CN104173280B - 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物，其组分包括门冬氨酸鸟氨酸、泊洛沙姆、熊去氧胆酸、注射用水等。本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物具有杂质含量低、稳定性高、制备工艺简单、适合工业化生产等优点。

Description

一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸(Ornithine Aspartate)是我国首个生化类具护肝、解毒、能量三效合一的药物，适用于因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。门冬氨酸鸟氨酸的化学名称为：(s)-2，5-二氨基戊酸-(s)-2-氨基丁二酸盐，分子式C9H19N3O6，分子量265.27，结构式如下：
门冬氨酸鸟氨酸在水中的稳定性较差，鸟氨酸内酰胺(杂质A)是其主要杂质。杂质A(S-3-氨基哌啶-2-酮)的结构为：
CN101987094A公开了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，其将pH控制在5.2-6.0，可以将杂质A控制在0.10％左右，但该注射液在60℃储存10天后，杂质A含量明显增加。
CN103655533A公开了一种门冬氨酸鸟氨酸冻干制剂组合物，存在工艺复杂，制备周期长，成本高等缺点。
CN101961315A公开了一种门冬氨酸鸟氨酸的脂质体注射液，同样存在辅料用量大、制备工艺复杂、成本高等缺点。
德国麦氏公司上市的门冬氨酸鸟氨酸注射液(雅博司TM)的杂质A超过1％，是临床应用的不安全因素(CN101987094A)。
为了克服现有技术的不足，制备一种质量优、稳定性高、制备工艺简单的门冬氨酸鸟氨酸注射液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
经过大量研究，申请人提供了一种有关物质含量低、稳定性高、制备工艺简单的门冬氨酸鸟氨酸注射液。
具体地，本发明涉及一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，按10000ml计，其组成如下：
其中，所述的泊洛沙姆优选泊洛沙姆188。
特别地，本发明提供了下述门冬氨酸鸟氨酸注射液：
1)一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，按10000ml计，其组成如下：
2)一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，按10000ml计，其组成如下：
3)一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，按10000ml计，其组成如下：
本发明涉及的上述门冬氨酸鸟氨酸注射液可以采用常规方法进行制备，例如：将门冬氨酸鸟氨酸、泊洛沙姆、熊去氧胆酸加入50％注射用水溶解，加入0.1-0.2％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，滤液加注射用水至全体积，分装，121℃灭菌15分钟，即得。
本发明制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液杂质A含量极低、稳定性高。具体表现在，灭菌前后杂质A没有任何变化，且杂质A的含量极低，仅约为0.05％，即使在60℃条件下放置10天，杂质A的含量也仅为0.1％左右，明显优于现有技术，如CN101987094A制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液。
本发明涉及的上述门冬氨酸鸟氨酸注射液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是5-20g。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。如无特别说明，如下实施例中所用方法均为常规方法。
实施例1～3本发明门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备
处方：
组分 实施例1 实施例2 实施例3
门冬氨酸鸟氨酸 5000 5000 5000
泊洛沙姆188 100 200 300
熊去氧胆酸 50 80 100
注射用水，加至 1000ml 1000ml 1000ml
制备工艺：将门冬氨酸鸟氨酸、泊洛沙姆、熊去氧胆酸加入50％注射用水溶解，加入0.1-0.2％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，滤液加注射用水至全体积，分装，121℃灭菌15分钟，即得。
实验例1本发明门冬氨酸鸟氨酸注射液的稳定性加速试验研究
将实施例1～6制得的门冬氨酸鸟氨酸注射液进行60℃影响因素试验，采用下面HPLC方法测定：精密量取本品2.0ml，置250ml量瓶中，加流动相稀释制成每1ml中含4.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为对照溶液。精密称取杂质A(S-3-氨基哌啶-2-酮)，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 40μg的溶液，作为杂质对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用氨基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(40:60)为流动相；流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为200nm。理论板数按鸟氨酸峰(第一个主峰)计算应不低于3000。门冬氨酸与鸟氨酸峰的分离度不得低于2.0。取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰(以第二个主峰门冬氨酸计)的峰高为满量程的10％-20％。再精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍(以第二个主峰门冬氨酸峰计)。供试品溶液的色谱图中如有与杂质A保留时间一致的色谱峰，按外标法计算杂质A的含量。测定本发明实施例1-3制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液的杂质A(％)，结果见下表。
杂质A(％) 实施例1 实施例2 实施例3
灭菌前 0.04 0.06 0.05
0天 0.04 0.06 0.05
60℃，5天 0.07 0.09 0.08
60℃，10天 0.10 0.12 0.11
现有技术CN101987094A制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液的杂质A含量在0天时即已达到0.1％左右，60℃/10天的杂质A含量更是高达0.4％以上。可见，本发明制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液在有关物质(杂质A)、稳定性方面明显优于CN101987094A。
实验例2本发明门冬氨酸鸟氨酸注射液的稳定性长期试验研究
将实施例1～6制得的门冬氨酸鸟氨酸注射液及德国麦氏公司市售制剂(雅博司TM)进行长期稳定性试验(25℃、RH60％)，采用上述HPLC方法，测定本发明制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液和市售制剂(雅博司TM)的杂质A(％)，结果见下表。
杂质A(％) 实施例1 实施例2 实施例3 雅博司TM
12月 0.08 0.10 0.10 0.96
18月 0.10 0.12 0.11 1.13
24月 0.15 0.15 0.14 1.32
可见，本发明制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液在有关物质、含量、稳定性方面均极其优越，且明显优于市售制剂。

Claims (6)

1.一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，按10000ml计，组成如下：
2.根据权利要求1所述的注射液，其中所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
3.根据权利要求1所述的注射液，按10000ml计，组成如下：
4.根据权利要求1所述的注射液，按10000ml计，组成如下：
5.根据权利要求1所述的注射液，按10000ml计，组成如下：
6.根据权利要求3-5任一所述的注射液，其中所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
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