CZ291764B6 - Farmaceutické přípravky k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nervovém systému - Google Patents
Farmaceutické přípravky k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nervovém systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291764B6 CZ291764B6 CZ20002938A CZ20002938A CZ291764B6 CZ 291764 B6 CZ291764 B6 CZ 291764B6 CZ 20002938 A CZ20002938 A CZ 20002938A CZ 20002938 A CZ20002938 A CZ 20002938A CZ 291764 B6 CZ291764 B6 CZ 291764B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estra
- cycloprop
- estradiol
- estrogen
- tetraen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
Pou it vybran²ch steroid k p° prav farmaceutick²ch p° pravk k c len n hrad nedostatku estrogenu v centr ln m nervov m syst mu (CNS) bez ovlivn n jin²ch org n nebo syst m . Tyto steroidy se vyzna uj t m, e na rozd l od syst mov · inn²ch p°irozen²ch a syntetick²ch estrogen , v etn 17.alfa.-estradiolu, maj selektivn neurotropn transkrip n · inek podobn² estrogenu. Vybran steroidy p°i jejich u it podle vyn lezu - zp sobuj selektivn ovlivn n transkripce gen z visl²ch na estrogenu v CNS a zm ny odpov daj c ch fyziologick²ch parametr ; - vykazuj CNS-specifick transkrip n efekty v takov²ch d vk ch, kter nemaj dn biologick efekty v tk n ch reproduk n ho syst mu; - vykazuj CNS-specifick transkrip n efekty p°i takov²ch d vkov n ch, p°i nich ani 17.beta.-estradiol, ani 17.alfa.-estradiol nejsou · inn - a neovliv uj transkripce gen z visl²ch na estrogenu v CNS · inkem sekund rn vytvo°en ho 17.beta.-estradiolu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití vybraných steroidů k přípravě farmaceutických přípravků k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nervovém systému (CNS) bez ovlivnění jiných orgánů nebo systémů. Tyto steroidy se vyznačují tím, že na rozdíl od systémově účinných přirozených a syntetických estrogenů, včetně 17a-estradiolu, mají selektivní neurotropní transkripční účinek podobný estrogenu.
Tyto steroidy jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde Ri představuje vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 Catomy, R2 je vodíková atom, alkylakupina s 1 až 5 Catomy, acylskupina s 1 až 5 Catomy, seskupení obecného vzorce S02NRioRh, přičemž R]0 a Rn navzájem nezávisle znamenají vždy vodíková atom, alkylskupinu s 1 až 5 Catomy nebo spolu s dusíkem skupinu pyrrolidinovou piperidinovou nebo morplinovou, R3 představuje vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu, R4 znamená vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkylskupinu až do 5 Catomů, R5 a Ré navzájem nezávisle pokaždé vodíková nebo halogenový atom, R7 je vodíkový atom nebo oxoskupina nebo seskupení obecného vzorce CRi2Ri3, ve kterých Ri2 a R33 představují vodíkový atom nebo halogenový atom nezávisle na sobě, R9 je methylskupina nebo ethylskupina, Z je C=C-dvojná vazba nebo substituovaný nebo nesubstituovaný cyklopropanový kruh a seskupení >CR5R6 buď je v poloze a nebo δβ, přičemž R7 je v β poloze, jestliže >CR5R6 je v poloze a a naopak.
Dosavadní stav techniky
Náhlé nebo pozvolné ubývání koncentrací estrogenu v organismu se může vyskytovat jak u žen tak také u mužů za fyziologických (přibývající stáří, menopauza) a patologických podmínek (gonadektomie, použití GnRH-analog jako doplňková rakovinová terapie).
-1 CZ 291764 B6
K nejznámějším klinickým symptomům úbytku estrogenů patří poruchy termoregulace k srdečním a oběhovým onemocněním (Netter A., The menopause,, v: Thibault C., Levasseur M.C., Hunter R.H.F. (eds.), Reproduction in Mammals and Man, Ellipses, Paris, 627-642,1993).
Nejnovější klinické studie (van den Beld A. W. et al., The role of estrogens in physical and psychosocial wellbeing in elderly men, The Aging Male 1 (Suppl. 1), 54, 1998) přinesly jednoznačné důkazy pro pokles sérové hladiny estrogenů s přibývajícím stářím u mužů. Tím se zvýrazňuje existence a patofyziologická relavance „syndromu nedostatku estrogenů“ u stárnoucích mužů.
Mozek představuje velmi důležitý cílový orgán účinku estrogenů. Estrogeny mají rozhodující fyziologický vliv na mnoho neurobiologických procesů. Jejich efekty lze klasifikovat do obecně dvou velkých skupin - organizačních a aktivačních (McEwen B. S. et al., Steroid Hormones as mediators of neural plasticity, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 39: 223-232, 1991). Ty první se hlavně týkají pohlavně specifické organizace neurálních substrátů během ranné ontogeneze. Druhá skupina zahrnuje specifické změny ve funkci neurální periody za vlivu koncentrace estrogenů, které jsou výsledkem fyziologické sekrece pohlavních žláz podle pohlavní zralosti. Aktivační efekty estrogenů v CNS se uplatňují mimo jiné při následujících fyziologických procesech:
pohlavně specifická regulace sekrece gonadotropinu (Fink G., Gonadotropin secretion and ist control. V: Knobil E., Neil J. D. (eds.), The Physiology of Reproduction,. Raven Press, New York, 1 349-1 376,1988), řízení sexuálního chování (baum M. J. et al., Hormonal basis of proceptivity and receptivity in female primates, Arch. Sex. Behav. 6:173-192,1977), regulace neuroendokrinní reagibility na stres (Viau V., Meaney M. J., Variations in the hypothalamic-pituitaiyadrenal response to stress during the estrous cycle in the rat, Endocrinology 129: 2 503-2 511, 1991), učení a retence vzorového chování s adaptivní relevancí (O'Neal M. F. et al., Estrogen affects performance of ovariectomized rats in a two-choice water-escape working memory task, Psychoneuroendocrinology 21: 51-65,1996), zachování reakční připravenosti neurochemických mechanismů, které jsou nepostradatelné k zajištění bdělosti a adekvátního zpracování informace (Fink G et al., Estrogen cotrol of centrál neurotransmission: efekts on mood, mental statě and memory, Cell Mol Neurobiol. 16: 325-344, 1996), dynamické změny hustoty intemeuronálních kontaktů v mozkových strukturách s rozhodující rolí pro kognitivní výkon a emocionální status (Wooley C. S., McEwen B. S., Estradiol mediates fluctuations in hippocampal synapse density during the estrous cycle in the adult rat. J. Neurosci. 12: 2 549-2 554,1992).
Enormní neurotropní potenciál estrogenů se projevuje jejich schopností, indukovat expresi řady specifických genů CNS, jejich produkty mají kritický význam pro přežití nervových buněk (Miranda R. C., Sohrabji F., Toran-Allerand C. D., Presumptive estrogen target neurons express mRNA for both the neurotrophins and neurotrophin receptors: a basis for potenciál development interactions of estrogen with the neurotrophins, Mol. Cell Neurosci. 4: 510-525,1993),
-2CZ 291764 B6 zajistit mnohotvárnost a kvalitu přenosu signálu v CNS (Luine V. N., Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas of female rats, Exp. Neurol. 89: 489-490, 1985); (Weiland N., Glutamic acid and decarboxylase messenger ribonucleic acid is regulated by estradiol and progesterone in the hippocampus, Endocrinology 131:2 697-2 702, 1992); (Bosse R., Di Paolo T., The modulation of brain dopamine and GABAa receptors by estradiol: a clue for CNS changes occurring at menopause, Cell Mol. Neurosbiol. 16:199-212, 1996) a zvýšit rezistentnci nervových buněk vůči patologickým působením (Goodman Y. et al., Estrogens attenuate and corticosterone exacerbates excitotoxicity, oxidative injury, and amyloid β-peptide toxicity in hippocampal neurons, J. Neurochem. 66: 1 836-1 844,1996).
Klinické nálezy implikovaly nedostatek estrogenu jako příčinový faktor v patogenezi Alzheimerovy choroby a ukazují na možnost náhrady estrogenu, která by zamezila klinickým projevům respektive vývoji tohoto onemocnění (Henderson V.W. et al., Estrogen replacement therapy in older women: coparisons between Alzheimer's disease cases and controls, Arch. Neurol. 51: 896-900,1994); (Paganini-Hill A., Henderson V.W., Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease, Am. J. Epidemiol., 14: 256-261, 1994).
Řada neuropeptidů, jejichž genová transkripce je ovlivněna fyziologickým množstvím estrogenu (například oxytocin a arginin-vasopresin) hraje důležitou roli při řízení emocionálních komponent chování (Adan R.A., Burbach J.P., Regulation of vasopressin and oxytocin gene expression by estrogen and thyroid hormone, Progr. Brain Res. 92: 127-136,1992).
Zprávy z odborné literatury dokazují, že nedostatek estrogenu pochází ze zřejmého oslabení schopnosti organismu eliminovat reaktivní kyslíkové specie a volné radikály (Niki E., Nakano M., Estrogens as antioxidants. Metods Enzymol. 186: 330-333, 1990); (Lacort M. et al., protective affects of estrogens and catecholestrogens against peroxidative membrane damage in vitro, Lipids 30: 141-146, 1995). Přebytek volných radikálů se implikuje do mechanismů buněčných poškození ve více orgánech a systémech a souvisí tak s patogenezi neurodegenerativních onemocnění (Smith C.D. et al., Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normál aging and in Alzheimer's disease. proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 10 540-10 543, 1991); Hastigs T. G., Zigmond M. J., Neurodegenerative disease and oxidative stress: insights from an animal model of Parkinsonism V: Fiskum G. (ed.), Neurodegenerative Diaseases, Plenům Press, New York, 37-46, 1996). Proto hraje náhrada estrogenu také přiměřenou roli ve smyslu zachování a zvýšení endogenní antioxidativní kapacity. (Behl C. et al., 17(3-Estradiol protects neurons from oxidative stress-induced cell death in vitro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 216: 473-482,1995).
V současné době se provádí náhrada estrogenu přirozenými a syntetickými estrogeny, jejich účinek se vyskytuje ve třech orgánech obsahujících receptory estrogenu, to znamená prakticky v celém těle. Protože však tyto estrogeny, i když v malých farmakologických dávkách, způsobují silnou proliferaci buněk v tkáních ženského genitálního traktu (endometriu) a vepitelu prsní žlázy, které se potom mohou zvrhnout do karcinogenní odlišnosti, je jejich použití pro terapii symptomů nedostatku estrogenu v CNS kvůli více kontraindikacím omezeno (Bemstein B.A., Ross R.K., Henderson B.E., Relationship of hormone use to cancer risk. J. Nati. Cancer Inst. Monograph 12: 137-147,1992).
Proliferační efekty estrogenů platí za bezprostřední rizikové faktory vzniku benigní hyperplasie prostaty a/nebo gynekomastie u mužů (Knabbe C., Endokrime Therapie von Prostataerkrankungen. V: Allolio B., Schulte H.M. (eds.), Praktische Endokrinolofgie, Urban & Schwarzenberg, Miinchen, 645-651,1996).
Z tohoto důvodu se náhrada estrogenu u mužů nebrala nikdy vážně v úvahu i přes dokázané indikace.
-3CZ 291764 B6
Použití přirozených a syntetických estrogenů se systémovým účinkem - to znamená ve všech orgánech a systémech těla - k léčení neurodegenerativních onemocnění je nárokováno v následujících patentech:
US 4 897 389, US 5 554 601 a WO 95/12 402, WO 97/03 661, DE 43 38 314 Cl.
- US 4 897 389 chrání použití estradiolu, esteronu a estradiolu, samotných nebo v kombinaci s gonadotropiny, androgeny, anabolickými androgeny nebo lidským růstovým hormonem, k léčení senilní demence, Parkinsonovy chorony, cerebrální atrofie, Alzheimerovy choroby, cerebelámí atrofie, senilního nebo přirozeného tremoru.
- US 5 554 601 a WO 95/12 402 chrání použití estrogeních substancí, a to i takových, které vykazují malou „sexuální aktivitu“, k ochraně nervových buněk před progresivním poškozením a buněčnou smrtí, a k léčení neurodegenerativních onemocnění. Jako příklad látky s nízkou sexuální aktivitou a neuroprotektivním účinkem se uvádí 17a-estradiol.
- WO 97/03 661 chrání použití neestrogenních substancí, které ve své konstituci mají k zajišťování neuroprotekce minimálně dvě cyklické struktury, přičemž alespoň jedna z nich je terminální fenolový kruh a jejichž molekulová hmotnost je menší než 1 000.
- DE 43 38 314 Cl popisuje steroidy s fenolickou A-kruhovou strukturou, jejichž vlastnosti vychytávat radikály a antioxidativní vlastnosti jsou nezávislé na míře účinnosti podobné estrogenu. Tyto sloučeniny mohou být použity k profylaxi a terapii poškození buněk, které je způsobeno radikály.
Ve všech těchto patentových dokumentech se má terapeutická a neuroprotektivní efektivita získaných substancí zakládat na jednom nebo více následujících konečných efektech:
- stimulace biosyntézy přirozených neuronálních růstových faktorů;
- stimulace aktivity enzymů syntetizujících acetylcholin, respektive přijetí (uptake) substrátů syntézy acetylcholinu;
- přímá cytoprotekce zvýšením rezistence nervových buněk vůči odnětí výživných substrátů, respektive růstových faktorů;
- zmenšení citlivosti nervových buněk vůči volným radikálům a reaktivním kyslíkovým speciím, které se mohou uvolnit v důsledku traumatického respektive neurotoxického působení.
Avšak v žádném z těchto uvedených patentů nebyly představeny steroidy se selektivními estrogenu podobnými neurotropními transkripčními efekty; to znamená takové, které při dávkování in vivo neukazují v reprodukčním systému žádný signifikantní biologický účinek a které ovlivňují transkripci na estrogenu závislých genů vCNS v módu podobném estrogenovému módu.
Zejména je třeba podtrhnout, že účinek 17a-estradiolu (látky, která vykazuje redukovanou estrogenitu v genitálním traktu (Clark J.H. et al., Effects of estradiol 17a on nuclear type Π sites, and uterine growth, J. Steroid Biochem. 16: 323-328, 1982)) popsaný v patentech US 5 554 601 a WO 95/12 402, se vztahuje jenom na ochranu kultivačních nerovových buněk před indukovanou buněčnou smrtí odnětím potravy, přičemž relativní potence 17a-estradiolu nebyla vyhodnocována srovnáním s potencí 17 β—estradiolu. Z toho lze vyvodit, že u dosud zveřejněných studií a patentů chybí důkazy pro selektivní neurotropní účinek 17a-estradiolu, respektive jeho
-4CZ 291764 B6 derivátů, zatímco 17[3-estradiol nevykazuje - jak známo-žádnou CNS selektivitu a tím může být odlišen jako estrogen se systémovým účinkem. Patentové dokumenty WO 97/03 661 aDE43 38 314Cl interpretují cytoprotektivní účinek estrogenů pro konsekvence vlastností vychytávat radikály jejich terminálního fenolového A-kruhu. Disociovaný neurotropní účinek 17a-estradiolu, který je založen na ovlivnění transkripce genů citlivých na estrogen, nebyl studován ani v patentech ani oznámen v literatuře.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol farmaceutické přípravky k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nerovovém systému (CNS) bez ovlivnění jiných orgánů nebo systémů.
Tato úloha je podle vynálezu řešena tak, že se používají vybrané steroidy k přípravě farmaceutických přípravků, které zajišťují náhradu nedostatku estrogenu v CNS, aniž by ovlivňovaly jiné orgány nebo systémy.
Tyto steroidy se vyznačují tím, že oproti systémově účinným přirozeným a syntetickým estrogenům, včetně 17a-estradiolu, mají selektivní neurotropní transkripční účinek podobný estrogenu.
Překvapivě bylo zjištěno, že zvolené steroidy při jejich užití podle vynálezu
- způsobují selektivní ovlivnění transkripce genů závislých na estrogenu v CNS a změny odpovídajících fyziologických parametrů;
- vykazují CNS-specifické transkripční efekty v takových dávkách, které nemají žádné biologické efekty v tkáních reprodukčního systému;
- vykazují CNS-specifické transkripční efekty při takových dávkováních, při nichž ani 17[3-estradiol, takových dávkováních, při nichž ani 17[3-estradiol, ani 17a-estradiol nejsou účinné;
- a neovlivňují transkripce genů závislých na estragenu v CNS účinkem sekundárně vytvořeného 17|3-estradiolu.
Tyto steroidy jsou sloučeniny obecného vzorce I
-5CZ 291764 B6
kde Ri představuje vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 Catomy, R2 je vodíkový atom, alkylskupina s 1 až 5 Catomy, acylskupina s 1 až 5 Catomy, seskupení obecného vzorce S02NRioRn, přičemž Rjo a Rn navzájem nezávisle vždy znamenají vodíkový atom, alkylskupinu s 1 až 5 Catomy nebo spolu s dusíkem skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou, R3 představuje vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu, R» znamená vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkylskupinu až do 5 Catomů, R,- a R^ navzájem nezávisle pokaždé vodíkový nebo halogenový atom, R7 je vodíkový atom nebo methylskupina, R« je vodíkový atom a hydroxylová skupina, oxoskupina nebo seskupení obecného vzorce CRi2Ri3, ve kterých R22 a Rb představují vodíkový atom nebo halogenový atom nezávisle na sobě, Rg je methylskupina nebo ethylskupina, Z je C=C-dvojná vazba nebo substituovaný nebo nesubstituovaný cyklopropanový kruh a seskupení >CR5R6 buď v poloze a nebo β, přičemž R7 je v β poloze, jestliže >CRsR6 je v poloze a a naopak.
Upřednostněné sloučeniny jsou:
βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-diol, βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15] 18a-homo-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-ol, a-hydroxy-15 βΗ,3 'Hcykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-3-yl-pentanoát,
17-methylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-ol, βΗ,3 'H-difluoro-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol,
17-methylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-yl-sulfamát,
17-difluoromethylen-l 5βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-ol,
3-methoxy-l 5 3~methyl-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10), 8-tetraen-3-ol, a-methyl-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol,
17-difluoromethylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-yl-(tetramethylenimino)sulfonát,
17-methylen-3 'H-cykloprop[8,9]-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10)-trien-3-ol.
Výhodnou úpravou vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu k přípravě farmaceutických přípravků k profylaxi a terapii na stáří závislého snížení kognitivní výkonnosti, stářím podmíněné a perimenopauzální dysforie, premenstruačního syndromu, neurózy a neurastenie, stavů úzkosti a úzkostných neuróz, návalů tepla v důsledku estrogenové deprivace (menopauza, gonadektomie, léčba s GnRH-analogy) a psychogenní zábrany sexuálního chování.
Bylo zjištěno, že přitom může být naprosto vyloučeno riziko poškození tkání senzitivních na hormony reprodukčního systému (endometrium, myometrium, prostata, prsní žláza), ve smyslu nekontrolované proliferace a karciogeneze.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické přípravky k orální a parenterální, včetně topické, rektální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intranasální, intravaginální, intrabukální nebo sublinguální aplikaci, které kromě obvyklých nosičových azřeďovacích prostředků obsahují jako účinnou látku sloučeniny vyznačené v nároku 1. Jako farmaceutické formy mohou nalézt použití:
- tablety nebo dražé od 0,1 do 2 mg denně orálně,
- ampule od 0,1 do 2 mg denně jako podkožní injekce,
- náplasti s transdermálním uvolňováním od 0,05 do 2 mg denně,
- podkožní implantáty s denní kapacitou uvolňování od 0,05 do 2 mg,
- gely a krémy s transdermálním uvolňováním od 0,05 do 2 mg denně,
- bukálně aplikovatelné systémy s denním uvolňováním od 0,1 do 1 mg.
Tyto vynalezené léčivé látky se připraví známým způsobem s obvyklými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zřeďovacími prostředky a obvykle užívanými farmaceutickými technickými pomocnými látkami tak, jak to odpovídá žádanému druhu aplikace s vhodným dávkováním.
Příklady provedení vynálezu
Na příkladu 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu, (sloučenina obecného vzorce I: Ri = R2 = R3 = R, = Rs = Re = R7 = H; Rg = α-ΟΗ, β-Η; R9 = CH3; Z = C=C-dvojna vazba) byl selektivní, estrogenů podobný účinek - dokumentováno dále na obrázcích jako prototypová substace - dokázán experimentálně porovnáváním 17β-estradiolu a 17a-estradiolu.
Příklad 1
Vliv na hmotnost dělohy po chronické subkutánní aplikaci in vivo
Pohlavně dospělým (3 měsíce starým, o hmotnosti 250 ± 30 g) krysím samičkám „Wistar“ (chov Schonwalde GmbH, Německo) byly operačně vyjmuty vaječníky pod ketaminovou narkózou. Po čtrnácti dnech byly zvířatům subkutánně implantovány minipumpy (Alzett, USA), které uvolňovaly denní dávku 0,01, 0,1,0,3,1,3,30 a 100 pg studované látky (^H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu) po sedm dní; kontrolní zvířata obdržela odpovídající objem vehikula (propylenglykolu). Sedmý den léčení byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost dělohy za mokra (vztaženo na 100 g tělesné hmotnosti).
Obrázek 1 ukazuje uterotropní účinek různých dávek 17β-estradiolu (čtverečky), 17a-estradiolu (kroužky) a 15βH,3Ή-cyklopΓop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17α-dioIu (trojúhelníky)
-7CZ 291764 B6 u operovaných krys. Každý bod představuje střední hodnotu ± standardní odchylku (x ± SEM) 7 až 10 pokusných zvířat. Šrafované pole ukazuje šířku rozptylu těchto parametrů u zvířat, kterým bylo podáváno placebo (OVX).
Je zřejmé, že s 17β—estradiolem byla docílena signifikantní zvětšení dělohy již při denních dávkách 0,03 až 0,1 pg. Pro srovnatelný uterotropní efekt bylo třeba denních dávek 100 pg 17a-estradiolu respektive 30 pg substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),
8-tetraen-3,17a-diol. Tento výsledek ukazuje, že účinnost 153H,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu v samičím genitálním traktu je asi tisíckrát menší než je u 17β-estradiolu aje srovnatelná s účinností 17a-estradiolu.
Příklad 2
Aktivace transkripce reporterového genu závislého na α-estrogenovém receptoru in vitro.
Buňky rakoviny prsu MCF-7/2A, které exprimují α-izoformu estrogenového receptoru (ERa), byly stabilně transfekovány reportérovým plazmidem EREwtcLUC. Reportér obsahuje estrogenovou odezvu elementu (ERE) vitellogeninu, promotor thymidinkinázy a gen kódující luciferázu zPhotinus pyralis. Buněčná kultura byla po sedm dní před začátkem experimentu kultivována v prostředí bez steroidů a potom inkubována s 17|3-estradiolem, 17a-estradiolem respektive substancí 15pH,3'H-cykloprop[14,15]—estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol ve čtyřech různých koncentracích (10-11, 10 , 10~9 a 10~8M) po 48 hodinách). Buňky byly lyžovány a transkripce reporterového genu luciferázy byla získána určením aktivity luciferázy specifickým testováním (Serva/Promega, Německo).
Obrázek 2 ukazuje indukci transkripce stabilně transfektovaného na estrogenu závislého reporterového genu (luciferázy) v receptoru estrogenu, exprimujícího rakovinné prsní buňky MCF-7, po 48 hodinovém léčení různými dávkami 17β-estradiolu (čtverečky), 17a-estradiolu (kroužky) a 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu (trojúhelníky). Vyobrazení představuje střední hodnotu ze dvou nezávislých pokusů.
Je zřejmé, že studované látky stimulují transkripci reportéru v závislosti na dávkách. Efektivita 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu a 17a-estradiolu je o jeden řád (to je lOkrát) nižší než 17β-estradiolu.
Tento výsledek ukazuje, že substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen3,17a-diol má několikrát slabší účinek v prsní rakovinné tkáni než estrogen.
Příklad 3
Stimulace transkripce oxytocinového genu v mozku po chronickém léčení in vivo dávkami, které nejsou účinné na dělohu.
Pohlavně dospělým (3 měsíce starým, o hmotnosti 250 ± 30 g) krysím samičkám „ Wistar (chov Schonwalde GmbH, Německo) byly operačně vyjmuty vaječníky pod ketaminovou narkózou. Po čtrnácti dnech byly zvířatům subkutánně implantovány minipumpy (Alzett, USA), které uvolňovaly denní dávku 0,01, 0,1, a 1 pg zkoumané látky 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10),8-teraen-3,17a-diol, 17[3-estradiol a 17a-estradiol) po sedm dní; kontrolní zvířata obdržela odpovídající objem vehikula (propylenglykolu). Bezprostředně po usmrcení zvířat byly stanoveny hmotnosti děloh za mokra (vztaženo na 100 g tělesné hmotnosti). „Messenger“ribonukleová kyselina (mRNA), která kóduje biosyntézu oxytocinu, byla hybridizací in šitu se specifickou radioaktivně značkovanou oligodeoxynukleotidovou sondou znázorněna podle
-8CZ 291764 B6 etablované metody ((Fischer D. et al., Lactation as a model of naturally reversbile hypercorticalism: plasticity in the mechanism goveming hypothalamo-pituitary-adrenal activity in the rat, J. Clin. Invest. 96, 1 208-1 215, 1995) v hypothalamickém jádře Nucleus paraventricularis (PVN). Změny v transkripci genu oxytocinu podmíněné léčením byly kvalifikovány denzitometrickým měřením specifického signálu hybridizace uvnitř definované anatomické struktury.
Obrázek 3 ukazuje indukci transkriptů kódujícíchj oxytocin (OT mRNA; horní grafika) v hypothalamickém paraventrikulámím jádře kiys po ovariektomii po chronickém subkutánním léčení 17|3-estradiolem (kroužky), 17a-estradiolem (čtverečky) a 15pH,3'H-cykloprop[14,15]estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolem (trojúhelníky) po třech různých dávkováních. Spodní grafika ukazuje vlivy testovaných látek na hmotnost dělohy. Každý bod představuje x ± SEM z 5 až 7 jednotlivých stanovení. Stínované pole představuje šířku rozptylu příslušného parametru u krys léčených vehikulem (pomocným léčivem). Hvězdičky označují signifikantní rozdíly (p<0,05) ve srovnání s kontrolní skupinou (OVX).
Výsledky ukazují, že 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol stimuluje transkripci oxytocinového genu v PVN v závislosti na dávkách, přičemž stimulační efekt je velmi podobný jako u 17 β-estradiolu. Ovšem neurotropní transkripční efekty u 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu - na rozdíl od 17β-estradiolu - nejsou spojeny se zvětšením dělohy. V použitých dávkách neměl 17a-estradiol žádný vliv na koncentrace mRNA oxytocinu v hypothalamickém PVN.
Tyto výsledky dokumentují selektivní estrogenu podobný účinek 15pH,3'H-cykloprop[14,15Jestra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu v mozku krysích samiček.
Příklad 4
Stimulace transkripce antiapoptózního genu bcl-2 v hipokampu po chronickém léčení in vivo dávkami, které nevykazují uterotropní účinek
Zkoumaný materiál pocházel ze zvířat, která byla léčena v pokusu popsaným v příkladu 3. Gen bcl-2 kóduje syntézu proteinu, který je zahrnut v kaskádě proliferace buněk a působí proti programované buněčné smrti (apoptóze) (Merry D. E., Korsmeyer S. J., Bcl-2 gene family in the nervous systém, Ann. Rev. Neurosci. 20:245-267, 1997). Transkripce tohoto genu je stimulována estrogeny (Kandouz M. et al., Antagonism between estradiol and progestin on bcl-2 expression in breast cancer cells, Int. J. Cancer 68: 120-125,1996).
Gyrus dentalus je součástí hipokampální formace, ve které neurogeneze u krys přetrvává také ve věku dospělosti (Gould E. et al., Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus ofadult monkeys is diminished by stress, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 96: 3 168-317, 1998) a bcl-2 je exprimován. Transkripty bcl-2 jsou představeny v mozkových řetězech hybridizací in šitu specifickou oligonukleotidovou sondou (Clark R. S. B. et al.: Apoptosissuppressor gene bcl-2 expression afiter traumatic brain injury in rast, J. Neurosci. 17: 9 172-9 182,1997), a podle metody popsané v příkladu 3 byly denzitometricky kvantifikovány.
Obrázek ukazuje vliv tří různých dávek 17β-estradiolu (kroužky), 17a-estradiolu (čtverečky) a ^H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu (trojúhelníky) na expresi bcl-2 v gyrus dentatus hipokampu krys po ovariektomii; značky a zkratky jsou jako v předchozím obrázku 3.
Léčení substancí 15βΗ,3Ή-^^1ορΓορ[14,15]-β8ϋ·3-1,3,5(10),8-ΙβίΓηβη-3,17α-<1ϊο1 se projevilo na dávkách závislosti stimulací exprese bcl-2 v gyrus dentatus. Efekt byl identický s efektem,
-9CZ 291764 B6 který byl vyvolán stejnými dávkami 17[3-estradiolu. Substance 17a-estradiol neměla v použitém dávkování žádný efekt na transkripci bcl-2 - jak je patrné z obrázku 4.
Tyto výsledky ukazují, že použité dávkování 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8tetraen-3,17a-diolu ovlivňuje transkripci antiapopotického genu bcl-2 vCNS podle modu podobného estragenu, aniž by se vyskytoval účinek na dělohu.
Příklad 5
Disociovaná indukce receptorů oxytocin v mozku a v myometriu
Vazebná místa s identickými biochemickými charakteristikami pro peptidový hormon oxytocin existují v myometriu a v CNS. V obou orgánech způsobuje akutní nebo chronické léčení estrogenem vzestup počtu (hustoty) oxytocinových receptorů. Mozkové struktury, v nichž tento parametr obzvlášť citlivě reaguje na estrogen, jsou nucleus interstitialis striae termibalis, nucleus ventromedialis a amygdaloidní jaderný komplex. Estrogenem podmíněná indukce oxytocinových receptorů v těchto strukturách je v kauzální relaci k formování prosociálních vzorů chování, mezi tím i sexuálního (Insel T. R., Oxytocin - a neuropeptide for affiliation: evidence from behavioral, receptor autoradiografic, and comparative studies, Psychoneuroendocrinology 17: 3-35, 1992).
K určení hustoty oxytocinových receptorů v definovaných anatomických strukturách je zvolena metoda (Kremarik P. et al., Histoautoradiografic detection of oxytocin- and vasopresin-binding sites in the telencephalon of the rat, J. Comp. Neurol. 333: 343-359, 1993) autoradiografického znázornění vazbou radioaktivně značkovaných antagonistů receptorů oxytocinu d(CH2)^Tyr(Me)2, Thr4, Om8[I25I] Tyr9-vasotocin (125I-OVTA).
Zmrazené řezy mozku a dělohy krys po ovariektomii, které 7 dní dostávaly denní subkutánní dávku 1 pg 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu, 17[3-estradiolu, respektive 17a-estradiolu (srovnej příklad 3) byly inkubovány s 125I-OVTA (NEN DuPont, Německo) v koncentraci 50 pM. Potom byly provedeny filmové autoradiogramy, které byly použity k denzitometrickému stanovení vazebných míst oxytocinu podle etablované metody (Panchev V. K. et al., Oxytocin binding sites in rat limbic and hypothalamic structures: site-specific modulation by adrenal and gonadal steroids. Neuroscence 57: 537-543, 1993).
Obrázek 5 představuje specifickou vazbu ligandů značkových 125I receptorů oxytocinu (125I-OVT) v myometriu a ve dvou vozkových strukturách citlivých na estrogen, vhypothalamickém ventromediálním jádru (NMN) a v nucleus interstilitialis striae terminalis (BNTS), po 7denním léčení 17|3-estradiolem (černé sloupce), 17a-estradiolem (šrafované sloupce), a 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolem (šedé sloupce) v denních dávkách 1 pg. Hvězdičky znázorňují signifikační rozdíly (p < 0,05) ve srovnání s krysami po ovariektomii, kterým bylo podáváno placebo (OVX). Grafika vpravo představuje efekty testovaných látek na proliferaci endometria. Každý sloupec reprezentuje x ± SEM ze 4 až 5 jednotlivých stanovení.
Výsledky tohoto studia jsou rovněž na obrázku 5. Léčením 17|3-estradiolem a 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolem se dospělo k signifikantnímu vzestupu hustoty receptorů oxytoxinu ve všech zkoumaných mozkových strukturách, přičemž 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol vVMN vykázal slabší efekt než 17[3-estradiol. Substance 17a-estradiol nebyla při použitém dávkování účinná v žádné mozkové struktuře. V myometriu způsobil 17P-estradiol silnou indukci vazebných míst pro oxytocin, zatímco 17a-estradiole a substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen3,17a-diol vykázaly signifikantně menší účinek. Za podpory počítačového měření tloušťky endometria v preparátech dělohy se ukázalo, že denní dávka 1 pg 17P-estradiolu působí
-10CZ 291764 B6
Signifikantní endometriální proliferaci, zatímco 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8tetraen-3,17a-diol a 17a-estradiol v ekvivalentním dávkování tloušťku endometria neovlivňují.
Výsledky pokusu 5 souhrnně ukazují, že substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol ovlivňuje biochemický parametr -receptor oxytocinu -který je charakteristický jak pro reprodukční systém (myometrium), tak také pro CNS, převážně v centrálním nervovém systému, a tímto selektivním neurotropním účinkem se od přirozených estrogenů 17|3-estradiolu a 17a-estradiolu odlišuje.
Příklad 6
Ovlivňování kognitivních funkcí po chronickém léčení
Je známo, že zmenšení koncentrací estrogenů je spojováno se snížením učebního a paměťového výkonu (Kopera H., Estrogens and psychic funkctions. Aging and estrogens. Front. Hormone Res. 2: 118-133,1973).
Korelace mezi hladinou estrogenu v séru a kognitivní výkonností byla také dokázána na zvířecím pokusném modelu (Kondo Y., Suzuki K., Sakuma Y. Estrogen aleviates cognitive dysfiinkcion following transient brain ischemia in ovariectomized gerbils, Neurosci. Lett. 238: 45-48,1997).
K srovnávacímu studiu vlivu substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen3,17a-diol, 17|3-estradiolu a 17a-estradíolu na kognitivní výkonnost byly provedeny následující pokusy:
Pohlavně dospělým krysím samičkám „ Wistar (o hmotnosti 240 ± 20 g) byly operačně vyjmuty vaječníky pod nembutalovou narkózou. Týden po operaci bylo započato s denním subkutánním podáváním substancí v následujících denních dávkách: 17[3-estradiol, 1 pg; 17a-estradiol, 100 pg; 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diol, 30 pg. Celková doba léčení byla 14 dní. 5. a 6. den léčení se provádělo cvičení, aby se krysy naučily podmíněnému chování „ escape podle etablované metody (Diaz-Veliz G. et al., Influence of the estrous cycle, ovariectomy and estradiol replacement upon the acquisition of conditioned avoidance responses in rats, Physiol. Behav. 46: 397-401, 1989). Každé zvíře bylo v jednom „cvičení“ 5Okřát exponováno kombinací jednoho nepodmíněného stimulu (elektrickým drážděním) a dvou podmíněných stimulů (světelným a zvukovým signálem). 7. den léčení byly testovány retence naučeného vzoru chování. Po 6denním přerušení učení byla 14. den zjišťována extinkce naučeného podmíněného chování, počet přesných reakcí chování (útěk do „bezpečného“ prostoru aparátu během tří sekund po prezentaci podmiňujícího signálu) z 50 po sobě jdoucích expozicí bylo použito jako kritérium pro vyhodnocení retence, respektive extinkce naučeného chování.
Obrázek 6 ukazuje vliv 17p-estradiolu (černé sloupce), 17a-estradiolu (šrafované sloupce) a 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu (šedé sloupce) na akvizici a retenci nového vzoru chování u krys po ovariektomii (prázdné sloupce; OVX). Hvězdičky představují signifikantní rozdíly ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáváno placebo (OVX) příslušného testovacího dne. Byly zjištěny následující hmotnosti dělohy (x ± SEM; n = 8 až 10 na léčenou skupinu; údaje vmg/lOOg KG) po 14denním léčení: OVX, 53 ±2; 17|3-estradiol, 187 ±9; 17a-estradiol, 100 ±5; 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17adiol, 108 ± 4.
Je zřejmé, že substance 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a—diol v použitém dávkování má estrogen podobný stimulující efekt na retenci naučeného vzorového chování, přičemž uterotropní účinek je významně menší, než účinek 17p-estradiolu v denní
-11 CZ 291764 B6 dávce 1 pg. Tento výsledek dokazuje, že 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen3,17a-diol ovlivňuje kognitivní výkonnost jako estrogen, zatímco v reprodukčních orgánech vykazuje zanedbatelný proliferační účinek.
Příklad 7
Biotransformace 17a-hydroxy-14,15a-methylen-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-olu a 17pa-estradiolu na 17[3-estradiol
Krysy po ovariektomii dostávaly denní subkutánní dávky 100 pg 17a-estradiolu, 30 pg 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolu respektive 1 pg 17β-estradiolu po 7 dní (srovnej příklad 6). Poslední den léčení byly zjišťovány sérové koncentrace 17 β-estradiolu ve třech pokusných skupinách a byly porovnány s kontrolními zvířaty, léčenými pomocnými látkami.
Obrázek 7 ukazuje hodnoty séra 17p~estradiolu po 7 denním subkutánním léčení operovaných krys 17β-estradiolem (černé sloupce), 17a-estradiolem (šrafované sloupce) a 15βΗ,3Ή-^γ1άοprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolem (šedé sloupce) v udávaných dávkováních. Hvězdičky označují signifikantní rozdíly ve srovnání s hodnotami, které byly naměřeny u léčených zvířat, kterým bylo podáváno placebo; ty druhé byly pod prokazatelnou hranicí metody; každá skupina se skládala ze 7 zvířat.
Je zřejmé, že po aplikaci 17β-estradiolu a 17a-estradiolu ve zmíněných dávkováních jsou v séru registrovány měřitelné koncentrace 17P-estradiolu. Chronické subkutánní léčení 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3,17a-diolem nezpůsobuje zvýšení endogenní hladiny 17β-estradiolu. Tento výsledek ukazuje, že pozorované farmakologické efekty po podávání 15βΗ,3Ή-ογΜορΓορ[14,15]-β8ίΓ3-1,3,5(10),8-ΙβίΓηβη-3,17α-<1ΐο1υ nevedou zpět k biotransformaci substance na 17p-estradiol.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na 7 obrázcích.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití steroidů obecného vzorce I, kde Ri představuje vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 Catomy, R2 je vodíkový atom, alkylskupina s 1 až 5 Catomy, acylskupina s 1 až 5 Catomy, seskupení obecného vzorce SO2NR10R11, přičemž Rio a Rn navzájem nezávisle znamenají vždy vodíkový atom, alkylskupinu s 1 až 5 Catomy nebo spolu s dusíkem skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou, R3 představuje vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu, R4 znamená vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkylskupinu s až do 5 Catomů, R5 a Ró navzájem nezávisle pokaždé vodíkový nebo halogenový atom, R7 je vodíkový atom nebo methylskupina, Rs je vodíkový atom a hydroxylová skupina, oxoskupina nebo seskupení obecného vzorce CRi2Ri3, ve kterých R12 a Rj3 představují vodíkový atom nebo halogenový atom nezávisle na sobě, R9 je methylskupina nebo ethylskupina, Z je C=C dvojná vazba nebo substituovaný nebo nesubstituovaný cyklopropanový kruh a seskupení >CR5R$ je buď v poloze a nebo β, přičemž R7 je v β poloze, jestliže >CR5Ré je v poloze a a naopak, k přípravě farmaceutických přípravků k cíleném náhradě nedostatku estrogenů v centrálním nervovém systému (CNS) bez ovlivňování jiných orgánů nebo systému.
- 2. Použití steroidů podle nároku 1, přičemž tyto steroidy jsou15βΗ,3 'H-cykloprop[l 4,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-diol,15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15] 18a-homo-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-ol,17a-hydroxy-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-yl-pentanoát,17-methylen-l 5 βΗ,3 Ή-cyklopropf 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-ol,-13CZ 291764 B615 βΗ,3 'H-difluoro-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-diol,17-methylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-yl-sulfamát,17-difluoromethylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-3-ol,
- 3-methoxy-l 5 β-ιηβΛγ1-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-ol,15a-methyl-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-diol,17-difluoromethylen-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(tetramethylenimino)sulfonát,17-methylen-3 'H-cykloprop[8,9]-l 5 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10)-trien-3-ol.3. Použití steroidů podle nároku 1 a 2 k přípravě farmaceutických přípravků k profylaxi a terapii na stáří závislého snížení kognitivní výkonností, stářím podmíněné a perimenopauzální dysforie, premenstruačního syndromu, neurózy a neurastenie, stavů úzkosti a úzkostných neuróz, návalů tepla v důsledku estrogenové deprivace při menopauze, gonadektomii, léčbě GnRH-analogy, psychogenní zábrany sexuálního chování
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19807264 | 1998-02-20 | ||
| DE1998121831 DE19821831A1 (de) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002938A3 CZ20002938A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ291764B6 true CZ291764B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=26044035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002938A CZ291764B6 (cs) | 1998-02-20 | 1999-02-10 | Farmaceutické přípravky k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nervovém systému |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056460B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002503694A (cs) |
| KR (1) | KR20010041107A (cs) |
| CN (1) | CN1291102A (cs) |
| AT (1) | ATE252388T1 (cs) |
| AU (1) | AU739071C (cs) |
| BG (1) | BG104689A (cs) |
| BR (1) | BR9909205A (cs) |
| CA (1) | CA2321498A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291764B6 (cs) |
| DE (1) | DE59907446D1 (cs) |
| EA (1) | EA002707B1 (cs) |
| EE (1) | EE03906B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100742A3 (cs) |
| ID (1) | ID27069A (cs) |
| IL (1) | IL137727A0 (cs) |
| IS (1) | IS5571A (cs) |
| NO (1) | NO20004153L (cs) |
| NZ (1) | NZ506049A (cs) |
| PL (1) | PL342313A1 (cs) |
| SK (1) | SK12152000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200002400T2 (cs) |
| UA (1) | UA57830C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999042108A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2253318T3 (es) * | 2001-11-07 | 2006-06-01 | Schering Ag | Cribado in vitro de ligandos del receptor de estrogeno. |
| CN112189624A (zh) * | 2020-09-08 | 2021-01-08 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种利用受体基因沉默技术构建和鉴定女性ad模型的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897389A (en) * | 1984-10-29 | 1990-01-30 | Chaovanee Aroonsakul | Treating central nervous system diseases |
| US4791099A (en) * | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19524937A1 (de) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen und zur medikamentösen Substitution beim Mann |
| WO1997003661A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells |
-
1999
- 1999-02-10 AU AU29209/99A patent/AU739071C/en not_active Ceased
- 1999-02-10 ID IDW20001592A patent/ID27069A/id unknown
- 1999-02-10 EP EP99910118A patent/EP1056460B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000353 patent/WO1999042108A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 CA CA002321498A patent/CA2321498A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-10 CN CN99803170A patent/CN1291102A/zh active Pending
- 1999-02-10 SK SK1215-2000A patent/SK12152000A3/sk unknown
- 1999-02-10 KR KR1020007009148A patent/KR20010041107A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 TR TR2000/02400T patent/TR200002400T2/xx unknown
- 1999-02-10 NZ NZ506049A patent/NZ506049A/xx unknown
- 1999-02-10 JP JP2000532123A patent/JP2002503694A/ja not_active Abandoned
- 1999-02-10 CZ CZ20002938A patent/CZ291764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HU HU0100742A patent/HUP0100742A3/hu unknown
- 1999-02-10 BR BR9909205-0A patent/BR9909205A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 EE EEP200000477A patent/EE03906B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE59907446T patent/DE59907446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99910118T patent/ATE252388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 PL PL99342313A patent/PL342313A1/xx unknown
- 1999-02-10 EA EA200000858A patent/EA002707B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 IL IL13772799A patent/IL137727A0/xx unknown
- 1999-10-02 UA UA2000095399A patent/UA57830C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-24 IS IS5571A patent/IS5571A/is unknown
- 2000-08-15 BG BG104689A patent/BG104689A/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004153A patent/NO20004153L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL342313A1 (en) | 2001-06-04 |
| EP1056460B1 (de) | 2003-10-22 |
| CN1291102A (zh) | 2001-04-11 |
| EE200000477A (et) | 2001-12-17 |
| KR20010041107A (ko) | 2001-05-15 |
| AU2920999A (en) | 1999-09-06 |
| NZ506049A (en) | 2002-09-27 |
| JP2002503694A (ja) | 2002-02-05 |
| DE59907446D1 (de) | 2003-11-27 |
| BG104689A (en) | 2001-04-30 |
| EA002707B1 (ru) | 2002-08-29 |
| CZ20002938A3 (cs) | 2001-01-17 |
| WO1999042108A1 (de) | 1999-08-26 |
| TR200002400T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1056460A1 (de) | 2000-12-06 |
| CA2321498A1 (en) | 1999-08-26 |
| ATE252388T1 (de) | 2003-11-15 |
| NO20004153L (no) | 2000-10-09 |
| HUP0100742A3 (en) | 2002-07-29 |
| UA57830C2 (uk) | 2003-07-15 |
| IL137727A0 (en) | 2001-10-31 |
| ID27069A (id) | 2001-02-22 |
| EA200000858A1 (ru) | 2001-04-23 |
| IS5571A (is) | 2000-07-24 |
| SK12152000A3 (sk) | 2001-02-12 |
| BR9909205A (pt) | 2000-11-14 |
| EE03906B1 (et) | 2002-12-16 |
| NO20004153D0 (no) | 2000-08-18 |
| HUP0100742A2 (hu) | 2001-09-28 |
| AU739071C (en) | 2002-04-11 |
| AU739071B2 (en) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reddy | Pharmacology of endogenous neuroactive steroids | |
| Reddy | Neuroendocrine aspects of catamenial epilepsy | |
| Reddy | Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials | |
| Boon et al. | The multiple roles of estrogens and the enzyme aromatase | |
| Rissman et al. | Sex with knockout models: behavioral studies of estrogen receptor α | |
| Giatti et al. | Sex differences in steroid levels and steroidogenesis in the nervous system: Physiopathological role | |
| Maninger et al. | Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) | |
| Bourguignon et al. | Neuroendocrine disruption of pubertal timing and interactions between homeostasis of reproduction and energy balance | |
| Reddy | Neurosteroids and their role in sex-specific epilepsies | |
| Genazzani et al. | Menopause and the central nervous system: intervention options | |
| Witt et al. | Progesterone and sexual behavior in males | |
| Rochira et al. | Congenital estrogen deficiency: in search of the estrogen role in human male reproduction | |
| Day et al. | Ovariectomy-induced disruption of long-term synaptic depression in the hippocampal CA1 region in vivo is attenuated with chronic estrogen replacement | |
| Dhong et al. | Estrogen protects against 3-methylindole-induced olfactory loss | |
| US6245756B1 (en) | Pharmaceutical preparations for treatment of estrogen deficiency in the central nervous system | |
| Bassani et al. | Progestogen-mediated neuroprotection in central nervous system disorders | |
| Frye et al. | Progesterone and 3α-androstanediol conjugated to bovine serum albumin affects estrous behavior when applied to the MBH and POA. | |
| Herzog | Hormonal therapies: progesterone | |
| Rapkin et al. | Oral contraceptives and neuroactive steroids | |
| Andrews et al. | A quantitative analysis of the maturation of steroid negative feedbacks controlling gonadotropin release in the female rat: the infantile-juvenile periods, transition from an androgenic to a predominantly estrogenic control | |
| Alam et al. | Female ovarian steroids in epilepsy: A cause or remedy | |
| CZ291764B6 (cs) | Farmaceutické přípravky k cílené náhradě nedostatku estrogenu v centrálním nervovém systému | |
| Maerkel et al. | Sex-and region-specific alterations of progesterone receptor mRNA levels and estrogen sensitivity in rat brain following developmental exposure to the estrogenic UV filter 4-methylbenzylidene camphor | |
| Pazol et al. | Medroxyprogesterone acetate acutely facilitates and sequentially inhibits sexual behavior in female rats | |
| Patisaul et al. | Immediate and residual effects of tamoxifen and ethynylestradiol in the female rat hypothalamus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040210 |