CN116804017A - 汉防己甲素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以汉防己甲素和汉防己乙素混合物为原料合成汉防己甲素的方法，避免了原料的预分离，大大降低了工业成本。在碳酸二甲酯为甲基化试剂和催化剂存在的条件下，混合物中的汉防己乙素能够以80％以上的转化率转化为汉防己甲素，使汉防己甲素粗品中的汉防己乙素的含量降至1.5％以下，开环副产物的含量低于10％。大大提高了汉防己甲素和汉防己乙素混合物的应用价值和降低汉防己甲素的生产成本，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种汉防己甲素的合成方法。
背景技术
汉防己甲素(Tetrandrine)是一种最重要的生物碱，是从防己科植物粉防己块根中提取的一种生物碱(河南化工，2010，27(2)，8-9)，为新型钙拮抗剂，是粉防己的主要有效成分。它具有能与Ca2+非竞争性对抗和钙通道阻断作用，属于慢通道阻滞剂，具有消炎、镇痛、降压、抗砂肺、降低血糖、抗自由基损伤、抗肝纤维化和等肿瘤多种药理作用。作为我国临床用药，汉防己甲素主要用于治疗砂肺患者，自身免疫性疾病，炎症性肺部疾病，心血管疾病和高血压等疾病(海峡药学，2008，20(8)，119-121；WO2013/026383A1)。
目前工业上主要通过提取汉防己根中汉防己甲素和汉防己乙素混合物的方式分离汉防己甲素，其中大量汉防己乙素因尚未发现具有较好的商业利用价值而被废弃，进而导致环境的污染或因处理废弃物造成工业成本的提高。由于汉防己甲素和汉防己乙素两种组分结构相近，极性相近，分离获得高纯度的汉防己甲素难度很大，因此在保持提取物汉防己甲素和汉防己乙素混合物中汉防己甲素组分基本稳定的情况下，通过化学合成法以廉价的化工品将提取物中的汉防己乙素成分高效率地转化为汉防己甲素，在降低分离除去汉防己乙素的难度和降低汉防己甲素的生产成本的同时，还能够提高提取物的利用率和汉防己甲素的产量，更好的为患者服务。因此，对提高汉防己甲素和汉防己乙素混合物中汉防己甲素含量的化学合成工艺的研究具有十分重要的意义。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种汉防己甲素的合成方法，包括：将混合物和甲基化试剂在碱的存在下反应，得到汉防己甲素粗产物；
所述混合物包含汉防己甲素和汉防己乙素；
所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯、碘甲烷和硫酸二甲酯中的至少一种，优选碳酸二甲酯；
所述碱可以为有机碱，例如包含氮的有机碱，例如选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU中的至少一种；优选地，所述碱可以为三乙胺。
根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己甲素的含量高于作为原料的所述混合物中的汉防己甲素的含量。
根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，以汉防己甲素和汉防己乙素的总质量计的汉防己乙素的质量百分比含量，低于作为原料的所述混合物中，以汉防己甲素和汉防己乙素的总质量计的汉防己乙素的质量百分比含量。
根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己乙素的质量百分比含量在5％以下，优选3％以下，更优选2％以下，例如1.9％以下、1.8％以下、1.7％以下、1.6％以下、1.5％以下、1.4％以下、1.3％以下、1.2％以下、1.1％以下、1.0％以下、0.9％以下、0.8％以下、0.7％以下、0.6％以下、0.5％以下、0.4％以下、0.3％以下、0.2％以下、0.1％以下或0.05％以下。
根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物中，副产物(如开环产物)的质量百分比含量在20％以下，优选18％以下，更优选16％以下，例如15％以下、14％以下、13％以下、12％以下、11％以下、10％以下、9％以下、8％以下、7％以下、6％以下、5％以下、4％以下、3％以下或2.8％以下。
根据本发明的实施方案，所述合成方法得到的粗产物只是未经重结晶或其他纯化方法处理的产物。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在催化剂存在下进行，所述催化剂可以为金属催化剂，例如选自过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂可以为硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氧化铜、氯化铁或氧化铁中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己甲素的质量百分比为0.1％-90％，例如1％-80％或20％-70％，如0.1％、1％、5％、10％、15.5％、20％、30％、40％、43.5％、45.5％、47％、50％、53.5％、53.8％、55％、57％、59％、60％、70％、80％或90％。
根据本发明的实施方案，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己乙素的质量百分比含量≥10％，例如为10％-99.9％或20％-99％，如10％、20％、23％、27％、29.8％、30％、40％、48.7％、50％、60％、70％、78.7％、80％或90％。
根据本发明的实施方案，所述混合物还包含不参与反应的惰性物质。
根据本发明的实施方案，以混合物的总质量计，汉防己甲素和汉防己乙素的总质量百分比小于100％，余量为不参与反应的惰性物质。
根据本发明的实施方案，所述惰性物质为在所述反应条件下不参与反应的无机盐和生物碱。
根据本发明的实施方案，尽管所述混合物优选不包含可参与反应的不期望的杂质，但如所述混合物包含此类参与反应的杂质，其质量百分比含量优选低于5％。
根据本发明的实施方案，所述混合物中汉防己乙素与所述碱的摩尔比为1:(0.5-8)，例如1:(2-6)，如1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7。
根据本发明的实施方案，所述混合物中汉防己乙素与所述甲基化试剂的摩尔比为1:(1-12)，例如1:(2-7)，如1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:8、1:10、1:12。
根据本发明的实施方案，所述催化剂为混合物重量的0.01％-20％，例如0.1％-10％，如1％、2％、3％、4％、5％、6％、10％。
根据本发明的实施方案，所述合成方法可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂例如为极性溶剂，例如极性的醚类溶剂、环醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂；优选地，所述极性溶剂可以选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述混合物与反应溶剂的质量/体积比为1:(0.5-50)g/mL，例如1:(1-20)g/mL，如1:2g/mL、1:3g/mL、1:4g/mL、1:5g/mL、1:6g/mL、1:8g/mL、1:10g/mL、1:12g/mL、1:15g/mL。
根据本发明的实施方案，所述反应的温度为60-180℃，例如80-140℃，如80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃。
根据本发明的实施方案，所述反应的时间为5-36h，例如6-24h，如5h、12h、15h、16h、20h、24h、30h。
根据本发明的实施方案，所述合成方法包括以下步骤：将混合物分散于反应溶剂中，加入三乙胺和碳酸二甲酯在80-140℃下进行反应，得到所述粗产物。
根据本发明的实施方案，所述合成方法可以采用如下示例性的合成路线：
本发明还提供一种组合物，包含上文所述的混合物和所述的甲基化试剂。
本发明还提供一种组合物，包含上文所述的粗产物和所述的甲基化试剂。
根据本发明的实施方案，上述任一种组合物还可以进一步包含选自上文定义的反应试剂，例如所述的碱、催化剂或溶剂中的一种、两种、三种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述组合物中的组分含量或配比可以具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，所述合成方法还可以包括纯化步骤，以得到经纯化的产物。
根据本发明的实施方案，所述纯化步骤可以为重结晶、打浆或其他本领域技术人员已知的纯化方法。
根据本发明的实施方案，所述纯化步骤中使用的纯化溶剂可以为酰胺类溶剂、醇类溶剂和水中的至少一种；优选地，所述纯化溶剂可以选自酰胺类溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂；
根据本发明的实施方案，所述纯化溶剂为乙醇、水和DMF的混合溶剂；优选地，乙醇、水和DMF的体积比为(8-12):1:(1-5)，例如8:1:3、9:1:3、10:1:3、10:1:1、10:1:2、10:1:4、10:1:5。
根据本发明的实施方案，所述纯化步骤中的纯化温度可以为40-120℃，例如60-100℃，例如70℃、75℃、80℃、90℃。
根据本发明的实施方案，所述经纯化的产物中，汉防己乙素的含量为1.5％以下，例如1.0％以下，如0.5％以下，优选0.2％以下。
本发明还提供一种组合物，包含上文所述的粗产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。
本发明还提供一种组合物，包含上文所述的经纯化的产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。
根据本发明的实施方案，所述组合物中的组分含量或配比可以具有上文所述的定义。
有益效果
发明人研究发现，在现有的酚羟基甲氧基化体系条件下，除了汉防己乙素与甲基化试剂发生反应外，汉防己甲素也与甲基化试剂发生了反应生成开环副产物。本发明在混合物中汉防己甲素不受影响的情况下，通过甲基化，将混合物中的汉防己乙素转化为汉防己甲素。在以绿色廉价低毒的碳酸二甲酯为甲基化试剂和催化剂存在的条件下，混合物中的汉防己乙素能够以80％以上的转化率转化为汉防己甲素，使汉防己甲素粗品中的汉防己乙素的含量降至1.5％以下，开环副产物的含量显著降低。本发明的起始原料为汉防己甲素和汉防己乙素混合物，避免了预分离，大大提高了汉防己甲素和汉防己乙素混合物的应用价值，并显著降低了汉防己甲素的生产成本，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例中，汉防己甲素简称甲素；汉防己乙素简称乙素。实施例中使用的碳酸二乙酯DMC是无色透明、具有芳香气味和一定抨发度的无腐蚀性油状液体，其毒性与无水乙醇相近，避免生产过程的危险、设备腐蚀和环境污染等问题。
除非另有说明，以下实施例的混合物中，混合溶剂的百分比含量为体积比，汉防己甲素(简称“甲素”)、汉防己乙素(简称“乙素”)、开环产物的百分比含量均为其质量百分比。
以下实施例中混合物原料获得以及纯度的检测方法HPLC(高效液相色谱法)分别如下。
原料制备步骤：将中药粉防己的干燥根粉末、石灰粉和浓度为70％(体积比)的甲醇分别按照10：1：70质量比置于提取罐中，热回流提取数次，合并提取液，提取液减压蒸馏浓缩、放置，待陈化完成后过滤并烘干得以下实施例中混合物原料。
纯度的检测方法：精密称取0.1g过40目的实施例中制备的汉防己甲素样品，于5mL量瓶中加4mL流动相冷浸12小时，超声波提取30min，取上清液5mL进样。不锈钢柱250mm*4mmID，填充气YWG-C18；流动相为甲醇-乙腈-水(体积比3:1:1)，含0.06％二乙胺，超声波脱气；温度20-25℃，流速1.0mL/min；λ＝242mm；纸速0.25mm/min。线性范围在0.2-1.5μg之间。
实施例1
将100g混合物1(甲素含量15.5％；乙素含量78.7％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氯化铁(分析纯0.1g)，二甲亚砜(分析纯500mL)，DMC(碳酸二甲酯，16mL)和30mL三乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于90℃反应12小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品98.9g(甲素含量85％；乙素含量0.6％；开环产物3.1％)。所得初品用150mL乙醇-水-DMF(体积比10:1:3)于75-80℃加热回流溶解，冷却至室温后，于-5℃放置8小时，过滤干燥得76.2g汉防己甲素纯品，HPLC纯度99.6％。母液回收所得固体经两次重结晶(分别用10mL和8mL体积比为10:1:3的乙醇-水-DMF于75-80℃加热回流溶解)，得1.2g汉防己甲素纯品，HPLC纯度99.5％。两部分纯品合计77.4克，收率82％(其中原料中的甲素和乙素的总质量以100g*(15.5％+78.7％)计)，开环产物的含量低于0.01％。
实施例2
将100g混合物2(甲素含量57％；乙素含量27％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氯化铁(分析纯0.1g)，DMF(分析纯400mL)，DMC(碳酸二甲酯，16mL)和35mL三乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于126℃反应10小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品90g(甲素含量89％；乙素含量0.6％；开环产物2.1％)。所得初品用160mL乙醇-水-DMF(体积比10:1:3)于75-80℃加热回流溶解，冷却至室温后，于-5℃放置8小时，过滤干燥得77.1g汉防己甲素纯品，HPLC纯度99.5％。母液回收所得固体经两次重结晶(分别用12mL和9mL体积比为10:1:3的乙醇-水-DMF于75-80℃加热回流溶解)，得1.6g汉防己甲素纯品，HPLC纯度99.5％。两部分纯品合计78.7克，收率93％(其中原料中的甲素和乙素的总质量以100g*(57％+27％)计)，开环产物的含量低于0.01％。
实施例3
将100g混合物3(甲素含量15.5％；乙素含量48.7％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，硫酸铜(分析纯1.0g)，DMF(分析纯500mL)，碳酸二甲酯30mL和45mL二异丙基乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于80℃反应12小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品77.5g(甲素含量75％；乙素含量0.8％；开环产物4.1％)。
实施例4
将100g混合物4(甲素含量45.5％；乙素含量30％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氧化铜(分析纯5.0g)，DMF(分析纯500mL)，DMC(碳酸二甲酯，6mL)和11.4mL吡啶依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于140℃反应20小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品91g(甲素含量78％；乙素含量0.5％；开环产物2.6％)。
实施例5
将100g混合物5(甲素含量55％；乙素含量30％；余量为不参与反应的无机盐)，氧化铁(分析纯10.0g)，DMF(分析纯500mL)，DMC(碳酸二甲酯，21mL)和23mL DMAP依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于130℃反应30小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品92g(甲素含量84％；乙素含量0.1％；开环产物4.5％)。
实施例6
将100g混合物5(甲素含量55％；乙素含量30％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氯化铜(分析纯2.0g)，DMF(分析纯500mL)，DMC(碳酸二甲酯，21mL)和23mLDBU依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于130℃反应16小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品90g(甲素含量83％；乙素含量1.1％；开环产物6.6％)。
实施例7
将100g混合物6(甲素含量59％；乙素含量20％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，硝酸铜(分析纯2.0g)，DMF(分析纯300mL)，DMC(碳酸二甲酯，22mL)和25mL二异丙基乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于140℃反应24小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品86g(甲素含量80％；乙素含量1.0％；开环产物7.4％)。
实施例8
将100g混合物7(甲素含量53.8％；乙素含量27％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氯化铜(分析纯4.0g)，DMF(分析纯400mL)，DMC(碳酸二甲酯，60mL)和65mL吡啶依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于140℃反应5小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品86g(甲素含量82.5％；乙素含量0.6％；开环产物5.3％)。
实施例9
将100g混合物8(甲素含量40％；乙素含量27％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氧化铁(分析纯5.0g)，四氢呋喃(分析纯400mL)，DMC(碳酸二甲酯，25mL)和28mL三乙胺依次加入到1L不锈钢压力容器中，密封，在油浴中于140℃反应15小时。结束后，将四氢呋喃除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品81g(甲素含量71％；乙素含量1.0％；开环产物7.8％)。
实施例10
将100g混合物8(甲素含量40％；乙素含量27％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氧化铜(分析纯2.5g)，四氢呋喃(分析纯400mL)，DMC(碳酸二甲酯，25mL)和30mL三乙胺依次加入到1L不锈钢压力容器中，密封，在油浴中于140℃反应15小时。结束后，将四氢呋喃除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品84g(甲素含量65％；乙素含量1.0％；开环产物8.7％)。
实施例11
将10g混合物9(甲素含量47％；乙素含量27％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，氧化铜(分析纯2.5g)，四氢呋喃(分析纯40mL)，DMC(碳酸二甲酯，3mL)，和4mL三乙胺依次加入到100mL不锈钢压力容器中，密封，在油浴中于140℃反应12小时。结束后，将四氢呋喃除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品9g(甲素含量72％；乙素含量0.9％；开环产物6.6％)。
实施例12
将100g混合物10(甲素含量53.5％；乙素含量23％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，二甲亚砜(分析纯500mL)，DMC(碳酸二甲酯，4mL)和10mL三乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于110℃反应12小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品90g(甲素含量70.3％；乙素含量0.6％；开环产物12.6％)。
实施例13
将100g混合物10(甲素含量53.5％；乙素含量23％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，DMF(分析纯500mL)，8mL硫酸二甲酯和10mL三乙胺依次加入到1L两口瓶中，电热套加热，于80℃反应12小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品90g(甲素含量65.4％；乙素含量6.2％；开环产物11.2％)。
实施例14
将100g混合物11(甲素含量43.5％；乙素含量29.8％；余量为不参与反应的无机盐以及生物碱)，DMF(分析纯50mL)，0.9mL碘甲烷和1mL三乙胺依次加入到100mL不锈钢压力容器中，密封，于80℃反应12小时。结束后，将DMF除去后，加水，搅拌，抽滤至干，干燥得汉防己甲素粗品85g(甲素含量58.3％；乙素含量8.2％；开环产物14.2％)。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.汉防己甲素的合成方法，包括将混合物和甲基化试剂在碱的存在下反应得到汉防己甲素粗产物；
所述混合物为包含汉防己甲素和汉防己乙素；
所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯、碘甲烷和硫酸二甲酯中的至少一种；
所述碱可以为有机碱；
优选地，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己甲素的含量高于作为原料的所述混合物中的汉防己甲素的含量；
优选地，所述合成方法得到的粗产物中，汉防己乙素的质量百分比含量在5％以下，优选3％以下，更优选2％以下；
优选地，所述合成方法得到的粗产物中，副产物(如开环产物)的质量百分比含量在20％以下，优选18％以下，更优选16％以下；
优选地，所述合成方法得到的粗产物只是未经重结晶或其他纯化方法处理的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应可以在催化剂存在下进行，所述催化剂可以为金属催化剂，例如选自过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂可以为硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氧化铜、氯化铁或氧化铁中的至少一种；
优选地，所述甲基化试剂优选为碳酸二甲酯；
优选地，所述碱可以为包含氮的有机碱，例如选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU中的至少一种；优选地，所述碱可以为三乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己甲素的质量百分比为0.1％-90％，例如1％-80％或20％-70％；
优选地，所述混合物中，以混合物的总质量计，汉防己乙素的质量百分比含量≥10％，例如为10％-99.9％或20％-99％；
优选地，所述混合物还包含不参与反应的惰性物质；
优选地，以混合物的总质量计，汉防己甲素和汉防己乙素的总质量百分比小于100％，余量为不参与反应的惰性物质；
优选地，所述惰性物质为无机盐和生物碱；
优选地，所述混合物中汉防己乙素与所述碱的摩尔比为1:(0.5-8)，例如1:(2-6)；
优选地，所述混合物中汉防己乙素与所述甲基化试剂摩尔比为1:(1-12)，例如1:(2-7)；
优选地，所述催化剂为混合物重量的0.01％-20％，例如0.1％-10％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂例如为极性溶剂，例如极性的醚类溶剂、环醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂；优选地，所述极性溶剂可以选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的至少一种；
优选地，所述混合物与反应溶剂的质量/体积比为1:(0.5-50)g/mL；
优选地，所述反应的温度为60-180℃，例如80-140℃；
优选地，所述反应的时间为5-36h，例如6-24h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还可以包括纯化步骤，以得到经纯化的产物；
优选地，所述纯化步骤可以为重结晶、打浆或其他本领域技术人员已知的纯化方法；
优选地，所述纯化步骤中使用的纯化溶剂可以为酰胺类溶剂、醇类溶剂和水中的至少一种；优选地，所述纯化溶剂可以选自酰胺类溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂；
优选地，所述纯化溶剂为乙醇、水和DMF的混合溶剂；优选地，乙醇、水和DMF的体积比为(8-12):1:(1-5)。
优选地，所述纯化步骤中的纯化温度可以为40-120℃，例如60-100℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将混合物分散于极性溶剂中，加入三乙胺和碳酸二甲酯在80-140℃下进行反应，得到所述粗产物。
7.一种组合物，包含权利要求1-6任一项所述的混合物和所述的甲基化试剂。
8.一种组合物，包含权利要求1-6任一项所述的粗产物和所述的甲基化试剂。
9.一种组合物，包含权利要求1-6任一项所述的粗产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。
10.一种组合物，包含权利要求1-6任一项所述的经纯化的产物和所述纯化步骤中使用的溶剂。
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