更葡糖钠。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（2）所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，1,4-二氧六环，在某些实施例中为N-甲基吡咯烷酮。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（2）所述的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与硫代乙酸钾的反应温度可进一步优选为40-50℃。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（2）所述的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与硫代乙酸钾的反应时间可进一步优选为8-10h。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）所述碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）所述碱性溶剂的浓度为0.5-2mol/L，在某些实施例中其浓度为1.5mol/L。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）中水解反应时间为2-3h。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）中所加入丙烯酸的用量与化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精的用量摩尔比为16:1-32:1，在某些实施例中其用量摩尔比为20:1-24:1，进一步在某些实施例中二者用量摩尔比为20:1、21:1、22:1、23:1或者24:1。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）中与丙烯酸的反应温度为40-50℃，反应时间为6-7h。
本发明所述的由中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法中可包含舒更葡糖钠的纯化方法，采用醇-水混合溶剂作为纯化溶剂，采用重结晶工艺对舒更葡糖钠进行纯化，其中所述的醇溶剂可以是甲醇或者乙醇。
本发明的合成路线如下：
Figure 369804DEST_PATH_IMAGE004
本领域技术人员公知，根据国家相关申报药品准则，在申报药品时药品原料药中单杂与总杂必须控制在一定的范围内，一般总杂不超过0.5%，单杂不超过0.1%，中间体的制备会直接影响终产物的纯度，若在制备过程中产生难以分离的杂质或杂质种类过多，均会导致终产品纯度降低，纯化难度增加，同时极有可能会产生难以去除的杂质，获得不符合标准的终产品，因此，在原料药的制备过程中，获得高纯度的原料药才是本领域工作人员的最终目标，本发明所述的经中间体6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精制备舒更葡糖钠的方法与现有技术相比，增加了中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精的制备，虽然增加了一步反应，但有效提高了舒更葡糖钠的纯度，使终产物舒更葡糖钠的纯度均高于99%，同时采用重结晶的纯化工艺，避免了使用柱层析进行提纯，极大的简化了纯化工艺，有效提高了产率，综上本发明所述的方法即可获得高纯度的舒更葡糖钠产品，同时工艺可操作性更强，更适宜工业化生产，重现性强。
附图说明
图1 6 -全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精高分辨质谱图谱；
图2 6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精1H-NMR图谱；
图3 6-全脱氧-6全巯基-γ-环糊精高分辨质谱图谱；
图4 舒更葡糖钠1H-NMR图谱；
图5 实施例3方案一舒更葡糖钠HPLC图谱；
图6 对比例舒更葡糖钠HPLC图谱；
图7 舒更葡糖钠原研注射剂（批号：R005535）HPLC图谱。
具体实施方式
试验材料
1.试剂类：
编号 试剂（溶剂）名称 厂家
1 γ-环糊精 山东滨州智源生物科技有限公司
2 N-溴代丁二酰亚胺 江西达索化工有限公司
3 三苯基膦 上海高朗化工科技有限公司
4 硫代乙酸钾 北京华威锐科科技有限公司
5 丙烯酸 北京偶合科技有限公司
2.仪器设备
编号 仪器名称 厂家
1 HPLC 沃特世2695
2 电子天平 赛多利斯
3 真空干燥箱 美墨尔特
实施例1 6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精的合成
冰浴下，将干燥过的γ-环糊精（100g，77mmol），三苯基膦（242g，925mmol）加入到DMF（1200ml）中，搅拌溶解后，滴加NBS（164g，925mmol，DMF 350ml）溶液，控制温度在10℃以下，30min滴毕，反应液颜色为深红色粘稠状，搅拌下升温至90℃继续反应6h，停止反应，将反应液冷却至室温加入到冰水（6L）中，搅拌下，再加入4mol/L氢氧化钠溶液，至体系pH8-9，有大量固体析出，过滤，滤饼用甲醇（500ml*2）打浆，过滤，得淡黄色固体，与50℃下鼓风干燥6h，得到6-全脱氧-6-全溴代γ-环糊精125g，产率90%。
纯度HPLC:98.5%；MS（TOF，ESI+）: 1800.7391[M+H]+。
实施例2 6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精的合成
方案一：
室温下，将制得的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精（40g，22.2mmol），向其中加入N-甲基吡咯烷酮400ml，搅拌下将硫代乙酸钾（41g，360mmol）分批加入体系中，加毕，氮气置换体系，4将反应体系加热至50℃，反应8h，停止加热，向体系中加入400ml乙醇，析出大量固体，减压抽滤，滤饼再用乙醇/水=1:1（100ml）洗涤一次，减压干燥得到类白色固体33.5g，收率：86%。
纯度HPLC：97%；MS（TOF，ESI-）：1759.3188 [M-H]-，1805.3196[M-H+ HCOOH]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.94-5.92（m, 16H）,5.02–4.88 (m, 8H),3.79 (d, J=10.1, 8H), 3.71–3.55 (m, 8H), 3.43 (m, J=9.8, 8H), 3.26 (m, J=9.3,8H), 2.97 (m, J=13.4, 8H), 2.32 (s, 24H).
方案二：
室温下，将制得的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精（40g，22.2mmol），向其中加入N-甲基吡咯烷酮400ml，搅拌下将硫代乙酸钾（46g，400mmol）分批加入体系中，加毕，氮气置换体系，4将反应体系加热至50℃，反应6h，停止加热，向体系中加入400ml乙醇，析出大量固体，减压抽滤，滤饼再用乙醇/水=1:1（100ml）洗涤一次，减压干燥得到类白色固体34.1g
收率：88%，纯度HPLC：97%
方案三：
室温下，将制得的6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精（40g，22.2mmol），向其中加入1,4-二氧六环1500ml，搅拌下将硫代乙酸钾（41g，360mmol）分批加入体系中，加毕，氮气置换体系，将反应体系加热至80℃，反应16h，停止加热，待体系降至室温，减压抽滤，滤饼用乙醇打浆洗涤2次，再用乙醇/水=1:1（100ml）洗涤一次，减压干燥得到类白色固体30.6g，收率：79%，纯度HPLC：97%。
实施例3 舒更葡糖钠的合成
方案一：
室温，氮气保护下，将制备得到的6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精（10g，5.6mmol）加入到氢氧化钠溶液中（100ml，1.5mol/L），加毕，搅拌全溶后，继续搅拌2h，送检LC-MS（MS（TOF，ESI-）：1423.2273 [M-H]-，1469.2310[M-H+ HCOOH]-。再向体系滴加丙烯酸（8.1g，112mmol），10min滴毕，将体系温度升至50℃，继续搅拌6h，将体系降至室温，向体系中加入乙醇（220ml），析出大量固体，过滤后滤饼再用乙醇和水混合溶剂打浆,除去残余的盐类物质，得到舒更葡糖钠粗品，将粗品用甲醇/水加热溶解后，加少量活性炭脱色，再重结晶得到精品舒更葡糖钠白色固体9.1g，收率：75%，纯度HPLC：99.5%。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 5.12 (s, 8H), 4.04 – 3.95 (m, 8H), 3.88 (t,J=9.5, 8H), 3.62 – 3.54 (m, 16H), 3.07 (d, J=13.6, 8H), 2.93 (m, J=14.2, 6.3,8H), 2.80 (t, J=7.4, 16H), 2.43 (t, J=7.8, 16H)；
方案二：
室温，氮气保护下，将制备得到的6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精（10g，5.6mmol）加入到氢氧化钠溶液中（100ml，1.5mol/L），加毕，搅拌全溶后，继续搅拌2h，再向体系滴加丙烯酸（9.7g，135mmol），10min滴毕，将体系温度升至45℃，继续搅拌6h，将体系降至室温，向体系中加入乙醇（220ml），析出大量固体，过滤后滤饼再用乙醇和水混合溶剂打浆,除去残余的盐类物质，得到舒更葡糖钠粗品，将粗品用甲醇/水加热溶解后，加少量活性炭脱色，再重结晶得到精品舒更葡糖钠白色固体9.5g，收率：78%，纯度HPLC：99.5%。
对比例舒更葡糖钠的合成
冰浴下，将3-巯基丙酸（8.8g，83mmol），DMF（50ml）加入到250ml三口瓶中，搅拌下滴加甲醇钠溶液（9.0g，167mmol in MeOH）,滴毕继续搅拌30min，再将6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精（10.0g，5.6mmol）滴加到体系中，滴毕，将体系升至70℃，反应过夜。将体系降至室温，过滤，滤饼用乙醇（20ml*2）洗涤，所得滤饼再用乙醇和水混合溶剂打浆,除去残余的盐类物质，得到舒更葡糖钠粗品，将粗品用甲醇/水加热溶解后，加少量活性炭脱色，再经两次重结晶得到精品舒更葡糖钠白色固体8.5g，收率：71%，纯度HPLC：98.4%。

Claims (11)

1.一种中间体化合物，如结构式（Ⅰ）所示：
Figure 440045DEST_PATH_IMAGE002
式（Ⅰ）；
该中间体化合物用于制备舒更葡糖钠。
2.根据权利要求1所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的中间体式（Ⅰ）经式（Ⅱ）与硫代乙酸钾反应制得；
Figure 266181DEST_PATH_IMAGE003
式（Ⅱ）
其中X为Cl、Br、I，优选Cl、Br，进一步优选为Br；
其中式（Ⅱ）化合物与硫代乙酸钾的摩尔用量比为1:12-1:32，优选式（Ⅱ）化合物与硫代乙酸钾的摩尔用量比为1:16-1:18。
3.根据权利要求2所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的式（Ⅱ）经式（Ⅲ）与卤化物在反应制得；
Figure 134911DEST_PATH_IMAGE004
式（Ⅲ）；
其中所述的卤化物是N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或者N-碘代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于中间体化合物式（Ⅰ）用于制备舒更葡糖钠，其具体制备方法如下：
以式（Ⅲ）为起始物料，在有机溶剂中，经卤化物取代，获得化合物式（Ⅱ），其中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；
化合物式（Ⅱ）在有机溶剂中，与硫代乙酸钾在20-80℃下反应6-15h，获得中间体化合物式（Ⅰ）；
中间体化合物式（Ⅰ）在碱性条件下，水解2-6h，获得中间体化合物5，不需分离，中间体化合物5直接与丙烯酸在20-80℃下，反应5-10h，获得舒更葡糖钠。
5.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（2）所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，1,4-二氧六环，优选N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）所述碱性溶剂为氢氧化钠或者氢氧化钾。
7.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）所述碱性溶剂的浓度为0.5-2mol/L。
8.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）中水解反应时间为2-3h。
9.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中其中步骤（3）中所加入丙烯酸的用量与化合物式（Ⅰ）的用量摩尔比为16:1-32:1。
10.根据权利要求4所述的本发明所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中，其中步骤（3）中与丙烯酸的反应温度为40-50℃，反应时间为6-7h。
11.根据权利要求1所述的中间体化合物式（Ⅰ），其特征在于所述的由中间体化合物式（Ⅰ）制备舒更葡糖钠的方法中包含舒更葡糖钠的纯化方法，采用醇-水混合溶剂作为纯化溶剂，采用重结晶工艺对舒更葡糖钠进行纯化，其中所述的醇溶剂可以是甲醇或者乙醇。
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