JP3833306B2

JP3833306B2 - クロモン類の製造法

Info

Publication number: JP3833306B2
Application number: JP17212396A
Authority: JP
Inventors: 隆堀; 進一ノ瀬; 義則西澤
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2016-07-02
Also published as: JPH1017563A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、短時間で工業的に有利にクロモン類を製造し得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロモン類の中には気管支喘息に代表される呼吸器系疾患の治療薬、メラニン生成抑制剤など優れた生理作用を示すものが多く存在する。当該クロモン類のうち、例えば下記一般式（３）で表されるクロモン類の製造法としては化合物（１）と化合物（２）を水素化ナトリウム等の塩基の存在下で縮合させ、得られる化合物を塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下で加熱して脱水させる方法が知られている（例えば、Lindeman et al：Ann, 456,304(1927)、V.V.Irkar et al：Indian Acd. Sci., 30A, 57(1949)、J.H.Richards et al：JCS,1610(1948)、特開平7-188208号公報）。
【０００３】
【化４】

【０００４】
（式中、Ｒ¹は水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ³は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキル基を示す）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの合成法はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やジエチルエーテル等のエーテル系の溶媒を使用するため、操作性が悪く、高価格であることから実製造には不向きなものであった。
従って、本発明の目的は短時間で工業的に有利なクロモン類の製造法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記縮合反応の溶媒について種々検討した結果、ＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒の代わりに安価なキシレンを用いることでも充分に反応が進行することを見出した。しかし、この条件では反応系の高粘度化を避けるためにキシレンが大量に必要であり、反応完結まで長時間かかることが判明した。
そこで更に検討を進めた結果、溶媒としてキシレン等の炭化水素類を用い、ポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテル及び水素化ナトリウムの存在下にアセトフェノン類と脂肪酸エステルの縮合反応を行い、次いで酸処理することにより、短時間で収率良くクロモン類が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化５】

【０００９】
（式中、Ｒ ¹ は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｒ ² は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表されるアセトフェノン類に、アルキルベンゼン中、ポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテル及び水素化ナトリウムの存在下に、一般式（２）
【００１０】
【化６】

【００１１】
（式中、Ｒ ³ は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ ⁴ は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表される脂肪酸エステルを反応させ、次いで酸処理することを特徴とする一般式（３）
【００１２】
【化７】

【００１３】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ）
で表されるクロモン類の製造法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるアセトフェノン類（１）において、Ｒ¹のうち低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜５のものが挙げられる。Ｒ²のうち低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜５のものが挙げられる。
【００１５】
アセトフェノン類（１）と反応させる脂肪酸エステル（２）において、Ｒ³の炭素数１〜１５のアルキル基としては、Ｒ¹において例示した低級アルキル基に加えて、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソアミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔ−アミル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、１−エチルペンチル基等の分岐アルキル基などが挙げられる。Ｒ⁴の低級アルキル基としては、Ｒ¹において例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１６】
アセトフェノン類（１）と脂肪族エステル（２）との反応は、炭化水素類溶媒中、ポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテル及び水素化ナトリウムの存在下に行う。炭化水素類溶媒としては、トルエン、キシレン等のアルキルベンゼン類が好ましく、キシレンが特に好ましい。
【００１７】
炭化水素類溶媒の使用量は、アセトフェノン類（１）に対して１０〜５０００重量％とすることが好ましい。
【００１８】
ポリアルキレングリコールのアルキルエーテルとしては、例えば次の式（４）
【００１９】
【化８】

【００２０】
（式中、Ｒ⁵は水素原子又は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ⁶は炭素数２〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁷は水素原子又は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、ｎは１以上の整数を示す）
で表されるものが挙げられる。式（４）においてＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のアルキル基としては、Ｒ³において例示したものと同様のものが挙げられる。化合物（４）として具体的にはポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられ、このうちポリエチレングリコールが好ましく、これらのポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテルの分子量は２００〜４０００が特に好ましい。
【００２１】
ポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテルの使用量は、アセトフェノン（１）に対して１０〜１００重量％とすることが好ましい。
【００２２】
水素化ナトリウムの使用量は、アセトフェノン類（１）に対して２〜４モル倍とすることが好ましい。
【００２３】
アセトフェノン類（１）と脂肪酸エステル（２）の反応は１１０〜１６０℃の温度において又は加熱還流下で行うことが好ましく、３〜２０時間で反応が終了する。また、この反応は窒素気流下で行うことが好ましい。
【００２４】
この反応により生成した中間体を酸処理することにより、目的とするクロモン類（３）を得ることができる。用いる酸としては特に限定されるものではないが、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
得られたクロモン類（３）は、常法に従って精製することができる。クロモン類（３）は皮膚に対する色素沈着改善効果に優れ、皮膚外用剤等の成分として有用である。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２６】
比較例１
窒素気流下、水素化ナトリウム（純分６０％）５．７８ｇをキシレン４７０mlに加えたものに、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン１０．０ｇをキシレン３０mlに溶解させたものを滴下した。これに２−エチルヘキサン酸メチル１０．００ｇを滴下した後、還流下で３７時間反応させた。塩酸を加え、還流により脱水反応させた後、活性炭処理、結晶化により精製し、２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモンを７４％の収率で得た。
【００２７】
実施例１
窒素気流下、水素化ナトリウム（純分６０％）１６２ｇをキシレン２９００mlに加えた。これを１３０℃に昇温した後、２−エチルヘキサン酸メチル３８１ｇを滴下し、更にポリエチレングリコール４００を１００ｇ滴下した。これに、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン２５０ｇをキシレン２５０mlに溶解させたものを滴下した。次に、１３０℃で７時間反応させた後、水を加えて反応を停止させ、リン酸中和を行い、水層と有機層を分離した。有機層にｐ−トルエンスルホン酸を加え、１３０℃で脱水反応させた後、蒸留、結晶化により精製し、２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモンを６０％の収率で得た。
【００２８】
実施例２
窒素気流下、水素化ナトリウム（純分６０％）１１．６３ｇをキシレン２２０mlに加えた。これを１３０℃に昇温した後、２−エチルヘキサン酸メチル２６．６６ｇを滴下し、更にポリエチレングリコール４０００を８．００ｇ滴下した。これに、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン２０．００ｇをキシレン３０mlに溶解させたものを滴下した。次に、１３０℃で５時間反応させた後、水を加えて反応を停止させ、リン酸中和を行い、水層と有機層を分離した。有機層にｐ−トルエンスルホン酸を加え、１３０℃で脱水反応させた後、濃縮乾固し、粗２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモンを９７％の収率で得た。
【００２９】
実施例３
実施例２において、ポリエチレングリコール４０００の代わりにポリエチレングリコール２０００を用いた以外は実施例２と同様にして粗２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモンを８６％の収率で得た。
【００３０】
実施例４
実施例２において、ポリエチレングリコール４０００の代わりにポリエチレングリコール１０００を用いた以外は実施例２と同様にして粗２−（１−エチルペンチル）−７−メトキシクロモンを９２％の収率で得た。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、クロモン類を短時間、かつ高収率で製造することができる。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ¹は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表されるアセトフェノン類に、アルキルベンゼン中、ポリアルキレングリコール又はそのアルキルエーテル及び水素化ナトリウムの存在下に、一般式（２）

（式中、Ｒ³は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素数１〜５のアルキル基を示す）
で表される脂肪酸エステルを反応させ、次いで酸処理することを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ）
で表されるクロモン類の製造法。