HUT77610A - Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77610A HUT77610A HU9700389A HU9700389A HUT77610A HU T77610 A HUT77610 A HU T77610A HU 9700389 A HU9700389 A HU 9700389A HU 9700389 A HU9700389 A HU 9700389A HU T77610 A HUT77610 A HU T77610A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- estra
- triene
- hydroxy
- sulfamate
- trien
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 polymethyleneimino group Polymers 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- OJRDDZRHOBCJEY-VXNCWWDNSA-N C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CCC2=O)CCC4=C3C=CC(=C4)N(C)S(=O)(=O)O Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CCC2=O)CCC4=C3C=CC(=C4)N(C)S(=O)(=O)O OJRDDZRHOBCJEY-VXNCWWDNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 61
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 32
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 13
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 13
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 13
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 8
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 8
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 5
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 5
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 3
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- 101710116773 Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJTAIEIGSSOMNF-BDXSIMOUSA-N [(8R,9S,13R,14S)-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methylsulfamic acid Chemical class C1C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC=CC=C4[C@H]3CC[C@@]2(C1)CNS(=O)(=O)O PJTAIEIGSSOMNF-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTOKVAJIMDTAT-UHFFFAOYSA-N 2,5-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC=C1C(C)(C)C VBTOKVAJIMDTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCGSKDRHVUFFD-PSKDZAHRSA-N 5-[(8R,9S,13S,14S)-3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound [C@@H]12CCC(O)([C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3)CCCCC(=O)O MJCGSKDRHVUFFD-PSKDZAHRSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000837639 Homo sapiens Thyroxine-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028709 Thyroxine-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- URHINZFGVBMXAX-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]sulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 URHINZFGVBMXAX-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 231100000551 menstrual abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCCC1 JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya a 3-helyzetű szénatomon R-SO2-O-csoportot tartalmazó ösztra-1,3,5(10)-trién-szulfamát vegyületek alkalmazása orális adagoláséi, hormonális fogamzásgátlára, hormonszusztitéiciós terápiára és prosztata-karcinómák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál.
Az alkalmazott hatóanyagok (I) általános képletű ösztra-1,3,5(10)-triénszármazékok, ahol az általános képletben R jelentése R1R2N- általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt polimetilén-imino-csoport, amely 4-6 szénatomot tartalmaz vagy morfolino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, észterezett hidroxicsoport, 1-5 szénatomos halogén-alkil- vagy alkoxi-csoport,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen metiléncsoport,
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és a szteroidváz B gyűrűje egy vagy két kettőskötést tartalmazhat, vagy R8 és R9 jelentése együttesen oxigénatom, vagy
R5 és R8 vinilén- vagy etiléncsoportot jelent.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN?
S.B.G. & Κ.
63.401/SZE Nemzetközi
Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
Jenapharm GmbH. JENA. DE
Feltalálók: SCHWARZ Sigfrid, JENA, DE
ELGER Walter, BERLIN. DE
REDDERSEN Gudrun, JENA, DE SCHNEIDER Birgitt, JENA, DE
A bejelentés napja: 1995. 07. 03.
Elsőbbsége: 1994. 08. 09. (P 44 29 397.6) DE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE95/00877
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/05216
A találmány tárgya új ösztra-1,3,5(10)-trién-szulfamát vegyületek.
Az ösztrogének elsődleges szerepet játszanak a hormonális fogamzásgátlásban illetve a klimax hormon helyettesítő terápiában (HRT), továbbá a nemi (például emlő karcinoma) és andrológiai (például prosztata karcinoma) betegségekben.
A HRT klimax hormon helyettesítési terápiában, valamint a fogamzásgátlásban az ösztrogéneket elsődlegesen gesztagénekkel együtt kombinációban alkalmazzák, például ezek lehetnek levonogesztrel, dezogesztrel, gesztodén, drospirorenon, norethiszteron, ciproteron-acetát, klórmadinon-acetát és dienogeszt.
A fogamzásgátlás céljára az ösztrogéneket abból a célból alkalmazzák, hogy a tüszőérést illetve az ovulációt lecsökkentsék. Ezek továbbá helyettesítőként alkalmazhatók a nagymértékben csökkentett endogén ovárium szekréció ösztradiol kiválasztás esetében is. Az ilyen helyettesítés alapvető ahhoz, hogy fenntartsák a mesterséges menstruációs ciklust, továbbá a szexuális egyéb alapvető funkciókat, amely nem érhető el valamely gesztagén egyedüli alkalmazásával.
Az endogén ösztrogének továbbá fontos szerepet játszanak a nők szervezeti központi idegrendszeri és metabolitikus funkcióiban.
A normál ösztrogén koncentráció alapvetően hozzájárul az egyén komfort érzetéhez és jó közérzetéhez. (L. Zichella; Clinical Management of the Menopausal Woman; Int. J. of Feriik and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 15-22). Különféle mechanizmusokban fejtik ki hatását és ezeken keresztül megakadályozza a szív-érrendszeri betegségek kialakulását, például szerepet játszik a vér• · · • · · · • · · · · ·
- 3 ben, az előnyös lipoprotein forma kialakulásában (G. Samsioe; Hormoné
Replacement Therapy and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 23-29) (Hormon helyettesítési terápia és szív-érrendszeri betegség). Ezen túlmenően szerepet játszanak az érfalakba a lipid beépülés inhibiálásában (T.B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Artériái Wall; Gynecol. Endocrinol., 6: Suppl. 1 [1992], 15) (Progeszteron kísérleti hatásai a progesztinekkel szemben az artéria sejtfalban). A vegyületek előnyös hatást fejtenek ki az ér tónusára és így csökkentik a vérnyomást (R.A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 [1990], 286-294) (Ösztrogén és szív-érrendszeri betegségek). Az ösztrogének továbbá fontos érrendszeri területeken csökkentik a perfúzió ellenállást, csökkentik az ér izomrendszerben az összehúzódási stimulusokat (C. Jiang és munkatársai; Acute effect of 17B-estradiol on rabbit coronary artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 [1992], H271-H275) (Ιϊβ-όεζϋΉdiol akut hatása nyúl korona ér artériában az endothelin-1 szemben kialakuló összehúzódási válaszfüggvényekben). Az ösztrogének hatása alatt az érfalak belső része megfelelő faktorokat (prosztaciklineket) bocsát ki, amelyek a vérrögök kialakulásával szemben fejtenek ki hatást.
Ezen túlmenően az ösztrogének nélkülözhetetlenek nőkben ahhoz, hogy a csont szerkezet fennmaradjon. Ezek hiánya a csont lebomlást okozhatja (oszteoporosis) (C. Christiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormoné Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 [1993], 45-54) (Osteoporosis megelőzése és kezelése hormonhelyettesítő terápia • · ·
V - 4 segítségével). Az ösztrogének fenti központi idegrendszeri és metabolitikus hatásai a HRT hormon helyettesítési terápia fő jellemzői.
Az ösztrogén terápia számos, már bebizonyított alkalmazása ellenére is bizonyos, nem megoldott problémák fennállnak és így az ösztrogének terápiás alkalmazása korlátozott vagy ezek alkalmazása nem kívánatos mellékhatásokhoz vezet.
Az ösztrogének (ösztradiol, ösztron, ösztron-szulfát, ösztradiol-észterek, ösztriol) biológiai rendelkezésre állása orális adagolás esetében minimálisra csökken (K.B. Lokind és munkatársai; Órai bioavailability of 17B-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 [1991], 177-182) (17B-ösztradiol biológiai felszívódása illetve különféle észter prodrug formák felszívódása patkányokban). Ez a minimálisra csökkent felszívódó mennyiség az egyes betegek esetében jelentős mértékben változhat és ezért a legtöbb esetben megbízható módon nem ajánlhatnak megfelelő általános értékű dózis mennyiséget. A hormonális fogamzásgátlás céljára a természetes ösztrogének (ösztradiol) alkalmazása nem ajánlott, mivel bizonyos fenti farmakokinetikus gátlások lépnek fel (W. Kuhnz és munkatársai; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Totál Estrone in young Women, following Single Intravenous and Órai Administration of 17B-Estradol; Arzneimittel-Forschung/Drug Rés., 43(ll), 9 [1993], 966-973) (Ösztradiol szabad és összes ösztron farmakokinetikai jellemzői fiatal nőkben, egyszeres intravénás és orális adagolású 17B-ösztradiol kezelést követően). A fenti vegyületek vérből történő gyors kiürülése egy további probléma. A HRT terápiában az ösztrogén szubsztitúciót többször el kell végezni az egyes beteg esetében, hogy a szintet fenntartsák. Az így elért eredmények azonban eddig • · · > - 5 nem jártak sikerrel és nem tudtak kidolgozni olyan ösztradiol prodrug vegyületeket, amelyek javított orális biológia felszívódást biztosítanának (K.B. Lokind és munkatársai, lásd fent).
A szintetikus ösztrogén vegyületek ugyancsak számos hátrányos jellemzővel rendelkeznek. A legfontosabb szintetikusan módosított ösztrogén szteroid, az etinil-ösztradiol (EE). Ez azaz ösztrogén, amely alapvető szerepet játszik az orális, hormonális fogamzásgátlásban. Az EE (etinil-ösztradiol) vegyületen kívül a metasztranolt is alkalmazzák néhány esetben, mivel ez egy prodrug, amely EE vegyületté metabolizál a szervezetben (J.W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 [1990], 318-322) (Etinil-ösztrogének farmakokinetikája és metabolizmusa, valamint klinikai alkalmazása). Az EE (etinil-ösztradiol) orális adagolás esetében (humán betegnek) sokkal jobb biológiai felszívódású, mint a korábban leírt természetes ösztrogének, azonban sajnálatos módon a beteg típusától illetve egyedtől függően orális biológiai felszívódása jelentősen csökkenhet. Goldzieher, a farmakodinamikai mérések során ezeket a negatív jellemzőket úgy mutatta ki, hogy a görbe alatti terület (AUC) igen nagymértékben változhat, valamint a fél élettartam és a maximális vér koncentráció eléréséig eltelt idő is jelentősen változhat. A vizsgálatban elért legnagyobb AUC érték 0-24 óra adagolás időpontja utáni időtartamban 2121 pg x óra/ml, a legalacsonyabb AUC érték ugyanakkor 284 pg x óra/ml. Hasonló AUC változást tapasztaltak a 6-7 értékű változásban Hümpel és munkatársai vizsgálataiban (M. Hümpel és munkatársai; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex Homone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Tow • · ' - 6 Low-Dose Combined Órai Contraceptives; Horm. Rés., 33 [1990], 35-39 (Szérum etilén-ösztradiol szex hormonálisán kötődő globulin, kortikoid-kötődő globulin és kortizol koncentráció összehasonlítása nőkben, amelyek két alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlóval kezeltek).
Amennyiben orális adagolású aktív hatóanyagokat alkalmaznak az abszorpció után a hatóanyag a bélüregből a májon keresztül jut a szervhez. Ez a tény különösen érvényes az ösztrogén vegyületekre, mivel a máj az ösztrogén anyagokra leginkább érzékeny szerv. Amennyiben ezeket az anyagokat orálisan adagolják erős májbani ösztrogén hatás jelentkezik. A humán májban ösztrogének által szabályozott szekréciós aktivitások, például a transzport fehérjék, a CBG, az SHBG és a TBG, az angiotenzinogén, különféle faktorok, amelyek a vér koagulációban fő szerepet játszanak és lipoproteinek szintézisét befolyásoló hatásúak.
Azonban amennyiben a természetes ösztrogéneket a női szervezetbe a májon keresztüli áthaladást megkerülve, például transzdermális úton adagolják a fenti máj funkciókra, ez nem fejt ki hatást és ezek változatlanok maradnak (U. Larsson-Cohn és munkatársai; Somé biochemical consequences of post-menopausal hormoné replacement treatment; The Controversial Climacteric, Ed.: P.A. van Keep és munkatársai; MTP Press Ltd. [1982]) (A poszt-menopausa hormon helyettesítő kezelés néhány biokémiai következménye). A természetes ösztrogének terápiásán ekvivalens dózisainak orális adagolása különféle máj paraméterek egyértelmű válaszát eredményezte: megnövekedett az SHBG, a CBG, az angiotenzin és a HDL (nagy-sürüségü lipoproteinek) koncentrációja (J.C. Stevenson és munkatársai; Órai versus Transdermal Hormoné Replacement Therapy; Int. J. of • ·
- 7 Fertil. and Menop Studies, 38 Suppl. 1 [1993], 30-35) (Orális és transzdermális hormon helyettesítő terápia összehasonlítása). A ló ösztrogén keverékekkel végrehajtott (úgynevezett konjugált ösztrogének) kezelés során a máj ösztrogén hatást nyilvánvalóan sokkal erősebbnek találták, mint amely hatást a természetes ösztrogének eddig kifejtettek (C.A. Mashchak és munkatársai: Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol.; 144 [1982] 511-518) (Különféle ösztrogén készítmények farmakodinamikai jellemzőinek összehasonlítása). Még ennél erősebb hepatikus ösztrogenecitása tapasztalható az etinil-ösztradiol és a DES esetében. Az etinil-ösztradiol (EE) antigonadotrop jellemzői miatt a májban 8-10-szeres mértékű hatást fejt ki, mint az orálisan adagolt természetes ösztrogének. Emiatt egy igen hátrányos disszociációs jellemzővel rendelkezett (B. von Schoultz és munkatársai; Estrogen Therapy and Liver Function - Metabolic Effects of Órai and Parenteral Administration; The Prostate, 14 [1989], 389-395) (Ösztrogén terápia és máj funkció-orális és parenterális adagolás metabolitikus hatása).
Az alábbi kísérletekben kimutatták, hogy a hepatikus ösztrogén hatások nem kívánatos jelentkezése nem kerülhető el úgy, hogy az EE (etinil-ösztradiol) fogamzásgátlókban való dózis értékét csökkentik. Amennyiben az EE dózis értékét 30 pg-ról 20 pg-ra csökkentik, akár az ugyanilyen gesztagén 150 pg kombinációjában ez nem eredményezte 3 hónap után a jelentősen megnövekedett angiotenzin koncentráció jelentős csökkenését és a legjobb esetben is csak 6 hónap után mutatott ez a koncentráció igen kismértékű csökkenést (A. Basdevant és munkatársai; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl-estradiol dose from 30 meg to 20 meg in órai contraceptives containing desogestrel;
- 8 Contraception, 48 [1993], 193-204) (Az etilén-ösztradiol dózis 30 mcg-ről 20 meg koncentrációra való csökkentésének haemostatikus és metabolitikus hatása orális fogamzásgátló esetében, amely dezogesztrelt tartalmaz).
Amennyiben nagy dózisú ösztrogén terápiát alkalmaztak férfiakban prosztata karcinoma kezelésére valós problémaként tapasztalták a fatális tromboemboliás mellékhatást (B. von Schoultz és munkatársai; loc. cit.).
Az orális hormonális fogamzásgátlás kifejlesztése során valamennyire elhallgatott mértékben beszéltek az EE májban kifejtett potenciális mellékhatásairól.
Mivel a kezeléssel fogamzásgátló hatást kell kifejteni, ugyanakkor a szokásos menstruációt fent kell tartani és ugyanezen időszakban igen nagymértékű potenciális mellékhatások lépnek fel, valamint a kívánt EE vér koncentráció nehezen szabályozható, számos probléma merül fel, amely a kötéltáncos problémájával hasonlítható össze. A nők igen nagy százaléka nem képes orális fogamzásgátlók szedésére, mivel elfogadási határértékük nem megfelelő és esetükben menstruális abnormalitás vagy ösztrogén-kapcsolatos mellékhatás lép fel.
A hormonális fogamzásgátlók adagolása esetében a szív-érrendszeri betegségek, sőt a halálos következmények rizikója is megnövekszik (V. Wynn; Órai Contraceptives and coronary diseases; J. Repród. Med., 36, Suppl. 3 [1991], 219-225) (Orális fogamzásgátlók és koronaér betegségek). Bizonyos rizikó faktorok a kezelt beteg korától függnek (J.l. Mann; Órai contraceptives and myocardial infarction in young women; Pharmacol. Steroid. Contracept. Drugs, Eds.: S. Garrattini and H.W. Berendes, Raven Press, New York [1977], 289-296) (Orális fogamzásgátlók adagolása, valamint szívizom infarktus fiatal nőkben). Számos ··· í - 9 egészségügyi szervezet óvatosságra int a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása vonatkozásában 35 év feletti nők esetében. A szív-érrendszeri betegség kialakulásának veszélye még nagyobb olyan 35 év fölötti nők esetében, akik dohányoznak (F. A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie für Frauenárzte; 382-383; J.l. Mann, loc. cit.) (Az orális fogamzásgátlók folyasztói esetében kialakuló halálos szív-érrendszeri betegségek kialakulásának valószínűsége 5-6-szorosan magasabb, mint a kontroll populáció esetében (F.A. Leidenberger; loc. cit.). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a nemileg érett nők mérhető alcsoportjaiban a szokásos hormonális fogamzásgátlószerek csak nem megítélhetően magas veszély valószínűségével alkalmazhatók vagy egyáltalán nem alkalmazhatók.
Az utóbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a fenti problémák a hormonális fogamzásgátlókban inkább az ösztrogén komponenshez mintsem a gesztagén komponenshez kapcsolhatók (Skouby és munkatársai; J. Obstet. Gynecol. [1990], 1535-1537). Egy megegyezéses tanácskozáson azt a következtetést vonták le, hogy a fatális szívizom infarktus veszély faktora nem függ a hatóanyag alkalmazásának időtartamától. Ez azt mutatja, hogy a fatális vérrög képződés nem kapcsolható össze az artéria falának krónikus sérülésével a szívben (arteriosclerosis), azonban ez a májban kifejtett a hemostatikus funkciókat befolyásoló akut hatásokkal kapcsolatos (R.A. Lobo; loc. cit). Ebből eredően amennyiben a májban csökkentik az ösztrogén hatást ez ahhoz vezethet, hogy a hormonális fogamzás- gátló szerek alkalmazása esetében a fenti veszélyek mértéke csökkenthető illethető az ilyen hormonális fogamzásgátlás alkalmazhatósága vagy tiltása is csökkenthető.
• · ··· · • · ·
- 10 Az EE (etinil-ösztradiol) alkalmazása során fellépő veszélyek nem vonatkoztathatók a természetes ösztrogénekre, amely ösztrogének hepatikus ösztrogenecitása alacsonyabb, mint az EE hatása (R.A. Lobo; loc. cit.).
A HRT hormon helyettesítő terápia esetében alkalmazott dózis mértéke, amelyben természetes hormonokat alkalmaznak, a legutolsó kezelési eljárások függvényében történik. A kezelés emiatt igen nagy bizonytalanságot foglal magában és túlzott dózist vagy igen kis dózist is alkalmazhatnak egyes esetekben.
A találmány tárgya ebből eredően új ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a fenti káros hatást illetve mellékhatásokat nem fejtik ki.
A találmány tárgya ebből eredően ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R jelentése R1R2N általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt polimetilén-imino-csoport, amely 4-6 szénatomot tartalmaz vagy morfolino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, észterezett hidroxilcsoport, halo-alkil-csoport, amely 1-5 szénatomot tartalmaz, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport,
R5 és R6 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen metiléncsoport, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és
B általános képletű gyűrű, amely egy vagy két kettőskötést tartalmazhat, vagy • · · · · · ·· · ····· · · ·· ······ ·· ’ - 11 R8 jelentése alkinilcsoport, amely maximálisan 5 szénatomot tartalmazhat, vagy
R8 és R9 jelentése együttesen oxigénatom, vagy
R5 és R8 jelentése viniléncsoport vagy etiléncsoport.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a 3 szénatomon R-SO2-O csoportot tartalmaznak, ahol R jelentése a korábban megadott, ezen túlmenően 6 és 7, valamint a 7 és 8, továbbá a 8 és 9, 9 és 11, 8 és 14, 14 és 15 és/vagy 15 és 16 szénatomok között kettöskötést tartalmazhatnak.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a 3 szénatomon R-S02-0 általános képletű csoportot tartalmazhatnak, ahol R jelentése a korábban megadott, ezen túlmenően 6, 7, 11, 15, 16 és/vagy 17 szénatomokon oxocsoportokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a 3 szénatomon R-S02-0 általános képletű csoportot tartalmaznak, ahol R jelentése a korábban megadott, továbbá a 6, 7, 9,11, 14, 16 és/vagy 17 szénatomokon hidroxilcsoportokat tartalmazhatnak, amely hidroxilcsoportok észterezettek vagy éterré alakítottak is lehetnek.
A fenti vegyületek esetében a fiziológiailag kompatibilis szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatjuk az észterképzés céljára. Ezek a savak lehetnek foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, valeriánsav, adipinsav és benzoesav. További ilyen alkalmazható savakat írtak le például a Fortschritte dér Arzneimittelforschung, vol.
10, 224-225, Birkháuser Verlag, Basen and Stuttgart, 1966 és Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, 1-5 (1977) közleményben. Az éterezési • · ··· · ’ - 12 reakciókat általában alifás-alkoholok, amelyek maximálisan 6 szénatomosak, szokásos származékai alkalmazásával hajthatjuk végre.
A találmány szerinti vegyületet ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a 3 szénatomon R-S02-0 általános képletű csoportot tartalmazhatnak, ahol az általános képletben R jelentése a korábban megadott, tartalmaznak, továbbá 6, 7, 11, 14, 15, 16 és/vagy 17 szénatomokon alkilcsoportokkal, alkilidéncsoportokkal, alkenilcsoportokkal és alkinilcsoportokkal szubsztituáltak lehetnek egészen 5 szénatomig és ezek a származékok ezen túlmenően ugyanilyen módon szubsztituáltak lehetnek alkilcsoporttal, alkilidéncsoporttal, alkenilcsoporttal vagy alkinilcsoporttal vagy halogénatommal.
A találmány szerinti vegyületek ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, a 3 szénatomon R-S02-0 általános képletű csoportot, ahol az általános képletben R jelentése a korábban megadott, tartalmaznak, továbbá maximálisan 3 szénatomon, a 14 és 15 vagy 14 és 17 szénatomokon alkiléncsoportot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti 3-szulfamát-ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek a 3 szénatomon R-S02-0 általános képletű csoportot, ahol az általános képletben R jelentése a korábban megadott, tartalmaznak, az alábbi vegyületek lehetnek:
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dietil-szulfamát,
17β-|··^Γθχί-14ο<:,15<χ-ΓηβίίΙέη-05ζίΓ3-1,3,5(10)-ίΓΪέη-3-ϊΙ-ρΐπΌ^ΐηο-5ζυΙίοηέί,
17B-hidroxi-14oc,15<x-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-morfolino-szulfonát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát, • · • · ··· ’ - 13 17 β-h idroxi-14oc, 15<x-metilén-ösztra-1,3,5( 10), 7-tetraén-3-i l-N, N-d imetil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc, 15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10) ,6,8-pentán-3-il-N, N-dieti I-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10),8-tetraén-3-il-N,N-dimetii-szulfamát,
11B-klór-metoxi-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát, 17B-hidroxi-14oc,15oc-vinilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
14oc,17oc-etilén-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-pirrolidin-szulfonát,
16oc, 17B-dihidroxi-14<χ, 17oc-etilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dieti l-szulfamát,
17B-hidroxi-7oc-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,11B-diil-3-N,N-dimetil-szulfamát-11-nitrát,
17B-hidroxi-11 β-metoxi-l 9-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-N, N-di metil-szulfamát,
17B-hidroxi-19-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-19-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-N-metil-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10),7-tetraén-3-il-N,N-dietil-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10),6,8-pentán-3-il-N,Ndimetil-szulfamát,
17oc-hidroxi-14oc,15<x-metilén-ösztra-1,3,5(10)-8-tetraén-3-il-szulfamát,
17-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
17-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát, β-metoxi-l 7-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát, • · ··· ’ - 14 17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10),6,8-pentán-3-il-szulfamát,
17oc-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát, ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17β^ϋΙ-3-5ζυΙί3ΓηέΜ 7-pentanoát, ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 173-diil-3,17-szulfamát,
16x, 17β^ϊΙ^Γθχί-05ΖΐΓ3-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dietil-szulfamát,
16cc, 17β^ϋ'^Γθχϊ-05ΖΐΓ3-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
16χ17β^ί^Γθχΐ-05ΖίΓ3-1,3,5(10)-ΐπέη-3-ϊΙ-ηιοιίοΙϊηο-5ΖΐιΙίοηέί,
16oc, 1 /β^ίήιύΓοχί-οεζίΓθ-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
16ac,17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát, β-klór-metoxi-l 7B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,17oc-vinilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
14oc, 17oc-etilén-1 /β-Ι-^ΓΟχί-όεζϋΌ-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
16<x, 17 β-di hidroxi-14<x, 17oc-etilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-7oc-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,11 B-diil-3-szulfamát-11 -nitrát,
173-hidroxi-11B-metoxi-19-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-szulfamát.
Különösn előnyös (I) általános képletű vegyületek az ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, ahol az általános képletben R5 és R6 jelentése együttesen etiléncsoport vagy metiléncsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-származékok az alábbiak:
17β-Ι~^Γθχί-14«, 15cc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dietil-szulfamát,
16oc, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát, • · • · ’ - 15 17β-ήίόΓθχϊ-14<χ, 15°c-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát, és
16oc, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dietil-szulfamát.
A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy általánosan ismert eljárással egy ösztra-1,3,5(10)-trién-származékot megfelelően szubsztituált amidoszulfonil-kloriddal észterezési reakcióban, amelyet az ösztra-1,3,5(10)-trién-származékon a 3-OH csoporton hajtunk végre, reagáltatjuk.
Az átalakítást általában egy kétfázisú rendszerben hajtjuk végre valamely kvaterner-ammónium só jelenlétében, amely fázis transzfer katalizátor. A konverzió hőmérséklete szobahőmérséklet és 100 °C közötti érték. Az általában alkalmazott kétfázisú rendszerben oldószerként például kloroform-víz, diklórmetán-víz, toluol-víz, stb. rendszert alkalmazunk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a találmány szerinti (I) általános képletű ösztra-1,3,5(10)-trién-származékot aktív hatóanyagként tartalmazza és amely készítmény továbbá segédanyagokat és hordozóanyagokat is tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ezen túlmenően tartalmazhatnak a fentiekben leírt egy vagy több gesztagén vegyületet, amely lehet például levonorgesztrel, dezogesztrel, gesztodén, drospirorenon, noretiszteron, ciproteron-acetát, klórmadinon-acetát vagy dienogeszt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények továbbá lehetnek multi-fázisú készítmények, valamint termék kombinációs készítmények.
A fogamzásgátlásra alkalmazott kombinációs termék például egy első fázist tartalmaz, amely lehet több komponens kombinációja, amely komponensek • · ··· r - 16 lehetnek valamely biogén ösztrogén, valamely szintetikus ösztrogén, valamely gesztagén és/vagy a találmány szerinti valamely ösztra-1,3,5(1O)-trién-származék, továbbá egy vagy több további fázist tartalmazhat, amely lehet például placebo gyógyszerészetileg elfogadható forma, vagy biogén, vagy szintetikus gesztagén, vagy biogén, vagy szintetikus ösztrogén, vagy a találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származék vagy számos komponens kombinációja lehet, amely lehet valamely biogén ösztrogén, szintetikus ösztrogén, valamely gesztagén, a találmány szerinti valamely ösztra-1,3,5(10)-trién-származék, vagy lehet szintetikus ösztrogének vagy valamely találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származék kombinációja és valamely gesztagén kombinációja.
A biogén ösztragén például az alábbi vegyület lehet ösztradiol, ösztron, ösztrán, ösztriol és egyéb biogén ösztrogén vagy legalább egy valamely olyan vegyület, amely az adagolást követően gyorsan szolgáltatja a fent adott ösztrogén komponenst.
A találmány szerinti szintetikus ösztrogén legalább egy komponenst tartalmaz az etinil-ösztradiol, a mesztranol és más szintetikus ösztrogének közül, valamint legalább egy komponenst tartalmaz, amely adagolás után szolgáltatja gyorsan a fent leírt ösztrogén komponenst.
A találmány szerinti gesztagén vegyület legalább egy komponenst tartalmaz, amely lehet levonorgesztrel, dezogesztrel, progeszteron, noretiszteron-acetát, klór-madinon-acetát, gesztodén, ciproteron-acetát vagy egyéb természetes és/vagy szintetikus gesztagén vagy legalább egy olyan vegyület, amely az adagolás után közvetlenül igen gyorsan szolgáltatja a fent megadott gesztagén komponensek valamelyikét.
• ♦ • · « ··· · f - 17 A találmány tárgya továbbá két eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas hormonális fogamzásgátlás, klimaxos hormon helyettesítő terápia kezelésben történő alkalmazásban, továbbá nemi és andrológiai betegségek kezelésében, mint például emlő karcinoma és prosztata karcinoma kezelésében történő felhasználásra.
A találmány tárgya tovább gyógyszerkészítmény, amely tabletta, szabályozott hatóanyag kibocsátású tabletta, bevont tabletta, pilula, kapszula, film-tabletta és szabályozott hatóanyag kibocsátású film-tabletta formájú lehet.
A gyógyszerkészítményeket általában ismert és jól kidolgozott eljárásokkal állíthatjuk elő az alkalmazás útjának megfelelően és megfelelő dózisformaként Az előállításban szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat és ezen túlmenően szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat alkalmazunk. Általában előnyösek az orális adagolású készítmények. Az ilyen készítmények lehetnek tabletták, film tabletták, bevont tabletták, kapszulák, pilulák por és beültetett készítmény formák.
A tabletta formákat például úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot ismert hordozóanyagokkal, mint például inért hígítóanyagokkal, például dextrózzal, cukorral, szorbitollal, mannitollal, polivinil-pirrolidonnal, dezintegrálószerekkel, mint például kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, mint például keményítővel vagy zselatinnal, kenőanyagokkal, mint például magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a beültetési hatással rendelkező anyagokkal, mint például karboxil-propil-metilén-anyaggal, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal elegyítjük. A tablettákat ezen túlmenően többrétegű formában is előállíthatjuk.
»* 99 «· • * · * · • ·· • · · «
A bevonattal rendelkező tablettákat szokásos módon állíthatjuk elő, amely azt jelenti, hogy a tabletta magok előállításával analóg módon előállított magokat szokásos bevonószerekkel, amelyek lehetnek például polivinil-pirrolidon és shellac, gumiarábikum, talkum, titán-dioxid vagy cukor, bevonjuk. A bevonat többréteget tartalmazhat és a bevonatban a tablettákban leírt segédanyagokat is alkalmazhatjuk.
Az aktív hatóanyagokat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagokat inért hordozóanyaggal, mint például laktózzal vagy szorbitollal elegyítjük, majd zselatin kapszulákba foglaljuk.
Azonban a szokásos ösztrogén-származékok gyógyszerészeti alkalmazású formáinak hátrányait kiküszöbölendőén sürgős igény van arra, hogy a fenti hátrányokkal nem rendelkező vegyületeket dolgozzunk ki.
A találmány szerinti vegyületek esetében a kísérletek során meglepően azt tapasztaltuk, hogy az EE (etinil-ösztradiol) vegyülettel összehasonlítva az ösztrogén hatás nagyobb, és a vegyületek maximális nemzőszervi ösztrogén hatást fejtenek ki a méhben illetve ugyanakkor ezen vegyületek hepatikus ösztrogén káros hatása nem erősebb, mint az ösztradiol természetes ösztrogén hatása. A találmány szerinti vegyületek ezen tulajdonságai jelentős előnyt biztosítanak abban, hogy a vegyületeket jobban alkalmazhassuk terápiás célokra, mint a természetes illetve a szintetikus ösztrogéneket.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékokat tartalmazó fogamzásgátlószerek általában valószínűleg alkalmasak a hormonális fogamzásgátlás kifejtésére egy új elmélet szerint, mivel ezek a hemostatikus rendszerre kisebb hatást fejtenek ki vagy erre nem gyakorolnak hatást.
·· ··
4·· 1 *· «· «· ··
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékokat tartalmazó fogamzásgátlószerek igen csökkentett ösztrogén-hatással rendelkeznek még akkor is, ha olyan nagy dózisban alkalmazzuk ezeket a ciklus szabályozásban, mint amit a szokásos EE tartalmú fogamzásgátlókkal elérnénk.
Az EE vegyületek alkalmazása a hormon szubsztituciós terápiában a jelen körülmények között elutasított, mivel mellékhatásokat fejt ki. A nem természetes (biogén) ösztrogének által kifejtett veszélyek lecsökkentek, amikor a találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékokat kidolgoztuk. A jelenleg alkalmazott hormon szubsztituciós terápiában használt természetes ösztrogénekkel szemben ez előny biztosított, mivel a találmány szerinti vegyületek jelentősebb mértékben kontrolálható hatásúak, jelentősebb orális biológiai abszorpcióval rendelkeznek, és a biogenikus ösztrogénekkel szemben nem rendelkeznek egyedi változó dózis igénnyel.
A vegyületek hatását petefészek eltávolított hepatikus ösztogenicitással kezelt patkányokban mutattuk ki: Felnőtt nőstény kísérleti állatokat (tenyésztő: HSD/WIN:WU) alkalmaztunk, amelyeket ezután petefészek eltávolítási operációnak vetettünk alá a 14. napon. A petefészek eltávolítás utáni két hét elteltével az állatokat a találmány szerinti tesztvizsgálati vegyületekkel napi kezelésnek vetettük alá.
Valamennyi állatot véletlenszerűen csoportokba osztottuk. A kísérleteket blokk-szerint terveztük meg. Valamennyi állatot kétszer a kísérlet előtt illetve a kísérlet befejezése után testtömeg mérésnek vetettünk alá.
A kezdeti és végkezelési állapotot az 1. napon (=d1) vagy a 7. napon (=d7) határoztuk meg. Az állatokat a 8. napon elpusztítottuk, majd különböző szerveket
- 20 (méh, mellékvese, máj) kimetszettünk, és ezek tömegét lemértük. Ezt követően további vizsgálat céljára mélyhütöttük (-196 °C).
A szemgolyó mögötti érfonatból a kezelés előtt (dO) időpontban, valamint a
4. napon (d4) és a 8. napon (d8) vérmintát vettük, miközben az állatokat érzéstelenítettük. A nyert szérumnak meghatározzuk IGFi, angiotenzin I, koleszterin és
HDL-koleszterin tartalmát.
A meghatározás eljárása:
IGFi -RIA bioMérieux Co.;
Angiotensin - módosított RIA renin aktivitás mérése - Sorin Co.;
Koleszterin/HDL - enzim vizsgálat, fotometria, a reagensek a
Dr. Brúnó Lángé GmbH. terméke.
A tesztvizsgálatban nyert eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok orális adagolása esetében a méhre kifejtett hatás ekvivalens vagy jobb, mint amelyet az étinil-ösztradiol (EE) kifejt. A hepatikus ösztrogenecitás hatás hiányzik vagy jelentősen kisebb mint az összehasonlítható dózisú etinil-ösztradiol (EE) hatása.
A találmány szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származék vér koncentrációja sokkal nagyobb, mint az összehasonlítható szubsztrátok, amelyek az ösztradiol (E2), az etinil-ösztradiol (EE) és az ösztriol (E3) koncentrációja.
A szexuális funkcióra és a hepatikus paraméterekre kifejtett hatás
1. táblázat
Orális adagolású ösztrogén hatások
| Vegyület | Dózis/nap pg/állat P-ο. | Méh tömeg (mg) | Összes koleszterin (mg/dl/plaz- ma) | HDL koleszterin (mg/dl/plaz- ma) | Angioten- zin I (ng/mg/plaz- ma) | Vérkoncent- ráció (pg/ml/szérum) |
| Ösztradiol (E2) | 10 | 182 | 84.3 | 54.1 | 344.6 | 19.2 |
| Etinil- -ösztradiol (EE) | 10 | 353 | 41.9 | 24.3 | 639.6 | 28.9 |
| Ösztriol (E3) | 10 | 302 | 70.9 | 42.7 | 495.9 | 8.815 |
| J 983 | 10 | 349 | 75.5 | 48.3 | 413.2 | 33.2 |
| J 989 | 10 | 183 | 95.8 | 52.5 | 412.9 | 42.875 |
| J 982 | 10 | 193 | 83.3 | 50.8 | 421.5 | 46.4 |
| J 984 | 10 | 246 | 89.6 | 47.8 | 405.3 | 75.8 |
A találmány szerinti vegyületeket és eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Ösztra-1,3,5(1 Q)-trién-származékok N.N-diszubsztituált-3-szulfamát-származékainak általános előállítása és jellemzése
Megfelelő víz és szerves oldószer keverékhez hozzáadagolunk észterezésre alkalmas ösztra-1,3,5(10)-trién-származékot, amido-szulfonil-kloridot, alkálifém-hidroxidot vagy alkáli földfém hidroxidot, továbbá valamely kvaterner-ammónium só fázis transzfer katalizátort. Az elegyet erősen keverjük, amíg az észtere• ·
- 22 zés teljesen megtörténik, amelyet vékonyréteg kromatográfiás analízis segítségével bizonyítunk. A reakció hőmérséklete 50 °C -100 °C közötti, mivel a reakció idejét rövidíteni kívánjuk. Ezt követően a két fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist újra extraháljuk és a szerves oldatokat egyesítjük. Ezután a szerves oldatokat híg sósavval, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Az extraktumot ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk.
2. példa (= J 983)
17B-hidroxi-14oc, 15gg-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dietil-szulfamát előállítása g 14<x,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17B-diolt szuszpendálunk 30 ml toluol, 4 ml víz, 0,32 g benzil-trietil-ammónium-klorid, 2,94 ml N,N-dietil-amido-szulfonil-klorid és 2,1 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverés közben 80 °C belső hőmérséklet értékre melegítjük.
Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. A kapott nyersterméket szilikagélen (részecskeméret: 0,063-0,2 mm) kromatográfia segítségével tisztítjuk. A tisztításban eluensként kloroform/etilacetát 9:1 eluenst alkalmazunk. A kapott címbeli vegyületet ezután metanol oldószerből átkristályosítjuk.
O.p.: 68-73 °C;
1H-NMR spektrum: 0,26 (m, CH2), 0,99 (s, 18-H), 3,38 (q, 7,2 Hz, CH3-CH2-N),
3,55 (dd, Σ16 Hz), 7,31 (d, 8,8 Hz, 1-H) ppm (CDCI3).
• ·
- 23 3. példa (= J 989)
16oc,18B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát előállítása
120 ml víz, 1,58 g benzil-trietil-ammónium-klorid, 7,44 ml N,N-dimetil-amido-szulfonil-klorid és 4 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldat elegyét keverjük, majd 80 °C hőmérsékleten az elegyhez hozzáadagoljuk 2 g ösztriol 800 ml toluolban készült oldatát. Ezt követően az elegyet 80 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegy pH értékét 10 értéken tartjuk úgy, hogy kívánt esetben 40%-os nátrium-hidroxid oldatot adagolunk az elegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. Az így nyert maradékot aceton/n-hexán oldószerelegyböl átkristályosítjuk és a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 180-181 °C;
1H-NMR spektrum: 0,67 (s, 18-H), 2,89 (s, CH3-N), 3,32 (m, 17-H), 3,84 (m,
16-H), 4,64,4,71 (d, 4,9 Hz, OH), 7,34 (d, 8,8 Hz, 1-H), ppm (D6-DMSO).
4. példa (= J 982)
17B-hidroxi-14oc,15cc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát előállítása
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelő reakciót hajtjuk végre 30 ml diklórmetán, 6,6 ml víz elegyében 1 g 14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién,
3,17B-diol, 2,4 g nátrium-hidroxid, 0,24 g trietil-benzil-ammónium-klorid és 3,6 ml
- 24 Ν,Ν-dimetil-amido-szulfonil-klorid reakciójával. A kapott címbeli vegyületet kromatográfia és átkristályosítás segítségével tisztítjuk, az átkristályosítást aceton oldószerből végezzük.
O.p.: 193-196 °C;
1H-NM spektrum: 0,255 (m, CH2), 0,99 (s, 18-H), 2,98 (s, CH3-N), 3,55 (dd,
Σ16 Hz, 17-H), 7,32 (d, 8,6 Hz, 1-H) ppm (CDCI3).
5. példa (= J 984)
6qc, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dietil-szulfamát előállítása
Az 1. példa szerinti előállítási eljárást hajtjuk végre 800 ml toluol és 128 ml víz elegyében 2 g ösztriol, 5,2 g nátrium-hidroxid, 1,72 g trietil-benzil-ammónium-klorid és 9,75 ml Ν,Ν-dietil-amido-szulfonil-klorid alkalmazásával. A kromatográfiás tisztítás után nyert címbeli vegyületet átkristályosítás segítségével aceton oldószerből tisztítjuk.
O.p.: 121-124 °C;
1H-NMR spektrum: 0,67 (s, 18-H), 1,1 (t, 7,1 Hz, CH3-CH2-N), 3,3 (q, 7,1 Hz, CH3-CH2-N), 3,83 (m, 16-H), 4,65, 4,72 (valamennyi d, 4 Hz, 3,5 Hz, 16-OH,
17-OH), 7,33 (d, 8,4 Hz, 1-H) ppm (D6-DMSO).
6. példa
N-monoszubsztituált és N-nem szubsztituált 3-szulfamát-ösztra-1,3,5(10)-trién-származék általános előállítási eljárása
Valamely bázist (trietilamint vagy 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint) és monoszubsztituált- vagy N-nem szubsztituált-amido-szulfonil-kloridot elegyítünk, majd • · «
- 25 egyenként hozzáadagoljuk ösztra-1,3,5(10)-trién-származék megfelelő oldószerben készült kevert oldatához (oldószer: diklórmetán, piridin vagy dimetil-formamid). A reakció hőmérsékletet +20 °C érték alatt tartjuk. A kiindulási anyagok átalakulását negyed óránként, vékonyréteg kromatográfia segítségével követjük. Az átalakulás után a kapott reakcióelegyet híg, vizes sósav oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd rotációs vákuum bepárlón szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk és/vagy átkristályosítás segítségével, oszlopkromatográfia alkalmazásával tisztítjuk.
7, példa (= J 1044)
14<x,15x-metilén-ösztradiol-3-(N-metil)-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárást hajtjuk végre 12,7 ml piridin és 5,1 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin elegyében, 1,17 g metilén-ösztron és 1 ml (N-metil)-amido-szulfonil-klorid között. A kapott nyersterméket feldolgozzuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével 9/1 klorofom/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután a terméket aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, 14oc, 15cc-metilén-öszton-(N-metil)-szulfamátot nyerünk.
Argon atmoszférában a nedves jég kizárásával az elegyhez 25 ml borán-oldatot adagolunk, amelyet 1 g nátrium-bórhidridről és 3,5 ml bór-trifluorid-dietiléter-komplexből képeztünk 44 ml tetrahidrofurán oldószerben. Az adagolást 0 °C - +5 °C közötti hőmérsékleten részletekben végezzük, ezt a beadagolást
809,5 mg 14<x,15cc-metilén-ösztron-(N-metil)-amido-szulfonát 15 ml tetrahidrofu-ránban képzett oldatához végezzük. A kapott reakcióelegyet 20 órán át 0 °C 26
- +5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezután jeges vízbe öntjük. A címbeli vegyületet megfelelő feldolgozás segítségével izoláljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével kloroform/etilacetát 9/1 eluens alkalmazásával és ezt követően aceton oldószerből történő átkristályosítással tisztítjuk.
O.p.: 192-193,5 °C;
1H-NM spektrum: 0,20 (m, CH2); 0,2555 (m, CH2), 0,89 (s, H-18), 2,71 (d, 3,8 Hz, CH3-NH), 3,43 (m, H-17), 4,43 (d, 5,3 Hz, OH), 7,39 (d, 8,5 Hz, H-1), 8,12 (m, NH) ppm (D6-DMSO).
8. példa (= J 1011) ösztron-(N-metil)-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 3 g ösztron 1200 ml diklórmetán, valamint 28,2 ml trietilamin elegyét 3 ml N-metil-amido-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A nyersterméket feldolgozzuk, majd aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 192,5-196,5 °C;
1H-NMR spektrum: 0,91 (s, H-18), 2,95 (d, 5,1 Hz, CH3-NH), 4,58 (m, NH), 7,30 (d, 8,2 Hz, H-1) ppm (CDCI3).
9. példa (= J 1012)
Ösztradiol-(N-metil)-szulfamát előállítása mg ösztron-(N-metil)-amido-szulfonátot 624,2 mg nátrium-bór-hidrid segítségével redukálunk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol oldószerelegyben.
··· · · · ·· · ····· · · ··
A nyersterméket feldolgozzuk, majd a terméket aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 194-198,5 °C;
1H-NMR spektrum: 0,78 (s, H-18), 2,94 (d, 5,2 Hz, CH3-NH), 4,53 (m, NH), 3,73 (dd, Σ16.9 Hz, H-17), 7,30 (d, 8,4 Hz, H-1) ppm (CDCI3).
10. példa (= J 1036)
17oc:etinil-ösztradiol-3-(N-metil)-szulfamát előállítása A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 1 g 17<x-etinil-ösztradiol-17-trimetil-szilil-éter, 25 ml diklór-metánban készült oldatát, valamint
3,3 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint reagáltatunk 0,72 g (N-metil)-amido-szulfonil-kloriddal. A reakcióelegyet 5 órán át 1:1 vizes, híg sósav oldattal keverjük, amíg a szílil-éter teljes hasadását elérjük. Ezt követően a nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével toluol/kloroform/metanol 80/15/5 eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 156-162.5 °C;
1H-NMR spektrum: 0,88 (s, H-18), 2,61 (s,^_CH), 2,94 (d, 5,2 Hz, CH3-NH), 4,53 (m, NH), 7,31 (d, 8,8 Hz, H-1) ppm (CDCI3).
11. példa (= J 994)
Ösztron-szulfamát előállítása g ösztront oldunk 20 ml dimetil-formamidban. Ezt követően az oldathoz 2,14 g amido-szulfonil-kloridot adagolunk. Az elegyet 6 órán át keverjük, majd a • ·· · · · ·· · ····· · · ·· ····«· ·· ‘ - 28 keveréket vízbe öntjük. A kapott terméket etilacetát oldószerből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 199-202 °C;
1H-NMR spektrum: 0,83 (s, H-18), 7,35 (d, 8,7 Hz, H-1), 7,9 (s, NH2) ppm (De-DMSO).
12. példa (= J 995)
Ösztradiol-3-szulfamát előállítása
1,4 g ösztron-szulfamátot redukálunk 960 mg nátrium-bórhidrid segítségével 28 ml tetrahidrofurán és 28 ml metanol elegyében készült oldatban. Az elegyet feldolgozzuk, majd a nyersterméket aceton oldószerből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 211-213 °C;
1H-NMR spektrum : 0,67 (s, H-18), 3,53 (t, d, 7,9 Hz, 4,7 Hz, H-17), 4,55 (d,
4,8 Hz, OH), 7,34 (d, 8,6 Hz, H-1), 7,90 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
13. példa (= J 1018)
14oc,15gc-metilén-ösztradiol-3-szulfamát előállítása
A reakciót a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően hajtjuk végre és 100 mg 14oc,15oc-metilén-ösztradiol-17-terc-butil-dimetil-szilil-éter kiindulási anyagot 3 ml diklórmetános oldatban, továbbá 180 mg 2.6-di-terc-butil-4-metil-piridint és 145 mg amido-szulfonil-kloridot reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével 4/1 toluol/aceton alkalmazásával tisztítjuk, ezt követően aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így
14oc, 15oc-metilén-1 ϊβ-ΙθΓοόυίίΙ-άίηΩθίίΙ-εζίΙίΙοχί-οεζίΓθ-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát terméket nyerünk.
2,2 g 14oc,15oc-metilén-17B-terc-butil-dimetil-szililoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamátot oldunk 100 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően az oldathoz ecetsav/víz/tetrahidrofurán 3/1/1 220 ml térfogatú elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet 7 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd feldolgozzuk és a kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével ciklohexán/etilacetát 3/2 eluens alkalmazásával, majd ezt követően aceton/n-hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk.
O.p.: 210-214 °C;
1H-NMR spektrum: 0,20 (m, CH2), 0,26 (m, CH2), 0,89 (s, H-18), 3,4 (m, H-17), 4,41 (d, 5,2 Hz, OH), 7,39 (d, 8,8 Hz, H-1), 7,90 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
14. példa (= J 1028)
17gc-etinil-ösztradiol-3-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 1,5 g 17oc-etinil-ösztradiol-17-trimetil-szilii-éter, 40 ml diklórmetán és 16 ml trietilamin elegyében készült oldatát 8 g amino-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A nyersterméket feldolgozzuk a szilil-éter-csoport hasítása után a terméket oszlopkromatográfia segítségével kloroform/etilacetát 3/7 eluens alkalmazásával és ezt követően aceton/ /n-hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.
• · • 9 ‘ - 30 O.p.: 209-211 °C;
1H-NMR spektrum: 0,76 (s, H-18), 3,35 (s,^H), 5,35 (s, OH), 7,35 (d, 8,7 Hz, H-1), 7,89 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
15. példa (= J 1034)
Ösztriol-3-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 2 g ösztriol-16,17-bisz-terc-butil-dimeti-szilil-éter, 13 ml diklórmetán, valamint 15,5 ml trietil-amin elegyében készült oldatát 7,9 g amido-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Az elegyet feldolgozzuk, majd a maradékot szilil-éter-hasítási reakcióban a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően reagáltatjuk. Ezután a terméket izoláljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével kloroform/metanol/ecetsav 90/13/1 eluens alkalmazásával és ezt követően aceton/n-hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 208-213 °C;
1H-NMR spektrum: 0,67 (s, H-18), 3,30 (m, H-17), 3,84 (m, H-16), 4,7 (m, OH),
7,32 (d, 8,4 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
16. példa (= J 1040)
Ösztriol-3-(N-metil)-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 1,7 g ösztriol-16,17-bisz-terc-butil-dimetil-szilil-éter vegyület 50 ml diklór-metán és 4,05 g 2,5-di-terc-butil-4-metil-piridin elegyében készült oldatát 0,87 ml (N-metil)-amido-szulfonil•·· · · · · · · ····· · · ·· ' - 31 -kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk, majd a terméket toluol/kloroform/metanol 80/15/5 eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, majd a szilil-éter-csoportot a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelően lehasítjuk. A címbeli vegyületet ezután oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, kloroform/metanol/ecetsav 90/13/1 eluens alkalmazásával, majd aceton/n-hexán oldószerelegyböl átkristályosítjuk.
O.p.: 199-202 °C;
1H-NMR spektrum: 0,67 (s, H-18), 2,70 (s, NH-CH3), 3,30 (m, H-17), 3,84 (m,
H-16), 4,7 (m, OH), 7,33 (d, 8,7 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
17. példa (= J 1050)
17oc-ösztradiol-3-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 1,94 g 17<x-ösztradiol-terc-butil-dimetil-sziiil-éter kiindulási anyag 70 ml diklórmetánban készült oldatához 3,6 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint adagolunk, majd ezt követően 2,75 g amido-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk, majd a kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével toluol/aceton/
4/1 eluens alkalmazásával és ezt követően aceton/n-hexán oldószerelegyböl történő átkristályosítással tisztítjuk. A kapott 17oc-terc-butil-dimetil-szililoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát terméket a 13. példa szerinti eljárásnak megfelelő szilil-éter hasítási reakcióban reagáltatjuk. A címbeli vegyületet izoláljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével toluol/etilacetát/kloroform 6/3/1 eluens alkalmazásával és ezt követően aceton/n-hexán oldószerelegyböl történő átkristályosítással tisztítjuk.
•·· · ·· ·· · • ··· · · · ·· ······ · · * - 32 O.p.: 192-196 °C;
1H-NMR spektrum: 0,62 (s, H-18), 3,59 (d, 5,5 Hz, H-17), 7,36 (d, 8,8 Hz, H-1),
7,88 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
18. példa (= J 1010)
14oc,15rc-metilén-ösztron-szulfamát előállítása
A reakciót a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük és így 765 mg 14oc,15oc-metilén-ösztron 50 ml diklórmetánban és 7,7 ml trietilaminban készült oldatát 11,7 g amido-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével kloroform/etilacetát 9/1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, ezt követően a terméket aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
O.p.: 191-195 °C;
1H-NMR spektrum: -0,40 (m, CH2), 0,80 (m, CH2), 0,80 (m, CH2), 1,12 (s, H-18),
7,40 (d, 8 Hz, H-1), 7,93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
19. példa (= J 1021) β-metoxi-ösztron-szulfamát előállítása g 11 β-metoxi-ösztron 37 ml dimetil-formamidban készült oldatához részletekben hozzáadagolunk 0,4 g, 80%-os nátrium-hidridet. A hidrogéngáz fejlődés megszűnése után az elegyhez 6,2 g amido-szulfonil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vízbe öntjük, majd a kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével kloro··· · t» > - 33 form/aceton 7/3 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott címbeli vegyületet ezután aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 191-195 °C;
1H-NMR spektrum: 0,99 (s, H-18), 3,20 (s, Ch3O), 4,24 (m, H-11), 7,26 (d, 8,7 Hz, H-1), 7,93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
20. példa (= J 1038)
Ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17B-diil-3-szulfamát-17-pentanoát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 2 g ösztradiol-17-pentanoátot 37 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az elegyet 336 mg, 80%-os nátrium-hidriddel és 6,47 g amido-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A megfelelő feldolgozás után kapott címbeli vegyületet oszlopkromatográfia segítségével kloroform/etilacetát 9/1 eluens alkalmazásáváal tisztítjuk, majd aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 107-108 °C;
1H-NMR spektrum: 0,78 (s, H-18), 0,87 (t, 7,3 Hz, CH3-(CH2)3-CO), 2,29 (t, 7,2 Hz, C3H7-CH2-CO), 4,63 (dd, Σ15.5 Hz, H-17), 7,34 (d, 8,4 Hz, H-1), 7,89 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
21. példa (= J 1051)
17oc-hidroxi-14cc, 15cc-metilén-ösztra-1,3,5(10),8-tetraén-3-il-szulfamát előállítása
A 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 100 mg 14<χ,15<χ• · • · ‘ - 34 -metilén-17oc-trimetil-szililoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol kiindulási anyagot, 3 ml diklór-metánt, valamint 180 mg 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint 145 mg amido-szulfonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a szilil-étercsoportot eltávolítjuk és így a feldolgozás utáni terméket oszlopkromatográfia segítségével ciklohexán/etilacetát 3/2 eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd a terméket aceton/n-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk.
Fehér habos anyag.
F.p.: 189-194 °C;
1H-NMR spektrum: 0,46 (m, CH2), 0,92 (s, H-18), 1,28 (m, CH2), 3,90 (d, Σ6,0 Hz, H-17) ppm (CDCI3), 7,35 (d, 8,8 Hz, H-1), 7,88 (s, NH) ppm (D6-DMSO).
22. példa (= J 992)
Ösztron-(N,N-dimetil)-szulfamát előállítása g ösztron, 30 ml diklórmetán, 3 ml víz, 0,24 g benzil-trietil-ammónium-klorid, 3,6 ml Ν,Ν-dimetil-amido-szulfonil-klorid és 40%-os 6 ml nátrium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk, majd a terméket etilacetát oldószerből átkristályosítjuk.
O.p.: 192-194 °C;
1H-NMR spektrum: 0,91 (s, H-18), 2,98 (s, N-CH3), 7,28 (d, 9,9 Hz, H-1) ppm (CDCI3).
• · • ·· · » - 35 23. példa (= J 991)
Ösztradiol-S-ÍN.N-dimetiD-szulfamát előállítása g ösztradiolt reagáltatunk a 22. példa szerinti eljárásnak megfelelően. Miután a reakcióelegyet feldolgoztuk a terméket kloroform/metanol oldószerelegyböl átkristályosítjuk.
O.p.: 204-208 °C;
1H-NMR spektrum: 0,78 (s, H-18), 2,98 (s, N-CH3), 3,72 (dd, Σ16 Hz), 7,28 (d, 9,9 Hz, H-1) ppm (CDCI3).
24. példa (= J 1052)
14oc,15<x-metilén-ösztradiol-3-pirrolidino-szulfonát előállítása
A 22. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 1,05 g 14oc,15cc-metilén-ösztradiol kiindulási anyagot, 30 ml diklórmetánt, 3 ml vizet, 0,24 g benzil-trietil-ammónium-kloridot, 4,5 ml pirrolidino-szulfonil-kloridot, valamint 8 ml, 40%-os nátrium-hidroxidot elegyítünk. A kapott terméket a reakcióelegy feldolgozása után, amelyet az 1. példa szerint végzünk, nyerjük.
Amorf, szilárd anyag.
1H-NMR spektrum: 0,20 (m, CH2), 0,26 (m, CH2), 0,89 (s, H-18), 3,33 (m, -CH2-N-CH2-), 3,4 (m, H-17), 4,41 (d, 5,2 Hz, OH), 7,36 (d, 8,7 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
25. példa (= J 1053)
Ösztriol-3-morfolino-szulfonát előállítása
A 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el és 2 g ösztriol, 800 ml toluol és 120 ml víz elegyében készült keverékét 9,2 ml morfolino-szulfonil-klo• * · · · · · · • *·« · · « ·» • - 36 riddal, 1,58 g benzil-trietil-ammónium-kloriddal és 6,5 ml, 40%-os nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk. A címbeli vegyületet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően a reakcióelegy feldolgozása után nyerjük.
O.p.: 188-192 °C;
1H-NMR spektrum: 0,67 (s, H-18), 3,28-3,36 (m, H-17), -CH2-N-CH2-), 3,65-3,68 (m, -CH2-O-CH2-), 4,7 (m, OH), 7,37 (d, 8,8 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
26. példa (= J 1054)
Equilenine-szulfamát előállítása g equilenine-t dimetil-formamidban amido-szulfonil-klorid segítségével észterezünk a 11. példa szerinti eljárásnak megfelelően, majd az elegyet feldolgozzuk.
Kissé sárgás, gyantás anyag.
1H-NMR spektrum: 0,69 (s, H-18), 7,23, 756 (d, 8,4 Hz, d, 8,5 Hz, H-6 és H-7),
7,82 (d, 9,8 Hz, H-1,7,9 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
Claims (4)
1^-metoxi-17-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17β-Ι^Γθχί-0δζΪΓ3-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10),6,8-pentán-3-il-szulfamát,
17oc-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát, ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17B-diil-3-szulfamát-17-pentanoát, ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17B-diiil-3,17-szulfamát,
16oc,17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dietil-szulfamát,
16<x, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
I 6qc, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-morfolino-szulfonát,
16<x, 17B-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
16oc, 17ft-dihidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
II B-klór-metoxí-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17 β-h idroxi-14<x, 17oc-vinilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
14oc, 17oc-etilén-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
16oc,17 β-dih idroxi-14<x, 17<x-etilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-7oc-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,11 B-diil-3-szulfamát-11 -nitrát,
17B-hidroxi-11 β-metoxi-l 9-nor-17cc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-szulfamát.
*·« · »
1 ϊβ-Ι^ΓΟχί-οεζίΓθ-1,3,5(10),6,8-pentán-3-il-N,N-dimetil-szulfamát, • t »
17x-hidroxi-14<χ, 15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-8-tetraén-3-il-szulfamát,
17-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát,
17-oxo-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
1 ϊβ-Ι^ΓΟχί-οεζίΓθ-Ι,3,5(10),7-tetraén-3-il-N, N-dietil-szulfamát,
1. A találmány tárgya az ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R jelentése R1R2N általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt polimetilén-imino-csoport, amely 4-6 szénatomot tartalmaz vagy morfolino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, észterezett hidroxilcsoport, halo-alkil-csoport, amely 1-5 szénatomot tartalmaz, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport,
R5 és R6 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen metiléncsoport, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és
B általános képletű gyűrű, amely egy vagy két kettőskötést tartalmazhat, vagy R8 jelentése alkinilcsoport, amely maximálisan 5 szénatomot tartalmazhat, vagy
R8 és R9 jelentése együttesen oxigénatom, vagy
R5 és R8 jelentése együttesen viniléncsoport vagy etiléncsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, amelyek az alábbi vegyületek:
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dietil-szulfamát, ^-hidroxi-14oc,15<x-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-pinOlidino-szulfonát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-morfolino-szulfonát,
17B-hidroxi-14oc, 15<x-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N-metil-szulfamát, ^-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc, 15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10),7-tetraén-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-metilén-ösztra-1,3,5(10),6,8-pentán-3-il-N,N-dietil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc, 15<x-metilén-ösztra-1,3,5(10),8-tetraén-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
11B-klór-metoxi-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
17B-hidroxi-14oc,15oc-vinilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N,N-dimetil-szulfamát,
14<x,17oc-etilén-17B-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-pirrolidin-szulfonát,
16oc, 17B-dihidroxi-14oc, 17oc-etilén-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-N, N-dietil-szulfamát, 17B-hidroxi-7oc-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,11B-diil-3-N,N-dimetil-szulfamát-11-nitrát,
17 β-hidroxi-11 β-metoxi-l 9-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-N, N-dimeti I-szulfamát,
17β-hidroxi-19-nor-17oc-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-szulfamát,
17β-ΐΊΪ0 roxi-19-nor-17<x-pregn-1,3,5(10)-trién-20-in-3-il-N-metil-szulfamát,
3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ösztra-1,3,5(10)-trién-származékot alkalmasan szubsztituált amido-szulfonil-kloriddal reagáltatunk és így az ösztra-1,3,5(10)-trién-származék 3-OH csoportját észterezzük.
4. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti ösztra-1,3,5(10)-trién-származékot, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és segédanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429397A DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77610A true HUT77610A (hu) | 1998-06-29 |
Family
ID=6526060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700389A HUT77610A (hu) | 1994-08-09 | 1995-07-03 | Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080735A (hu) |
| EP (3) | EP0775155B1 (hu) |
| JP (1) | JP3814292B2 (hu) |
| CN (1) | CN1057305C (hu) |
| AT (2) | ATE482968T1 (hu) |
| AU (1) | AU699701B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508864A (hu) |
| CA (1) | CA2196694A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288762B6 (hu) |
| DE (3) | DE4429397C2 (hu) |
| DK (1) | DK0775155T3 (hu) |
| ES (1) | ES2220932T3 (hu) |
| FI (1) | FI970526A0 (hu) |
| HU (1) | HUT77610A (hu) |
| IL (1) | IL114779A (hu) |
| NZ (1) | NZ289793A (hu) |
| PL (1) | PL186185B1 (hu) |
| PT (1) | PT775155E (hu) |
| RU (1) | RU2139885C1 (hu) |
| SG (1) | SG47348A1 (hu) |
| WO (1) | WO1996005216A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19753363A1 (de) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Jenapharm Gmbh | 15-Methyl-cyclopropanosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EA002707B1 (ru) * | 1998-02-20 | 2002-08-29 | Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг | Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе |
| US6245756B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-06-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical preparations for treatment of estrogen deficiency in the central nervous system |
| DE19834931A1 (de) * | 1998-07-28 | 2000-02-24 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie |
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| CA2383650A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-04-19 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| US6653298B2 (en) | 2000-01-14 | 2003-11-25 | Sterix Limited | Composition |
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB0020498D0 (en) | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| AU2002232509A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-15 | Washington University | Estrone-derivatives having cytoprotective activity |
| US20020132802A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-09-19 | Washington Univeristy | Cytoprotective polycyclic compounds |
| DE10139494A1 (de) * | 2001-08-13 | 2003-03-06 | Jenapharm Gmbh | Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307104A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| EP1603933A2 (en) * | 2003-03-13 | 2005-12-14 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20060183725A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Thomas Graeser | Pharmaceutical preparation for oral contraception |
| EP2149371A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-03 | PregLem S.A. | Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor |
| GB201302368D0 (en) * | 2013-02-11 | 2013-03-27 | Univ Bath | Compound |
| US9745338B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-08-29 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| CN105753924B (zh) * | 2016-02-03 | 2017-11-10 | 中国药科大学 | 新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途 |
| BR112020007673A2 (pt) | 2017-10-19 | 2020-10-13 | Evestra, Inc. | contraceptivos pró-fármaco de progestina de ação prolongada |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2133484A2 (en) * | 1969-04-29 | 1972-12-01 | Jenapharm Veb | 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration |
| GB1317373A (en) * | 1971-03-11 | 1973-05-16 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| US3697558A (en) * | 1971-03-24 | 1972-10-10 | Lilly Co Eli | Preparation of 17alpha-ethynylestriol |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DD114806A1 (hu) * | 1974-10-11 | 1975-08-20 | ||
| DD145919B1 (de) * | 1978-06-28 | 1982-06-30 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| DD201143B1 (de) * | 1981-11-17 | 1986-12-17 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von 9,11-tritiummarkierten gonatriensulfonaten |
| DD207447A3 (de) * | 1982-04-02 | 1984-02-29 | Jenapharm Veb | Mittel zur chemosterilisation von schadnagetieren |
| FR2533570B1 (fr) * | 1982-09-23 | 1985-07-12 | Centre Nat Rech Scient | Complexes organometalliques d'oestrogenes et leur application au dosage des recepteurs hormonaux |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
-
1994
- 1994-08-09 DE DE4429397A patent/DE4429397C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 DE DE59510900T patent/DE59510900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 JP JP50354196A patent/JP3814292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 EP EP95925679A patent/EP0775155B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 US US08/750,943 patent/US6080735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 RU RU97104003/04A patent/RU2139885C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 HU HU9700389A patent/HUT77610A/hu unknown
- 1995-07-03 AT AT02090252T patent/ATE482968T1/de active
- 1995-07-03 DK DK95925679T patent/DK0775155T3/da active
- 1995-07-03 EP EP02090252A patent/EP1284273B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 WO PCT/DE1995/000877 patent/WO1996005216A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-03 NZ NZ289793A patent/NZ289793A/en unknown
- 1995-07-03 CN CN95194914A patent/CN1057305C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 AU AU29741/95A patent/AU699701B2/en not_active Ceased
- 1995-07-03 CZ CZ1997274A patent/CZ288762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 EP EP02090253A patent/EP1273590A3/de not_active Withdrawn
- 1995-07-03 AT AT95925679T patent/ATE266038T1/de active
- 1995-07-03 ES ES95925679T patent/ES2220932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 PT PT95925679T patent/PT775155E/pt unknown
- 1995-07-03 DE DE59511110T patent/DE59511110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 BR BR9508864A patent/BR9508864A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 CA CA002196694A patent/CA2196694A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-03 PL PL95318525A patent/PL186185B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 SG SG1995000954A patent/SG47348A1/en unknown
- 1995-07-30 IL IL11477995A patent/IL114779A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-07 FI FI970526A patent/FI970526A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77610A (hu) | Ösztra-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP4023820B2 (ja) | エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有する医薬製剤 | |
| RU2339643C2 (ru) | 17 бета-оксиэстратриены | |
| JP2000503980A (ja) | 新規１９―ノル−プレグネン誘導体類 | |
| JP3040175B2 (ja) | １，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体のスルファメート誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬化合物 | |
| US5705495A (en) | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
| SK1292001A3 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| JP2003508540A (ja) | 拮抗ホルモン特性を有する、１７β−アシル−１７α−プロピニル−１１β−（環状アミノ）アリールステロイド及びその誘導体 | |
| US7199115B2 (en) | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| EA017124B1 (ru) | 8-бета-замещенные эстратриены в качестве селективно активных эстрогенов | |
| WO1999045886A2 (en) | New contraceptive kit for monotherapy | |
| Ayerman | A Synthetic Approach to Antiprogestational Steroids | |
| NDA | All about Drugs Live by Dr Anthony Melvin Crasto | |
| CZ20003285A3 (cs) | Antikoncepční sada | |
| CZ2001364A3 (cs) | Použití biogenních estrogensulfamátů k hormonální substituční terapii |