CN104189886A

CN104189886A - 一种用于分娩的复方药物组合物及其应用

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Publication number: CN104189886A
Application number: CN201410487013.6A
Authority: CN
Inventors: 霍立茹; 余健; 杨建楠; 刘二军; 周静
Original assignee: NANJING JIQUN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: Yuanda Medical Nutrition Science Wuhan Co ltd
Priority date: 2014-09-22
Filing date: 2014-09-22
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2034-09-22
Also published as: CN104189886B

Abstract

本发明公开了一种用于分娩的复方药物组合物及其应用，用于分娩的复方药物组合物的活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。本发明用于分娩的复方药物组合物的使用可以达到“减毒增效”的目的，与现有技术相比，具有更强的活性，更快的起效时间和持续时间，且不良反应更小；本发明组合物可以配制成用于对包括人在内的哺乳动物给药的药物组合物，用于第三产程主动干预和产后大出血的治疗。

Description

一种用于分娩的复方药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种用于分娩的复方药物组合物及其应用，属于医药领域。

背景技术

缩宫素是人类最早合成的肽类激素，为人垂体后叶分泌的含二硫键九肽激素，是最常用的传统缩宫药物，缩宫素在临床上主要用于引产、产前子宫收缩无力、产后出血和子宫复旧不全。它起效较快、有一定缩宫作用，在经历数十年临床使用后仍然是预防和治疗产后出血的一线药物。缩宫素直接用于子宫平滑肌上的缩宫素受体，主要对分娩前后宫体发挥缩宫作用，其作用强度与缩宫素受体成正相关关系。在治疗或预防产后大出血时，缩宫素多在胎儿前肩娩出后预防性应用(用法为10I.U.肌肉注射或5I.U.静脉注射液或稀释后缓慢静脉滴注)或在产后出血时应用(用法为10I.U.子宫肌层或肌肉注射)。

缩宫素(英文名：Oxytocin)，为经提取或半合成的多肽药物，其固体状态为白色粉末，其化学名称为L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-L-天冬酰胺酰基-L-半胱氨酰-L-脯—L-亮氨酰甘氨酰胺环(1→6)-二硫，分子式为C₄₃H₆₆N₁₂O₁₂S₂，分子量为1007，CAS号：50-56-6，其结构式如下：

缩宫素给药后起效较快，但是缺点血浆半衰期较短、缩宫效果持续较短、具有一定的升血压活性，必要时需要持续静脉滴注使用或辅以麦角制剂以维持强直收缩状态，而静脉给予缩宫素极易发生呕吐、严重低血压等不良反应，可能大大增加病人不必要的痛苦和严重不良反应的发生率；麦角制剂则存在起效相对较慢的缺点。

为了克服缩宫素缩宫效果持续较短和麦角类生物碱起效相对较慢的缺点，诺华公司已研发出缩宫素和麦角新碱的混合注射液(Syntometrine)，该药为1mL安瓿瓶装注射液，肌肉注射或者静脉注射给药，已经在英国等多个欧洲国家上市。

但麦角新碱在中国属于1类易制毒药品，受到严格管制，其相关制品来源和使用均有较大限制，目前已基本退出市场(参见李哲媛等(2013)食品药品监管；22；8-9)，且Syntometrine临床上容易引起机体血压上升。

发明内容

为了克服缩宫素血浆半衰期较短、缩宫效果持续较短、以及具有升血压活性的缺陷，克服麦角类生物碱起效相对较慢的缺陷，克服缩宫素和麦角新碱的混合注射液容易引起肌体血压上升的缺限，本发明提供一种用于分娩的复方药物组合物及其应用。

为解决上述技术问题，本实发明采用如下技术方案：

一种用于分娩的复方药物组合物，其活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。

上述复方药物组合物以适宜的制剂剂型应用于临床。

甲基麦角新碱是半合成的麦角生物碱，与麦角新碱结构有不同之处，不属于受各国政府管制的药品范围，甲基麦角新碱的化学名称为：(6aR，9R)-N-[(2S)-1-羟基丁烷-2-基)-7-甲基-6,6a，8,9-四氢-4-3-吲哚(FG)喹啉-9-甲酰胺，分子式为C₂₀H₂₅N₃O₂，分子量为339.43，CAS号：113-42-8，其结构式如下：

申请人经研究发现：甲基麦角新碱的药效活性明显优于麦角新碱，且起效快，作用持续时间更长，潜在安全性更好；将缩宫素和甲基麦角新碱组成新复方，二者产生了意想不到的协同效应，其效果与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比有明显的提升，与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比：a.本申请有更强的缩宫活性；b.本申请可显著性增大子宫内压，提示有利于分娩后的子宫机能恢复，降低大出血可能性；c.本申请有更强的收缩强度，在增加收缩频率方面，也表现出了较缩宫素和麦角新碱组成的复方有更快的效应，在起效时间上，本申请也明显缩短了时间，在延长作用时间方面，本申请也表现出了明显的增加作用时间的特性，能显著提高产妇治疗的顺应性，这在临床上有非常重要的意义，将会大大降低患者大出血的风险，并更有效促进产后机能的恢复；d.本申请对主动脉的收缩作用更弱，这样在临床上引起的机体血压上升的不良反应发生可能更小；总之，与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比，本申请复方的生物活性明显增加、起效时间时明显缩短、持续时间明显延长，甲基麦角新碱与麦角新碱相比虽然只是多了个甲基，但与缩宫素复配所产生的效果却有了非常显著的提升，上述效果是本领域技术人员根本无法预期的。

上述用于分娩的复方药物组合物，甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.1-3mg；缩宫素在单位剂量制剂中含1-10I.U.。这样可进一步增强活性成分之间的协同效应。优选，甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.15-3mg；缩宫素在单位剂量制剂中含2-10I.U.。

上述用于分娩的复方药物组合物，甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.01-3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。这样可进一步增强复方药物组合物的活性。

上述用于分娩的复方药物组合物，甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.02-0.3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。这样可更好地缩短起效时间并延长起效时间，且不良反应更小。

上述用于分娩的复方药物组合物，甲基麦角新碱药学上可接受的盐为马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。这样不仅便于成药，还能同时保障复方药物组合物的药效。

上述用于分娩的复方药物组合物，其制剂剂型为口服制剂或注射剂，其中，口服制剂为片剂或胶囊，注射剂为水针剂或粉针剂。这样不仅便于制造，而且不影响药效。上述口服制剂包括口服固体制剂。

优选，用于分娩的复方药物组合物，其制剂剂型为注射剂。这样不仅方便制造，而且能使药剂更充分的被吸收。上述注射剂包括水针剂或者粉针剂，应用于肌肉或静脉注射。

上述用于分娩的复方药物组合物，若采用注射剂，每毫升注射剂中由甲基麦角新碱0.1-3mg、缩宫素1-10I.U.、等渗调节剂6-8mg、pH调节剂、和余量的注射用水组成，其中pH调节剂的用量为至注射剂pH为2.5-5。

上述pH调节剂优选为自磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钠中的一种或几种，pH范围为2.5至5；等渗调节剂优选为氯化钠、氯化钾或葡萄糖中的一种。

优选，上述用于分娩的复方药物组合物，注射剂的制备为先将甲基麦角新碱、缩宫素和氯化钠溶于800ml的注射用水中，调节pH至2.5-5，然后加水定容至1000ml，用微孔膜法过滤除菌，最后定量灌封。

上述优选1ml定量灌封于安瓿瓶中。

上述注射剂用于人体的用量为每人每天甲基麦角新碱/缩宫素为(0.1-15mg)/(1-50I.U.)。优选为每人每天甲基麦角新碱/缩宫素为(0.1-3mg)/(1-10I.U.)。

上述用于分娩的复方药物组合物的用途，1)主动干预分娩的第三产程，可以用于在分娩的第三阶段引起子宫收缩促进胎盘剥离并减少产后出血；2)预防或治疗产后子宫乏力引起的产后大出血；3)促进子宫平滑肌收缩，加速复原，预防出血和感染。

本发明未提及的技术均为现有技术。

本发明用于分娩的复方药物组合物的使用可以达到“减毒增效”的目的，与现有技术相比，具有更强的活性，更佳的起效时间和持续时间，且不良反应更小，产生药物相互作用风险低；本发明组合物可以配制成用于对包括人在内的哺乳动物给药的药物组合物，用于第三产程主动干预和产后大出血的治疗。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

实施例一：

试验材料

受试药物：

缩宫素，白色粉末，含量：99.7％，批号：1311035，由南京济群医药科技有限公司提供，1mg＝547IU。临用前称取36IU/66μg、12IU/22μg、4IU/7μg缩宫素粉末分别溶解于10ml生理盐水中即为3.6IU/ml、1.2IU/ml、0.4IU/ml缩宫素注射液。缩宫素注射液需要现配现用，样品避光2-8℃保存。

马来酸甲麦角新碱，含量：100.1％，批号：72621000213，由南京济群医药科技有限公司提供。临用前称取3.6mg、1.2mg、0.4mg马来酸甲麦角新碱粉末分别溶解于10ml生理盐水中即为360μg/ml、120μg/ml、40μg/ml马来酸甲麦角新碱注射液。甲麦角新碱注射液需要现配现用，样品避光2-8℃保存。

复方甲麦缩宫素注射液，药物配制：用1ml生理盐水溶解0.5mg马来酸甲角新碱和5IU/9μg缩宫素为无色澄清透明溶液(马来酸甲麦角新碱0.5mg：缩宫素9μg)。复方甲麦缩宫素注射液需要现配现用，样品避光2-8℃保存。

Syntometrine注射液，AlliancePharmaceuticalCorp.产品，由南京济群医药科技有限公司提供，无色澄明液体，规格：1ml/支(0.5mg/5IU，麦角新碱/缩宫素)，批号：20739。

药物剂量折算(参照《药理实验方法学》徐叔云)：

人用量：1ml复方甲麦缩宫素注射液(0.5mg/5IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/60kg(体重)，即17μl(8.3μg/0.083IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/kg。

小鼠离体子宫用量(小鼠按20g/只、小鼠血量按1.66ml计算)：(0.5mg/5IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/60kg×12/50/1.66＝2.4μl(1.2μg/0.012IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/ml。

兔用量：(0.5mg/5IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/60kg×3＝51μl(25.5μg/0.255IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/kg。

豚鼠用量：(0.5mg/5IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/60kg*4＝(33μg/0.33IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/kg。

大鼠离体胸主动脉血管环用量(大鼠按250g/只、大鼠血量按20.75ml计算)：(0.5mg/5IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/60kg×6/4/20.75＝(0.6μg/0.006IU，马来酸甲麦角新碱/缩宫素)/ml。

所用试剂

子宫肌蓄养液：试验当日，取NaCl9g，KCl0.42g，CaCl₂(以无水物计算)0.06g，葡萄糖0.5g，加水700ml溶解。另取碳酸氢钠0.5g，加水0.5ml溶解后，缓缓倾注于前一溶液中，随加随搅拌，最后加水适量使成1000ml。

K-H液：实验当日，取NaCl6.92g，KCl0.35g，CaCl₂(以无水物计算)0.28g，MgSO₄·7H₂O0.29g，加水700ml溶解；另取碳酸氢钠2.10g，加水5ml溶解后，缓慢倾注于前一溶液中，边加边搅拌；加水适量使成1000ml，待完全溶解后充入95％O₂和5％CO₂的混合气体10分钟以使溶液达到氧饱和，使用五号注射器针头通气，气体流量控制为约30气泡/分钟，气泡需均匀持续，不宜过大影响试验。溶液配好后尽快使用，临用前须加入葡萄糖2.0g。

0.9％氯化钠注射液：山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号：20130804906。

乌来糖/乌拉坦(氨基甲酸乙酯)：国药集团化学试剂有限公司，批号:20120316。

氯化钠：江苏强盛功能化学股份有限公司，批号：20121103。

氯化钾：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：20120915。

无水氯化钙：汕头市西陇化工厂有限公司，批号：120312。

七水合硫酸镁：上海振欣试剂厂，批号：20120709。

碳酸氢钠：南京化学试剂有限公司，批号：11090520882。

D-葡萄糖：南京化学试剂有限公司，批号：110460132。

苯甲酸雌二醇注射液：天津金耀氨基酸有限公司，淡黄色澄明油状液体，规格：1ml/支(1mg苯甲酸雌二醇/支)，批号：090931。

实验所用动物

ICR小鼠，体重18-22g，清洁级，雌性，由扬州大学比较医学中心提供，合格证号：SCXK(苏)2012-0004。喂以全价鼠颗粒饲料，辅以新鲜蔬菜饲用。

家兔，体重1.8-2.0kg，普通级，雌性，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，合格证号：SCXK(苏)2012-0008。喂以全价兔颗粒饲料，辅以新鲜蔬菜饲用。

豚鼠，体重350-400g，普通级，雌性，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，合格证号：SCXK(苏)2012-0008。喂以全价兔颗粒饲料，辅以新鲜蔬菜饲用。

SD大鼠，体重250-300g，清洁级，雌性，由南通大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(苏)2014-0001。喂以全价鼠颗粒饲料，辅以新鲜蔬菜饲用。

实验仪器

BL-420/820型生物机能实验系统：成都泰盟科技有限公司产品。

EPED-20TF型实验室超纯水器：南京普易达科技发展有限公司产品。

BS224s型电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司产品。

HW-1000超级恒温水浴,成都泰盟科技有限公司产品。

JZ100型张力换能器，北京新航兴业科贸有限公司产品。

YH-4型生理压力传感器，中国北京航天医学工程研究所产品。

试验方法和结果

1.复方甲麦缩宫素注射液对小鼠离体子宫收缩的影响：

取雌性清洁级ICR小鼠78只，18-22g，按照体重随机分为13组，每组6只，包括复方甲麦缩宫素注射液高浓度组(马来酸甲麦角新碱3.6μg/ml：缩宫素0.066μg/ml)、中浓度组(马来酸甲麦角新碱1.2μg/ml：缩宫素0.022μg/ml)、低浓度组(马来酸甲麦角新碱0.4μg/ml：缩宫素0.007μg/ml)，Syntometrine注射液高、中、低浓度组(剂量同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组)，缩宫素高浓度组(0.066μg/ml)、中浓度组(0.022μg/ml)、低浓度组(0.007μg/ml)，马来酸甲麦角新碱高浓度组(3.6μg/ml)、中浓度组(1.2μg/ml)、低浓度组(0.4μg/ml)以及空白对照组。

于实验前连续3天腹腔注射苯甲酸雌二醇10mg/(kg·d)，以同步化子宫并增加子宫对缩宫素的敏感性；颈椎脱臼处死小鼠,剖腹取出子宫，立即置于盛有子宫蓄养液的玻璃平皿中，轻柔剥离附着于子宫壁上的结缔组织和脂肪组织，将一侧子宫角的两端分别用线结扎，一端固定于10ml恒温水浴槽内(恒温水浴槽内盛有子宫蓄养液)，一端与换能器相连，工作温度保持在37±0.5℃，营养液中不断通入95％O₂+5％CO₂混合气,前负荷1g。

标本每15min更换一次子宫蓄养液,稳定1h，待子宫的自发性活动平稳后，先记录一段正常收缩曲线，更换子宫蓄养液，先将浴槽中加入9900μl子宫蓄养液，然后在浴槽中分别加入100μlSyntometrine(麦角新碱360μg/ml：缩宫素6.6μg/ml)、(麦角新碱120μg/ml：缩宫素2.2μg/ml)、(麦角新碱40μg/ml：缩宫素0.7μg/ml)，复方甲麦缩宫素注射液(马来酸甲麦角新碱360μg/ml：缩宫素6.6μg/ml)、(马来酸甲麦角新碱120μg/ml：缩宫素2.2μg/ml)、(马来酸甲麦角新碱40μg/ml：缩宫素0.7μg/ml)，缩宫素(6.6μg/ml、2.2μg/ml、0.7μg/ml)和马来酸甲麦角新碱(40μg/ml、120μg/ml、360μg/ml)，观察曲线，记录子宫收缩作用强度。结果以平均值±标准差表示,用t-test进行组间比较，实验结果如表1：

表1.受试物对离体小鼠子宫收缩的影响

注：^##P<0.01，^#P<0.05，与空白对照组进行比较；

^**P<0.01，^*P<0.05，复方甲麦缩宫素注射液与Syntometrine注射液同浓度组进行比较；

^★★P<0.01，^★P<0.05，复方甲麦缩宫素注射液与缩宫素注射液同浓度组进行比较；

^☆☆P<0.01，^☆P<0.05，复方甲麦缩宫素注射液与马来酸甲麦角新碱注射液同浓度组进行比较。

由表1可见：与空白组对比，复方甲麦缩宫素注射液、Syntometrine注射液各浓度组和缩宫素各浓度组可显著性提高小鼠离体子宫收缩强度(P<0.01)。

与Syntometrine注射液各浓度组相比，复方甲麦缩宫素注射液相同浓度可明显增强小鼠离体子宫收缩强度(P<0.01)，表现出更强的缩宫活性。

与单方马来酸甲麦角新碱注射液各剂量组相比，复方甲麦缩宫素注射液相应剂量组均可显著性提高小鼠离体子宫收缩幅度(P<0.05)。

与单方缩宫素相比，复方甲麦角新碱均明显表现出更强的收缩活性。

2.复方甲麦缩宫素注射液对兔子在体子宫内压的影响

取普通级雌性兔56只，体重1.8-2.0kg，按照体重随机分为7组，每组8只，包括复方甲麦缩宫素注射液高剂量组(马来酸甲麦甲麦角新碱51μg/kg：缩宫素0.94μg/kg)、中剂量组(马来酸甲麦角新碱25.5μg/kg：缩宫素0.47μg/kg)、低剂量组(马来酸甲麦角新碱12.75μg/kg：缩宫素0.235μg/kg)、Syntometrine注射液高、中、低剂量组(剂量同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组)以及空白对照组。

兔子以乌拉坦30mg/kg腹腔麻醉。用脱毛剂除去下腹兔毛，按无菌操作，在胸骨与耻骨联线的下1/4处切开皮肤与腹壁，长约4-5cm。沿切口边缘拉出子宫角与阴道连接处，用两把齿口带有橡胶的血管钳夹住紧靠宫角端的阴道，在两钳中间切断。靠近阴道的一端，切口作连续缝合，放回腹腔。在腹中线切口旁1cm与阴道断端同位处纵切1.5cm，把连接宫角的阴道残端由此切口伸出。将阴道壁缝合于腹壁肌层以防回缩。然后翻转阴道黏膜，将其缝合于腹壁皮肤切口的边缘。以圆头探针检查子宫角的走行方向，确认无扭曲现象后，将腹壁正中切口缝合。消毒手术野，以消毒凡士林纱布包扎好伤口，1-2周拆线后即可供实验用。

本实验的描记方法是用特制的导管，其末端有橡胶球囊。导管与压力传感器之间三通管连接，中间充盈生理盐水，将系统内的气体排空。使用前先将三通管通向压力感受器一侧的开关暂时关闭，抽取球囊内的少量液体使球囊收缩。球囊经瘘管缓慢插入子宫腔内，打开通向压力传感器的开关，当子宫收缩运动时，压迫球囊，压力感受器将把压力变化过程记录下来。子宫收缩稳定后，肌肉注射给药，复方甲麦缩宫素注射液高剂量组(马来酸甲麦甲麦角新碱51μg/ml：缩宫素0.94μg/ml)、中剂量组(马来酸甲麦角新碱25.5μg/ml：缩宫素0.47μg/ml)、低剂量组(马来酸甲麦角新碱12.75μg/ml：缩宫素0.235μg/ml)、Syntometrine注射液高、中、低剂量组给药浓度同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组，给药体积为1ml/kg(体重)，空白对照组给予相同体积生理盐水。结果以平均值±标准差表示,用t-test进行组间比较，实验结果如表2：

表2.受试物对兔子在体子宫内压的影响

注：^##P<0.01，与空白对照组进行比较；

^▲P<0.05，复方甲麦缩宫素注射液与Syntometrine注射液同剂量组进行比较。

由表2可见：与空白组对比，复方甲麦缩宫素注射液与Syntometrine注射液各剂量组均可显著性提高实验兔子宫内压(P<0.01)。

与Syntometrine注射液相比，复方甲麦缩宫素注射液各剂量组均可显著性增大子宫内压(P<0.05)，提示有利于分娩后的子宫机能恢复，降低大出血可能性。

同时，与各等剂量组相比，复方甲麦缩宫素注射液各剂量均可延长作用时间(P<0.05)，有利于降低出血风险。

3.复方甲麦缩宫素注射液对麻醉豚鼠在体子宫的影响

取雌性无孕豚鼠70只,体重350-400g，按照体重随机分为7组，每组10只，包括复方甲麦缩宫素注射液高剂量组(马来酸甲麦甲麦角新碱66μg/kg：缩宫素1.2μg/kg)、中剂量组(马来酸甲麦角新碱33μg/kg：缩宫素0.6μg/kg)、低剂量组(马来酸甲麦角新碱16.5μg/kg：缩宫素0.3μg/kg)、Syntometrine注射液高、中、低剂量组(剂量同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组)以及空白对照组。

分别腹腔注射乌拉坦1g/kg麻醉后，仰卧固定于恒温手术台上，手术开腹，作十二指肠插管供给药用；分离一侧子宫，剥离其周围组织，子宫两端分别缝线固定于特制的玻璃罩两端,宫体中央缝线连接张力传感器(加1g负荷)，以记录仪记录其张力变化待描记曲线稳定30min后，记录一段曲线作为药前值，随即经十二指肠给药，复方甲麦缩宫素注射液高剂量组(马来酸甲麦甲麦角新碱66μg/ml：缩宫素1.2μg/ml)、中剂量组(马来酸甲麦角新碱33μg/ml：缩宫素0.6μg/ml)、低剂量组(马来酸甲麦角新碱16.5μg/ml：缩宫素0.3μg/ml)、Syntometrine注射液高、中、低剂量组给药浓度同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组，给药体积为1ml/kg，空白对照组给予相同体积生理盐水。结果以平均值±标准差表示,用t-test进行组间比较，实验结果如表3：

由表3可见：与空白组对比，复方甲麦缩宫素注射液与Syntometrine注射液各剂量组均可显著性提高豚鼠在体子宫收缩幅度，升高收缩频率，缩短起效时间，延长作用时间(P<0.01)。

与Syntometrine注射液高剂量相比，复方甲麦缩宫素注射液各剂量组均表现出了较Syntometrine组更强的收缩强度(P<0.01)，并且各剂量组无一例外；而在增加收缩频率方面，也表现出了较Syntometrine更快的效应；在起效时间上，高、中、低剂量组与Syntometrine的高、中、低剂量组相比，也明显缩短了时间，且均呈现出了剂量反应关系。在延长作用时间方面，试验药复方甲麦角新碱也表现出了明显的增加作用时间的特性(P<0.05)，这在临床上将非常有意义。将大大降低患者大出血的风险，并有效促进产后机能的恢复。

4.复方甲麦缩宫素注射液对大鼠离体胸主动脉血管环的影响

取雌性清洁级SD大鼠42只，250-300g，按照体重随机分为7组，每组6只，包括复方甲麦缩宫素注射液高浓度组(马来酸甲麦甲麦角新碱1.8μg/ml：缩宫素0.03μg/ml)、中浓度组(马来酸甲麦角新碱0.6μg/ml：缩宫素0.01μg/ml)、低浓度组(马来酸甲麦角新碱0.2μg/ml：缩宫素0.003μg/ml)，Syntometrine注射液高、中、低浓度组(剂量同复方甲麦缩宫素注射液相同剂量组)以及空白对照组。

用钝器将大鼠击昏后，迅速取出胸主动脉并置于4℃氧饱和的K-H液中，剥去周围的结缔组织后制成3-4mm宽的血管环悬挂于含K-H液20ml的浴槽中(血管环要浸没在K-H液中)，浴液温度保持37±0.5℃的恒温，持续通以95％O₂+5％CO₂的混合气体，主动脉环连于张力换能器，平衡1.5h，给予动脉环1g的前负荷，每15min更换K-H液1次，然后向浴槽中加入200μlKCl(60mM(毫摩每升))预收缩一次，以血管张力变化在1g以上为可利用血管，洗脱至基线后开始实验。主动脉环经预处理后，先分别加入200μlSyntometrine(麦角新碱180μg/ml：缩宫素3μg/ml)、(麦角新碱60μg/ml：缩宫素1μg/ml)、(麦角新碱20μg/ml：缩宫素0.3μg/ml)，复方甲麦缩宫素注射液(马来酸甲麦角新碱180μ/mlg：缩宫素3μg/ml)、(马来酸甲麦角新碱60μg/ml：缩宫素1μg/ml)、(马来酸甲麦角新碱20μg/ml：缩宫素0.3μg/ml),记录收缩幅度。结果以平均值±标准差表示,用t-test进行组间比较，实验结果如表4：

由表4可见：与空白组对比，复方甲麦缩宫素注射液高、中、低浓度组均会一定程度地提高大鼠离体胸主动脉血管环收缩幅度，均呈较明显的剂量关系，药物对大鼠离体胸主动脉收缩作用的影响可以体现药物对机体血压的影响，药物引起大鼠离体胸主动脉收缩可能引起机体血压上升。

复方甲麦缩宫素注射液各浓度组与Syntometrine注射液各浓度组相比，总体上对大鼠离体胸主动脉的收缩作用更弱，其中高剂量组具有显著性差异(P<0.05)，因此，复方甲麦缩宫素注射液在临床上引起的机体血压上升不良反应发生更小。

实验结果显示，复方甲麦角新碱与国外已上市的对照药Syntometrine相比，潜在不良反应发生率较低。

上述实验选取小鼠、大鼠、兔和豚鼠，分别在离体和在体器官水平上对复方甲麦缩宫素、Syntometrine注射液、缩宫素和马来酸麦角新碱对子宫和血管的药效学影响进行了多个研究。

实验结果表明复方甲麦缩宫素注射液、Syntometrine注射液、缩宫素和马来酸甲麦角新碱与空白对照相比，均具有较强的缩宫效应；

复方甲麦缩宫素注射液和Syntometrine在增强离体小鼠子宫收缩幅度方面均优于单方单方缩宫素注射液以及单方马来酸甲麦角新碱注射液及空白对照。

与相同剂量的国外已上市产品Syntometrine注射液相比，复方甲麦缩宫素注射液对离体和在体的子宫缩宫效果更强，拥有更短的起效时间以及更长的作用时间，并且对子宫内压升高效果更明显且持久，利于产后子宫机能的恢复。且几种模型结果均得到一致的结论，各剂量组均呈现出良好的剂量反应关系。

更进一步，离体试验还发现复方甲麦缩宫素注射液对大鼠离体胸主动脉收缩作用的影响弱于Syntometrine注射液，因此复方甲麦缩宫素注射液的临床潜在高血压不良反应发生率低于Syntometrine注射液。

药物的安全性和有效性是创新药物研发中的关键因素，从上述试验中可看出本申请复方药物组合物效果出乎意料的好，在安全性和有效性上明显优于目前中国国内的单方产品，且明显优于已上市的产品Syntometrine注射液(麦角新碱与缩宫素复方)，且Syntometrine注射液中的有效成份麦角新碱为“易制毒品”，生产、销售、贮存、使用均受到严格控制，难以获得，而甲麦角新碱结构与麦角新碱不同，则不属于毒品管制范围，可轻易获得。本申请复方制剂国际上尚无人研究开发，我们的创造性研究工作积累了大量数据，证实其安全可靠，效果显著优于Syntometrine注射液，而不良反应小于Syntometrine注射液。所以本申请的开发为临床提供了更加有效、起效快、作用时间长、安全性更好的药物。

实施例二：

复方甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

其中药物规格为：马来酸甲基麦角新碱0.5mg/mL，缩宫素5I.U./mL，1mL/支。

取0.5g的马来酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例三：

复方马来酸甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

其中药物规格为：马来酸甲基麦角新碱1mg/mL，缩宫素5I.U./mL，1mL/支。

取1g的马来酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例四：

其中药物规格为：马来酸甲基麦角新碱0.5mg/mL，缩宫素10I.U./mL，1mL/支。

取0.5g的马来酸甲基麦角新碱，10000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例五：

其中药物规格为：马来酸甲基麦角新碱3mg/mL，缩宫素10I.U./mL，1mL/支。

取3g的马来酸甲基麦角新碱，10000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例六：

其中药物规格为：马来酸甲基麦角新碱0.05mg/mL，缩宫素0.5I.U./mL，1mL/支。

取50mg的马来酸甲基麦角新碱，500I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例七：

复方柠檬酸甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

其中药物规格为：柠檬酸甲基麦角新碱0.6mg/mL，缩宫素5I.U./mL，1mL/支。

取0.6g的柠檬酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例八：

复方乙酸甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

其中药物规格为：乙酸甲基麦角新碱0.45mg/mL，缩宫素5I.U./mL，1mL/支。

取0.45g的乙酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例九：

复方酒石酸甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

其中药物规格为：酒石酸甲基麦角新碱0.56mg/mL，缩宫素5I.U./mL，1mL/支。

取0.56g的酒石酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

实施例十：

静脉输注用复方甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

取0.5g的马来酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，用微孔滤膜法过滤除菌，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。根据临床需要，可以选择生理电解质溶液500mL稀释后静脉输注用。

实施例十一：

复方甲基麦角新碱缩宫素注射液处方及制剂工艺实施例：

取0.5g的马来酸甲基麦角新碱，5000I.U.的缩宫素和7g的氯化钠，加入800ml的注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH到2.5至5。加入活性炭吸附后，加水定容至1000ml，然后1ml定量灌封于安瓿瓶中，即得。注射液进行湿热灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟。根据临床需要，选择肌肉或者静脉注射。

Claims

1.一种用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。

2.如权利要求1所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.1-3mg；缩宫素在单位剂量制剂中含1-10I.U.。

3.如权利要求2所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.01-3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。

4.如权利要求3所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.02-0.3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。

5.如权利要求1-4任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲基麦角新碱药学上可接受的盐为马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。

6.如权利要求1-4任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其制剂剂型为口服制剂或注射剂，其中，口服制剂为片剂或胶囊，注射剂为水针剂或粉针剂。

7.如权利要求6所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其制剂剂型为注射剂。

8.如权利要求7所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：每毫升注射剂由甲基麦角新碱0.1-3mg、缩宫素1-10I.U.、等渗调节剂6-8mg、pH调节剂、和余量的注射用水组成，其中，pH调节剂的用量为至注射剂pH为2.5-5，Ph调节剂为磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸或氢氧化钠中的一种或两种以上任意配比的混和物，等渗调节剂为氯化钠、氯化钾或葡萄糖。

9.如权利要求1-4任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：注射剂用于人体的用量为每人每天甲基麦角新碱/缩宫素:(0.1-15mg)/(1-50I.U.)。

10.权利要求1-9任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物的应用，其特征在于：用于分娩阶段的复方药物组合物在促进胎盘剥离中的用途；用于分娩的复方药物组合物在预防或治疗产后大出血中的用途；用于分娩的复方药物组合物在促进子宫平滑肌收缩、加速复原、预防出血和感染中的用途。