CN107773531B - 一种马来酸麦角新碱注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明具体提供了一种马来酸麦角新碱注射液，该注射液中马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为(0.1～1)：(5～6)。本发明研究发现，在其他原料和pH等条件相同的条件下，使用甲硫氨酸作为抗氧化剂后，马来酸麦角新碱注射液的稳定性优于使用焦亚硫酸钠为抗氧化剂的原研产品。

Description

一种马来酸麦角新碱注射液
技术领域
本发明涉及一种新的马来酸麦角新碱注射液，属医药领域。
背景技术
麦角浸出物用于妇科产后出血的治疗早就有记载，而对麦角的科学研究始于上世纪初。1918年Stoll从麦角提取物中分离出第1个纯麦角碱(麦角胺)，1935年Dudley等又发现了第2个具生物活性的麦角碱，即麦角新碱，日本山德士公司于1938年研制成功并开发上市。麦角新碱注射液作为妇产科用药自1998年起就被列入国家基本药物目录，是历史上最早使用也是临床常用的子宫收缩药，麦角新碱主要的作用是使子宫产生强烈收缩，与缩宫素引起子宫生理性、节律性的收缩相反，大剂量引起的子宫收缩呈持续性，且作用的持续时间比缩宫素更长，因此常用于分娩中第三产程的有效处置和预防或治疗产后出血以及因子宫收缩迟缓引起的出血。
马来酸麦角新碱注射液是国内产科的基本药物，但由于一系列问题曾在国内停产，根据2007年第35版《马丁代尔药物大典》(Martindale：TheCompleteDrug Reference)第1844页的记载，该品种存在热稳定性差、需要冷藏保存、有一定的不良反应、不适用于高血压和冠心病等不足。
对于注射液而言，安全性极为重要。除了活性物质本身存在的毒副作用外，影响其安全性的因素主要在于生产和储藏过程中引入或产生的有关物质。尽可能地减少注射有关物质产生，增加注射液稳定性，是提高注射液安全性的有效途径。原研马来酸麦角新碱注射液中，通过添加抗氧化剂的方式来提高注射液的稳定性，
发明内容
现有的马来酸麦角新碱注射液中，虽然使用了抗氧化剂来提高产品稳定性，但在长期贮存过程中，有关物质含量仍然有一定幅度的增加，这对注射液带了安全隐患。基于上述情况，本发明的目的在于提供一种稳定性更好的新的马来酸麦角新碱注射液。
本发明研究发现，在其他原料和pH等条件相同的条件下，使用甲硫氨酸作为抗氧化剂后，马来酸麦角新碱注射液的稳定性优于使用焦亚硫酸钠为抗氧化剂的原研产品。同时，在筛选过程中发现，仅仅只有当注射液中马来酸麦角新碱与甲硫氨酸在一定的质量比例下，注射液稳定性才会优于原研产品，而随着比例的变化，稳定性效果也有差异，因此，本发明中抗氧化剂的用量十分关键。
在此研究基础上，本发明具体提供了一种马来酸麦角新碱注射液，该注射液中以甲硫氨酸作为抗氧化剂；其中，马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为(0.1～1)：(5～6)。本发明中，甲硫氨酸是以抗氧化剂的形式存在，但是，这不应该被作为本发明保护范围的限制条件。在具体实施过程中，虽然不明确甲硫氨酸为抗氧剂，但使用了本发明相同或相近似的用量配比，仍然应该属于本发明的保护范围。
进一步地，马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为0.2：(5～6)。在该含量条件下，稳定性效果最佳，优于使用焦亚硫酸钠为抗氧化剂的原研注射液。
为了节约成本，本发明可优选使用马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为0.2：5。
其中，注射液中甲硫氨酸的含量为甲硫氨酸在注射液中的含量为0.5～0.6％。
本发明一个具体实施方式中，甲硫氨酸在注射液中的含量为0.5％。
其中，该注射液的pH为3.0～5.0。
更进一步地，该注射液的pH为3.3～4.7。
其中，所述注射液中含有pH调节剂。
本发明一个具体实施方式中，所述pH调节剂选自马来酸。
其中，所述注射液中还含有渗透压调节剂。
渗透压调节剂可以选用常用的氯化钠或葡萄糖。本发明中渗透压调节剂的加入量，按照普通注射制剂的标准即可，如氯化钠浓度为0.9％，或者葡萄糖浓度为5％。
本发明一个具体实施方式中，选用氯化钠作为渗透压调节剂。
同时，药典中记载马来酸麦角新碱注射液的pH为3.0-5.0，但是，本发明研究中还发现，在原料组份完全相同的情况下，当pH变化至3.3～4.7以内时，其稳定性效果显著提升，优于该范围以外但却又符合药典pH条件的注射液。基于此，本发明提供了一种新的马来酸麦角新碱注射液，该注射液的pH为3.3～4.7。
其中，所述注射液中含有pH调节剂。
本发明一个具体实施方式中，所述pH调节剂选自马来酸。
进一步地，该注射液中以甲硫氨酸作为抗氧化剂。
其中，甲硫氨酸在注射液中的含量为0.5～0.6％。
进一步地，甲硫氨酸在注射液中的含量为0.5％。
其中，所述注射液中还含有渗透压调节剂。
其中，所述渗透压调节剂选自氯化钠。
本发明注射液的制备方法采用常规方法即可。当然，由于麦角新碱的易氧化性，操作过程中亦可按照现有技术引入化学性质不活泼的气体，如氮气。
本发明中所述百分含量，是指相应成分在注射液中的含量，如“0.5％甲硫氨酸”，可以是100ml注射液中含有甲硫氨酸0.5g，或1L注射液中含有甲硫氨酸5g。
本发明中所述pH值，是指注射液成品的pH值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中，有关物质的检测方法如下：
照《高效液相色谱标准操作规程》，KB·Z/SOP·019操作，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Gemini C18，4.6×100mm，3μm)；以2g/L氨基甲酸铵溶液为流动相A；以乙腈-水(50：50)为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟2.0ml；柱温为35℃，检测波长为310nm。精密量取灵敏度测试溶液50μl，注入液相色谱仪，灵敏度测试溶液主峰的信噪比应大于10；再精密量取对照溶液和供试品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，以主成分自身对照法按峰面积计算结果。
表1
Figure BDA0001104888800000031
本发明具体实施方式中，含量测定的方法如下：
精密量取本品适量(约相当于马来酸麦角新碱1.5mg)，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置具塞刻度试管中，精密加1％酒石酸溶液1ml与对二甲氨基苯甲醛试液4ml，摇匀，静置5分钟，按《紫外-可见分光光度法标准操作规程》，KB·Z/SOP·016操作，在550nm的波长处测定吸光度；另取马来酸麦角新碱对照品约15mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。计算，即得。
Figure BDA0001104888800000032
实施例1.本发明注射液的制备
表2
原辅料名称 1000ml投料量
马来酸麦角新碱 0.2g
氯化钠 9g
甲硫氨酸 5g
马来酸(顺丁烯二酸) 适量
注射用水 加至1L
按照常规方法，先将各组分原料溶解在部分注射用水中，再定容，按照常规方法操作即可。其中，注射液成品中pH为3.3-4.7。
试验例1处方筛选
在其他原料种类、用量、pH和制作方法相同的情况下，对不同用量的甲硫氨酸进行稳定性效果的对比，结果见表3。本实施例中，稳定性的考察是以注射液外观、有关物质含量和主成份含量的变化情况作为指标。
表3
Figure BDA0001104888800000041
由表3可以看出，当甲硫氨酸的含量小于0.5％或大于0.6％时，本发明注射液与原研产品的稳定性相当或者更差。仅仅只有在含量为0.5％-0.6％时，稳定性才比原研究产品更好。因此，本发明中选取的甲硫氨酸含量为0.5％-0.6％。当然，在相同或相近似的稳定性基础上，使用更少的甲硫氨酸，更利于成本的节约。
试验例2 PH筛选实验
在试验例1对抗氧化剂用量的筛选实验基础上，保持最佳的原料组成，对注射液的终pH进行研究，结果见表4.
表4
Figure BDA0001104888800000051
Figure BDA0001104888800000061
由上表可知，在其他原料组成成分和用量相同的情况下，pH的变化对注射液稳定性有显著影响：pH在3.3～4.7之间时，贮藏12个月后总杂含量的增加不明显，显著低于该pH范围以外的注射液。虽然上述实验中的pH条件均在药典规定的范围内，但pH3.3～4.7的稳定性效果确令人意外。

Claims (10)

1.一种马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：该注射液中，马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为0.2：(5～6)；注射液中甲硫氨酸的含量为0.5～0.6％；注射液pH为3.3～4.7。
2.根据权利要求1所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：马来酸麦角新碱与甲硫氨酸的质量比为0.2：5。
3.根据权利要求1～2任意一项所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：甲硫氨酸在注射液中的含量为0.5％。
4.根据权利要求1～2任意一项所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述注射液中含有pH调节剂；所述pH调节剂为马来酸。
5.根据权利要求3所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述注射液中含有pH调节剂；所述pH调节剂为马来酸。
6.根据权利要求1～2任意一项所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述注射液中还含有渗透压调节剂。
7.根据权利要求3所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述注射液中还含有渗透压调节剂。
8.根据权利要求4所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述注射液中还含有渗透压调节剂。
9.根据权利要求6所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂为氯化钠。
10.根据权利要求7所述的马来酸麦角新碱注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂为氯化钠。
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