EA002707B1 - Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе - Google Patents

Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе Download PDF

Info

Publication number
EA002707B1
EA002707B1 EA200000858A EA200000858A EA002707B1 EA 002707 B1 EA002707 B1 EA 002707B1 EA 200000858 A EA200000858 A EA 200000858A EA 200000858 A EA200000858 A EA 200000858A EA 002707 B1 EA002707 B1 EA 002707B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cycloprop
group
estra
hydrogen atom
tetraen
Prior art date
Application number
EA200000858A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000858A1 (ru
Inventor
Владимир Пачев
Михаэль Ёттель
Ина Тиме
Зигфрид Шварц
Вольфганг Рёмер
Original Assignee
Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998121831 external-priority patent/DE19821831A1/de
Application filed by Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Йенафарм Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200000858A1 publication Critical patent/EA200000858A1/ru
Publication of EA002707B1 publication Critical patent/EA002707B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении описано применение определенных стероидов для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе (ЦНС) без воздействия на другие органы или системы. Эти стероиды характеризуются тем, что в отличие от обладающих системным действием природных и синтетических эстрогенов, включая 17α-эстрадиол, они обладают избирательным нейротропным действием на транскрипцию, сходным с действием эстрогена. Было установлено, что определенные стероиды при их применении согласно изобретению оказывают избирательное влияние на транскрипцию зависящих от эстрогена генов в ЦНС и вызывают изменения соответствующих физиологических параметров, оказывают ЦНС-специфичные воздействия на транскрипцию при их использовании в таких дозах, которые не оказывают биологического воздействия на ткани репродуктивной системы, оказывают ЦНС-специфичные воздействия на транскрипцию при их использовании в таких дозах, в которых ни 17β-эстрадиол, ни 17α-эстрадиол не являются эффективными, при этом их воздействие на транскрипцию зависящих от эстрогена генов в ЦНС не связано с активностью вторично образовавшегося 17β-эстрадиола.

Description

Настоящее изобретение относится к применению определенных стероидов для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе (ЦНС) без воздействия на другие органы или системы.
Эти стероиды характеризуются тем, что в отличие от обладающих системным действием природных и синтетических эстрогенов, включая 17а-эстрадиол, они обладают избирательным нейротропным транскрипционным действием, сходным с действием эстрогена.
Эти стероиды представляют собой соединения общей формулы I
где
К1 означает атом водорода, гидроксильную группу или алкилоксигруппу, имеющую 1-5 атомов углерода,
К2 означает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, ацильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, группу общей формулы 8Ο2ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, или вместе с атомом азота образуют пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу,
К3 означает атом водорода или гидроксильную группу,
К4 означает атом водорода, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую до 5 атомов углерода,
К5 и Кб независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена,
К7 означает атом водорода или метильную группу,
К8 означает атом водорода и гидроксильную группу, оксогруппу или группу общей формулы СК12К13, где К12 и К13 независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена,
К9 означает метильную или этильную группу,
Ζ означает двойную связь С=С или замещенное либо незамещенное циклопропановое кольцо, и группа >СК5Кб находится либо в α-, либо в β-положении, причем К7 находится в βположении, если группа >СК5Кб находится в αположении, и наоборот.
Резкое или постепенное понижение концентрации эстрогена в организме может происходить как у женщин, так и у мужчин при определенных физиологических (пожилой возраст, менопауза) и патологических состояниях (гонадоэктомия, применение аналогов ОпКН (гормон, высвобождающий гонадотропин) в качестве дополнительной терапии при лечении рака).
К наиболее известным клиническим симптомам дефицита эстрогена относятся нарушения терморегуляции в виде приступов жара (приливов), остеопороз и повышенная предрасположенность к заболеваниям сердечнососудистой системы (№11ег А., Тйе тепораизе, под ред. ТЫЬаиЙ С., Беуаззеиг М.С., Нип1ег К.Н.Р., Кергобисйоп ΐπ Матта1з апб Мап, издво ЕШрзез, Рапз, 627-642, 1993).
Современные клинические исследования (уап бег Ве1б А.Ш. и др.. Тйе го1е оГ ез!годепз т рйуз1са1 апб рзусйзос1а1 хоеП-Ьепщ т е1бег1у теп, Тйе адтд Ма1е 1 (8ирр1. 1), 54, 1998) однозначно доказывают снижение уровня эстрогена в сыворотке с увеличением возраста мужчин. При этом подчеркивается наличие синдрома дефицита эстрогена и его связь с патофизиологией у стареющего мужчины.
Головной мозг представляет собой очень важный орган, являющийся объектом (мишенью) действия эстрогена. Эстрогены оказывают решающее физиологическое влияние на многие нейробиологические процессы. В целом их воздействия можно подразделить на две основные группы: организующие (контролирующие) и активирующие (МсЕ^еп В. 8. и др., 81его1б йогтопез аз теб1а!огз оГ пеига1 р1аз11сйу, 1. 81его1б Вюсйет. Мо1. Вю1. 39: 223-232, 1991).
Воздействия первой группы касаются прежде всего специфической в отношении пола организации нейронных субстратов на стадии раннего онтогенеза.
Вторая группа включает специфические изменения функции нервной регулирующей системы в зависимости от концентраций эстрогена, обусловленных связанной с физиологическим состоянием секрецией гонад после полового созревания. Активирующее воздействие эстрогенов на ЦНС проявляется среди прочего в таких физиологических процессах, как специфическое в отношении пола регулирование секреции гонадотропина (Ртк О., Оопабо!горт зесгейоп апб йз соп!го1, под ред. КпоЬ11 Е., №ΐ1 ΕΌ., Тйе Рйузю1оду оГ Кергобисйоп, изд-во Кауеп Ргезз, №\ν Уогк, 1349-1376, 1988), управление сексуальным поведением (Вайт М.1. и др.. Ногтопа1 Ьаз1з оГ ргосерйуйу апб гесерйуйу т Гета1е рпта!ез. Агсй. 8ех. Вейау. 6: 173-192, 1977), регулирование нейроэндокринной реакционной способности на стресс (У1аи V., Меапеу М.Е, Vа^^аΐ^опз т 1йе Ьуро1йа1ат1с- рйийагу абгепа1 гезропзе 1о з!гезз биппд 1йе ез!гоиз сус1е т 1йе га!, Епбосппо1оду 129: 2503-2511, 1991), обучение и запоминание стереотипов поведения со способностью к адаптации (О'№а1
М.Р. и др., Ез1годеп а£1ес1з регГогтапсе оГ оуапес1от1/еб га!з т а 1\уо-с1ю1се ^а!ег-езсаре \\όγΙ<тетогу !азк, Рзусйпеигоепбосгто1о§у 21:5165,1996), сохранение реакционной способности нейрохимических механизмов, ответственных за внимание и адекватную обработку информации (Р1пк 6. и др., Ек!годеп соп!го1 оГ сеп!га1 пеигоНапкпиккюп: еГГес!к оп тооб, теп!а1 к!а!е апб тетогу, Се11 Мо1. №шоЬю1. 16: 325-344, 1996), динамические изменения плотности межнейронных контактов в структурах головного мозга, имеющих решающее значение для познавательных способностей и эмоционального статуса (\Уоо1еу С.8., МсЕ\теп В.8., Ек1табю1 теб1а!ек ПисШаРопк ш Ырросатра1 купарке бепкйу бшгпд !йе ек!гоик сус1е ш !йе абий та!, 1. №итокс1. 12: 2549-2554, 1992).
Очень высокий нейротропный потенциал эстрогенов обусловливает их способность индуцировать экспрессию целого ряда ЦНС-специфических генов, продукты которых имеют решающее значение для жизнеспособности нервных клеток (Мйапба Я.С., 8ойгаЬр Р., Тогап-А11егапб С.Э., Ртекитрбуе ек!годеп !агде! пеигопк ехргекк тЯЫА Гог Ьо!й !йе пеигойорйшк апб пеитойорйш гесерЮгк: а Ьак1к Гог ро!епйа1 беуе1оршеп1 ш1егас1юпк оГ ек!годеп \νίΐ1ι !йе пеитойорЫпк, Мо1. Се11 №итокс1. 4: 510-525, 1993), обеспечивать многообразие и необходимое качество переноса сигналов в ЦНС (Ьшпе ν.Ν., Екйабю1 шстеакек сйойпе асе1уЙтапкГетаке асРуру 1п кресШс Ьака1 ГотеЬташ пис1е1 апб рго)есРоп агеак оГ Гета1е га!к, Ехр. №ито1. 89: 489-490, 1985); ХУеПапб Ν., 61и1аш1с ас1б бесатЬохйаке теккепдег г1Ьопис1е1с ас1б 1к геди1а!еб Ьу ек1табю1 апб ргодек!егопе ш !йе Ырросатрик. Епбостшо1оду 131:2697-2702, 1992); Вокке Я., Όί Рао1о Т., Тйе тоби1айоп оГ Ьташ боратше апб 6АВАа гесерЮгк Ьу ек!табю1: а с1ие Гог С№ сйапдек осситшд а! тепораике. Се11 Мо1. №итоЬю1, 16: 199212, 1996) и повышать устойчивость нервных клеток в отношении патологических воздействий (бообтап Υ. и др., Ек!годепк аРепиаЮ апб согйсок!егопе ехасегЬа!ек ехсйо1охюйу, ох1байуе ш_)шу, апб ату1о1б Ь-рерРбе 1охюйу ш Ырросатра1 пеигопк, 1. №игосйет. 6: 1836-1844, 1996).
Клинические испытания позволили установить, что дефицит эстрогена является причинным фактором патогенеза болезни Альцгеймера, и показали, что путем восполнения дефицита эстрогена можно приостановить клиническое проявление, соответственно прогрессивное развитие этой болезни (Непбегкоп ν.Υ. и др., Ек!годеп гер1асетеп! Легару ш о1бег уотеп: сотрапкоп Ье1\уееп Акйетег'к бйеаке сакек апб соп!го1к, Агсй. №иго1. 51: 896-900, 1994); Радашш-НШ А., Непбегкоп ν.Υ., Ек!годеп беПаепсу апб пкк оГ Акйетет'к бйеаке. Ат. 1. Ер1бетю1. 140: 256-261, 1994). Целый ряд нейропептидов, на транскрипцию генов которых оказывают влияние физиологические количества эстрогена (например окситоцин и аргининвазопрессин), играют важную роль в управлении компонентами эмоционального поведения (Абап Я.А., ВигЬасй 1.Р., Яеди1а1юп оГ уакоргеккш апб охйосш депе ехргеккюп Ьу ек!годеп апб
1йуто1б йогтопе, Ргодг. Вташ Яек. 92: 127-136,
1992).
Из научных публикаций известно, что дефицит эстрогена коррелирует с выраженным ослаблением способности организма выводить реакционноспособные разновидности кислорода и свободные радикалы (ΝίΚί Е., Nакапο М., Ек!годепк ак апйох1бап1к, Ме1йобк Еп/утоЕ 186: 330-333, 1990); (Ьасой М. и др., Рго1есбуе еГГес!к оГ ек!годепк апб са!есйо1ек1тодепк ада1пк! ретохь баруе тетЬгапе батаде ш уйго, Ыр1бк, 30: 141146, 1995). Избыток свободных радикалов участвует в механизме повреждения клеток в многочисленных органах и системах и связан с патогенезом нейродегенеративных заболеваний (8шЦ11 8.Ό. и др., Ехсекк Ьташ рго1еш ох1байоп апб епхуте букГипсйоп ш погта1 адшд апб ш Акйетет'к бйеаке, Ргос. №11. Асаб. 8сГ И8А 88: 10540-10543, 1991); Накбпдк Т.О., 21дтопб М.1., №игобедепегаруе бйеаке апб ох1баруе к!гекк: шк1дй!к Ггот ап ашта1 тобе1 оГ Рагкшкошкт, под ред. Р1ккит 6., №игобедепегаруе И1кеакек, изд-во Р1епит Ргекк, №\у Υο^к, 37-46, 1996). Вследствие этого восполнение дефицита эстрогена играет определенную роль в поддержании уровня и повышении эндогенной антиокислительной способности (Вей1 С. и др., 17βЕк1табю1 рго!ес!к пеигопк Ггот ох1баруе кйеккшбисеб се11 беа!й ш уйто, Вюсйет. Вюрйук. Яек. Сопипип. 216: 473-482, 1995).
В настоящее время восполнение дефицита эстрогена осуществляют с помощью природных и синтетических эстрогенов, которые действуют на все органы и системы, имеющие рецепторы эстрогена, т.е. практически на весь организм. Поскольку эти эстрогены уже в небольших фармакологических дозах оказывают сильное влияние на пролиферацию клеток в тканях женской половой системы (эндометрий) и в эпителии молочной железы, в конечном итоге приводящую к карциногенной дедифференцировке, их применение для лечения симптомов дефицита эстрогена в ЦНС ограничено многими противопоказаниями (Ветпйеш В. А., Яокк Я.К., Непбегкоп В.Е., Яе1а1юпкй1р оГ йогтопе ике !о сапсег пкк, 1. №111. Сапсег 1пк!. Моподгарй. 12: 137-147, 1992).
Пролиферативные воздействия эстрогенов представляют собой непосредственные факторы риска возникновения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и/или гинекомастии у мужчин (КпаЬЬе С., Епбокппе Тйегар1е уоп Ргок1а1аегктапкипдеп, под ред. А11ойо В., 8сйийе Н.М., Ртакйксйе Епбокппо1од1е, изд-во ИтЬап & ЗсйуагхепЬегд, Мипсйеп, 645-651, 1996). По этой причине, несмотря на имеющиеся показания, восполнение дефицита эстрогена у мужчин никогда не рассматривалось как реальная возможность.
Применение природных и синтетических эстрогенов, обладающих системным действием, т.е. воздействующих на все органы и системы организма, для лечения нейродегенеративных заболеваний описано в следующих патентных публикациях: И8 4897389, И8 5554601 и №0 95/12402, №0 97/03661, ΌΕ 4338314 С1.
В И8 4897389 описано применение эстрадиола, эстрона и эстриола по отдельности или в сочетании с гонадотропинами, андрогенами, анаболическими андрогенами или гормоном роста человека для лечения старческой деменции, болезни Паркинсона, церебральной атрофии, болезни Альцгеймера, мозжечковой атрофии, старческого или эссенциального тремора.
В И8 5554601 и №0 95/12402 описано применение эстрогенных веществ, включая вещества, обладающие слабым влиянием на сексуальную активность, для защиты нервных клеток от прогрессирующего повреждения и гибели и для лечения нейродегенеративных заболеваний. Примером вещества, обладающего умеренным влиянием на сексуальную активность и нейрозащитным действием, является 17α - эстрадиол.
В №0 97/03661 описано применение неэстрогенных веществ, в структуре которых имеются, по крайней мере, две кольцевые системы, причем, по крайней мере, одна из них представляет собой концевое фенольное кольцо, и молекулярная масса которых составляет менее 1000 Да, для обеспечения защиты нейронов.
В ΌΕ 4338314 С1 описаны имеющие фенольную А-кольцевую структуру стероиды, свойства которых в отношении связывания с радикалами и антиокислительная активность не зависят от уровня эстрогенподобной активности. Эти соединения могут применяться для профилактики и терапии вызванных радикалами повреждений клеток.
Во всех этих публикациях основой терапевтической и нейрозащитной эффективности полученных соединений являются одно или несколько из следующих конечных воздействий:
стимулирование биосинтеза природных нейронных факторов роста, стимулирование активности ацетилхолинсинтезирующих ферментов, соответственно поглощения субстрата для синтеза ацетилхолина, непосредственное цитозащитное действие в результате повышения устойчивости нервных клеток к дефициту питательных субстратов, соответственно факторов роста, снижение чувствительности нервных клеток к свободным радикалам и реакционноспособным разновидностям кислорода, которые высвобождаются вследствие травмы, соответственно нейротоксического воздействия.
Однако ни в одной из указанных публикаций не описаны стероиды с избирательными нейротропными воздействиями в отношении транскрипции, сходными с воздействием эстрогена, т.е. такие, которые при введении ίη νίνο, не оказывая заметного биологического влияния на репродуктивную систему, воздействуют на транскрипцию в ЦНС генов, зависящих от эстрогена, сходным с действием эстрогена образом.
Следует особо подчеркнуть, что описанное в И8 5554601 и №0 95/12402 действие 17αэстрадиола, т.е. вещества, обладающего пониженной эстрогенностью в половой системе (С1агк кН. и др.. Ейес18 οί е81габю1 17α οη пискат оссирапсу οί И1е е81годеп гесерЮг. 811ши1аΐίοη οί пис1еаг 1уре II 8Йе8, апб и1егте βΐΌΐΙι. 1. 81егснб Вюсйеш. 16: 323-328, 1982), основано только на защите культивируемых нервных клеток от индуцируемой дефицитом питательной среды их гибели, при этом относительная активность 17а-эстрадиола не оценена в сравнении с активностью 17в-эстрадиола. Из этого можно сделать вывод о том, что в опубликованных к настоящему времени исследованиях и патентных публикациях отсутствуют сведения об избирательном нейротропном действии 1 7αэстрадиола, соответственно его производных, тогда как известно, что 17в-эстрадиол не обладает избирательным действием в отношении ЦНС и поэтому сопоставим с эстрогеном системного действия. В №0 97/03661 и ΌΕ 4338314 С1 цитозащитное действие эстрогенов интерпретируется как следствие способностей их концевых фенольных А-колец присоединять радикалы. Диссоциированное нейротропное действие 17а-эстрадиола, основанное на воздействии на транскрипцию чувствительных к эстрогену генов, не описано ни в патентной, ни в научной литературе.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать такие фармацевтические композиции, которые позволяли бы направленно восполнять дефицит эстрогена в центральной нервной системе (ЦНС) без воздействия на другие органы или системы.
Согласно изобретению указанная задача решается благодаря тому, что для приготовления фармацевтических композиций применяют определенные стероиды, которые обеспечивают восполнение дефицита эстрогена в центральной нервной системе (ЦНС) без воздействия на другой орган или систему.
Эти стероиды характеризуются тем, что в отличие от природных или синтетических эстрогенов системного действия, включая 1 7αэстрадиол, они обладают избирательным нейротропным воздействием на транскрипцию, сходным с действием эстрогена.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что определенные стероиды при их применении согласно изобретению оказывают избирательное действие на транскрипцию зависящих от эстрогена генов в
ЦНС и вызывают изменения соответствующих физиологических параметров, обладают специфичными в отношении ЦНС действиями на транскрипцию при применении в таких дозах, которые не оказывают биологических воздействий на ткани репродуктивной системы, обладают специфичными в отношении ЦНС действиями на транскрипцию при применении в таких дозах, в которых ни 17βэстрадиол, ни 17а-эстрадиол не обладают эффективностью, и вызываемое ими воздействие на транскрипцию зависящих от эстрогена генов в ЦНС не является результатом действия вторично образовавшегося 17в-эстрадиола.
Эти стероиды представляют собой соединения общей формулы I
где
К1 означает атом водорода, гидроксильную группу или алкилоксигруппу, имеющую 1-5 атомов углерода,
К2 означает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, ацильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, группу общей формулы 8Θ2ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, или вместе с атомом азота образуют пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу,
К3 означает атом водорода или гидроксильную группу,
К4 означает атом водорода, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую до 5 атомов углерода,
К5 и Кб независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена,
К7 означает атом водорода или метильную группу,
К8 означает атом водорода и гидроксильную группу, оксогруппу или группу общей формулы СК12К13, где К12 и К13 независимо друг от друга обозначают атом водорода или атом галогена,
К9 означает метильную или этильную группу,
Ζ означает двойную связь С = С или замещенное либо незамещенное циклопропановое кольцо, и группа >СК5Кб находится либо в α-, либо в β-положении, причем К7 находится в βположении, если группа >СК5Кб находится в αположении, и наоборот.
Предпочтительными соединениями являются следующие:
вН,3'Н-циклопроп[ 14,15]эстра-1,3,5 (10),8-тетраен-3,17α-диол, вН,3'Н-циклопроп[14,15] -18а-гомоэстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17 α-диол, α-гидрокси-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3-илпентаноат,
17-метилен-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -ол, вН,3'Н-3 ',3'-дифторциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17 α-диол,
17-метилен-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -илсульфамат,
17-дифторметилен-15 вН,3 'Н-циклопроп- [14.15] эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3 -ол,
3-метокси-15 β-метил-3 'Н-циклопроп- [14.15] эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -ол, α-метил-3 'Н-циклопроп[ 14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17 α-диол,
-дифторметилен-15 β Н,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3ил(тетраметиленимино)сульфонат,
17-метилен-3 'Н-циклопроп[8,9]-15 β^3 'Нциклопроп[14,15]эстра- 1,3,5(10)-триен-3 -ол.
В предпочтительном варианте соединения применяют согласно изобретению для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и терапии зависящего от возраста снижения познавательных способностей, возрастной и перименопаузальной дисфории, предменструального синдрома, невроза и неврастении, состояний страха и неврозных состояний, приступов жара в результате дефицита эстрогена (менопауза, гонадоэктомия, лечение с использованием аналогов СпКИ) и психогенного подавления сексуального поведения.
Было установлено, что при этом риск неблагоприятного воздействия на чувствительные к гормону ткани репродуктивной системы (эндометрий, миометрий, предстательная железа, молочная железа) в отношении неконтролируемой пролиферации и карциногенеза практически исключен.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции для орального и парентерального, в том числе для местного, ректального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, внутриматочного, интрабуккального или подъязычного применения, которые наряду с обычными носителями и разбавителями содержат в качестве действующего вещества указанное выше соединение.
В качестве фармацевтических композиций могут применяться таблетки или драже по 0,1-2 мг для ежедневного введения оральным путем, ампулы по 0,1-2 мг для ежедневного введения в виде подкожной инъекции, пластыри для ежедневного трансдермального высвобождения от 0,05 до 2 мг, подкожные имплантаты с ежедневным высвобождением 0,05-2 мг, гели и кремы для трансдермального высвобождения от 0,05 до 2 мг в день, системы для буккального применения с ежедневным высвобождением 0,1-1 мг.
Лекарственные средства по изобретению приготавливают известным способом с использованием общепринятых твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых в фармацевтике вспомогательных веществ, соответствующих требуемой форме введения с включением соответствующей дозы действующего вещества.
На примере 15вН,3'Н-циклопроп- [14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диола (соединение общей формулы I, где К1, К2, К3, Р4, К5, Кб и К7 означают Н, Ре означает α-ОН, β-Н, Кд означает СН3, Ζ означает двойную связь С = С), который далее на чертежах обозначен как соединениепрототип, экспериментальным путем продемонстрировано его избирательное действие по изобретению, сходное с действием эстрогена в сравнении с 17в-эстрадиолом и 17а-эстрадиолом.
Пример 1. Влияние хронического подкожного введения ίη νίνο на массу матки.
Половозрелых (возраст 3 месяца, вес 250±30 г) самок крыс линии ^181аг (виварий 8сйбиета16е СшЬН. Германия) подвергали овариэктомии под наркозом с использованием кетамина. Через 14 дней животным имплантировали подкожно осмотические мининасосы (фирма Акей, США), которые высвобождали в течение 7 дней ежедневные дозы по 0,01, 0,1, 0,3, 1, 3, 30 и 100 мкг исследуемых веществ (15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17а-диол, 17β-эстрадиол и 17 аэстрадиол). Животным контрольной группы вводили носитель (пропиленгликоль) в соответствующих объемах. На седьмой день после обработки животных умерщвляли и определяли сырой вес матки (в пересчете на 100 г веса тела животного).
На фиг. 1 приведены данные об утеротропном действии различных доз 17βэстрадиола (прямоугольники), 17а-эстрадиола (кружки) и 15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17α-диола (треугольники) на подвергнутых овариэктомии крыс. Каждая точка представляет собой среднее значение ± стандартное отклонение (х±СКО) для 7-10 подопытных животных; заштрихованная область характеризует диапазон разброса этих параметров для обработанных плацебо животных (ОУХ).
Очевидно, что при обработке 17βэстрадиолом существенное увеличение матки проявляется уже при суточной дозе 0,03-0,1 мкг.
Для достижения сопоставимого утеротропного действия требуются суточные дозы, составляющие для 17а-эстрадиола 100 мкг, для 15(1434циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен3,17а-диола 30 мкг соответственно.
Эти результаты свидетельствуют о том, что действие 15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диола на женскую половую систему приблизительно в 1000 раз меньше, чем действие 17β-эстрадиола, и сопоставимо с действием 17а-эстрадиола.
Пример 2. Активация транскрипции ίη νίΐτο репортерного гена, зависящего от рецептора аэстрогена.
Клетки рака молочной железы линии МСР7/2А, экспрессирующие альфа-изоформу рецептора эстрогена (ЕКа), стабильно трансформировали репортерной плазмидой ЕКЕМеЬиС. Репортер содержал чувствительный к действию эстрогена элемент (ЕКЕ) вителлогенина, промотор тимидинкиназы и ген, кодирующий люциферазу из ΡΙιοΙίηιΐδ руга118. Культуру клеток выращивали в течение 7 дней до начала эксперимента в среде, не содержащей стероидов, и затем инкубировали в течение 48 ч с 17в-эстрадиолом, 17а-эстрадиолом и 15βΗ3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17адиолом, взятых в четырех различных концентрациях (10-11, 10-10, 10-9 - и 10-8М). Клетки лизировали и определяли транскрипцию репортерного гена люциферазы путем оценки люциферазной активности с помощью обладающего специфичной активностью соединения для тестирования (фирма Зег^'а/Рготеда, Германия).
На фиг. 2 представлены данные по индукции транскрипции стабильно трансформированного, зависящего от эстрогена репортерного гена (люциферазы) в экспрессирующих рецептор эстрогена клетках рака молочной железы линии МСР-7/2А после 48-часовой обработки различными дозами 17β-эсΊрадиола (прямоугольники), 17а-эстрадиола (кружки) и 15βН,3Ή-циклопроп[14,15]эсΊра1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диола (треугольники). Данные на чертеже представляют собой средние значения по двум независимым опытам.
Очевидно, что тестируемые соединения стимулировали транскрипцию репортера в зависимости от дозы. Эффективность 15βΗ,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17адиола и 17а-эстрадиола на порядок (т.е., примерно в 10 раз) ниже эффективности 17β-эсΊрадиола.
Эти результаты свидетельствуют о том, что 5βΗ,3Ή-циклопроп[14,15]эсΊра-1,3,5(10),8-теΊраен3,17а-диол оказывал в несколько раз меньшее эстрогенное воздействие на ткани рака молочной железы.
Пример 3. Стимулирование транскрипции гена окситодина в головном мозге после хронической обработки ίη νίνο дозами, не оказывающими воздействия на матку.
Половозрелых (возраст 3 месяца, вес 250 ±30 г) самок крыс линии ХУМаг (виварий
8е11бп\\а1бе ОтЬН, Германия) подвергали овариэктомии под наркозом с использованием кетамина. Через 14 дней животным имплантиро11 вали подкожно осмотические мининасосы (фирма Л1хсЦ. США), которые высвобождали в течение 7 дней ежедневные дозы по 0,01, 0,1 и 1 мкг исследуемых веществ (15βΗ,3'Ήциклопроп [ 14,15] эстра-1,3,5( 10),8-тетраен3,17а-диол. 17β-эстрадиол и 17а-эстрадиол); животным контрольной группы вводили носитель (пропиленгликоль) в соответствующих объемах. Сразу после умерщвления животных определяли сырой вес матки (в пересчете на 100 г веса тела животного).
Матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК), кодирующую биосинтез окситоцина, выявляли в паравентрикулярных ядрах (ΡνΝ) гипоталамуса путем гибридизации ίη-кйи со специфичным несущим радиоактивную метку олигодезоксинуклеотидным зондом по известному методу (Ещсйет Ό. и др., Ьае1а1юи ак а тобе1 оГ иа1ига11у гесеШЫе йурегсойкайкт: р1акйсйу ίη 111е тесйашкт доуеттд Ьуро1йа1ато-рйшагу-абгеиа1 асбсйу ίη 111е га!, 1. С11П. 1иуе81., 96: 1208-1215, 1995). Обусловленные обработкой изменения транскрипции гена окситоцина количественно оценивали с помощью денситометрических измерений специфичных сигналов гибридизации в определенных анатомических структурах.
На фиг. 3 представлены данные по индукции кодирующих окситоцин транскриптов (ОТмРНК; верхний график) в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса подвергнутых овариэктомии крыс после хронической обработки путем подкожного введения 17в-эстрадиола (кружки), 17а-эстрадиола (прямоугольники) и 15βΉ,3Ήциклопроп [ 14,15] эстра-1,3,5( 10),8-тетраен3,17а-диола (треугольники) в трех различных дозах. На нижнем графике показано воздействие тестируемых соединений на вес матки. Каждая точка представляет собой х±СКО по 5-7 отдельным опытам. Заштрихованной областью показан диапазон разброса соответствующих параметров у крыс, обработанных носителем. Звездочками обозначены достоверные различия (р<0,05) при сравнении с контрольной группой (ОУХ).
Результаты свидетельствуют о том, что 15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17а-диол стимулировал транскрипцию гена окситоцина в ΡνΝ в зависимости от дозы, при этом стимулирующее действие очень схоже с действием, обусловленным 17βэстрадиолом. Однако нейротропное воздействие 15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17а-диола на транскрипцию в отличие от 17в-эстрадиола не сопровождалось увеличением матки. При применении в указанных дозах 1 7а-эстрадиол не оказывал влияния на концентрацию окситоцин-мРНК в ΡνΝ гипоталамуса.
Эти результаты свидетельствуют об избирательном действии 15вН,3'Н-циклопроп- [14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диола, сходном с действием эстрогена, на головной мозг самок крыс.
Пример 4. Стимулирование транскрипции антиапоптозного гена Ьс1-2 в гиппокампе после хронической обработки ίη у1уо дозами, которые не оказывают утеротропного действия.
Материал для опытов получали с использованием животных, которых обрабатывали аналогично эксперименту, описанному в примере 3. Ген Ьс1-2 кодирует синтез протеина, участвующего в каскаде клеточной пролиферации, и противодействует запрограммированной гибели клеток (апоптозу) (Меггу Ό.Ε., Когктеуег 81., Вс1-2 деие ГатПу ίη 111е иетуоик кук1ет, Аии. Кеу. №игокск 20:245-267, 1997). Транскрипция этого гена стимулируется эстрогеном (К-ибоих М. и др., АгИадошкт Ьс1дссп ек!габю1 апб ргодек!ш ои Вс1-2 ехрюккюн ίη Ьгеак! с-пссг се11к. Ιη!. 1. С-псег 68: 120-125, 1996).
Зубчатая извилина (Сугик бегИаШк) представляет собой составную часть гиппокампа, в которой у крыс даже во взрослом возрасте происходит нейрогенез (Сои1б Ε. и др.. РюШси-Шоп оГ дгатбе се11 ртесикотк ίη 111е бегИа1е дугик оГ аби1! тоикеук ίκ бишшкйеб Ьу к!гекк, Ргос. N-11. Асаб. 8с1. И8А 96: 3168-3170, 1998) и происходит экспрессия Ьс1-2. Ьс1-2-Транскрипты в срезах головного мозга выявляли путем гибридизации ίη-кйи со специфичным олигонуклеотидным зондом (С1агк В.8.В. и др., Арор1ок1к-киртекког деме Ьс1-2 ехрюккюн айет Вайтайс Ьташ щиту ίη га!к, 1. №игокск 17: 9172-9182, 1997) и оценивали количественно денситометрическим путем согласно описанному в примере 3 методу.
На фиг. 4 показано влияние трех различных доз 17в-эстрадиола (кружки), 17аэстрадиола (прямоугольники) и 15βΉ,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен3,17а-диола (треугольники) на экспрессию Ьс1-2 в Сугик беШаШк гиппокампа крыс, подвергнутых овариэктомии (обозначения и сокращения те же, что и на фиг. 3).
Обработка 15 βН,3Ή-циклопроп[14,15] эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диолом вызывала зависящую от дозы стимуляцию экспрессии Ьс12 в зубчатой извилине. Воздействие было идентичным тому, которое вызывалось такой же дозой 17β-эстрадиола. Как следует из представленных на фиг. 4 данных, 1 7а-эстрадиол при применении в указанных дозах не оказывал влияния на транскрипцию Ьс1-2.
Эти результаты свидетельствуют о том, что при применении в указанных дозах 15βН,3Ή-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17а-диол влиял на транскрипцию антиапоптозного гена Ьс1-2 в ЦНС сходным с действием эстрогена образом, не оказывая при этом влияния на матку.
Пример 5. Диссоциированная индукция рецепторов окситоцина в головном мозге и в миометрии.
В миометрии и в ЦНС присутствуют сайты связывания пептидного гормона окситозина, имеющие одинаковые биохимические характеристики. В обоих органах острая или хроническая обработка эстрогеном вызывает увеличение количества (плотности) рецепторов окситоцина. Структурами головного мозга, в которых указанный параметр наиболее восприимчив к действию эстрогена, являются интерстициальное ядро концевой полоски (Ыис1еи8 йИсгДШаЛ 51пае (еттшайк), вентромедиальное ядро (Ыис1еи8 уеп1готеЙ1а115) и миндалевидный ядерный комплекс. Обусловленная действием эстрогена индукция рецепторов окситоцина в этих структурах связана с проявлением целого ряда просоциальных стереотипов поведения, включая сексуальное поведение (1п§е1 Т.Я, Охйосш - а иеиторерййе Гог айШайои: еу1йеисе Ггот ЬеНаеюга! гссерЮг аи!огайюдгарЫс, аий сотратайуе 51иЙ1С5. Р8усйоиеигоеийоспио1оду 17: 3-35, 1992).
Определение плотности рецепторов окситоцина в определенных анатомических структурах проводили методом, основанным на получении авторадиографического изображения с помощью связывания несущих радиоактивную метку антагонистов рецептора окситоцина й(СН2)5-Тут(Ме)2, Тйт4, Огп8-||25[|Ту г9 вазотоцин (1251-ОУТЛ) (Кгетапк Р. и др., Н18!оаи!огайюдгарЫс йе!есйои оГ оху!осшаий уакоргекаи-Ьшйтд Лек ш Не !е1еисерйа1ои оГ !1е га!, 1. Сотр. №иго1. 333: 343-359, 1993).
Замороженные срезы головного мозга и матки подвергнутых овариэктомии крыс, которым на протяжении 7 дней ежедневно вводили подкожно в дозе 1 мкг 15вН,3Н-циклопроп[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диол, 17в-эстрадиол, соответственно 17а-эстрадиол (ср. пример 3), инкубировали с 1251-ОУТА (фирма ΝΕΝ ИиРои!, Германия) в концентрации 50пМ. Затем получали авторадиограммы на пленке, которые использовали для денситометрического определения сайтов связывания окситоцина согласно известному методу (Ра!сйеу У.К. и др., Оху!ост Ьтйшд Щек ш га! КтЬс аий ЬуроЛа1ат1с 8!гис!игс8:81!е-8ресгйс тойи1айои Ьу айгсиа1 аий доиайа1 8!его1Й8, №иго8с1еисе, 57: 537-543, 1993).
На фиг. 5 представлены данные, характеризующие специфичное связывание 125Гмеченых лигандов рецептора окситоцина (1251-ОУГ) в миометрии и в двух чувствительных к эстрогену структурах головного мозга, а именно, в вентромедиальном ядре гипоталамуса (νΜΝ) и в интерстициальном ядре концевой полоски (Н№5Т), после обработки в течение 7 дней суточными дозами по 1 мкг 17βэстрадиола (черные столбики), 17а-эстрадиола (заштрихованные стоблики) и 15вН,3Н циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17адиола (серые столбики). Звездочками обозначены достоверные различия (р<0,05) по сравнению с подвергнутыми овариэктомии крысами, обработанными плацебо (ОУХ). На правом графике показано воздействие тестируемого соединения на пролиферацию эндометрия. Каждый столбик представляет собой х±СКО по 4-5 отдельным опытам.
Результаты этого опыта также представлены на фиг. 5. Обработка 17в-эстрадиолом и 15βΗ,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-те-траен-3,17адиолом приводила к существенному увеличению плотности рецепторов окситоцина во всех исследованных структурах головного мозга, при этом 15вН,3Н-цикло-проп[ 14,15]эстра-1,3,5( 10),8тетраен-3,17а-диол оказывал меньшее воздействие на νΜΝ, чем 17в-эстрадиол. 17а-эстрадиол, использованный в рассматриваемых дозах, оказался неэффективным во всех структурах головного мозга. В миометрии 17в-эстрадиол вызывал сильную индукцию сайтов связывания окситоцина, тогда как 17а-эстрадиол и 15вН,3'Н-циклопроп-[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диол оказывали существенно меньшее действие. Измерение с использованием компьютера толщины эндометрия в препаратах матки показало, что 17в-эстрадиол в суточной дозе 1 мкг вызывал значительную пролиферацию эндометрия, в то время как 1 7а-эстрадиол и 15вН,3Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диол в эквивалентных дозах не оказывали влияния на толщину эндометрия.
В целом результаты, приведенные в примере 5, свидетельствуют о том, что 15βΗ,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17адиол оказывает влияние на такой биохимический параметр, как рецептор окситоцина, который характерен как для репродуктивной системы (миометрий), так и для ЦНС, преимущественно в центральной нервной системе и благодаря такому нейротропному воздействию качественно отличается от 17в-эстрадиола и 17а-эстрадиола, являющихся природными эстрогенами.
Пример 6. Воздействие хронической обработки на познавательные способности.
Известно, что снижение концентрации эстрогена коррелирует с понижением способности к обучению и запоминанию (Кореи Н., Ейгодеик аий ркусЫс Гаисйоик. Адтд аий е&годещ, Етои! Ногтоие Кек. 2: 118-133, 1973).
Корреляция между уровнем эстрогена в сыворотке и познавательными способностями подтверждена в опытах на модели животных (Копйо Υ., διιζιιΐύ К., 8акита Υ., Екгодеи а1еу!а1с5 содтйуе йуДиисйои Го11омтид (гаийегИ Ьгат 18сйет1а ш оуалесЮп^ей дегЬЩ №иго8сг Ьей. 238: 45-48, 1997).
Для сравнительных исследований воздействия 15вН,3Ц-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17а-диола, 17в-эстрадиола и 17аэстрадиола на познавательные способности проводили следующий эксперимент:
Половозрелых самок крыс линии ХУЩаг (масса 240±20 г) подвергали овариэктомии под наркозом с использованием нембутала. Через неделю после операции начинали обработку путем подкожного введения следующих суточных доз соеди15 нений: 17в-эстрадиол-1 мкг; 17а-эстрадиол - 100 мкг; 15вН,3'Н-циклопроп-[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17α-диол - 30 мкг. Общая продолжительность обработки составляла 14 дней. На 5 и 6 день обработки проводили тренировки для обучения условному стереотипу убегания согласно известному методу (1)1а/-Уе11/ О. и др.. 1пПиепсе оГ 1йе ез1гои8 сус1е, оуалес1ошу апб еДгабю! гер1асешеп! ироп 1йе азссдвыДоп оГ сопбШопеб ауо1бапсе гезропзез ίη гаК Рйумо! ВеКад. 46: 397-401, 1989). Во время сеанса каждого животного 50 раз подвергали воздействию комбинации из неусловного (раздражение электрическим током) и двух условных стимулов (световой и звуковой сигналы). На седьмой день обработки оценивали запоминание стереотипов поведения. После шестидневного перерыва в сеансах обучения на четырнадцатый день обработки оценивали ослабление (забывание) заученного условного стереотипа поведения. В качестве критерия оценки запоминания, соответственно забывания заученного стереотипа поведения использовали количество правильных поведенческих реакций (убегание в безопасное отделение устройства в течение 3 с после появления условного сигнала) в 50 последовательных опытах.
На фиг. 6 показано воздействие 17βэстрадиола (черные столбики), 17а-эстрадиола (заштрихованные столбики) и 15вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диола (серые столбики) на распознавание и запоминание нового стереотипа поведения у крыс, подвергнутых овариэектомии (незакрашенные столбики; ОУХ). Звездочками обозначены достоверные' различия при сравнении с обработанными плацебо животными (ОУХ) в соответствующий день эксперимента. После четырнадцатидневной обработки были получены следующие данные о весе матки (х±СКО; п=8-10 в соответствующим образом обработанной группе; данные выражены в мг/100 г веса тела): ОУХ - 53±2; υβ-эстрадиол - 187±9; 17а-эстрадиол - 100±5; 15вН,3'Н-циклопроп[14,15] эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диол - 108±4.
Очевидно, что 15 вН,3 'Н-циклопроп- [14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17а-диол при использовании рассматриваемых доз оказывал стимулирующее действие, сходное с действием эстрогена, на запоминание заученного стереотипа поведения, при этом его утеротропное действие существенно меньше, чем соответствующее действие 17βэстрадиола при введении суточной дозы 1 мкг. Эти результаты свидетельствуют о том, что 15вН,3'Нциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17αдиол оказывал влияние на познавательные способности, аналогичное влиянию эстрогена, при этом он оказывал слабое пролиферативное воздействие на репродуктивные органы.
Пример 7. Биотрансформация 15βΗ,3Ήциклопроп[ 14,15]эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17αдиола и 17а-эстрадиола в 17 β-эстрадиол.
Подвергнутым овариэктомии крысам в течение 7 дней (ср. пример 6) вводили подкожно 1 7αэстрадиол в суточной дозе 100 мкг, 15βН,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17αдиол в суточной дозе 30 мкг, соответственно 17 βэстрадиол в суточной дозе 1 мкг. В последний день обработки определяли концентрации 17 βэстрадиола в сыворотке в трех группах подопытных животных и сравнивали их с данными, полученными для обработанных носителем контрольных животных.
На фиг. 7 представлены уровни 17 βэстрадиола в сыворотке после обработки подвергнутых овариэктомии крыс в течение 7 дней путем подкожного введения в указанных дозах 17βэстрадиола (черные столбики), υα-эстрадиола (заштрихованные столбики) и 15βΗ,3Ήциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17αдиола (серые столбики). Звездочками обозначены достоверные различия по сравнению с величинами, полученными для обработанных плацебо животных; эти величины находились ниже порога чувствительности метода; каждая обрабатываемая группа состояла из 7 животных.
Очевидно, что после введения в указанных дозах 17 β-эстрадиола и 17α-эсΊрадиола зарегистрированы заметные концентрации υβ-эстрадиола в сыворотке. Хроническая обработка путем подкожного введения 15βН,3Ή-циклопроп[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17α-диола не приводила к возрастанию эндогенного уровня υβ-эстрадиола. Эти результаты свидетельствуют о том, что наблюдаемые фармакологические воздействия после введения 15 βΗ,3 'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10),8тетраен-3,17α-диола не связаны с биотрансформацией соединения в υβ-эстрадиол.

Claims (3)

1. Применение стероидов общей формулы I где
К1 означает атом водорода, гидроксильную группу или алкилоксигруппу, имеющую 1-5 атомов углерода,
К2 означает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, ацильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, группу общей формулы 8Ο2ΝΚ10Κ11, где К10 и К11 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, или вместе с атомом азота образуют пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу,
К3 означает атом водорода или гидроксильную группу,
Кд означает атом водорода, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую до 5 атомов углерода,
К5 и Кб независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена,
К7 означает атом водорода или метильную группу,
К8 означает атом водорода и гидроксильную группу, оксогруппу или группу общей формулы СК12К13, где К12 и К13 независимо друг от друга означают атом водорода или атом галогена,
К9 означает метильную или этильную группу,
Ζ означает двойную связь С=С или замещенное либо незамещенное циклопропановое кольцо, и группа >СК5Кб находится либо в α-, либо в β-положении, причем К7 находится в βположении, если группа >СК5Кб находится в αположении, и наоборот, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе (ЦНС) без воздействия на другие органы или системы.
2. Применение стероидов по п.1, которые представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей
15 вН,3'Н-циклопроп[ 14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17 α-диол,
15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]-18а-гомоэстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17 α-диол,
Фиг. 1
Фиг. 2
Πα-гидрокси-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -илпентаноат,
17-метилен-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -ол,
15 вН,3'Н-3 ’,3’ -дифторциклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3,17 α-диол,
17-метилен-15 вН,3'Н-циклопроп[14,15]эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -илсульфамат,
17-дифторметилен-15 вН,3 'Н-циклопроп- [14.15] эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3 -ол,
3-метокси-15 β-метил-3 'Н-циклопроп- [14.15] эстра-1,3,5(10), 8-тетраен-3 -ол,
15α-метил-3 'Н-циклопроп[14,15]эстра1,3,5(10),8-тетраен-3,17 α-диол,
17-дифторметилен-15 вН,3 'Н-циклопроп- [14.15] эстра-1,3,5(10),8-тетраен-3 -ил(тетраметиленимино)сульфонат,
17-метилен-3 'Н-циклопроп[8,9]-15 вН,3 'Нциклопроп[ 14,15]эстра- 1,3,5(10)-триен-3 -ол.
3. Применение стероидов по п.1 или 2 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и терапии зависящего от возраста снижения познавательной способности, возрастной и перименопаузальной дисфории, предменструального синдрома, невроза и неврастении, состояний страха и невротических состояний, приступов жара (приливов) вследствие дефицита эстрогена (менопауза, гонадоэктомия, лечение с использованием аналогов ОпКН), психогенных подавлений сексуального поведения.
Фиг. 4
Фиг. 5 (запоминание)
Фиг. 6
200
EA200000858A 1998-02-20 1999-02-10 Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе EA002707B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19807264 1998-02-20
DE1998121831 DE19821831A1 (de) 1998-05-15 1998-05-15 Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem
PCT/DE1999/000353 WO1999042108A1 (de) 1998-02-20 1999-02-10 Pharmazeutische präparate zur gezielten substitution des estrogenmangels im zentralnervensystem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000858A1 EA200000858A1 (ru) 2001-04-23
EA002707B1 true EA002707B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=26044035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000858A EA002707B1 (ru) 1998-02-20 1999-02-10 Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1056460B1 (ru)
JP (1) JP2002503694A (ru)
KR (1) KR20010041107A (ru)
CN (1) CN1291102A (ru)
AT (1) ATE252388T1 (ru)
AU (1) AU739071C (ru)
BG (1) BG104689A (ru)
BR (1) BR9909205A (ru)
CA (1) CA2321498A1 (ru)
CZ (1) CZ291764B6 (ru)
DE (1) DE59907446D1 (ru)
EA (1) EA002707B1 (ru)
EE (1) EE03906B1 (ru)
HU (1) HUP0100742A3 (ru)
ID (1) ID27069A (ru)
IL (1) IL137727A0 (ru)
IS (1) IS5571A (ru)
NO (1) NO20004153L (ru)
NZ (1) NZ506049A (ru)
PL (1) PL342313A1 (ru)
SK (1) SK12152000A3 (ru)
TR (1) TR200002400T2 (ru)
UA (1) UA57830C2 (ru)
WO (1) WO1999042108A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2253318T3 (es) * 2001-11-07 2006-06-01 Schering Ag Cribado in vitro de ligandos del receptor de estrogeno.
CN112189624A (zh) * 2020-09-08 2021-01-08 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种利用受体基因沉默技术构建和鉴定女性ad模型的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897389A (en) * 1984-10-29 1990-01-30 Chaovanee Aroonsakul Treating central nervous system diseases
US4791099A (en) * 1984-10-29 1988-12-13 Chaovanee Aroonsakul Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease
DE4239946C2 (de) * 1992-11-27 2001-09-13 Jenapharm Gmbh Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
DE4338314C1 (de) * 1993-11-10 1995-03-30 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen
DE4429397C2 (de) * 1994-08-09 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19524937A1 (de) * 1995-07-08 1997-01-09 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen und zur medikamentösen Substitution beim Mann
WO1997003661A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells

Also Published As

Publication number Publication date
PL342313A1 (en) 2001-06-04
EP1056460B1 (de) 2003-10-22
CN1291102A (zh) 2001-04-11
EE200000477A (et) 2001-12-17
KR20010041107A (ko) 2001-05-15
AU2920999A (en) 1999-09-06
NZ506049A (en) 2002-09-27
CZ291764B6 (cs) 2003-05-14
JP2002503694A (ja) 2002-02-05
DE59907446D1 (de) 2003-11-27
BG104689A (en) 2001-04-30
CZ20002938A3 (cs) 2001-01-17
WO1999042108A1 (de) 1999-08-26
TR200002400T2 (tr) 2000-11-21
EP1056460A1 (de) 2000-12-06
CA2321498A1 (en) 1999-08-26
ATE252388T1 (de) 2003-11-15
NO20004153L (no) 2000-10-09
HUP0100742A3 (en) 2002-07-29
UA57830C2 (ru) 2003-07-15
IL137727A0 (en) 2001-10-31
ID27069A (id) 2001-02-22
EA200000858A1 (ru) 2001-04-23
IS5571A (is) 2000-07-24
SK12152000A3 (sk) 2001-02-12
BR9909205A (pt) 2000-11-14
EE03906B1 (et) 2002-12-16
NO20004153D0 (no) 2000-08-18
HUP0100742A2 (hu) 2001-09-28
AU739071C (en) 2002-04-11
AU739071B2 (en) 2001-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lejri et al. Mitochondria, estrogen and female brain aging
Herson et al. Sex, sex steroids, and brain injury
Oettel et al. Progesterone: the forgotten hormone in men?
Resko et al. Prenatal hormones organize sex differences of the neuroendocrine reproductive system: observations on guinea pigs and nonhuman primates
Foster Interaction of rapid signal transduction cascades and gene expression in mediating estrogen effects on memory over the life span
DE69722240T2 (de) Sulfataseinhibitoren
Behan et al. Sex hormone receptors are expressed in identified respiratory motoneurons in male and female rats
JPH08505629A (ja) デヒドロエピアンドロステロンの治療用途およびデリバリーシステム
Hines et al. Estrogenic contributions to sexual differentiation in the female guinea pig: influences of diethylstilbestrol and tamoxifen on neural, behavioral, and ovarian development
Gustafsson et al. Programming and differentiation of rat liver enzymes
Macindoe Estradiol formation from testosterone by continuously cultured human breast cancer cells
Rochira et al. Congenital estrogen deficiency: in search of the estrogen role in human male reproduction
Whalen et al. The role of metabolism in hormonal control of sexual behavior
Orr et al. Dorsal hippocampal progesterone infusions enhance object recognition in young female mice
US6245756B1 (en) Pharmaceutical preparations for treatment of estrogen deficiency in the central nervous system
Brodie et al. Aromatase inhibitors and their use in controlling oestrogen-dependent processes
EA002707B1 (ru) Фармацевтические композиции, предназначенные для направленного восполнения дефицита эстрогена в центральной нервной системе
Arai et al. Induction of anovulatory sterility by neonatal treatment with 5β-dihydrotestosterone in female rats
Yu et al. Effect of androgens and their manipulation on cell growth and androgen receptor (AR) levels in AR-positive and-negative human hepatocellular carcinomas
Moreines et al. Hypothalamic serotonin lesions unmask hormone responsiveness of lordosis behavior in adult male rats
Merten et al. Fadrozole induces delayed effects on neurons in the zebra finch song system
Warner et al. Cytochrome P450 in the breast and brain: role in tissue-specific activation of xenobiotics
Frazier Jr et al. 2, 3, 7, 8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced thymic atrophy and lymphocyte stem cell alterations by mechanisms independent of the estrogen receptor
Bigsby Synergistic tumor promoter effects of estrone and progesterone in methylnitrosourea-induced rat mammary cancer
JP4263264B2 (ja) 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU