CN109456271A - 一种苯妥英钠的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苯妥英钠的合成方法，属于生物医药技术领域。本发明苯妥英钠的合成方法，包括氧化反应、缩合反应、成盐反应，在缩合反应中通过添加相转移催化剂4‑二甲氨基吡啶促进了酰胺化反应进程；采用正丁醇与水两相体系，大大抑制了副产物二苯乙炔二脲的生成，并且反应时间明显缩短；成盐反应中用乙醇作为溶剂，氢氧化钠乙醇溶液和苯妥英反应后，加入不良溶剂冰的环己烷，促使苯妥英钠以白色晶体析出，相比水作溶剂的成盐反应，苯妥英钠析出速度快，析出程度高，纯度高。

Description

一种苯妥英钠的合成方法

技术领域

本发明涉及一种苯妥英钠的合成方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

苯妥英钠是治疗癫痫的首选药物，临床上用于癫痫大发作、精神运动性发作及心律失常疾病的治疗，还可用于治疗三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮松解、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍、肌强直症以及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。经半个多世纪的临床使用，证明它是有效的抗癫痫药物之一，尤其对癫痫大发作最为有效。

目前苯妥英钠合成方法，多采用安息香为原料，经氧化、缩合、成盐三步合成苯妥英钠，具体为：

(1)安息香氧化反应，采用三氯化铁氧化得联苯甲酰(二苯乙二酮)；

(2)缩合反应，采用联苯甲酰(二苯乙二酮)与尿素，在氢氧化钠的水溶液和乙醇反应体系中，经缩合反应制得苯妥英；

(3)苯妥英成盐反应，将苯妥英粗品悬浮于水中，一定温度下下滴加浓度5％-20％的NaOH至全溶，用活性炭一次或多次脱色，用盐析法提取产品。

在现有合成苯妥英钠的方法中，存在的最大问题在于：缩合过程反应时间过长，副反应较多，杂质二苯乙炔二脲不易除去，导致苯妥英收率低，纯度低，外观晶型差，颜色深，后处理需活性炭脱色，甚至还需要将苯妥英粗品用乙醇溶液进行重结晶纯化，进一步降低了苯妥英产率；成盐过程中苯妥英钠析出困难，结晶速率慢，产率低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提供一种反应时间短、副反应少、析出速度快且程度高的苯妥英钠的合成方法，通过该方法获得的产品外观良好，收率和纯度也显著提高。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种苯妥英钠的合成方法，包括以下步骤：

S1、氧化反应：将安息香、六水合三氯化铁溶于溶剂一中，加热回流进行氧化反应生成联苯甲酰；

S2、缩合反应：将联苯甲酰、尿素、碱、4-二甲氨基吡啶依次溶于溶剂二中，于搅拌下加热回流至反应完全，经后处理得到苯妥英；

S3、成盐反应：将氢氧化钠溶于乙醇溶液配制成溶液一，再将苯妥英悬浮于乙醇溶液中配置成溶液二，温热，搅拌下将溶液一加入到溶液二中，待反应完全降至室温加入冰的环己烷，经后处理得到无色针状晶型苯妥英钠。

本发明缩合反应中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为相转移催化剂，促进了酰胺化反应进程；与现有合成方法的均相体系不同，本发明缩合反应溶剂采用正丁醇与水两相体系，有效控制了反应过程中有机相中氢氧化钾和尿素的反应浓度，大大抑制了副产物二苯乙炔二脲的生成，并且反应时间明显缩短，苯妥英的收率达到98.0％以上，比现有合成方法收率提高至少六个百分点，无须重结晶精制，白色晶型外观，液相含量达98.5％以上。同时，本发明成盐采用乙醇作为溶剂，氢氧化钠乙醇溶液和苯妥英反应后，加入不良溶剂冰的环己烷，促使苯妥英钠以白色晶体析出，相比水作溶剂的成盐反应，苯妥英钠析出速度快，析出程度高，产品纯度高。

作为优选，所述步骤S1中安息香、六水合三氯化铁的质量比为1：(2-3)。

作为优选，所述步骤S1中的溶剂一为冰醋酸和蒸馏水，冰醋酸和蒸馏水的体积比为(2-2.6)：1。

作为优选，所述步骤S2中联苯甲酰、尿素、碱的质量比为(1.1-1.3)：1：(0.7-1.5)。

进一步优选，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种。

作为优选，所述步骤S2中联苯甲酰与4-二甲氨基吡啶的质量比为(30-36)：1。本发明4-二甲氨基吡啶作为相转移催化剂，能够促进酰胺化反应进程，但用量要严格控制，以维持有机相中反应物浓度，避免副反应增加，导致产物收率下降。

作为优选，所述步骤S2中的溶剂二为正丁醇和蒸馏水，正丁醇和蒸馏水的体积比为1:(1-1.5)。在此比例范围下反应液形成两相体系，正丁醇与蒸馏水的体积比大于1：1时，副反应增加，产率下降，产物颜色偏黄。体积比小于1:1.5时，反应速率下降，反应不完全，产率下降。

作为优选，所述步骤S2中后处理时调溶液pH至5-6。

作为优选，所述步骤S3的溶液一中氢氧化钠和溶液二中苯妥英的质量比0.19≦m(氢氧化钠)：m(苯妥英)≦0.25。本发明中氢氧化钠与苯妥英的质量比﹤0.19时，难以确保苯妥英完全成盐，产率下降。同时氢氧化钠和苯妥英的质量比不能高于0.25，否则增加副反应，导致产率下降。

作为优选，所述步骤S3的溶液二中乙醇与苯妥英的质量比为(1.2-1.6)：1。

作为优选，所述步骤S3中加入的冰环己烷体积占反应液总体积的70-85％。本发明成盐反应中加入冰环己烷量过少，结晶析出速率慢且析出产率低，冰环己烷量过多会导致杂质析出，且浪费试剂，不环保。

本发明苯妥英钠的合成路线为：

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1.本发明以4-二甲氨基吡啶作为相转移催化剂，促进了酰胺化反应进程；采用正丁醇与水两相体系，有效降低了有机相中氢氧化钾和尿素的反应浓度，大大抑制了副产物二苯乙炔二脲的生成，并且反应时间明显缩短，苯妥英的收率达到98.0％以上，比现有合成方法收率提高至少六个百分点，无须重结晶精制，白色晶型外观，液相含量达98.5％以上。

2.采用乙醇作为溶剂，氢氧化钠乙醇溶液和苯妥英反应后，加入不良溶剂冰的环己烷，促使苯妥英钠以白色晶体析出，相比水作溶剂的成盐反应，苯妥英钠析出速度快，析出程度高，纯度高，最终收率不低于96％，纯度不低于99.02％，

3.与现有技术相比缩合和成盐两步反应的总收率在94.08％以上，氧化、缩合和成盐三步反应的总收率提高了两个百分点，纯度也有明显提高，为苯妥英钠的生产节省大量成本，具有明显的竞争优势。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，并说明对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

氧化反应：称取2.18g安息香、5.4g六水合三氯化铁、量取13mL冰醋酸、5.2mL蒸馏水，依次倒入三口烧瓶中，搅拌，加热回流50min，反应完全停止加热；冷却后，将反应液倾入到100mL的烧杯中，加入40mL蒸馏水，冰盐浴15min，待黄色针状晶体析出，抽滤，蒸馏水多次洗涤滤饼，得到联苯甲酰2.14g；

缩合反应：于250mL三口圆底烧瓶中加入2.14g联苯甲酰、1.80g尿素、2.13g氢氧化钾、0.06g 4-二甲氨基吡啶、22mL正丁醇、22mL蒸馏水，磁力搅拌，于115℃回流30min，反应完全停止加热；将反应液冷却至室温，倾入500mL分液漏斗，用3×100mL蒸馏水萃取3次，合并水相并将水相部分抽滤，滤出棕色副产物，将滤液和有机相合并，用10％HCl溶液调pH值至5后，冰盐浴，析出白色晶体，抽滤，滤饼置烘箱100℃，干燥至恒重得到苯妥英2.52g，其产率为98.0％，液相含量为98.5％；

成盐反应：将0.55g氢氧化钠溶于乙醇中配制成10％的氢氧化钠乙醇溶液待用，再将2.52g苯妥英悬浮于5mL乙醇溶液，温热至40℃，搅拌下加入NaOH乙醇溶液，快速搅拌反应10min，降至室温加入9mL冰环己烷，冰浴冷却15min，无色针状晶体析出，抽滤，用少量冰环己烷多次洗涤，将滤饼于100℃下干燥1h，得无色针状晶型苯妥英钠2.65g，产率96.7％，液相含量为99.4％。

实施例2

氧化反应：称取8.67g安息香、24.5g六水合三氯化铁，量取50mL冰醋酸、22mL蒸馏水，依次倒入三口烧瓶中，开动搅拌，加热回流52min后，反应完全停止加热；冷却后，将反应液倾入到500mL烧杯中，加入173mL蒸馏水，冰盐浴16min后，黄色针状晶体析出，抽滤，蒸馏水多次洗涤滤饼，得到联苯甲酰8.5g；

缩合反应：于250mL三口圆底烧瓶中加入8.5g联苯甲酰、7.4g尿素、9g氢氧化钾、0.26g4-二甲氨基吡啶、71mL正丁醇、85mL蒸馏水，磁力搅拌，加热118℃回流35min，反应完全后停止加热。将反应液冷却至室温，倾入500mL分液漏斗，3×100mL蒸馏水萃取3次，合并水相并将水相部分抽滤，滤出棕色副产物，将滤液和有机相合并，用HCl溶液调pH值至5.2后，冰盐浴，析出白色晶体，抽滤，滤饼置烘箱103℃干燥至恒重，得到苯妥英10g，产率98.04％，液相含量98.2％；

成盐反应：将2.5g氢氧化钠溶于乙醇溶液配制成10％的氢氧化钠乙醇溶液待用，再将10g苯妥英悬浮于18mL乙醇溶液，温热至42℃，搅拌下加入NaOH乙醇溶液，快速搅拌反应13min，降至室温加入35mL冰环己烷，冰浴冷却18min，无色针状晶体析出，抽滤，用少量冰环己烷多次洗涤，将滤饼102℃干燥1.2h，得无色针状晶型苯妥英钠10.49g，产率96.5％，液相含量99.3％。

实施例3

氧化反应：称取10.71g安息香、28g六水合三氯化铁、量取64mL冰醋酸、25mL蒸馏水，依次倒入三口烧瓶中，开动搅拌，加热回流55min，反应完全停止加热；冷却后，将反应液倾入到500mL烧杯中，加入210mL蒸馏水，冰盐浴18min后，黄色针状晶体析出，抽滤，蒸馏水多次洗涤滤饼，得到联苯甲酰；

缩合反应：于500mL三口圆底烧瓶中加入10.5g联苯甲酰、9g尿素、10.64g氢氧化钾、0.305g 4-二甲氨基吡啶、105mL正丁醇、125mL蒸馏水，磁力搅拌，加热至119℃回流40min，反应完全后停止加热。将反应液冷却至室温，倾入500mL分液漏斗，3×100mL蒸馏水萃取3次，合并水相并将水相部分抽滤，滤出棕色副产物，将滤液和有机相合并，用HCl溶液调pH值至5.5后，冰盐浴，析出白色晶体，抽滤，滤饼置于烘箱中在108℃下干燥至恒重，得到苯妥英12.37g，产率98.2％，液相含量99％；

成盐反应：将2.45g氢氧化钠溶于乙醇溶液中配制成10％的氢氧化钠乙醇溶液待用，再称取12.37g苯妥英悬浮于20mL乙醇溶液，温热至42℃，搅拌下加入NaOH乙醇溶液，快速搅拌反应15min，降至室温加入36mL冰的环己烷，冰浴冷却20min，无色针状晶体析出，抽滤，用少量冰环己烷多次洗涤，将滤饼于103℃干燥1h，得无色针状晶型苯妥英钠13.04g，产率97.0％，液相含量99.5％。

实施例4

氧化反应：称取16.11g安息香、41g六水合三氯化铁、量取95mL冰醋酸、40mL蒸馏水，依次倒入三口烧瓶中，开动搅拌，加热回流55min后，反应完全停止加热；冷却后，将反应液倾入到1000mL烧杯中，加入300mL蒸馏水，冰盐浴18min后，黄色针状晶体析出，抽滤，蒸馏水多次洗涤滤饼，得到联苯甲酰15.8g；

缩合反应：于500mL三口圆底烧瓶中加入15.8g联苯甲酰、15.2g尿素、6.5g氢氧化钠、8.7g氢氧化钾、0.48g 4-二甲氨基吡啶、158mL正丁醇、185ml蒸馏水，磁力搅拌，加热至119℃，回流45min，反应完全后，停止加热。将反应液冷却至室温，倾入1000mL分液漏斗，3×100mL蒸馏水萃取3次，合并水相并将水相部分抽滤，滤出棕色副产物，将滤液和有机相合并，用10％HCl溶液调pH值至5.7后，冰盐浴，析出白色晶体，抽滤，滤饼置于烘箱中在108℃干燥至恒重，得到苯妥英18.6g，产率98.1％，液相含量98.8％；

成盐反应：将4.5g氢氧化钠溶于乙醇中配制成10％的氢氧化钠乙醇溶液待用，再将18.6g苯妥英悬浮于32mL乙醇溶液，温热至44℃，搅拌下加入NaOH乙醇溶液，快速搅拌反应18min，降至室温加入70mL冰环己烷，冰浴冷却23min，无色针状晶体析出，抽滤，用少量冰环己烷多次洗涤，将滤饼于104℃干燥1.1h，得无色针状晶型苯妥英钠19.5g，产率96.4％，液相含量99.25％。

实施例5

氧化反应：称取21.44g安息香、54.6g六水合三氯化铁、量取125mL冰醋酸、60mL蒸馏水，依次倒入三口烧瓶中，开动搅拌，加热回流60min后，反应完全停止加热；冷却后，将反应液倾入到1000mL烧杯中，加入425mL蒸馏水，冰盐浴20min后，黄色针状晶体析出，抽滤，蒸馏水多次洗涤滤饼，得到联苯甲酰21.02g；

缩合反应：于1000mL三口圆底烧瓶中加入21.02g联苯甲酰、18.02g尿素、17.65g氢氧化钠、0.61g 4-二甲氨基吡啶、210mL正丁醇、210mL蒸馏水，磁力搅拌，加热至120℃，回流50min，反应完全后停止加热。将反应液冷却至室温，倾入1000mL分液漏斗，3×100mL蒸馏水萃取3次，合并水相并将水相部分抽滤，滤出棕色副产物，将滤液和有机相合并，用10％HCl溶液调pH值至6后，冰盐浴，析出白色晶体，抽滤，滤饼置于烘箱在110℃干燥至恒重，得到苯妥英24.7g，产率98.0％，液相含量98.08％；

成盐反应：将4.9g氢氧化钠溶于乙醇溶液中配制成10％的氢氧化钠乙醇溶液待用，将24.7g苯妥英悬浮于49mL乙醇溶液，温热至45℃，搅拌下加入NaOH乙醇溶液，快速搅拌反应20min，降至室温加入75mL冰环己烷，冰浴冷却25min，无色针状晶体析出，抽滤，用少量冰环己烷多次洗涤，将滤饼105℃干燥1.2h，得无色针状晶型苯妥英钠25.83g，产率96.2％，液相含量99.13％。

对比例1

与实施例3的区别仅在于，缩合反应中4-二甲氨基吡啶的加入量0.45g，最终所得苯妥英钠产率92.1％，液相含量94％。

对比例2

与实施例3的区别仅在于，缩合反应中4-二甲氨基吡啶的加入量0.25g，最终所得苯妥英钠产率91.8％，液相含量93.2％。

对比例3

与实施例3的区别仅在于，缩合反应中正丁醇的加入量为150mL，最终所得苯妥英钠产率93.2％，液相含量94.8％。

对比例4

与实施例3的区别仅在于，缩合反应中正丁醇的加入量为80mL，最终所得苯妥英钠产率92.6％，液相含量94％。

对比例5

与实施例3的区别仅在于，缩合反应后处理时用HCl调溶液pH至4.5，最终所得苯妥英钠产率93.4％，液相含量95％。

对比例6

与实施例3的区别仅在于，缩合反应后处理时用HCl调溶液pH至6.5，最终所得苯妥英钠产率90.6％，液相含量91.8％。

对比例7

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中氢氧化钠的质量为1.6g，最终所得苯妥英钠产率91.5％，液相含量93.7％。

对比例8

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中氢氧化钠的质量为3.4g，最终所得苯妥英钠产率92.8％，液相含量94.2％。

对比例9

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中将苯妥英悬浮于30mL乙醇溶液中，最终所得苯妥英钠产率92％，液相含量93.8％。

对比例10

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中将苯妥英悬浮于12mL乙醇溶液中，最终所得苯妥英钠产率91.3％，液相含量92.5％。

对比例11

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中加入冰环己烷的体积为28mL，最终所得苯妥英钠产率91.2％，液相含量92.2％。

对比例12

与实施例3的区别仅在于，成盐反应中加入冰环己烷的体积为45mL，最终所得苯妥英钠产率91.7％，液相含量93％。

本处实施例对本发明要求保护的技术范围中点值未穷尽之处以及在实施例技术方案中对单个或者多个技术特征的同等替换所形成的新的技术方案，同样都在本发明要求保护的范围内，并且本发明方案所有涉及的参数间如未特别说明，则相互之间不存在不可替换的唯一性组合。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：

S1、氧化反应：将安息香、六水合三氯化铁溶于溶剂一中，加热回流进行氧化反应生成联苯甲酰；

S2、缩合反应：将联苯甲酰、尿素、碱、4-二甲氨基吡啶依次溶于溶剂二中，于搅拌下加热回流至反应完全，经后处理得到苯妥英；

S3、成盐反应：将氢氧化钠溶于乙醇溶液配制成溶液一，再将苯妥英悬浮于乙醇溶液中配置成溶液二，温热，搅拌下将溶液一加入到溶液二中，待反应完全降至室温加入冰的环己烷，经后处理得到无色针状晶型苯妥英钠。

2.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中安息香与六水合三氯化铁的质量比为1：(2-3)。

3.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的溶剂一为冰醋酸和蒸馏水，所述冰醋酸和蒸馏水的体积比为(2-2.6)：1。

4.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中联苯甲酰、尿素、碱的质量比为(1.1-1.3)：1：(0.7-1.5)。

5.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中联苯甲酰与4-二甲氨基吡啶的质量比为(30-36)：1。

6.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂二为正丁醇和蒸馏水，所述正丁醇和蒸馏水的体积比为1:(1-1.5)。

7.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中后处理时调溶液pH至5-6。

8.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的溶液一中氢氧化钠和溶液二中苯妥英的质量比为0.19≦m(氢氧化钠)/m(苯妥英)≦0.25。

9.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的溶液二中乙醇与苯妥英的质量比为(1.2-1.6)：1。

10.根据权利要求1所述的苯妥英钠的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中加入的冰环己烷体积占反应液总体积的70-85％。