UA80512C2 - Process for the manufacture of lysergic acid - Google Patents
Process for the manufacture of lysergic acid Download PDFInfo
- Publication number
- UA80512C2 UA80512C2 UAA200610039A UAA200610039A UA80512C2 UA 80512 C2 UA80512 C2 UA 80512C2 UA A200610039 A UAA200610039 A UA A200610039A UA A200610039 A UAA200610039 A UA A200610039A UA 80512 C2 UA80512 C2 UA 80512C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- lysergic acid
- lysergic
- crystalline
- paspalic
- Prior art date
Links
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- RJNCJTROKRDRBW-TZMCWYRMSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-4,6,6a,7,8,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-7-ium-9-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 RJNCJTROKRDRBW-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims abstract description 46
- RJNCJTROKRDRBW-UHFFFAOYSA-N d-paspalic acid Natural products C1=CC(C2C=C(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 RJNCJTROKRDRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- HXKPBJXLPCSJBC-BWTUWSSMSA-N (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 HXKPBJXLPCSJBC-BWTUWSSMSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000005940 Centaurea cyanus Nutrition 0.000 description 2
- 240000004385 Centaurea cyanus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N ecboline Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)CN2C(=O)[C@]3(C(C)C)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу одержання і очищення лізергінової кислоти з високим виходом 2 ізомеризацією паспалової кислоти.
Передумови винаходу
Лізергінова кислота є основною структурною частиною природних алкалоїдів ріжків. її отримують у великих кількостях як проміжну сполуку в синтезі деяких напівсинтетичних алкалоїдів ріжків, які застосовуються як такі лікарські препарати, як, наприклад, ергометрин, метилергометрин, метисергід і ніцерголін. 70 Паспалова кислота також є алкалоїдом ріжків, який легсо можна отримати ферментацією. Різні способи перетворення паспалової кислоти в лізергінову кислоту добре відомі. Однак існуючі способи перетворення приводять до утворення таких небажаних домішок, як епімер, ізолізергінова кислота, і не передбачають простого способу видалення домішки ізолізергінової кислоти.
Лізергінова кислота, паспалова кислота і ізолізергінова кислота є природними хіральними сполуками з К 12 конфігурацією хірального центра в 5 положенні їх структури. Терміни, що використовуються тут, лізергінова кислота, ізолізергінова кислота і паспалова кислота означають а-лізергінову кислоту, а-ізолізергінову кислоту і а-паспалову кислоту. їх структури зображені нижче. он о о он 8) он ух й с | М. | м. Н.,, і о -
Н сн, Н сн, Н сн.,. й то н-м н-м н-м - а-лізергінова кислота д-ізолізергінова кислота 4-паспалова кислота ів)
Лізергінову кислоту звичайно отримують гідролізом природних алкалоїдів ріжків, таких як ерготамін або о з5 ерготоксин, виділених з ріжків. Інший типовий спосіб одержання включає частковий синтез з природних г о) попередників, які можуть бути отримані ферментацією, такою як гідроліз гідроксі-етиламіду лізергінової кислоти або ізомеризацією паспалової кислоти.
Паспалова кислота і її ізомеризація в лізергінову кислоту уперше була описана |Кобеї (Нем. Спіт. Асіа « 47: 1052 (1964)). Ізомеризацію проводили кип'ятінням паспалової кислоти в розбавленому водному розчині гідроксиду натрію. Однак при проведенні ізомеризації паспалової кислоти даним способом перетворення в - с лізергінову кислоту було незадовільним (більше 5956 паспалової кислоти залишалося в реакційній суміші), і а висока температура, що застосовується, викликала значне розкладання продукту. Аналогічні результати були "» отримані при здійсненні інших способів, описаних (Кореї еї аї. (Неїм. Спіт. Асіа 64: 478 (1981) і ОР 70013302), при яких також використовувалася ізомеризація в киплячому водному розчині гідроксиду калію. Крім того, реакційна суміш містила значну кількість ізолізергінової кислоти (більше 2595), що знижувало як вихід, (ее) так і якість отримуваної лізергінової кислоти (виділена лізергінова кислота містила близько 595 о ізолізергінової кислоти). Таким чином, було потрібне додаткове очищення продукту. Іншим недоліком була низька концентрація паспалової кислоти в реакційній суміші, що, в свою чергу, вимагало великого об'єму 1 реактора. ши 20 Недавно був запропонований новий спосіб одержання лізергінової кислоти, який описує використання водних розчинів гідроксидів тетраалкіламонію для ізомеризації паспалової кислоти (патент США Мо 6242603). до) Вказувався вихід виділеної лізергінової кислоти, яка містить близько 395 ізолізергінової кислоти, що дорівнює близько 8095. Про вміст паспалової кислоти в продукті не повідомлялося. У даному посиланні також описане одержання лізергінової кислоти вищезгаданим способом, що включає ізомеризацію в киплячому розбавленому розчині гідроксиду натрію або калію. Ці порівняльні приклади описують утворення лізергінової кислоти з виходами менше 6095. о Таким чином, існує потреба в розробці способу одержання лізергінової кислоти з високим виходом, який, іме) крім того, забезпечує високу чистоту продукту.
Даний винахід відноситься до нового способу одержання лізергінової кислоти з паспалової кислоти, який 60 дозволяє досягнути як високих виходів, так і високої міри чистоти продукту.
Даний винахід відноситься також до нового способу відділення ізолізергінової кислоти від лізергінової.
Ці ї інші переваги, які стануть очевидними далі з подальшого докладного опису, були досягнуті авторами винаходу, які виявили, що лізергінова кислота може бути утворена з паспалової кислоти і водного розчину гідроксиду металу в суміші з розділеними фазами. Крім того, автори винаходу також виявили, що ізолізергінова 65 кислота може бути відділена від лізергінової кислоти промиванням метанолом. Інші переваги даного винаходу стануть легко зрозумілі фахівцям в даній галузі з наступного докладного опису. -Д-
В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до нового способу одержання лізергінової кислоти, що включає ізомеризацію паспалової кислоти в суміші з розділеними фазами, що включає: паспалову кислоту і водний розчин гідроксиду металу. Кількість паспалової кислоти і гідроксиду металу повинна бути достатньою для утворення реакційної суміші з розділеними фазами. Спосіб може бути успішно здійснений протягом декількох годин і при відносно низькій температурі. Виділення по суті чистої лізергінової кислоти може бути досягнуте з виходами більш ніж 7095 і вмістом менше ніж близько 195 по масі паспалової кислоти і менше ніж близько 195 по масі ізолізергінової кислоти. Спосіб може додатково забезпечити епімеризацію небажаної ізолізергінової кислоти в бажану лізергінову кислоту. Як вихід, так і якість виділеної лізергінової кислоти була істотно 7/0 кращою, ніж з відомого рівня техніки, наприклад, див. патент США 6242603 В11).
Гідроксид натрію і гідроксид калію - обидва є переважними гідроксидами металу. Передбачається, що і інші гідроксиди металу (наприклад, літію, рубідію, цезію, магнію, кальцію, стронцію і барію) можуть бути використані згідно з даним винаходом і розглядаються як його частина.
Для утворення системи з розділеними фазами, переважно, щоб було присутньо щонайменше близько 5, 6, 7, у75 8,9 або 1095 по масі паспалової кислоти, причому близько 595 по масі є більш переважним. Також переважне використання близько 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 2095 по масі водного розчину гідроксиду металу (наприклад, гідроксиду калію і натрію), більш переважне використання близько 1295 по масі. Масові проценти визначають розподілом маси даного компонента на загальну масу зразка. Наприклад, для щонайменше 1295 водного розчину гідроксиду калію або натрію потрібно щонайменше 12г гідроксиду калію або натрію на 100г
Водного розчину. Інший спосіб вираження полягає в тому, що може бути 12г гідроксиду калію або натрію і 88г води. Не будучи пов'язаними з якою-небудь теорією, вважають, що реакційна суміш з розділеними фазами забезпечує чудове середовище для ізомеризації паспалової кислоти.
Паспалова кислота може бути перетворена в лізергінову кислоту у вищезгаданому середовищі з розділеними фазами у відносно м'яких умовах, наприклад, протягом близько 4 годин перемішування при температурі близько с ов 09. У ЦИХ реакційних умовах перетворення паспалової кислоти відбувається, переважно, більш ніж на 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 9995, більш переважно, більш ніж на 9895. Таким чином, переважно, реакційна о суміш після ізомеризації містить менше ніж близько 2,095 паспалової кислоти, як визначено за допомогою ВЕРХ.
Зазначається також, що не рідко ізомерізована паспалова кислота містить деяку кількість ізолізергінової кислоти (наприклад, близько 1895, як визначено з допомогою ВЕРХ). с
Звичайно даний винахід здійснюють об'єднанням паспалової кислоти, води і гідроксиду металу. Для зручності паспалову кислоту, переважно, додають до водного розчину гідроксиду металу. Компоненти об'єднують і, (7 необов'язково, перемішують протягом часу, достатнього для досягнення високої міри перетворення в лізергінову ю кислоту (наприклад, близько 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8 або більше годин). Температура реакції, переважно, складає від близько 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 до 1002С, більш переважно, близько 40, 41, о 42, 43, 44, 45, Аб, А7, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 602С, і, ще більш переважно, 5020. ее)
Після утворення лізергінову кислоту, переважно, виділяють з реакційної суміші. В іншому варіанті втілення винаходу лізергінову кислоту виділяють з ) реакційної суміші підкисленням до утворення її кристалічної солі.
Підкислення, переважно, знижує рН реакційної суміші до 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5 або нижче. , Переважно, « підкислення здійснюють сірчаною кислотою. При підкисленні сірчаною кислотою утворюється сульфатна сіль 470 лізергінової кислоти, яка осаджується з реакційної суміші. Продукт, що випав, переважно, виділяють з - с реакційної суміші способами, відомими фахівцям в даній галузі (наприклад, фільтруванням). Експерименти а показують, що сира сіль лізергінової кислоти містить приблизно рівне співвідношення лізергінової і "» ізолізергінової кислот, утворену в процесі ізомеризації паспалової кислоти. Таким чином, бажане подальше відділення утвореної лізергінової кислоти від її епімеру.
В іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до способу екстракції сирої солі лізергінової (ее) кислоти сумішшю спирту (наприклад, метанолу, етанолу і ізопропанолу) і водного розчину аміаку для регенерації о лізергінової кислоти з її солі. Метанол є переважним спиртом. Переважно, співвідношення в суміші спирту і водного розчину аміаку дорівнює 95:5 (по об'єму). Після екстракції бажано зменшити об'єм екстракційного (9) розчину. Переважно, це зменшення усуває майже повністю присутність аміаку. Також переважно зменшити об'єм шу 20 спирту (наприклад, метанолу), щоб полегшити кристалізацію лізергінової кислоти.
В іншому варіанті втілення винаходу екстраговану лізергінову кислоту кристалізують. Вказана кристалізація що) може бути успішно прискорена доданням води. Потім кристалізовану лізергінову кислоту переважно відділяють із залишенням маточної рідини. Вказана маточна рідина може бути використана на наступних стадіях способу ізомеризації. Було виявлено, що кристалічна лізергінова кислота, проте, містить невелику кількість ізолізергінової кислоти (наприклад, менше ніж близько 10905).
В іншому варіанті втілення винаходу вміст ізолізергінової кислоти може бути далі знижений промиванням о кристалічної лізергінової кислоти метанолом. Несподівано передбачили, що ізолізергінова кислота більш ко розчинна в метанолі, | ніж лізергінова кислота. Таким чином, промивання бажаного продукту метанолом надає зручний спосіб подальшого очищення лізергінової кислоти. Також може бути переважним промивання бо кристалічного продукту водою перед промиванням метанолом. Промивання метанолом дає метанольне промивання. Це промивання можна використовувати на наступних стадіях способу ізомеризації. Переважно промивати кристалічну лізергінову кислоту метанолом для зменшення кількості домішки ізолізергінової кислоти до менше близько 395 маси. Ще більш переважно промивати лізергінову кислоту доти, поки вона не буде містити менше за 1595 ізолізергінової кислоти. 6Е Маточна рідина, отримана після фільтрації кристалічної лізергінової кислоти, і метанольне промивання містять, в основному, ізолізергінову кислоту. В іншому варіанті втілення винаходу ці розчини повертають в повторний цикл ізомеризації, де ізолізергінова кислота епімеризується до бажаної лізергінової кислоти і одночасно ізомеризується паспалова кислота, таким чином, збільшуючи загальний вихід багатостадійного або безперервного процесу. Дана рециклізація, переважно, досягається об'єднанням маточної рідини і метанольного промивання з другою частиною паспалової кислоти, водою і гідроксидом металу (переважно, гідроксидом натрію або гідроксидом калію). Для утворення системи з розділеними фазами в процесі другого або подальшого циклу, переважно, щоб було присутньо щонайменше близько 5, 6, 7, 8, 9 або 1095 по масі паспалової кислоти, більш переважно, щонайменше близько 590 по масі, і, ще більш переважно, щонайменше близько 795 по масі. Також переважно, щоб використовувалося близько 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 2095 по масі водного розчину 7/0 Підроксиду металу (наприклад, гідроксиду калію і гідроксиду натрію), більш переважно, щонайменше близько 1296 по масі, і, ще більш переважно, щонайменше близько 1595 по масі. Температура другої і подальших ізомеризацій, переважно, аналогічна вказаній для процесу першої ізомеризації. Кожний з вищезгаданих способів (наприклад, підкислення, виділення, екстракція, відновлення, кристалізація, виділення і промивання) виконуються тим же способом, як описано вище.
Рециклізація маточних рідин може бути повторювана 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або навіть 10 разів з все ще високим виходом лізергінової кислоти високої якості. Кожний раз маточну рідину і метанольне промивання з процесу попередньої ізомеризації об'єднують з новою частиною паспалової кислоти, води і гідроксиду металу.
Переважно, загальний вихід багатостадійного процесу, включаючи рециклізацію маточних рідин, що містять ізолізергінову кислоту, складає від близько 70, 75, 80, 85, 90 до 9595, більш переважно, близько 9095. Якість отриманої лізергінової кислоти дуже висока. Переважно, середній вміст паспалової кислоти складає менш від близько 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5, 1 до 0,595, більш переважно, менш близько 195. Переважно, середній вміст ізолізергінової кислоти складає від менш близько 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,55 1 до 0,595, більш переважно, менш близько 195.
Інші характеристики винаходу стануть очевидні при розгляді наступних описів прикладів втілень винаходу, сч які дані для ілюстрації винаходу і не призначені для його обмеження.
Приклади (8)
Приклад 1: Одержання лізергінової кислоти без рециклізації маточної рідини Паспалову кислоту (100,Ог) (аналіз титруванням 98,595) розчиняли у 595 водному розчині гідроксиду натрію (100Омл), і потім до розчину додавали гідроксид натрію (150г). Спостерігали утворення двофазної суміші. Потім отриману двофазну суміш с зо перемішували близько 4 годин при температурі близько 502С в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (1000 мл), охолоджували до 102С і підкисляли 4095 сірчаною кислотою до значення рнН, рівного близько - 3,5. Утворювалася суспензія кристалічного сульфату лізергінової кислоти, і її перемішували протягом близько 2 юю годин при близько 59. Кристалічний сульфат лізергінової кислоти відфільтровували і екстрагували сумішшю метанолу і водного розчину аміаку 95:5 (об'єм/об'єм) (3Х500 мл), і об'єднані екстракти упарювали до близько о 200 грамів, розбавляли водою (200мл) і залишали кристалізуватися при температурі близько 592С протягом 24 (се) годин. Потім ".кристалічну лізергінову кислоту відділяли і промивали водою (100 мл) і метанолом (З3Х100 мл).
Після вакуумного сушіння (24 години при 60 С і ЗОмбар) отримували лізергінову кислоту (73,4 г) (аналіз титруванням 99,195, вміст паспалової кислоти 0,590, вміст ізолізергінової кислоти 0,895). «
Маточні рідини, отримані після кристалізації лізергінової кислоти, і метанольний розчин, отриманий після промивання кристалічного продукту, упарювали до об'єму, що дорівнював близько 20Омл, і потім т с використовували в прикладі 2. ч Приклад 2: Одержання лізергінової кислоти з рециклізацією маточної рідини Гідроксид натрію (5Ограм) » розчиняли у воді (800мл) і 200мл концентрованих маточних рідин з прикладу 1. До розчину додавали паспалову кислоту (100,Ог) (аналіз титруванням 98,590) і, нарешті, гідроксид натрію (150г). Потім утворювалася двофазна реакційна суміш, і її перемішували протягом близько 4 годин при температурі близько 502С в атмосфері азоту. бо Реакційну суміш розбавляли водою (1000 мл), охолоджували до 102С і підкисляли 40905 сірчаною кислотою до о значення рН близько 3,5. Отриману суспензію перемішували протягом 2 годин при температурі близько 52С, і кристалічний сульфат лізергінової кислоти відфільтровували. Сульфат лізергінової кислоти екстрагували і-й змішуванням метанолу і водного розчину аміаку 95:5 (об'єм/об'єм) (Зх50Омл). Об'єднані екстракти упарювали до - 20 близько 200 грамів, розбавляли водою (200мл) і залишали для кристалізації при температурі близько 5 г протягом 24 годин. Потім кристалічну лізергінову кислоту відділяли і промивали водою (100мл) і метанолом їз (3Х10Омл). Після вакуумного сушіння (24 години при 60 С і 30 мбар) отримували лізергінову кислоту (90,8Гг) (аналіз титруванням 98,7905, вміст паспалової кислоти 0,690, вміст ізолізергінової кислоти 0,990).
Маточні рідини, отримані після кристалізації лізергінової кислоти, і метанольний розчин, отриманий після промивання кристалічного продукту, упарювали до об'єму, що дорівнював близько 200мл, і вони були готові до
ГФ) використання в наступному завантаженні. 7 У даному описі приведені тільки переважні варіанти втілення винаходу і тільки деякі приклади з його різноманітності. Очевидно, що винахід можливо використати в різних інших комбінаціях і умовах і можна во змінювати або модифікувати в об'ємі суті винаходу, викладеної в даному описі.
Claims (25)
1. Спосіб одержання лізергінової кислоти, що включає ізомеризацію паспалової кислоти в суміші з бо розділеними фазами, що містить паспалову кислоту і водний розчин гідроксиду металу.
2. Спосіб за п. 1, де гідроксид металу вибраний з гідроксиду натрію і гідроксиду калію.
З. Спосіб за п. 2, де суміш з розділеними фазами містить щонайменше близько 595 по масі паспалової кислоти.
4. Спосіб за п. 3, де водний розчин гідроксиду натрію або гідроксиду калію містить щонайменше близько 1295 по масі гідроксиду натрію або гідроксиду калію, розчиненого у воді.
5. Спосіб за п. 3, де ізомеризацію здійснюють при температурі в межах близько 40-6020.
6. Спосіб за п. 2, що додатково включає підкислення реакційної суміші після ізомеризації для утворення кристалічної солі лізергінової кислоти. 70
7. Спосіб за п. 6, де реакційну суміш підкисляють до значення рН близько 4 або менше.
8. Спосіб за п. 6, де для підкислення реакційної суміші використовують сірчану кислоту.
9. Спосіб за п. 6, що додатково включає виділення солі лізергінової кислоти.
10. Спосіб за п. 9, що додатково включає екстракцію лізергінової кислоти з виділеної солі лізергінової кислоти сумішшю спирту і водного розчину аміаку з утворенням розчину лізергінової кислоти.
11. Спосіб за п. 10, де спиртом є метанол.
12. Спосіб за п. 11, що додатково включає зменшення об'єму розчину лізергінової кислоти.
13. Спосіб за п. 12, що додатково включає кристалізацію лізергінової кислоти із зменшеного в об'ємі розчину лізергінової кислоти.
14. Спосіб за п. 13, де кристалізацію прискорюють доданням води.
15. Спосіб за п. 13, що додатково включає виділення кристалічної лізергінової кислоти з одержанням кристалічної лізергінової кислоти і першої маточної рідини.
16. Спосіб за п. 15, що додатково включає промивання виділеної кристалічної лізергінової кислоти метанолом з одержанням кристалічної лізергінової кислоти і першого метанольного промивання.
17. Спосіб за п. 16, де промивання метанолом продовжують доти, поки кристалічна лізергінова кислота не с буде містити менше близько 195 по масі паспалової кислоти і менше близько 195 по масі ізолізергінової кислоти.
18. Спосіб за п. 16, де вихід отриманої лізергінової кислоти складає щонайменше 7095. о
19. Спосіб за п. 16, що додатково включає другу ізомеризацію паспалової кислоти в системі з розділеними фазами об'єднанням першої маточної рідини і першого метанольного промивання з другою частиною паспалової кислоти, води і гідроксиду металу. Га
20. Спосіб за п. 19, де перша маточна рідина і перше метанольне промивання об'єднані і зменшені в об'ємі перед об'єднанням з другою частиною паспалової кислоти, води і гідроксиду металу. --
21. Спосіб за п. 19, де гідроксидом металу є гідроксид калію або натрію. ю
22. Спосіб вилучення ізолізергінової кислоти з кристалічної лізергінової кислоти, що включає промивання кристалічної лізергінової кислоти метанолом. -
23. Спосіб за п. 22, де кристалічна лізергінова кислота містить щонайменше 595 по масі ізолізергінової о кислоти.
24. Спосіб за п. 22, де метанольне промивання продовжують доти, поки кристалічна лізергінова кислота не буде містити менше близько 395 по масі ізолізергінової кислоти.
25. Спосіб за п. 24, де метанольне промивання продовжують доти, поки кристалічна лізергінова кислота не « буде містити менше близько 195 по масі ізолізергінової кислоти. 8 - Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних «» мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) («в) 1 - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54655904P | 2004-02-20 | 2004-02-20 | |
| PCT/US2005/004933 WO2005082902A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-02-17 | Process for the manufacture of lysergic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80512C2 true UA80512C2 (en) | 2007-09-25 |
Family
ID=34910787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200610039A UA80512C2 (en) | 2004-02-20 | 2005-02-17 | Process for the manufacture of lysergic acid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070135638A1 (uk) |
| EP (1) | EP1718644A1 (uk) |
| JP (1) | JP2007523171A (uk) |
| KR (1) | KR20070024490A (uk) |
| CN (1) | CN1956985A (uk) |
| BR (1) | BRPI0506798A (uk) |
| CA (1) | CA2556774A1 (uk) |
| RU (1) | RU2006133547A (uk) |
| UA (1) | UA80512C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005082902A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE602007004728D1 (de) * | 2006-06-29 | 2010-03-25 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Regulation der säuremetabolitproduktion |
| CN105125481B (zh) * | 2015-08-19 | 2019-01-29 | 河北智同医药控股集团有限公司 | 一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法 |
| CN106496220B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-04 | 重庆乾泰生物医药有限公司 | 一种麦角醇的制备方法 |
| CN106883227B (zh) * | 2017-04-25 | 2018-12-25 | 成都倍特药业有限公司 | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 |
| CN111733082A (zh) * | 2020-06-29 | 2020-10-02 | 北大方正集团有限公司 | 一种麦角菌发酵培养基、培养方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB988001A (en) * | 1960-08-19 | 1965-03-31 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to lysergic acid derivatives |
| US6242603B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-06-05 | Aventis Pharma S.A. | Process of preparing lysergic acid |
| FR2795728B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2001-09-07 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de l'acide lysergique |
| JP4631129B2 (ja) * | 2000-05-16 | 2011-02-16 | 東ソー株式会社 | テトラブロモビスフェノールａの連続晶析方法 |
| JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
-
2005
- 2005-02-17 CN CNA2005800123231A patent/CN1956985A/zh active Pending
- 2005-02-17 UA UAA200610039A patent/UA80512C2/uk unknown
- 2005-02-17 RU RU2006133547/04A patent/RU2006133547A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-02-17 EP EP05723159A patent/EP1718644A1/en not_active Withdrawn
- 2005-02-17 KR KR1020067018668A patent/KR20070024490A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-17 CA CA002556774A patent/CA2556774A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-17 WO PCT/US2005/004933 patent/WO2005082902A1/en active Application Filing
- 2005-02-17 US US10/589,768 patent/US20070135638A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-17 BR BRPI0506798-7A patent/BRPI0506798A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 JP JP2006554184A patent/JP2007523171A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1718644A1 (en) | 2006-11-08 |
| CN1956985A (zh) | 2007-05-02 |
| JP2007523171A (ja) | 2007-08-16 |
| WO2005082902A1 (en) | 2005-09-09 |
| RU2006133547A (ru) | 2008-03-27 |
| KR20070024490A (ko) | 2007-03-02 |
| CA2556774A1 (en) | 2005-09-09 |
| BRPI0506798A (pt) | 2007-05-22 |
| US20070135638A1 (en) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80512C2 (en) | Process for the manufacture of lysergic acid | |
| IE47910B1 (en) | Optically-active ethers of -cyano-3-phenoxybenzyl alcohol | |
| IE43255B1 (en) | Preparation of an antidepressant | |
| US4294766A (en) | Preparation of pure potassium ribonate and ribonolactone | |
| CA2474646C (en) | Method for production of .beta.-cryptoxanthin and .alpha.-cryptoxanthin from commercially available lutein | |
| DK1682497T3 (en) | PROCEDURE FOR PURIFYING MESOTRION | |
| CN108929284B (zh) | 吗啉酮类异构体的分离方法 | |
| CN116348110A (zh) | 一种盐酸帕罗西汀的纯化方法 | |
| CA2698160C (en) | Stabilized doxercalciferol and process for manufacturing the same | |
| JP2006516148A (ja) | 極性の、好ましくは水性の溶媒から２−ケト−ｌ−グロン酸（ｋｇａ）を抽出する方法 | |
| JPH02121947A (ja) | ２―ケト―ポリヒドロキシ―ｃ↓６―カルボン酸とくに２―ケト―ｌ―グロン酸の水性醗酵排液からの単離法 | |
| CN110590618A (zh) | 一种阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| SU831078A3 (ru) | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА | |
| CN115991655B (zh) | 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 | |
| KR101090047B1 (ko) | 밀베마이신류의 정제법 | |
| CN114736118B (zh) | 一种3-甲氧基-4-羟基扁桃酸分离及其高纯度产物制备方法 | |
| CA2394623C (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin a | |
| CA2315082A1 (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
| HU186387B (en) | Process for preparing 7alpha-methylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-ene-21-carboxylic acid-gamma lactone | |
| US20010034434A1 (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| BE843055R (fr) | Procede de preparation d'un complexe peu soluble de cephalexine | |
| CN110964026A (zh) | N,n—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法 | |
| CN118791370A (zh) | 一种制备高纯度桧木醇的方法 | |
| KR20000013423A (ko) | 무정형 세푸록심 악세틸의 합성방법 | |
| CN118702662A (zh) | 一种4-甲基-2h-吡喃-2,6(3h)-二酮合成的绿色工艺 |