CN105125481B - 一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法 - Google Patents
一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该马来酸甲麦角新碱注射液中含有等渗调节剂、缓冲剂、抗氧剂、金属离子络合剂、止痛剂等。由于使用稳定性很高的马来酸甲麦角新碱，加之精心筛选、反复验证的处方配比，使得本发明所述的马来酸甲麦角新碱注射液具有更优异的稳定性。本发明所述的马来酸甲麦角新碱注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、无菌保证好、不良反应少、质量可控、稳定性极佳等显著优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法，具体涉及一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
胎儿娩出后24h内出血量超过500mL者称产后出血，产后出血是分娩期严重并发症，居我国目前孕产妇死亡原因的首位，其发生率占总分娩数的2％-3％，通过积极治疗，其中90％的产妇可以避免死亡。积极治疗及预防产后出血是降低孕产妇死亡的很重要的措施。目前，除用机械性和物理方法刺激子宫收缩，治疗产后出血外，药物治疗是很重要的。药物治疗主要有缩宫素、麦角制剂及前列腺素衍生物等。
马来酸甲麦角新碱是麦角新碱的半合成衍生物，为一种强有力的子宫收缩剂，对子宫平滑肌有高度选择性，直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久。其作用的强弱与子宫生理状态和用药剂量有关。妊娠子宫对本品较未孕子宫敏感，对临产或产后子宫更为敏感。它与缩宫素作用的不同点主要是，不仅对子宫底而且对子宫颈部也有很强的收缩作用，剂量稍大即产生强直性收缩，故不适于催产和引产；但由于子宫肌强直性收缩，机械压迫肌纤维中的血管，而达到阻止出血。本品起效迅速，静脉给药立即起效，肌肉注射给药起效时间2～5分钟，口服给药起效时间5～10分钟。
马来酸甲麦角新碱的化学结构式如下：
麦角制剂目前国内使用主要为麦角新碱，它对子宫有高度选择性兴奋作用，作用强大而持久，剂量稍大易致子宫强直性收缩，对子宫体或子宫颈的兴奋作用均强，不宜用于催产和引产。麦角新碱可使子宫长时间呈强直性收缩，机械地压迫肌层间的血管，并可促进破裂血管内血栓的形成，主要用于产后出血，包括刮宫出血、月经过多等以及产后子宫复原。麦角新碱注射后可引起呕吐、升压等副作用。
基于麦角新碱诸多不良反应，马来酸甲麦角新碱在产科临床上迅速取代了麦角胺和麦角毒碱，并作为子宫收缩药的一种选择，它的优点是，作用更快。令人不愉快的副反应少，尤其是末端坏疽。作为麦角新碱的替代品，甲麦角新碱具有其相当的疗效且作用更强、副反应更小。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种质量及稳定性显著提高的马来酸甲麦角新碱小容量注射液，进一步的提供该马来酸甲麦角新碱注射液的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种马来酸甲麦角新碱注射液，包括主药与非功能性辅料，其特征在于，每1000mL注射液中含有马来酸甲麦角新碱0.1-0.2g、等渗调节剂7-60g，缓冲剂0.1-5g、抗氧剂0.1-0.5g、金属离子络合剂0.1-0.5g、局部止痛剂0.5-30g。
上述马来酸甲麦角新碱注射液，所述马来酸甲麦角新碱用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、10.861°、15.219°、17.820°、18.740°、20.920°、21.159°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°有特征峰。
上述马来酸甲麦角新碱注射液，所述马来酸甲麦角新碱TG-DSC图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象，系其分解峰；在150℃以下没有失重，表明分子中无结晶水或结晶溶剂。
上述马来酸甲麦角新碱注射液，所述马来酸甲麦角新碱在400～4000cm-1扫描，红外光谱图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、1478cm-1、、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。
上述马来酸甲麦角新碱注射液，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、木糖醇中的一种或几种；缓冲剂为盐酸、马来酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、L-苹果酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；所述抗氧剂为抗坏血酸、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述金属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或几种；所述局部止痛剂为苯甲酸、山梨酸钾、苯甲醇、苯乙醇中的一种或几种。
优选的，上述马来酸甲麦角新碱注射液，每1000mL注射液中含有主药马来酸甲麦角新碱0.1-0.2g；等渗调节剂为氯化钠，用量7-9g；缓冲剂为盐酸、马来酸、酒石酸、富马酸、L-苹果酸中的一种或几种，用量0.1-0.3g；抗氧剂为抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸中的一种或几种，用量0.1-0.3g；金属离子络合剂为依地酸钙钠，用量0.1-0.2g；局部止痛剂为苯甲酸或苯甲醇，用量0.5-1g，注射液的pH值为2.5-3.5。
一种制备上述马来酸甲麦角新碱注射液的方法，包括如下步骤：
(1)马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱；
(2)将等渗调节剂、酸度调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂、止痛剂等加入到配制总量30％～60％的注射用水中，搅拌至全溶；
(3)加入0.01～0.05％(w/v)活性炭，保温搅拌30分钟，过滤除炭；
(4)加入处方量的步骤(1)所得的马来酸甲麦角新碱缓慢加入至步骤(3)脱炭后的溶液中，通氮气，边加边搅拌至全溶，调pH值至2.5～3.5，加注射用水至全量；
(5)用1.0μm-0.45μm微孔滤膜粗滤；
(6)用0.22μm-0.1μm微孔滤膜精滤；
(7)充氮灌封于玻璃安瓿中，封口；
(8)115℃热压灭菌30-40分钟或121℃热压灭菌8-15分钟；
(9)灯检，包装即可。
上述制备马来酸甲麦角新碱注射液的方法，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇任意质量比例的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为50～70℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:5～50；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为5～20:1；所述冷却析晶的温度为-5～5℃。
优选的，上述制备马来酸甲麦角新碱注射液的方法，所述结晶溶剂为乙醇与甲醇以质量比为1～10:1的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:10～20；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为60℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为10:1；所述冷却析晶温度为0℃。
在研究开发过程中，对本发明注射液中所使用的马来酸甲麦角新碱的稳定性进行了研究，考察了高温、光照条件下马来酸甲麦角新碱的稳定性。实验证明在上述条件下，10天内最大单杂和总杂未见明显增长，高温10天苛刻实验样品经与0天马来酸甲麦角新碱X-射线粉末衍生图谱对比图谱无差异。为进一步考察马来酸甲麦角新碱的长期稳定性，本发明还针对马来酸甲麦角新碱室温留样，考察一年后马来酸甲麦角新碱的纯度。实验证明其最大单杂和总杂未见明显增长，证实了本发明所述的马来酸甲麦角新碱临床用药安全可靠。总之，本发明所述的马来酸甲麦角新碱具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等特点，更适用于作为原料制备成药物制剂。此外，本发明依据马来酸甲麦角新碱在酸性条件下较稳定的原理，在辅料种类中增加了酸度调节剂，同时，为避免马来酸甲麦角新碱与空气中氧气接触氧化生成杂质，采用配制和灌装全过程充氮保护，使得药液配制、灌装及以后的成品储存过程中，马来酸甲麦角新碱一直处于偏酸性和低氧的环境，从而有效避免了马来酸甲麦角新碱降解反应的发生。由于使用稳定性很高的马来酸甲麦角新碱，加之精心筛选、反正验证的处方配比，使得本发明所述的马来酸甲麦角新碱注射液具有更优异的稳定性。本发明所述的马来酸甲麦角新碱注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。
附图说明
图1是马来酸甲麦角新碱的X-射线粉末衍射图谱。
图2是马来酸甲麦角新碱高温10天与0天的X-射线粉末衍射对比图谱。
图3是马来酸甲麦角新碱热重-差示扫描量热分析图谱。
图4是马来酸甲麦角新碱红外光谱图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明注射液中使用的马来酸甲麦角新碱的制备
称10g马来酸甲麦角新碱粗品，30g甲醇，120g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至60℃溶解；加入1g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至0℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱8.2g，收率82％。
HPLC峰面积归一化法含量99.88％。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱进行X-射线粉末衍射，用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰；进一步的，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.861°、15.219°、20.920°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°处有特征峰，如图1。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱进行TG-DSC分析，图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象，系其分解峰；在150℃以下没有失重，表明分子中无结晶水或结晶溶剂。如图3。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱在400～4000cm-1扫描，图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、、1478cm-1、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。如图4。
实施例2本发明注射液中使用的马来酸甲麦角新碱的制备
称10g马来酸甲麦角新碱，25g甲醇，25g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至50℃溶解；加入0.5g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至5℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱7.3g，收率73％。
HPLC峰面积归一化法含量99.87％。
实施例3本发明注射液中使用的马来酸甲麦角新碱的制备
称10g马来酸甲麦角新碱，45g甲醇，450g乙醇依次加入1000mL单口反应瓶中，加热至70℃溶解；加入2g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至-5℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱6.9g，收率69％。
HPLC峰面积归一化法含量99.88％。
实施例4本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
处方：
制备方法：
(1)马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱；
(2)将等渗调节剂、酸度调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂、止痛剂等加入到配制总量30％～60％的注射用水中，搅拌至全溶；
(3)加入0.01～0.05％(w/v)活性炭，保温搅拌30分钟，过滤除炭；
(4)加入处方量的步骤(1)所得的马来酸甲麦角新碱缓慢加入至步骤(3)脱炭后的溶液中，通氮气，边加边搅拌至全溶，调pH值至2.5～3.5，加注射用水至全量；
(5)用1.0μm-0.45μm微孔滤膜粗滤；
(6)用0.22μm-0.1μm微孔滤膜精滤；
(7)充氮灌封于玻璃安瓿中，封口；
(8)115℃热压灭菌30-40分钟或121℃热压灭菌8-15分钟；
(9)灯检，包装即可。
实施例5本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例6本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例7本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例8本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例9本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例10本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例11本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实施例12本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的制备
制备方法：同实施例4。
实验例1本发明注射液中使用的马来酸甲麦角新碱的稳定性研究
一、对实施例1制备的马来酸甲麦角新碱的稳定性进行了研究，考察了高温、高湿、光照条件下马来酸甲麦角新碱的稳定性。通过实验证明在上述条件下，10天内最大单杂和总杂未见明显增长，高温10天苛刻实验样品经与0天马来酸甲麦角新碱X-射线粉末衍生图谱对比研究(见图2)，化合物稳定，图谱无差异，其实验数据如表1所示。
表1 影响因素实验结果
二、为了进一步考察本发明所述的马来酸甲麦角新碱的长期稳定性，本发明还针对实施例1～3的马来酸甲麦角新碱室温留样，考察一年后马来酸甲麦角新碱的纯度。通过实验证明，本发明实施例1～3所制备的马来酸甲麦角新碱最大单杂和总杂未见明显增长，证明本发明所述的马来酸甲麦角新碱临床用药更安全可靠。具体的实验数据如表2所示。
表2 长期实验结果
综上所述，本发明提供的马来酸甲麦角新碱具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等优点，更适于药物制剂的生产以及临床应用。
实验例2本发明所述马来酸甲麦角新碱注射液的稳定性研究
一、影响因素试验
抽取本发明实施例4和市售对照药(日本持田)去除外包装的样品分别进行高温(60℃±2℃)和光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验10天。于第5、10天取样检测，第10天高温试验、光照试验结果如下：
表3 影响因素试验结果
| 试验条件 | 性状 | pH值 | 含量(％) | 总杂(％) |
| 自制0天 | 无色澄明液体 | 3.04 | 98.7 | 1.16 |
| 自制光照10天 | 无色澄明液体 | 3.11 | 97.4 | 1.30 |
| 自制高温10天 | 无色澄明液体 | 3.07 | 95.5 | 4.08 |
| 市售0天 | 无色澄明液体 | 3.08 | 98.5 | 1.24 |
| 市售光照10天 | 几乎无色澄明液体 | 3.12 | 95.3 | 4.12 |
| 市售高温10天 | 无色澄明液体 | 3.09 | 95.1 | 4.44 |
结果表明：在高温条件(60℃±2℃)放置10天后，实施例4制备的样品的含量变化程度明显小于市售对照药，有关物质升高的程度明显小于市售对照药。在光照条件(4500Lx±500Lx)下放置10天后，实施例4制备的样品的含量变化程度也明显小于市售对照药，有关物升高的程度也明显小于市售对照药。可见，实施例4制备的马来酸甲麦角新碱注射液的质量优于市售对照药。
二、加速和长期试验
抽取实施例4的包装样品放置于4℃的冷藏箱、25℃、30℃、40℃的恒温恒湿箱内储存6个月，分别于第1、2、3、6月末各取样一次检查，第6个月的试验结果如下：
表4 第6个月加速和长期试验结果
| 试验条件 | 性状 | pH值 | 含量(％) | 总杂(％) |
| 自制0天 | 无色澄明液体 | 3.04 | 98.7 | 1.16 |
| 自制4℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.04 | 98.3 | 1.32 |
| 自制25℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.13 | 97.9 | 2.00 |
| 自制30℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.07 | 96.8 | 2.93 |
| 自制40℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.17 | 95.9 | 4.01 |
| 市售0天 | 无色澄明液体 | 3.08 | 98.5 | 1.24 |
| 市售4℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.07 | 97.6 | 1.73 |
| 市售25℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.19 | 96.7 | 2.88 |
| 市售30℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.12 | 96.1 | 3.61 |
| 市售40℃6个月 | 无色澄明液体 | 3.24 | 94.2 | 5.85 |
结果表明：实施例4制备的马来酸甲麦角新碱注射液经过6个月的加速和长期试验后，自制样品性状、含量和有关物质略有变化，但产品质量符合规定，且明显优于市售对照药。
综上所述，以上影响因素试验、加速试验和长期试验结果表明，本发明所述的马来酸甲麦角新碱注射液产品处方设计合理，工艺可行，能够产业化并且具有良好的稳定性，能确保药品的安全、有效和质量可控性。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种马来酸甲麦角新碱注射液，包括主药与非功能性辅料，其特征在于，每1000ml注射液中含有马来酸甲麦角新碱0.1-0.5g、等渗调节剂7-60g、缓冲剂0.1-5g、抗氧剂0.1-0.5g、金属离子络合剂0.1-0.5g、局部止痛剂0.5-30g；其中，所述马来酸甲麦角新碱用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、10.861°、15.219°、17.820°、18.740°、20.920°、21.159°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°有特征峰；
所述马来酸甲麦角新碱由以下方法制得：马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸甲麦角新碱注射液，其特征在于，所述马来酸甲麦角新碱TG-DSC图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象；在150℃以下没有失重。
3.根据权利要求2所述的一种马来酸甲麦角新碱注射液，其特征在于，所述马来酸甲麦角新碱在400～4000cm-1扫描，红外光谱图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、1478cm-1、、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸甲麦角新碱注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、木糖醇中的一种或几种；所述缓冲剂为盐酸、马来酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、L-苹果酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；所述抗氧剂为抗坏血酸、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一种或几种；金所述属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或几种；所述局部止痛剂为苯甲酸、山梨酸钾、苯甲醇、苯乙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种马来酸甲麦角新碱注射液，其特征在于，每1000ml注射液中含有主药马来酸甲麦角新碱0.1-0.2g；等渗调节剂为氯化钠，用量7-9g；缓冲剂为盐酸、马来酸、酒石酸、富马酸、L-苹果酸中的一种或几种，用量0.1-0.3g；抗氧剂为抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸中的一种或几种，用量0.1-0.3g；金属离子络合剂为依地酸钙钠，用量0.1-0.2g；局部止痛剂为苯甲酸或苯甲醇，用量0.5-1g，注射液的pH值为2.5-3.5。
6.一种制备如权利要求1至5任一项所述的马来酸甲麦角新碱注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱；
(2)将等渗调节剂、缓冲剂、抗氧剂、金属离子络合剂、止痛剂加入到配制总量30％～60％的注射用水中，搅拌至全溶；
(3)加入0.01～0.05％的活性炭，保温搅拌30分钟，过滤除炭；
(4)加入处方量的步骤(1)所得的马来酸甲麦角新碱缓慢加入至步骤(3)脱炭后的溶液中，通氮气，边加边搅拌至全溶，调pH值至2.5～3.5，加注射用水至全量；
(5)用1.0μm-0.45μm微孔滤膜粗滤；
(6)用0.22μm-0.1μm微孔滤膜精滤；
(7)充氮灌封于玻璃安瓿中，封口；
(8)115℃热压灭菌30-40分钟或121℃热压灭菌8-15分钟；
(9)灯检，包装即可。
7.根据权利要求6所述的制备马来酸甲麦角新碱注射液的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇任意质量比例的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为50～70℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:5～50；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为5～20:1；所述冷却析晶的温度为-5～5℃。
8.根据权利要求7所述的制备马来酸甲麦角新碱注射液的方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙醇与甲醇以质量比为1～10:1的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1：10～20；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为60℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为10:1；所述冷却析晶温度为0℃。
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