CN100500645C - 1-氨基环丙烷羧酸的提纯和生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种提纯1-氨基环丙烷羧酸的方法，通过以含有具有1至5个碳原子的有机酸和1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂的溶剂混合物对粗1-氨基环丙烷羧酸进行结晶，其中该不良溶剂可与有机酸混溶。在该方法中，溶剂混合物可以进一步含有水。可以通过下列方法进行提纯：将粗1-氨基环丙烷羧酸与具有1至5个碳原子的有机酸进行混合，通过过滤去除不溶物质，和向滤液中添加含水或不含水的不良溶剂，从而使1-氨基环丙烷羧酸结晶。

Description

1-氨基环丙烷羧酸的提纯和生产方法
技术领域
本发明涉及1-氨基环丙烷羧酸的提纯方法和生产方法，1-氨基环丙烷羧酸一般用作精细化学品(例如药物制剂)和农业化学品的中间体。
背景技术
1-氨基环丙烷羧酸一般用作精细化学品(例如药物制剂)和农业化学品的中间体且可通过将1-氨基甲酰基环丙烷羧酸与氢氧化钠水溶液和溴试剂进行反应而制备(J.Am.Chem.Soc.，1984，106，5335-5348)。
1-氨基环丙烷羧酸的提纯方法，例如，通过离子交换柱色谱法进行提纯的方法(J.Am.Chem.Soc.，1984，106，5335-5348)；在乙醇溶剂中，在搅拌下对1-氨基环丙烷羧酸酯盐酸化物和环氧丙烷进行混合，从而获得自由1-氨基环丙烷羧酸，浓缩该反应混合物至干燥，并从水和丙酮的混合物中对该粗制品进行结晶的方法(J.Org.Chem.，1989，1810-1815)；在甲醇溶剂中，在搅拌下对1-氨基环丙烷羧酸酯盐酸化物和碳酸钾进行混合，从而获得自由1-氨基环丙烷羧酸，通过过滤去除不溶物质，浓缩滤液至干燥，并从氢氧化铵和乙醇的混合物中对该目标化合物进行再结晶的方法(J.Org.Chem.，1990，4276-4281)；或以盐酸处理含有1-氨基环丙烷羧酸的反应混合物，蒸发该处理的反应混合物至干燥，并以乙醇从含有无机盐的混合物中萃取该目标化合物作为盐酸盐的方法(日本未审专利申请公开No.07-278077)。
然而，使用离子交换柱色谱法的方法需要浓缩大量的水、需要很多时间来进行分离、必须使用专用设备进行且不利于工业生产。由于环氧丙烷本身非常易燃、自爆且难以工业化处理，因而使用环氧丙烷的方法不具有工业优势。由于目标化合物1-氨基环丙烷羧酸的溶解度与如氯化钠或溴化钠的无机盐(如果共存的话)的溶解度相似，因而从水和丙酮的混合物中对目标化合物进行结晶的方法不能以良好的产率获得高质量的目标化合物。由于1-氨基环丙烷羧酸具有约1.0％(重量/重量)的极低溶解度，其几乎不溶于甲醇且需要大量甲醇，因而，在甲醇溶剂中，在搅拌下对1-氨基环丙烷羧酸酯盐酸化物和碳酸钾进行混合，从而获得自由1-氨基环丙烷羧酸，通过过滤去除不溶物质，浓缩滤液至干燥，并从氢氧化铵和乙醇的混合物中对该目标化合物进行再结晶的方法的过程复杂且不具有工业优势。以乙醇萃取1-氨基环丙烷羧酸作为盐酸盐的方法需要在后续处理之前去除盐酸，这就增加了处理步骤的数量。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于工业有效提纯和生产1-氨基环丙烷羧酸的方法。
在为实现上述目的而深入研究后，本发明人发现，通过使用具有1至5个碳原子的有机酸与1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂相结合，且其中必要地进一步含有水，以此作为结晶溶剂，有效地对1-氨基环丙烷羧酸进行结晶，从而以良好的生产率获得高纯度1-氨基环丙烷羧酸；通过向粗1-氨基环丙烷羧酸中添加具有1至5个碳原子的有机酸，从而通过过滤有效地去除无机物，添加滤液的不良溶剂，并进行结晶，有效地对1-氨基环丙烷羧酸进行提纯，由于1-氨基环丙烷羧酸高度可溶于这种具有1至5个碳原子的有机酸，而在1-氨基环丙烷羧酸的生成反应中形成的无机物(例如氯化钠或溴化钠)几乎不溶于该有机酸。此外，他们发现该提纯方法适于作为1-氨基环丙烷羧酸工业生产的最终处理。基于这些发现获得本发明。
具体地说，一方面，本发明提供一种用于提纯1-氨基环丙烷羧酸的方法，包括以溶剂混合物对粗1-氨基环丙烷羧酸进行结晶的步骤，该溶剂混合物含有有机酸和1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂，该有机酸具有1至5个碳原子，且该不良溶剂可与有机酸混溶。
在该提纯方法中，溶剂混合物可以进一步含有水。该方法可以包括下列步骤：将粗1-氨基环丙烷羧酸与具有1至5个碳原子的有机酸进行混合，通过过滤去除不溶物质，和向滤液中添加含水或不含水的不良溶剂，从而使1-氨基环丙烷羧酸结晶。该有机酸优选为乙酸，且该不良溶剂优选为乙醇。
另一方面，本发明进一步提供生产1-氨基环丙烷羧酸的方法，包括通过上述提纯方法提纯反应产物的步骤，该反应产物通过将1-氨基甲酰基环丙烷羧酸转化为1-氨基环丙烷羧酸产生。
本发明可以在短的过程中有效地提纯1-氨基环丙烷羧酸，而无需使用额外的设备和/或难处理的化合物，且是工业上非常有利的，其中，1-氨基环丙烷羧酸不是作为盐，而是作为自由化合物。
通过下列对优选实施方式的描述，本发明的其它目的、特点和优势将变得清晰。
具体实施方式
根据本发明，使用含有有机酸和1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂的溶剂混合物，对粗1-氨基环丙烷羧酸进行结晶，其中有机酸具有1至5个碳原子，且不良溶剂可与有机酸混溶。溶剂混合物可以进一步含有水。
可根据常规方法合成制备1-氨基环丙烷羧酸。例如，通过J.Am.Chem.Soc.，1984，106，5335-5348(霍夫曼重排)中描述的方法可以从1-氨基甲酰基环丙烷羧酸制得1-氨基环丙烷羧酸。在本发明的方法中，不具体限定待提纯的粗1-氨基环丙烷羧酸，不考虑其获得方法，例如反应类型和/或其后的处理方法。该待提纯的粗1-氨基环丙烷羧酸可以通过对反应混合物进行必要的处理(例如调节pH)，和并浓缩该处理的混合物而形成，且可以含有，例如，无机盐。可选择地，可以进一步对该粗1-氨基环丙烷羧酸进行过滤，以便在提纯之前，将这种无机酸和其它杂质去除至某一程度。
用于本发明的具有1至5个碳原子的有机酸的实例为每个具有1至5个碳原子的羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸。这些有机酸中的每一种均可单独使用或结合使用。该有机酸优选为具有1至3个碳原子的有机酸，且更优选为乙酸。
对于1重量份含在粗1-氨基环丙烷羧酸中的1-氨基环丙烷羧酸，用于1-氨基环丙烷羧酸的结晶的具有1至5个碳原子的有机酸的量通常为约1-约50重量份，且优选约5-约10重量份，同时其一般根据粗1-氨基环丙烷羧酸中所含的杂质类型和量及不良溶剂的量而变化。
可与具有1至5个碳原子的有机酸混溶的1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂包括在水共存下可与有机酸混溶的溶剂和在不存在水的条件下可与有机酸混溶的溶剂。这里所用的“不良溶剂”是指1-氨基环丙烷羧酸在其中具有低溶解度的溶剂，例如在常温下，其中对每100g溶剂1-氨基环丙烷羧酸具有8.0g或更低溶解度的溶剂。
在水共存下可与有机酸混溶的溶剂的实例为酮溶剂，例如丙酮和乙基甲基酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和醇溶剂，例如甲醇、乙醇、和2-丙醇。在不存在水的条件下可与有机酸混溶的溶剂的实例为酯溶剂，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚溶剂，例如叔丁基甲基醚、二异丙醚、和四氢呋喃；腈溶剂，例如乙腈和苯基氰；脂族烃溶剂，例如己烷和庚烷；芳香烃溶剂，例如苯和甲苯；含卤素的溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、和氯苯；酮溶剂，例如丙酮和乙基甲基酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；及醇溶剂，例如甲醇、乙醇、和2-丙醇。这些不良溶剂中的每一种均可单独使用或结合使用。在这些不良溶剂中，从结晶产率和纯度的观点来看，优选醇溶剂，其中一般优选乙醇。
可适当设定不良溶剂的量，以便使目标化合物1-氨基环丙烷羧酸结晶。不良溶剂的最佳量一般根据获得该待提纯的粗1-氨基环丙烷羧酸(粗馏份)的路线而变化。在作为1-氨基甲酰基环丙烷羧酸转化为1-氨基环丙烷羧酸的结果的反应产物的提纯中，对于1重量份的起始化合物1-氨基甲酰基环丙烷羧酸，例如，不良溶剂的量通常为约1-约100重量份，且优选约5-约30重量份。对于1重量份的包含在粗1-氨基环丙烷羧酸中的1-氨基环丙烷羧酸，不良溶剂的量为，例如，约1-约100重量份，且优选约5-约30重量份。
当待提纯的粗1-氨基环丙烷羧酸含有不溶于具有1至5个碳原子的有机酸的物质(例如包括氯化钠和溴化钠的无机酸)时，优选(i)以含有具有1至5个碳原子的有机酸、可与有机酸混溶的1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂、和在其中能够很好地溶解无机盐的水的溶剂混合物进行结晶，或(ii)将该粗1-氨基环丙烷羧酸与具有1至5个碳原子的有机酸进行混合，通过过滤去除不溶物质例如无机盐，并向滤液中添加含水或不含水的不良溶剂，从而对1-氨基环丙烷羧酸进行结晶。
如果使用水，可以适宜地将水量设定在对结晶没有不利影响的范围内。最佳水量根据获得粗1-氨基环丙烷羧酸的路线而变化。在作为1-氨基甲酰基环丙烷羧酸转化为1-氨基环丙烷羧酸的结果的反应产物的提纯中，对于1重量份的起始化合物1-氨基甲酰基环丙烷羧酸，例如，水量通常优选约0.01-约50重量份，且更优选约0.1-约5重量份。对于1重量份的包含在粗1-氨基环丙烷羧酸中的1-氨基环丙烷羧酸，水量为，例如，约0.01-50重量份，且优选约0.1-5重量份。
当通过方法(ii)中的过滤去除不溶物质(例如无机盐)时，优选以具有1至5个碳原子的有机酸清洗滤饼。
在等于或低于该体系沸点且等于或高于该体系熔点的温度下，进行结晶过程。结晶温度通常为约-15℃-约70℃，优选约-10℃-约30℃，且更优选约-5℃-约10℃。如果分别将乙酸和乙醇用作有机酸和不良溶剂，结晶温度最优选设定在0℃-5℃。通过结晶获得的生成的1-氨基环丙烷羧酸一般可以通过过滤和干燥进行分离。
获得的1-氨基环丙烷羧酸一般用作精细化学品(例如药物制剂)和农业化学品的中间体。
参考下列几个实施例和比较例，可以对本发明进行进一步详细说明，这些实施例和比较例并非对本发明的范围进行限定。使用BRUKER AM500在500MHz(1H-NMR)下测定NMR谱。通过高效液相色谱(HPLC)，以市购产品作为真实样品，测定1-氨基环丙烷羧酸的纯度。
HPLC条件
柱：Shodex RSpak NN-414，150mm x 4.6mm内径
流动相：KH2PO4(pH2.5，以H3PO4计)/MeCN(乙腈)＝50/50
检测波长：UV(220nm)
检测温度：40℃
流量：0.4mL/分钟
注射量：20μL
保留时间：9.88分钟
样品：1000ppm
实施例1
在冰冷却下，向20重量％氢氧化钠水溶液(15.49g，77.5mmol)和溴(2.48g，15.5mmol)的搅拌的混合物中添加1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(2.0g，15.5mmol)。添加完成后，将该反应混合物加热至40℃，随后再搅拌4.5小时。在冰冷却下，以浓盐酸将该反应混合物调节至pH5.4，并将该中和的水溶液浓缩至9.99g。对该沉淀物进行过滤，并以乙酸清洗滤饼。将该滤液浓缩至9.98g，对该沉淀物进行过滤，并以乙酸清洗滤饼。再将该滤液浓缩至6.69g，并通过过滤去除沉淀物。将该滤液浓缩至6.20g，并向其中加入乙醇(20mL)，随后在冰冷却下进行结晶。对该沉淀的晶体进行过滤、干燥并从而获得1-氨基环丙烷羧酸(产量：0.95g，产率百分数：61％，纯度：96.9％)。
1H-NMR(D2O)δ：1.05(dd，2H)，1.19(dd，2H)
实施例2
在冰冷却下，向20重量％氢氧化钠水溶液(1549.0g，7.75mol)中逐滴添加溴(247.6g，1.55mol)，从而获得次溴酸钠水溶液。在冰冷却下，将所得的次溴酸钠水溶液逐滴添加到1-氨基甲酰基-环丙烷羧酸(200g，1.55mol)和水(400mL)的搅拌的混合物中。添加完成后，将该反应混合物加热至40℃，随后再搅拌18小时。在冰冷却下，以浓盐酸将反应混合物调节至pH5.5，并将该中和的水溶液浓缩至980g，并向其中加入乙酸(800mL)，随后进行浓缩。在将该反应混合物浓缩至1160g后，过滤沉淀的无机盐。以乙酸(400mL)清洗滤饼，并将滤液浓缩至680g。将水(76g)添加至该浓缩的滤液中，并加热和溶解该沉淀的无机盐。将乙醇(4000mL)加入该混合物中，随后在冰冷却下进行结晶。对该沉淀的晶体进行过滤、干燥并从而获得1-氨基环丙烷羧酸(产率：104.0g，产率百分数：66.4％，纯度：94.1％)。
实施例3
在室温下，在乙酸(1.6mL)中溶解1-氨基环丙烷羧酸(0.200g，纯度：98.6％)。添加有机溶剂(2.0mL)，并通过在室温下搅拌该混合物1小时进行结晶。对该沉淀的晶体进行过滤、干燥并从而获得1-氨基环丙烷羧酸。在下列有机溶剂的情况下的产率百分数显示在表1中。
表1
 
有机溶剂 产率百分数(％)
乙酸乙酯 88
叔丁基甲基醚 75
乙腈 70
己烷 98
甲苯 90
二氯甲烷 63
 
丙酮 24
N，N-二甲基甲酰胺 57
乙醇 58
实施例4
在室温下，在乙酸(100mL)中溶解1-氨基环丙烷羧酸(19.14g，纯度：75.3％)，随后添加水(20mL)。将乙醇(300mL)加入搅拌的混合物，随后在冰冷却下进行结晶。对该沉淀的晶体进行过滤、干燥并从而获得1-氨基环丙烷羧酸(8.65g，产率百分数：60％，纯度：98.6％)。
比较例1
在冰冷却下，向1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(1.0g，7.7mmol)中逐滴添加20重量％氢氧化钠水溶液(9.29g，46.2mmol)。接下来，添加溴(1.49g，9.24mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物16小时，随后在40℃下再搅拌5.5小时。在冰冷却下，以浓盐酸将该反应混合物调节至pH1.0，但没有1-氨基环丙烷羧酸沉淀出来。
比较例2
在冰冷却下，向20重量％氢氧化钠水溶液(30.98g，155mmol)中逐滴添加溴(4.95g，31.0mmol)，从而获得次溴酸钠水溶液。在冰冷却下，向1-氨基甲酰基环丙烷羧酸(4.0g，31.0mmol)和水(8.0mL)的搅拌的混合物中逐滴添加所得的次溴酸钠水溶液。添加完成后，将反应混合物加热至40℃，随后再搅拌15小时。在冰冷却下，以浓盐酸将在冰冷却下的该反应混合物调节至pH5.7，并将该中和的水溶液浓缩至19.99g。向其中加入乙醇(80mL)，随后在冰冷却下进行结晶。对该沉淀的晶体进行过滤、干燥并从而获得1-氨基环丙烷羧酸(产率：0.61g，产率百分数：20％，纯度：9.0％)。
虽然参考目前认为是优选的实施方式对本发明进行了描述，但可以理解，本发明不限于公开的这些实施方式。相反，本发明覆盖包括在附加权利要求的精神和范围内的各种改变和等效排列。权利要求的范围符合最宽范围的解释，从而包括所有这种改变和等效结构及功能。

Claims (5)

1.一种用于提纯1-氨基环丙烷羧酸的方法，包括用含有羧酸和1-氨基环丙烷羧酸的不良溶剂的溶剂混合物对粗1-氨基环丙烷羧酸进行结晶的步骤，该羧酸具有1至5个碳原子，且该不良溶剂能与该羧酸混溶，
其中所述不良溶剂选自乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、乙腈、己烷、甲苯、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇。
2.权利要求1的方法，其中该溶剂混合物进一步含有水。
3.权利要求1的方法，包括下列步骤：
将粗1-氨基环丙烷羧酸与具有1至5个碳原子的羧酸进行混合；
通过过滤去除不溶物质；和
向滤液中添加含水或不含水的不良溶剂，从而使1-氨基环丙烷羧酸结晶，
其中该不良溶剂选自乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、乙腈、己烷、甲苯、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇。
4.权利要求1-3中任一项的方法，进一步包括使用乙酸作为羧酸和乙醇作为不良溶剂。
5.一种用于生产1-氨基环丙烷羧酸的方法，包括通过权利要求1-3中任一项的提纯方法提纯反应产物的步骤，该反应产物通过将1-氨基甲酰基环丙烷羧酸转化为1-氨基环丙烷羧酸而获得。
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