CN118005704A - 具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 - Google Patents
具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118005704A CN118005704A CN202311713951.9A CN202311713951A CN118005704A CN 118005704 A CN118005704 A CN 118005704A CN 202311713951 A CN202311713951 A CN 202311713951A CN 118005704 A CN118005704 A CN 118005704A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- glycosyl
- reaction
- heterocyclic carbon
- carbon glycoside
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 heterocyclic carbon glycoside compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 56
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 50
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 119
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 claims abstract description 59
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- HSYLTRBDKXZSGS-UHFFFAOYSA-N silver;bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [Ag+].FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HSYLTRBDKXZSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910021640 Iridium dichloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HQBBDVUXOOMFQN-UHFFFAOYSA-L zinc;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O HQBBDVUXOOMFQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 3
- GAQABVRYHABODI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O GAQABVRYHABODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 21
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QMKYBPDZANOJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)(C)C([O-])=O WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入糖基受体、糖基供体、金属催化剂和溶剂，氮气保护下，在60~140℃反应0~20 h，TLC监测反应进程，当式I所示的糖基受体完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式III所示的杂环碳苷类化合物；式III所示的杂环碳苷化合物进一步脱除保护基后得到IV所示的杂环碳苷类化合物。本发明采用的糖基供体稳定性好，反应过程糖基供体的构型不发生改变，从而实现利用糖基供体手性制备各种带有手性的杂环碳苷类化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法。
背景技术
糖是除了蛋白质和核酸外的又一类非常重要的生命物质，糖化学在生命科学及药物研究中占有极为重要的地位。糖氧苷中氧苷键的氧被碳取代后被称为糖碳苷。含糖碳苷结构的糖分子最初发现仅存在于天然产物中。糖碳苷是糖氧苷的类似物，但其对酸和酶稳定，是重要的糖苷酶抑制剂，也是研究生物体内糖识别过程的分子模板。糖碳苷具有多种生物活性，包括细胞毒活性、DNA结合活性、抗肿瘤活性和抗炎活性等，另外还对神经氨酸酶和大肠杆菌半乳糖苷酶有抑制作用，因而糖碳苷的合成研究日益受到重视。
人们一直致力于开发高效、实用的糖苷化合成方法，由于缺乏异位效应和分子的糖苷传递，糖苷键的立体选择性仍是一个很大的挑战。碳苷通常有两种构型，但现有大部分方法只能得到混合物或少部分方法能得到某单一构型的碳苷，且大部分反应需在无水无氧条件进行操作，反应条件苛刻。因此，碳-碳键高效立体选择性的构建仍是一项富有挑战性的工作。
发明内容
本发明针对上述技术问题，提供一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，采用的糖基供体稳定性好，反应过程糖基供体的构型不发生改变，从而实现利用糖基供体手性制备各种带有手性的杂环碳苷类化合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体、金属催化剂和溶剂，氮气保护下，在60～140℃反应0～20h，TLC监测反应进程，当式I所示的糖基受体完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式III所示的杂环碳苷类化合物；向反应器中加入式III所示的杂环碳苷化合物及三氟乙酸水溶液，在室温～100℃反应2～30h，TLC监测反应进程，当式III所示的杂环碳苷化合物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式IV所示的杂环碳苷类化合物；上述反应方程式如下所示：
其中，式I所示的糖基受体中的Ar为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，DG为导向基；式II所示的糖基供体中B和C分别为基团和/>基团；式IV所示的杂环碳苷类化合物中D为S～1-S-11所示的基团，分别如下：
其中，环A为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，R1为H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、苯基、甲酸甲酯、醛基、苄基醚、三甲基乙酰醚、苄酯醚、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、或烷氧羰基中的任意一种；R2为甲基、乙基或异丙基中的任意一种；R3为取代1～4次的甲基、乙基、芳基、取代芳基或5-6元杂芳基中的任意一种；R4为5-6元芳基、5-6元杂芳基、取代5-6元芳基中的任意一种；X、Y为N、O、C中的任意一种。
由S～1-S-11所示的基团可得到式III所示的杂环碳苷类化合物的结构式如下：
本发明式III所示的杂环碳苷化合物进一步脱除保护基后得到IV所示的杂环碳苷类化合物，依据式IV所示的杂环碳苷类化合物中D基团的结构式，可得到本发明所涉及的式I所示的糖基受体结构式如下：
本发明技术方案中采用的金属催化剂选自[RhCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2、[Cp*IrCl2]2、[OsCl2(p-cymene)]2或[Cp*Co(CO)I2]2中的任意一种。
本发明技术方案中所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、三氟乙醇、1,4-二氧六环或三氯甲烷中的任意一种。
本发明技术方案中式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体和金属催化剂的摩尔比为1～2：1.5～3：0.25～1。
本发明技术方案中的原料中还可以包括添加剂，采用的添加剂选自氯化锌、乙酸铯、特戊酸、特戊酸锌、苯甲酸、均三甲基苯甲酸、醋酸锌、乙酸、碳酸锂或乙酸钠中的任意一种或两种，所述添加剂与式I所示的糖基受体的摩尔比为0.1～4：1～2。
本发明技术方案中的原料中还可以包括银盐，采用的银盐选自双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银、六氟锑酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银或硝酸银中的任意一种，所述银盐与式I所示的糖基受体的摩尔比为1～4：1～2。
本发明技术方案中式II所示的糖基供体的结构式具体如B-1～B-9及C-1～C-11所示：
本发明技术方案中上述式II所示的糖基供体B-1～B-9的合成方法包括以下步骤：
1)将式V所示的糖基羧酸和N,N′-羰基二咪唑加入到反应器，再加入四氢呋喃，将反应混合物在室温下搅拌反应1～2h；然后加入盐酸羟胺，搅拌过夜，TLC监测反应，反应结束后，将反应液真空浓缩，纯化得到式VI所示的糖基羟肟酸；
2)将式VI所示的糖基羟肟酸、N,N′-羰基二咪唑和二氯甲烷加入反应器，在氮气氛围下室温搅拌10～30min后，用HCl淬灭反应，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体B-1～B-9；
上述反应方程式如下所示：
在上述方法中，式V所示的糖基羧酸、N,N′-羰基二咪唑和盐酸羟胺的摩尔比为1：1.5：2.2，式VI所示的糖基羟肟酸和N,N′-羰基二咪唑的摩尔比为1：1。
本发明技术方案中上述式II所示的糖基供体C-1～C-11的合成方法包括以下步骤：
1)将式V所示的糖基羧酸和二氯甲烷加入到反应器中，逐滴加入(COCl)2，再滴加DMF，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应结束后，将反应混合物真空浓缩，所得残渣溶解在THF中，得式VII所示的糖基酰氯；
2)将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜和四氢呋喃加入反应器中，在80℃下回流反应2h；将反应混合物冷却至0℃，滴加式VII所示的糖基酰氯，然后在氮气氛围下室温反应1～2小时，TLC监测反应，反应结束后，蒸发溶剂，向所得残渣加入少量水，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体C-1～C-11；
上述反应方程式如下所示：
在上述方法中，式V所示的糖基羧酸、(COCl)2的摩尔比为1：2，式VII所示的糖基酰氯、叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜的摩尔比为1：4：3。
下面列举几种，本发明由式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体、金属催化剂、银盐、添加剂和溶剂在不同反应条件下得到式III所示的杂环碳苷类化合物的对应关系，具体如下表所示：
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明通过单一构型糖基供体来合成多类具有单一构型的杂环碳苷化合物，反应过程糖基供体的构型不发生改变，从而实现利用糖基供体手性制备各种带有手性的杂环碳苷类化合物。
本发明方法采用的糖基供体稳定性好，适用性广，条件温和，安全、环保，产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
本发明所用原料除B-1～B-7、C-1～C-11外均为已知产品，可通过购买市售产品获得。
实施例1合成糖基供体B-1
步骤一：在室温下，将式V-1所示的糖基羧酸(10mmol，1.0equiv)和N,N′-羰基二咪唑(2.43g，1.5equiv)加入到干燥的圆底烧瓶中，再加入现蒸的四氢呋喃(THF，1.0M)，将反应混合物搅拌1小时。然后加入盐酸羟胺(1.53g，2.2equiv)，将得到的混合物搅拌一夜。通过TLC监测反应，原料消耗完结束反应，将反应液直接真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(DCM/甲醇＝30：1)得到式VI-1所示的糖基羟肟酸。
步骤二：向干燥的圆底烧瓶中加入式VI-1所示的糖基羟肟酸(10mmol，1.0equiv)、N,N′-羰基二咪唑(1.62g，1.0equiv)和新鲜制备的二氯甲烷(30mL)。在氮气氛围下室温搅拌20min并通过TLC监测反应进程，糖基羟肟酸消耗完后，用1N HCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，结合有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5：1)得到糖基供体B-1。上述反应方程式如下所示：
糖基供体B-1的氢谱数据如下：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.81(s,1H),4.43(d,J＝2.3Hz,1H),4.26(q,J＝2.0Hz,1H),4.12(d,J＝1.9Hz,2H),1.58(s,3H),1.44(s,6H),1.37(s,3H)。
糖基供体B-1的碳谱数据如下：13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.10,153.64,115.67,106.57,98.00,87.89,74.81,72.49,59.59,28.76,26.92,25.64,18.83。
式B-2～B-9所示的糖基供体的合成可参照式B-1所示的糖基供体的方法得到，不再逐一举例。
实施例2合成糖基供体C-1
步骤一：在室温下，将式V-1所示的糖基羧酸(10mmol，1.0equiv)和二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，将(COCl)2(2mL，2.0equiv)逐滴加入，再滴加几滴DMF。反应在室温下搅拌2h，TLC监测反应，原料消耗完后终止反应，反应混合物真空浓缩后，将所得残渣溶解在THF中，即可得式VII-1所示的糖基酰氯。
步骤二：将叔丁醇钾(4.5g，4equiv)、三甲基碘化亚砜(6.6g，3equiv)和现蒸的四氢呋喃(30mL)加入到合适的圆底烧瓶中，在80℃下回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加式VII-1所示的糖基酰氯(10mmol，1.0equiv)，然后在氮气氛围下室温反应1-2小时，TLC监测反应，原料糖基酰氯消耗完后终止反应，蒸发溶剂，向所得残渣加入少量水，用乙酸乙酯萃取，结合有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝50：1)得到糖基供体C-1。上述反应方程式如下所示：
糖基供体C-1的氢谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.60(d,J＝5.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.33(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H),4.15(d,J＝2.2Hz,1H),3.42(s,6H),1.51(s,3H),1.42(s,3H),1.32(s,6H)。
糖基供体C-1的碳谱数据如下：13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.90,109.35,108.89,96.77,72.04,71.68,70.93,70.87,70.16,42.42,42.31,26.21,26.11,25.02,24.72。
式C-2～C-11所示的糖基供体的合成可参照式C-1所示的糖基供体的方法得到，不再逐一举例。
实施例3
将糖基供体B-1(0.3mmol)、S-1′-1(0.2mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(6.1mg，5mol％)、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(15.5mg，20mol％)、乙酸钠(8.2mg，50mol％)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅80℃搅拌反应12h，TLC检测反应进程，当原料S-1′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析，获得杂环碳苷化合物(III-1-1)(收率为76％)。上述反应方程式如下所示：
杂环碳苷化合物(III-1-1)的氢谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.16(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),5.46(s,1H),4.71(qd,J＝7.1,1.2Hz,2H),4.40(d,J＝2.6Hz,1H),4.34(q,J＝2.3Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),4.13(dd,J＝13.4,2.9Hz,1H),1.59(s,3H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H),1.44(s,3H),1.38(s,3H),1.21(s,3H)。
依据上述方法，改变糖基受体S-1′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(部分杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
实施例4
将糖基供体B-1(0.15mmol)、S-2′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、六氟锑酸银(6.9mg，20mol％)、乙酸锌(36.7mg，0.2mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-2′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-2-1)(收率为55％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-2′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示：
实施例5
将糖基供体B-1(0.15mmol)、S-3′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(6.1mg，10mol％)、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(15.5mg，40mol％)、乙酸钠(8.2mg，0.1mmol)、特戊酸(20.4mg，0.2mmol)和乙二醇二甲醚(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌16h，TLC检测反应进程，当原料S-3′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用丙酮/正己烷溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-3-1)(收率为70％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-3′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示：
实施例6
将糖基供体C-2(0.15mmol)、S-1′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、特戊酸(20.4mg，0.2mmol)和三氟乙醇(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-1′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-4-1)(收率为62％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-1′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(各杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
实施例7
将糖基供体C-2(0.2mmol)、S-4′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、特戊酸(20.4mg，0.2mmol)、乙酸铯(5.8mg，30mol％)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-4′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-5-1)(收率为85％)。上述反应方程式如下所示：
杂环碳苷化合物(III-5-1)的氢谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),6.58(s,1H),5.41(s,1H),5.19(s,1H),5.03-4.93(m,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,1H),4.16(d,J＝1.6Hz,3H),3.52(s,3H),1.58(s,3H),1.35(s,3H)。
杂环碳苷化合物(III-5-1)的碳谱数据如下：13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.94,140.67,135.43,132.57,127.69,126.92,126.68,126.50,113.22,111.52,103.45,85.22,84.33,84.01,64.25,56.30,26.92,25.21。
依据上述方法，改变糖基受体S-4′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(各杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
实施例8
将糖基合成子C-3(0.15mmol)、S-5′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、碳酸银(5.5mg，20mol％)、碳酸锂(7.4mg，0.1mmol)和三氟乙醇(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌16h，TLC检测反应进程，当原料S-5′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-6-1)(收率为78％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-5′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(各杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
实施例9
将糖基合成子C-4(0.15mmol)、S-6′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(7.8mg，20mol％)、乙酸钠(4.1mg，0.1mmol)、均三甲基苯甲酸(32.8mg，0.2mmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌16h，TLC检测反应进程，当原料S-6′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-6-2)(收率为72％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-6′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(各杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
实施例10
将糖基供体C-1(0.15mmol)、S-7′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、乙酸(12mg，0.2mmol)和三氟乙醇(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-7′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-6-3)(收率为63％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-7′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示：
实施例11
将糖基供体C-3(0.15mmol)、S-8′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、三氟甲磺酸银(5.1mg，20mol％)、特戊酸钾(28mg，0.2mmol)和三氟乙醇(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌15h，TLC检测反应进程，当原料S-8′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-7-1)(收率为36％)。上述反应方程式如下所示：
实施例12
将糖基供体C-5(0.15mmol)、S-9′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、氯化锌(12mg，0.1mmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌1h，TLC检测反应进程，当原料S-9′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-8-1)(收率为76％)。上述反应方程式如下所示：
依据上述方法，改变糖基受体S-9′中取代基和糖基供体，同样可以得到多种杂环碳苷化合物，具体如下所示(各杂环碳苷化合物的结构式分体表示，结构式中圆球代表另一半糖基供体或糖基受体)：
/>
实施例13
将糖基供体C-1(0.2mmol)、S-10′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、六氟锑酸银(6.9mg，20mol％)、苯甲酸(12.2mg，0.1mmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-10′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-9-1)(收率为48％)。上述反应方程式如下所示：
实施例14
将糖基供体C-4(0.15mmol)、S-11′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、六氟锑酸银(6.9mg，20mol％)、醋酸锌(18.3mg，0.1mmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌4h，TLC检测反应进程，当原料S-11′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-10-1)(收率为45％)。上述反应方程式如下所示：
实施例15
将糖基供体C-1(0.2mmol)、S-12′-1(0.1mmol)、[Ru(p-cymene)Cl2]2(3.1mg，5mol％)、六氟锑酸银(6.9mg，20mol％)、特戊酸(10.2mg，0.1mmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-12′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-11-1)(收率为29％)。上述反应方程式如下所示：
实施例16
将糖基供体B-1(0.3mmol)、S-1′-1(0.2mmol)、[RhCp*Cl2]2(3mg，2.5mol％)、六氟锑酸银(3.4mg，10mol％)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅60℃搅拌反应12h，TLC检测反应进程，当原料S-1′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析，获得杂环碳苷化合物(III-1-1)(收率为84％)。上述反应方程式如下所示：
实施例17
将糖基供体B-1(0.3mmol)、S-1′-1(0.2mmol)、[Cp*IrCl2]2(3mg，2mol％)、硝酸银(3mg，8mol％)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅60℃搅拌反应12h，TLC检测反应进程，当原料S-1′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析，获得杂环碳苷化合物(III-1-1)(收率为74％)。上述反应方程式如下所示：
实施例18
将糖基供体B-1(0.3mmol)、S-3′-1(0.2mmol)、[RhCp*Cl2]2(12.4mg，10mol％)、六氟锑酸银(27.5mg，40mol％)、乙酸钠(16.4mg，0.2mmol)、特戊酸(41.6mg，0.4mmol)和1,4-二氧六环(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌16h，TLC检测反应进程，当原料S-3′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用丙酮/正己烷溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-2-2)(收率为90％)。上述反应方程式如下所示：
实施例19
将糖基供体B-1(0.3mmol)、S-3′-1(0.2mmol)、[Cp*IrCl2]2(15.9mg，10mol％)、六氟锑酸银(27.5mg，40mol％)、乙酸钠(16.4mg，0.2mmol)、特戊酸(41.6mg，0.4mmol)和1,4-二氧六环(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌16h，TLC检测反应进程，当原料S-3′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用丙酮/正己烷溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-2-2)(收率为33％)。上述反应方程式如下所示：
实施例20
将糖基供体C-5(0.15mmol)、S-9′-1(0.1mmol)、[Cp*IrCl2]2(2mg，2.5mol％)、氯化锌(13.6mg，0.1mmol)和三氯甲烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌2h，TLC检测反应进程，当原料S-9′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-8-1)(收率为81％)。上述反应方程式如下所示：
实施例21
将糖基供体C-5(0.15mmol)、S-9′-1(0.1mmol)、[OsCl2(p-cymene)]2(2mg，2.5mol％)、碳酸锂(7.4mg，0.1mmol)和三氯甲烷(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌2h，TLC检测反应进程，当原料S-9′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-8-1)(收率为57％)。上述反应方程式如下所示：
实施例22
将糖基供体C-2(0.2mmol)、S-4′-1(0.1mmol)、[Cp*IrCl2]2(3.2mg，4mol％)、特戊酸(20.4mg，0.2mmol)、乙酸铯(5.8mg，30mol％)和1,2-二氯乙烷(2mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅100℃搅拌12h，TLC检测反应进程，当原料S-4′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-5-1)(收率为22％)。上述反应方程式如下所示：
实施例23
将糖基供体C-3(0.15mmol)、S-8′-1(0.1mmol)、[OsCl2(p-cymene)]2(4mg，5mol％)、三氟甲磺酸银(5.1mg，20mol％)、特戊酸钾(28mg，0.2mmol)和三氟甲苯(1mL)称重装至有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中混合，小瓶中充满氮气，并用特氟龙衬里的盖子密封。将混合物置于油浴锅120℃搅拌15h，TLC检测反应进程，当原料S-8′-1完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得杂环碳苷化合物(III-7-1)(收率为56％)。上述反应方程式如下所示：
实施例24
向15mL耐压管中加入III-1-1(0.1mmol)，体积比三氟乙酸：水＝1：1的溶液1mL，室温搅拌反应15h，移至油浴锅中搅拌加热至50℃反应5h，点板监测，待到原料III-1-1消耗完毕，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析，用二氯甲烷：甲醇(20：1～10：1)洗脱，得到白色固体IV-1-119.4mg，收率60％。上述反应方程式如下所示：
实施例25
向15mL耐压管中加入III-4-2(0.1mmol)，体积比三氟乙酸：水＝1：1的溶液1mL，室温搅拌反应13小时，移至油浴锅中搅拌加热至50℃反应5小时，点板监测，待到原料III-4-2消耗完毕，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析，用二氯甲烷：甲醇(20：1～10：1)洗脱，得到无色油状物IV-4-2 19.9mg，收率62％。上述反应方程式如下所示：
实施例26
向15mL耐压管中加入III-5-2(0.1mmol)，体积比三氟乙酸：水＝1：1的溶液1mL，室温搅拌反应16h，点板监测，待到原料III-1-1消耗完毕，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析，用二氯甲烷：甲醇(20：1～10：1)洗脱，得到无色油状物IV-5-2 17.8mg，收率55％。上述反应方程式如下所示：
/>
实施例27
向15mL耐压管中加入III-6-3(0.1mmol)，体积比三氟乙酸：水＝1：1的溶液1mL，室温搅拌反应17小时，移至油浴锅中搅拌加热至50℃反应5h，点板监测，待到原料III-1-1消耗完毕，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析，用二氯甲烷：甲醇(20：1～10：1)洗脱，得到无色油状物IV-6-3 20.7mg，收率70％。上述反应方程式如下所示：
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (10)
1.一种具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：向反应器中加入式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体、金属催化剂和溶剂，氮气保护下，在60～140℃反应0～20h，TLC监测反应进程，当式I所示的糖基受体完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式III所示的杂环碳苷类化合物；向反应器中加入式III所示的杂环碳苷化合物及三氟乙酸水溶液，在室温～100℃反应2～30h，TLC监测反应进程，当式III所示的杂环碳苷化合物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，纯化得到式IV所示的杂环碳苷类化合物；
上述反应方程式如下所示：
其中，式I所示的糖基受体中的Ar为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，DG为导向基；式II所示的糖基供体中B和C分别为基团和/>基团；式IV所示的杂环碳苷类化合物中D为S-1～S-11所示的基团，分别如下：
其中，环A为5-6元芳基、5-6元杂芳基、稠合环烷芳基或稠合环烷基杂芳基，R1为H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、苯基、甲酸甲酯、醛基、苄基醚、三甲基乙酰醚、苄酯醚、烯丙基、炔丙基、烷基、环烷基、磺酰基、酰基、或烷氧羰基中的任意一种；R2为甲基、乙基或异丙基中的任意一种；R3为取代1～4次的甲基、乙基、芳基、取代芳基或5-6元杂芳基中的任意一种；R4为5-6元芳基、5-6元杂芳基、取代5-6元芳基中的任意一种；X、Y为N、O、C中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自[RhCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2、[Cp*IrCl2]2、[OsCl2(p-cymene)]2或[Cp*Co(CO)I2]2中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、三氟乙醇、1,4-二氧六环或三氯甲烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式I所示的糖基受体、式II所示的糖基供体和金属催化剂的摩尔比为1～2：1.5～3：0.25～1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，向所述反应器中还加入有添加剂，添加剂选自氯化锌、乙酸铯、特戊酸、特戊酸锌、苯甲酸、均三甲基苯甲酸、醋酸锌、乙酸、碳酸锂或乙酸钠中的任意一种或两种，所述添加剂与式I所示的糖基受体的摩尔比为0.1～4：1～2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，向所述反应器中还加入有银盐，所述银盐选自双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银、六氟锑酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银中或硝酸银的任意一种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述银盐与式I所示的糖基受体的摩尔比为1～4：1～2。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式II所示的糖基供体的结构式如B-1～B-9及C-1～C-11所示：
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述式II所示的糖基供体B-1～B-9的合成方法包括以下步骤：
1)将式V所示的糖基羧酸和N,N′-羰基二咪唑加入到反应器，再加入四氢呋喃，将反应混合物在室温下搅拌反应1～2h；然后加入盐酸羟胺，搅拌过夜，TLC监测反应，反应结束后，将反应液真空浓缩，纯化得到式VI所示的糖基羟肟酸；
2)将式VI所示的糖基羟肟酸、N,N′-羰基二咪唑和二氯甲烷加入反应器，在氮气氛围下室温搅拌10～30min后，用HCl淬灭反应，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体B-1～B-9；
上述反应方程式如下所示：
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述式II所示的糖基供体C-1～C-11的合成方法包括以下步骤：
1)将式V所示的糖基羧酸和二氯甲烷加入到反应器中，逐滴加入(COCl)2，再滴加DMF，在室温下搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应结束后，将反应混合物真空浓缩，所得残渣溶解在THF中，得式VII所示的糖基酰氯；
2)将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜和四氢呋喃加入反应器中，在80℃下回流反应2h；将反应混合物冷却至0℃，滴加式VII所示的糖基酰氯，然后在氮气氛围下室温反应1～2小时，TLC监测反应，反应结束后，蒸发溶剂，向所得残渣加入少量水，萃取，干燥，过滤，真空浓缩，纯化，得到糖基供体C-1～C-11；
上述反应方程式如下所示：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311713951.9A CN118005704A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311713951.9A CN118005704A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118005704A true CN118005704A (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=90946145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311713951.9A Pending CN118005704A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118005704A (zh) |
-
2023
- 2023-12-13 CN CN202311713951.9A patent/CN118005704A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021169359A1 (zh) | 一种苯并二氢呋喃并杂环类化合物及其制备方法 | |
| CN108558692B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN114105978A (zh) | 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111592507A (zh) | 一种绿色简单制备多取代呋喃的新方法 | |
| CN110041235A (zh) | 一种n-苯基-n-对甲苯磺酰基三氟乙酰胺及应用 | |
| CN112876488A (zh) | 螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110078622B (zh) | 一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法 | |
| CN109535120B (zh) | 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法 | |
| CN115093369B (zh) | 一种3,4-二氢异喹啉-1-酮类化合物的合成方法 | |
| CN113416162B (zh) | 一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法 | |
| CN118005704A (zh) | 具有单一构型的杂环碳苷类化合物的合成方法 | |
| CN112574041B (zh) | 一种手性β羟基1,3-二羰基类化合物的合成方法 | |
| CN115108937A (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
| CN111662147B (zh) | 制备二炔及其类似物的方法 | |
| CN114478245A (zh) | 一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 | |
| CN113511986A (zh) | 一种芳基乙腈类衍生物的制备方法 | |
| CN111559993A (zh) | 一种呋喃甲醇类化合物的制备方法 | |
| CN114920684B (zh) | 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用 | |
| CN112174823A (zh) | 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN110172062B (zh) | 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体 | |
| CN111171094B (zh) | 一种香清兰苷中间体及其制备方法和应用 | |
| CN115304557B (zh) | 一种烯胺衍生物及其制备方法 | |
| CN111333507B (zh) | 一种β-羟基酯类化合物的合成方法 | |
| CN115677711B (zh) | 一种制备螺环氧化吲哚类天然产物Spirotryprostatin A的方法 | |
| CN115819208B (zh) | 一种2-芳基-3,4-二氢-1(2h)-萘酮类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |