JP2002503694A - 中枢神経内のエストロゲン不足を意図的に代替する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、別の器官または系の影響なしに中枢神経系（ＺＮＳ）内のエストロゲン不足を意図的に代替する医薬調剤を製造するための選択されたステロイドの使用に関する。このステロイドは、体系的作用を有する天然エストロゲンおよび１７ａ−エストラジオールを含む合成エストロゲンとは異なり、選択的に向神経性のエストロゲン類似の転写作用を有することに顕著である。意外なことに、選択されたステロイドは、本発明による使用において、ＺＮＳ内のエストロゲンに依存する遺伝子の転写の選択的影響および相応する生理的パラメーターの変化を惹起し；生殖系の組織内で生物学的効果を全く有しないような投与量でＺＮＳに特異的な転写効果を有し；１７ｂ−エストラジオールも１７ａ−エストラジオールも１つの作用を示さないような投与の際にＺＮＳに特異的な転写効果を有し；およびＺＮＳ内のエストロゲンに依存する遺伝子の転写は、形成された第２の１７ｂ−エストラジオールの作用に影響を及ぼさないことが確認された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、別の器官または系の影響なしにＺＮＳ内のエストロゲン不足を意図
的に代替する医薬調剤を製造するための選択されたステロイドの使用に関する。 このステロイドは、体系的作用を有する天然エストロゲンおよび１７ａ−エス
トラジオールを含む合成エストロゲンとは異なり、選択的に向神経性のエストロ
ゲン類似の転写作用を有することに顕著である。 このステロイドは、一般式Ｉ

【０００２】

【化２】 〔式中、Ｒ₁ は、水素原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数１〜５のアルキルオ
キシ基を表わし、Ｒ₂ は、水素原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基、Ｃ原子数１
〜５のアシル基、一般式ＳＯ₂ ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、互いに独
立にそれぞれ水素原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わすかまたは窒素と一
緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を表わす）で示され
る基を表わし、Ｒ₃ は、水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ₄ は、水素
原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数５までのアルキル基を表わし、Ｒ₅ および
Ｒ₆ は、互いに独立にそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₇ は、
水素原子またはメチルを表わし、Ｒ₈ は、水素原子およびヒドロキシル基、オキ
ソ基または一般式ＣＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、互いに独立にそれぞれ
水素原子またはハロゲン原子を表わす）で示される基を表わし、Ｒ₉ は、メチル
基またはエチル基を表わし、Ｚは、Ｃ，Ｃ−二重結合または置換もしくは非置換
のシクロプロパン環を表わし、基＞ＣＲ₅ Ｒ₆ は、α位またはβ位に配置されて
おり、この場合Ｒ₇ は、＞Ｒ₅ Ｒ₆ がα位である場合にβ位であり、逆もその通
りである〕で示される化合物である。

【０００３】 生物体内でのエストロゲン濃度の突然または漸次の減少は、女性の場合にも男
性の場合にも生理的条件（年齢の増加、経閉期）および病理的条件（性腺摘出、
補足的な癌腫治療としてのＧｎＲＨ類似体の使用）の下で起こりうる。 のぼせの形の熱調節障害、骨多孔症ならびに心臓疾患および循環器系疾患に対
して高められた素因は、エストロゲン不足の最もよく知られた臨床的症状に属す
る（Thibault C, Levasseur MC, Hunter RHF (eds), Reproduction in Mammals
and Man, Ellipses, Paris, 627-642, 1993,中のNetter A, The menopause.）。 最新の臨床的研究（van den Beld AW 他, The role of estrogens in physica
l and psychosocial well-being in elderly men, The Aging Male 1 (Suppl. 1
), 54, 1998)は、男性の場合に年齢が増加すると血清のエストロゲン濃度が減少
することを明らかに証明した。それによれば、年老いた男性の場合の" エストロ
ゲン不足症候群 "の存在および病理生理学的重要性が強調されている。

【０００４】 脳は、エストロゲン作用の極めて重要な目的器官である。エストロゲンは、多
数の神経生物学的プロセスに対して決定的な生理的影響を有する。このエストロ
ゲンの作用は、一般に２つの大きな群−器質化作用および活性化作用−に分級す
ることができる（McEwen BS 他, Steroid hormones as mediators of neural pl
asticity, J Steroid Biochem Mol Biol 39: 223-232, 1991）。 第１の群は、主に早期の個体発生の間に神経基質を性に特異的に器質化するこ
とに関連する。第２の群は、性的成熟後に生殖腺の生理的分泌により生じるエス
トロゲン濃度の影響下で神経調節経路の機能を特異的に変化させることを含む。
ＺＮＳ内でのエストロゲンの活性化作用は、なかんずく次の生理的プロセスの場
合に表われる： 性腺刺激ホルモン分泌の性に特異的な調節（Knobil E, Neil JD (eds), The Phy
siology of Reproduction, Raven Press, New York, 1349-1376, 1988,中のFink
G, Gonadotropin secretion and ist control.)、 性行為の制御（Baum MJ 他, Hormonal basis of proceptivity and receptivity
in female primates, Arch Sex Behav 6: 173-192, 1977）、 ストレスに対する神経内分泌の反応可能性の調節（Viau V, Meaney MJ Variatio
ns in the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress during the e
strous cycle in the rat, Endocrinology 129: 2503-2511, 1991)、 適応の重要性を有する行為パターンの学習および停止（O'Neal MF 他, Estrogen
affects performance of ovariectomized rats in a two-choice water-escape
working memory task, Psychoneuroendocrinology 21: 51-65, 1996）、 用心深さの保証および妥当な情報摂取に不可欠である神経化学的機序の反応準備
の維持（Fink G他, Estrogen control of central neurotransmission: effects
on mood, mental state and memory, Cell Mol Neurobiol 16: 325-344, 1996)
、 知覚効率および情緒的状態にとって決定的な役割をもつ脳構造内の介在ニューロ
ン接触部の密度の動的変化（Wooley CS, McEwen BS, Estradiol mediates fluct
uations in hippocampal synapse density during the estrous cycle in the a
dult rat, J Neurosci 12: 2549-2554, 1992）。

【０００５】 エストロゲンの巨大な向神経性ポテンシャルは、その生産が神経細胞の生残り
にとって重要な意味を有する、一連のＺＮＳ特異的な遺伝子の発現を誘発し（Mi
randa RC, Sohrabji F, Toran-Allerand CD, Presumptive estrogen target neu
rons express mRNA for both the neurotrophins and neurotrophin receptors:
a basis for potential development interactions of estrogen with the neu
rotrophins, Mol Cell Neurosci 4: 510-525, 1993) 、 ＺＮＳ内での信号伝達の多様さおよび品質（Luin VN Estradiol increases chol
ine acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and pr
ojection areas of female rats, Exp Neurol 89: 489-490, 1985);(Weiland N,
Glutamic acid decarboxylase messenger ribonucleic acid is regulated by
estradiol and progesterone in the hippocampus, Endocrinology 131: 2697-2
702, 1992);(Bosse R, Di Paolo T, The modulation of brain dopamine and GA
BAA receptors by estradiol: a clue for CNS changes occuring at menopause
, Cell Mol Neurobiol 16: 199-212, 1996) を保証し、かつ 病理学的作用に対する神経細胞の耐性を高める（Goodman Y 他, Estrogene atte
nuate and corticosterone exacerbates excitotoxicity, oxidative injury, a
nd amyloid b-peptide toxicity in hippocampal neurons, J Neurochem 66: 18
36-1844, 1996)という能力で表わされる。

【０００６】 臨床的所見は、アルツハイマー疾病の病因における因果的要因としてエストロ
ゲン不足を包括しており、臨床的症状もしくこの疾病の進行を抑制するエストロ
ゲン代替の可能性を暗示している（Henderson VW他, Estrogen replacement the
rapy in older women: comparisons between Alzheimer's disease cases and c
ontrols, Arch Neurol 51: 896-900, 1994);(Paganini-Hill A, Henderson VW,
Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease, Am J Epidemiol, 140
: 256-261, 1994)。 その遺伝子転写が生理的エストロゲン量によって影響を及ぼされる一連の神経
ペプチド（例えば、オキシトシンおよびアルギニンバソプレッシン）は、情緒的
な行為成分を制御する際に１つの重要な役割を演じる（Adan RA, Burbach JP, R
egulation of vasopressin and oxytocin gene expression by estrogen and th
yroid hormone, Progr Brain Res 92: 127-136, 1992）。

【０００７】 専門文献における報告によれば、エストロゲン不足は、反応性酸素種およびフ
リーラジカルを除去する、生物体の能力を明らかに低下させることが指摘されて
いる（Niki E, Nakano M, Estrogens as antioxidants, Methods Enzymol 186:
330-333, 1990);(Lacort M他, Protective effects of estrogens and catechol
estrogens against peroxidative membrane damage in vitro, Lipids 30; 141-
146, 1995)。過剰量のフリーラジカルは、数多くの生物体および系において細胞
損傷の機序を包括し、神経退行性疾病の病因と関連する（Smith CD他, Excess b
rain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and in Alz
heimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA 88: 10540-10543, 1991);(Fiskum
G (ed), Neurodegenerative Diseases, Plenum Press, New York, 37-46, 1996,
中のHastings TG, Zigmond MJ, Neurodegenerative disease and oxidative str
ess: insights from an animal model of Parkinsonism.)。従って、エストロゲ
ンの代替は、内在性の酸化防止能力の維持および向上の範囲内で１つの役割を与
える（Behl C他, 17b-Estradiol protects neurons from oxidative stress-ind
uced cell death in vitro, Biochem Biophys Res Commun 216: 473-482, 1995)
。

【０００８】 現在の時点で、エストロゲンの代替は、天然エストロゲンおよび合成エストロ
ゲンを用いて行なわれ、これらのエストロゲンの作用は、エストロゲン受容体を
含有する全ての生物体内および系内、即ち実際に全部の体内で生じる。しかし、
このエストロゲンは、既に僅かな薬物学的用量で女性の生殖器部分（子宮内膜）
の組織中および乳腺上皮中で強い細胞増殖を惹起し、最終的に発癌性の分化（ka
rzinogene Entdifferenzierung）をさらに悪化させるので、ＺＮＳ内でのエスト
ロゲン不足の徴候の治療のためのエストロゲンの使用は、数多くの対応適応症に
よって制限されている（Bernstein BA, Ross RK, Henderson BE, Relationship
of hormone use to cancer risk, J Natl Cancer Inst Monograph 12: 137-147,
1992)。

【０００９】 エストロゲンの増殖活性作用は、男性の場合には、良性の前立腺増殖および／
または女性様乳房症を発生させる直接の危険因子と見なされる（Allolio B Schu
lte HM (eds), Praktische Endokrinologie, Urban & Schwarzenberg, Muenchen
, 645-651, 1996,中のKnabbe C, Endokrine Therapie von Prostataerkrankunge
n.）。前記理由から、男性の場合のエストロゲンの代替は、証明された適応症に
も拘わらず、決して重大なこととして考慮されなかった。

【００１０】 神経退行性疾患の治療のために、体系的に、即ち身体の全ての器官内および系
内で、体系的作用を有する天然エストロゲンおよび合成エストロゲンを使用する
ことは、次の特許明細書：米国特許第４８９７３８９号明細書、米国特許第５５
５４６０１号明細書およびＷＯ ９５／１２４０２、ＷＯ ９７／０３６６１、
ドイツ特許第４３３８３１４号明細書Ｃ１によって特許の保護が請求されている
。 − 米国特許第４８９７３８９号明細書には、老人性痴呆症、パーキンソン病、
大脳萎縮症、アルツハイマー症、小脳萎縮症、老人性振せんまたは本態性振せん
を治療するために、エストラジオール、エストロンおよびエストリオールを単独
でかまたは性腺刺激ホルモン、雄性ホルモン、同化雄性ホルモンまたはヒト成長
ホルモンとの組合せで使用することが開示されている。 − 米国特許第５５５４６０１号明細書およびＷＯ ９５／１２４０２には、進
行性の傷害および細胞死から神経細胞を保護するため、および神経退行性疾患の
治療のために、エストロゲン物質、その中でも僅かに" 性的活性 "を有するもの
を使用することが開示されている。僅かな" 性的活性 "および神経保護作用を有
する１つの物質の例としては、１７α−エストラジオールが記載される。 − ＷＯ ９７／０３６６１には、神経の保護を保証するために、その構造内に
少なくとも２個の環状構造を有する非エストロゲン物質を使用することが開示さ
れており、この場合その中の少なくとも１つは、末端フェノール系環であり、そ
の分子量は、１０００ダルトン未満である。 − ドイツ特許第４３３８３１４号明細書Ｃ１には、フェノール系Ａ環構造を有
するステロイドが記載されており、このステロイドのラジカル捕集特性および酸
化防止特性は、エストロゲン類似の作用の尺度とは無関係である。この化合物は
、ラジカルにより媒介される細胞傷害を予防および治療するために使用されてよ
い。

【００１１】 前記の全ての特許明細書中に含まれている物質の治療的効果および神経保護的
効果は、次の最終効果： − 天然の神経成長因子の生合成を刺激すること； − アセチルコリンを合成する酵素の活性を刺激すること、またはアセチルコリ
ン合成の基質を取り込むこと； − 栄養基質もしくは成長因子の取出しに対する神経細胞の耐性を高めることに
よって直接に細胞を保護すること； − 外傷性作用もしくは神経毒性作用のために遊離されるフリーラジカルおよび
反応性酸素種に対する神経細胞の感度を減少させること の１つ以上に基づくものである。 しかし、記載された特許明細書の何れにも、選択的なエストロゲン類似の向神
経性転写効果を有するステロイドは、記載されておらず；即ち、生殖系内で重要
な生物学的作用を示さない、生体内での投与の際にエストロゲン類似の方式でＺ
ＮＳ内でのエストロゲンに依存する遺伝子の転写に影響を及ぼすものは、記載さ
れていない。

【００１２】 殊に、米国特許第５５５４６０１号明細書およびＷＯ ９５／１２４０２に記
載された、生殖部分内で減少されたエストロゲン作用を有する物質の１７ａ−エ
ストラジオール（Clark JH他, Effects of estradiol 17a on nuclear occupanc
y of the estrogen receptor, stimulation of nuclear type II sites, and ut
erine growth, J Steroid Biochem 16: 323-328, 1982)が食料の取出しによって
誘発される細胞死の前に培養された神経細胞の保護に対してのみ関連し、この場
合１７ａ−エストラジオールの相対的生殖力は、１７ｂ−エストラジオールの相
対的生殖力と一緒には評価されないことを強調することが必要である。このこと
から、これまでに公開された試験および特許明細書の記載から、１７ａ−エスト
ラジオールもしくはその誘導体の選択的な向神経性作用についての全ての指摘を
欠いており、他方で、１７ｂ−エストラジオールは、周知のようにＺＮＳの選択
性を有さず、ひいては体系的作用を有するエストロゲンとして等級に格付けする
ことができるという結論を導き出すことができる。特許明細書のＷＯ ９７／０
３６６１およびドイツ特許第４３３８３１４号明細書Ｃ１には、末端フェノール
系Ａ環のラジカル捕集特性の結果に対するエストロゲンの細胞保護作用が解説さ
れている。エストロゲンに敏感な遺伝子の転写の影響に基づく、１７ａ−エスト
ラジオールの解離された向神経性作用は、前記の特許明細書の範囲内で報告され
てもいないし、それについて刊行物に記載されてもいない。

【００１３】 本発明は、別の器官または系の影響なしに中枢神経系（ＺＮＳ）内のエストロ
ゲン不足を意図的に代替する医薬調剤を見い出すという課題に基づくものである
。 この課題は、本発明によれば、別の器官または系の影響なしにＺＮＳ内のエス
トロゲン不足の代替を保証する医薬調剤を製造するための選択されたステロイド
を使用することによって解決される。 このステロイドは、体系的作用を有する天然エストロゲンおよび１７ａ−エス
トラジオールを含む合成エストロゲンとは異なり、選択的に向神経性のエストロ
ゲン類似の転写作用を有することに顕著である。

【００１４】 意外なことに、選択されたステロイドは、本発明による使用において − ＺＮＳ内のエストロゲンに依存する遺伝子の転写の選択的影響および相応す
る生理的パラメーターの変化を惹起し； − 生殖系の組織内で生物学的効果を全く有しないような投与量でＺＮＳに特異
的な転写効果を有し； − １７ｂ−エストラジオールも１７ａ−エストラジオールも１つの作用を示さ
ないような投与の際にＺＮＳに特異的な転写効果を有し； − およびＺＮＳ内のエストロゲンに依存する遺伝子の転写は、形成された第２
の１７ｂ−エストラジオールの作用に影響を及ぼさないことが確認された。

【００１５】 このステロイドは、一般式Ｉ

【化３】 〔式中、Ｒ₁ は、水素原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数１〜５のアルキルオ
キシ基を表わし、Ｒ₂ は、水素原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基、Ｃ原子数１
〜５のアシル基、一般式ＳＯ₂ ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、互いに独
立にそれぞれ水素原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わすかまたは窒素と一
緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を表わす）で示され
る基を表わし、Ｒ₃ は、水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ₄ は、水素
原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数５までのアルキル基を表わし、Ｒ₅ および
Ｒ₆ は、互いに独立にそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ₇ は、
水素原子またはメチルを表わし、Ｒ₈ は、水素原子およびヒドロキシル基、オキ
ソ基または一般式ＣＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、互いに独立にそれぞれ
水素原子またはハロゲン原子を表わす）で示される基を表わし、Ｒ₉ は、メチル
基またはエチル基を表わし、Ｚは、Ｃ，Ｃ−二重結合または置換もしくは非置換
のシクロプロパン環を表わし、基＞ＣＲ₅ Ｒ₆ は、α位またはβ位に配置されて
おり、この場合Ｒ₇ は、＞Ｒ₅ Ｒ₆ がα位である場合にβ位であり、逆もその通
りである〕で示される化合物である。

【００１６】 好ましい化合物は、 １５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０
），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール、 １５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−１８ａ−ホモ−エストラ−１
，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７α−オール、 １７α−ヒドロキシ−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エスト
ラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−ペンタノエート、 １７−メチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−
１，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 １５βＨ，３′Ｈ−３′，３′−ジフルオロ−シクロプロプ［１４，１５］−エ
ストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７α−ジオール、 １７−メチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−
１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−スルファメート、 １７−ジフルオロメチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−
エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 ３−メトキシ−１５β−メチル−３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エスト
ラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 １５α−メチル−３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５
（１０），８−テトラエン−３，１７α−ジオール、 １７−ジフルオロメチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−
エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−（テトラメチレン
イミノ）スルホネート、 １７−メチレン−３′Ｈ−シクロプロプ［８，９］−１５βＨ，３′Ｈ−シクロ
プロプ[ １４，１５] −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
である。

【００１７】 本発明の１つの好ましい実施態様は、年齢に応じた知覚効率の減少、年齢に応
じて必然的な更年期初期の不快感、月経前症候群、神経症および神経衰弱症、 不安状態および不安神経症、エストロゲン欠乏（経閉期、性腺摘出、ＧｎＲＨ類
似体を用いての治療）によるのぼせ血、性行為の精神性抑制を予防しかつ治療す
る医薬調剤を製造するための化合物の本発明による使用である。 この場合には、生殖系（子宮内膜、子宮筋層、前立腺、乳房）のホルモン敏感
性組織を損なうという危険は、誘導発癌(ind Karzinogenese）の制御できない増
殖の意味において排除させることができることが確認された。 また、本発明の対象は、経口投与および局所的投与、直腸投与、皮下投与、静
脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、口内投与または舌
下投与を含めて腸管外投与のための医薬調剤であり、これは、常用の担持剤およ
び希釈剤とともに請求項１に記載の化合物を作用物質として含有する。

【００１８】 医薬調剤形としては、次のものを使用することができる： − 経口的に日用量０．１〜２ｍｇの錠剤または施糖衣剤、 − 皮下注射としての日用量０．１〜２ｍｇのアンプル剤、 − 日用量０．０５〜２ｍｇの経皮放出を有する硬膏、 − 日用量０．０５〜２ｍｇの放出能力を有する皮下インプラント、 − 日用量０．０５〜２ｍｇの経皮放出を有するゲル剤およびクリーム剤、 − 日用量０．１〜１ｍｇの放出を有する口内投与可能な系。 本発明による医薬品は、通常の固体または液状の担持剤または希釈剤および通
常使用される製薬工業的助剤と一緒に望ましい適用形に相応して適当な用量で公
知方法で製造される。

【００１９】 次に、図面において原型物質として示されている１５βＨ，３′Ｈ−シクロプ
ロプ[ １４，１５] −エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１
７−α−ジオール（Ｒ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₆ ＝Ｒ₇ ＝Ｈ；Ｒ₈ ＝α−ＯＨ
、β−Ｈ；Ｒ₉ ＝ＣＨ₃ ；Ｚ＝Ｃ，Ｃ−二重結合である一般式Ｉの化合物）の実
施例につき、本発明による選択的なエストロゲン類似の作用を実験により１７ｂ
−エストラジオールおよび１７ａ−エストラジオールと比較して試験する。

【００２０】 実施例１ 生体内での慢性的な皮下投与後の子宮質量に対する影響 性的に成熟した（年齢３ヶ月、体重２５０±３０ｇ）雌のウィスターラット（
Wistar-Ratten)(Tierzucht Schoenwalde GmbH, Deutschland）をケタミンでの麻
酔下に卵巣摘出した。１４日後、この動物に試験すべき物質（１５βＨ，３′Ｈ
−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエ
ン−３，１７−α−ジオール、１７ｂ−エストラジオールおよび１７ａ−エスト
ラジオール）０．０１μｇ、０．１μｇ、０．３μｇ、１μｇ、３μｇ、３０μ
ｇおよび１００μｇの日用量を７日間に亘って放出する浸透ミニポンプ（Alzett
, USA)を用いて皮下に移植し；対照動物は、ビヒクル（プロピレングリコール）
の相応する容量を保持していた。処置してから７日目に、動物を死亡させ、子宮
の湿潤質量（体重１００ｇに対して）を測定した。

【００２１】 図１は、卵巣摘出されたラットの場合の１７ｂ−エストラジオール（矩形の符
号）、１７ａ−エストラジオール（円形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シク
ロプロプ[ １４，１５] −エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３
，１７−α−ジオール（三角形の符号）の種々の投与量の向子宮作用を示す。全
ての点は、７〜１０匹の試験動物の平均値±標準誤差（ｘ±ＳＥＭ）を表わし；
網掛け状態の領域は、擬似薬により処置した動物（ＯＶＸ）における前記パラメ
ーターの散乱幅を示す。 １７ｂ−エストラジオールを用いた場合には、０．０３〜０．１μｇの日用量
で既に子宮の重大な拡大が達成されたことは、明らかである。比較可能な向子宮
作用については、１７ａ−エストラジオール１００μｇもしくは物質１５βＨ，
３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テ
トラエン−３，１７−α−ジオール３０μｇの日用量が必要とされる。この結果
は、１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（
１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールの作用が雌の生殖部分内で１
７ｂ−エストラジオールの作用よりも僅かであり、１７ａ−エストラジオールの
作用と比較可能であることを示す。

【００２２】 実施例２ 試験管内でのａ−エストロゲン受容体に依存するリポーター遺伝子の転写の活性
化 エストロゲン受容体のα−イソ型を表現する乳癌細胞ＭＣＦ−７／２Ａにリポ
ーター−プラスミドＥＲＥｗｔｃＬＵＣで安定性を転写した。このリポーターは
、ビテロゲニンのエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）、チミジンキナーゼ−プロモ
ーターおよびホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis）のルシフェラーゼをコー
ドする遺伝子を含有する。細胞培養物を７日間、実験の開始前にステロイド不含
の媒体中で培養し、引続き１７ｂ−エストラジオール、１７ａ−エストラジオー
ルもしくは物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１
，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールを４つの異なる濃
度（１０−１１、１０−１０、１０−９および１０−８Ｍ）で４８時間インキュ
ベートした。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ−リポーター遺伝子の転写を、特殊
な試験用配合物（Serva/Promega, Deutschland）を用いてルシフェラーゼ活性を
測定することによって測定した。

【００２３】 図２は、１７ｂ−エストラジオール（矩形の符号）、１７ａ−エストラジオー
ル（円形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エス
トラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール（三角形
の符号）の種々の投与量を用いた４８時間の処置後に、エストロゲン受容体を表
現する乳癌細胞ＭＣＦ−７における安定的に転写されたエストロゲンに依存する
リポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の転写が誘発されることを示す。この図は
、２つの独立した試験の平均値を表わす。 試験された物質が投与量に応じてリポーターの転写を刺激することは、明らか
である。１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，
５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールおよび１７ａ−エストラ
ジオールの効率は、１７ｂ−エストラジオールの効率よりも僅かに大きい程度（
即ち１０倍）である。 この結果は、物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ
−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールが乳癌組織内
で数倍弱いエストロゲン作用を有することを示す。

【００２４】 実施例３ 子宮に対して作用を有しない投与量を用いた生体内での慢性的な処置後の脳内の
オキシトシン遺伝子の転写の刺激 性的に成熟した（年齢３ヶ月、体重２５０±３０ｇ）雌のウィスターラット（
Wistar-Ratten)(Tierzucht Schoenwalde GmbH, Deutschland）をケタミンでの麻
酔下に卵巣摘出した。１４日後、この動物に試験すべき物質（１５βＨ，３′Ｈ
−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエ
ン−３，１７−α−ジオール、１７ｂ−エストラジオールおよび１７ａ−エスト
ラジオール）０．０１μｇ、０．１μｇおよび１μｇの日用量を７日間に亘って
放出する浸透ミニポンプ（Alzett, USA ）を用いて皮下に移植し；対照動物は、
ビヒクル（プロピレングリコール）の相応する容量を保持していた。動物の死亡
直後に、子宮の湿潤質量（体重１００ｇに対して）を測定した。 オキシトシンの生合成をコードするメッセンジャー−リボ核酸（ｍＲＮＡ）は
、１つの確定された方法（Fischer D 他, Lactation as a model of naturally
reversible hypercorticalism: plasticity in the mechanism governing hypot
halamo-pituitary-adrenal activity in the rat, J Clin Invest 96: 1208-121
5, 1995), 1995）によれば、特異的に放射線標識化されたオリゴデオキシヌクレ
オチド−ゾンデを用いた原位置でのハイブリダイゼーションによって視床下部核
中で傍室核（ＰＶＮ）を成していた。オキシトシン遺伝子の転写における処置に
必然的な変化を、定義された解剖学的構成内での特異的なハイブリダイゼーショ
ン信号の光学密度計測による測定によって定量化した。

【００２５】 図３は、３つの異なる投与量で１７ｂ−エストラジオール（円形の符号）、１
７ａ−エストラジオール（矩形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ
［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−
α−ジオール（三角形の符号）を用いた慢性的な皮下処置後の卵巣摘出されたラ
ットの視床下部傍室核中でのオキシトシンをコードする転写（ＯＴ ｍＲＮＡ；
上図）の誘発を示す。下図は、子宮の質量に対して試験された物質の作用を示す
。全ての点は、５〜７回の個々の測定のｘ±ＳＥＭである。網掛け状態の領域は
、ビヒクルで処置されたラット内での相応するパラメーターの散乱幅を示す。星
印は、対照群（ＯＶＸ）と比較した重要な差（ｐ＜０．０５）を示す。 結果は、１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３
，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールがオキシトシン遺伝子
の転写をＰＶＮ中で投与量に応じて刺激し、その際に刺激効果は、１７ｂ−エス
トラジオールの刺激効果に極めて類似していることを示す。しかし、１５βＨ，
３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テ
トラエン−３，１７−α−ジオールの向神経性転写効果は、１７ｂ−エストラジ
オールの場合とは異なり、子宮の拡大とは関連していない。使用された投与量の
点で、１７ａ−エストラジオールは、視床下部ＰＶＮ中でオキシトシン−ｍＲＮ
Ａの濃度に対して何らの影響も有していなかった。 この結果は、雌のラットの脳内での１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，
１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオ
ールの選択的なエストロゲン類似の作用を示す。

【００２６】 実施例４ 向子宮作用を示さない投与量を用いた生体内での慢性的な処置後の海馬内の抗ア
ポトーシス(antiapoptotisch) 遺伝子の転写の刺激 試験物質は、実施例３に記載された実験において処置された動物に由来するも
のであった。遺伝子ｂｃｌ−２は、細胞増殖のカスケード中に含まれかつプログ
ラミングされた細胞死（Apoptose）に逆に作用する蛋白質の合成をコードする（
Merry DE, Korsmeyer SJ, Bcl-2 gene family in the nervous system, Ann Rev
Neurosci 20: 245-267, 1997)。この遺伝子の転写をエストロゲンによって刺激
した（Kandouz M 他, Antagonism between estradiol and progestin on Bcl-2
expression in breast cancer cells, int J Cancer 68: 120-125, 1996)。 ギルス・デンタトゥス（Gyrus dentatus）は、海馬形成の成分であり、この場
合神経形成性は、ラットの場合、成長年齢においても持続されており（Gould E
他, Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adu
lt monkeys is diminished by stress, Proc Natl Acad Sci USA 96: 3168-317,
1998)、ｂｃｌ−２が発現されている。bcl-2 転写遺伝子を脳断片内で特異的な
オリゴヌクレオチド−ゾンデ（Clark RSB 他, Apoptosis-suppressor gene bcl-
2 expression after traumatic brain injury in rats, J Neurosci 17: 9172-9
182, 1997)を用いた原位置でのハイブリダイゼーションによって製出させ、実施
例３に記載の方法で光学密度計測によって定量化した。

【００２７】 図４は、卵巣摘出されたラットの海馬のギルス・デンタトゥス中のｂｃｌ−２
の発現に対する１７ｂ−エストラジオール（円形の符号）、１７ａ−エストラジ
オール（矩形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−
エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール（三
角形の符号）の３つの異なる投与量の影響を示し；図面および略符号は、図３と
同様である。 物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５
（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールを用いての処置により、ギ
ルス・デンタトゥス中のｂｃｌ−２の発現の投与量に応じた刺激が生じた。作用
は、同量の１７ｂ−エストラジオールによって触発された作用と同一であった。
物質１７ａ−エストラジオールは、図４から明らかなように、使用された投与量
でｂｃｌ−２の転写に対する作用を全く有していなかった。 この結果は、使用された投与量で１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１
５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオー
ルが、子宮に対する作用を生じさせることなく、エストロゲン類似の方式でＺＮ
Ｓ内で抗アポトーシス遺伝子ｂｃｌ−２の転写に影響を及ぼすことを示す。

【００２８】 実施例５ 脳内および子宮筋層内のオキシトシン受容体の解離された誘発 ペプチドホルモンのオキシトシンに対して同一の生化学的特性を有する結合個
所は、子宮筋層内およびＺＮＳ内に存在する。これら２つの器官において、至急
のかまたは慢性的なエストロゲン処置は、オキシトシン受容体の数（密度）の上
昇を惹起する。前記パラメーターがエストロゲンに対して特に敏感に反応する脳
構造体は、核間質性線条末端部（Nucleus interstitialis striae terminalis）
、核腹壁中央部（Nucleus ventromedialis）および扁桃核複合体（amygdaloide
Nuklearkomplex）である。この構造体中のオキシトシン受容体のエストロゲンに
不可避の誘発は、一連の前社会的挙動パターン、しかも性別挙動をも顕著に表わ
すために、因果的関係で存在する（Insel TR, Oxytocin - a neuropeptide for
affiliation: evidence from behaioral, receptor autoradiographic, and com
parative studies, Psychoneuroendocrinology 17: 3-35, 1992)。 定義された解剖学的構造体中でのオキシトシン受容体の密度を測定するために
、放射線標識化されたオキシトシン受容体アンタゴニストｄ（ＣＨ２）５−Ｔｙ
ｒ（Ｍｅ）２、Ｔｈｒ４、Ｏｒｎ８−[ １２５Ｉ] Ｔｙｒ９−バソトシン（１２
５Ｉ−ＯＶＴＡ）の結合によるオートラジオグラフィー法は、選択された方法で
ある（Kremarik P他, Histoautoradiographic detection of oxytocin- and vas
opressin-bindung sites in the telencephalon of the rat, J. Comp Neurol 3
33: 343-359, 1993)。 ７日間１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，
５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール、１７ｂ−エストラジオ
ールもしくは１７ａ−エストラジオール１μｇの日用量の皮下投与量を受けてい
た（実施例３参照）、卵巣摘出されたラットの脳および子宮の凍結断片を、１２
５Ｉ−ＯＶＴＡ(MEN DuPont, Deutschland）と一緒に５０ｐＭの濃度でインキュ
ベートした。引続き、確立された方法によりオキシトシンの結合部位を光学密度
計測により測定するために使用されるフィルムオートラジオグラムを設定した（
Patchev VK他, Oxytocin binding sites in rat limbic and hypothalamic stru
ctures: site-specfic modulation by adrenal and gonadal steroids. Neurosc
ience 57: 537-547, 1993)。

【００２９】 図５は、１μｇの日用量で１７ｂ−エストラジオール（黒の棒グラフ）、１７
ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロ
プ[ １４，１５] −エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７
−α−ジオール（網掛け状態の棒グラフ）で７日間処置した後の子宮筋層内なら
びにエストロゲンに敏感な２つの脳構造体内、視床下部腹壁中央核（ＶＭＮ）内
および核間質性線条末端部（ＢＮＳＴ）内のオキシトシン受容体（１２５Ｉ−Ｏ
ＶＴ）の１２５Ｉ−標識化された配位子の特異的結合を示す。星印は、擬似薬で
処置された卵巣摘出されたラット（ＯＶＸ）と比較した重要な差（ｐ＜０．０５
）を示す。右側の図は、子宮内膜の増殖に対して試験された物質の作用を示す。
全ての棒グラフは、４〜５回の個々の測定のｘ±ＳＥＭを表わす。 この試験の結果は、同様に図５に示されている。１７ｂ−エストラジオールお
よび１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（
１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールを用いての処置は、全ての試
験された脳構造体中のオキシトシン受容体の密度の重要な上昇を生じ、この場合
、１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１
０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールは、ＶＭＮ中で１７ｂ−エスト
ラジオールよりも弱い作用を示した。物質１７ａ−エストラジオールは、使用さ
れた投与の際に脳構造体内で全く作用を有しなかった。子宮筋層内で、１７ｂ−
エストラジオールは、オキシトシン結合個所の強い誘発を惹起し、一方、１７ａ
−エストラジオールおよび物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］
−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールは
、著しく僅かな作用を示した。子宮調製物中での子宮内膜の強さをコンピュータ
ー制御により測定することによって、１７ｂ−エストラジオール１μｇの日用量
は、子宮内膜の重要な増殖を惹起し、一方で、１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ
［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−
α−ジオールおよび１７ａ−エストラジオールは、等量の投与で子宮内膜の強さ
に何らの影響も及ぼさなかったことが示された。 総括的に、実施例５に記載された結果は、物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロ
プ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７
−α−ジオールが生殖系（子宮筋層）ならびにＺＮＳに対して特性を示す生化学
的パラメーター、オキシトシン受容体、に主に中枢神経系内で影響を及ぼし、こ
の選択的な向神経作用によって天然エストロゲンの１７ｂ−エストラジオールお
よび１７ａ−エストラジオールと定性的に区別されることを示す。

【００３０】 実施例６ 慢性的処置後の知覚機能に対する影響 エストロゲン濃度の減少が、学習効率および思考効率の低下と結び付けられる
ことは、公知である(Kopera H, Estrogens and psychic functions. Aging and
estrogens, Front Hormone Res. 2: 118-133, 1973）。 血清エストロゲン濃度と知覚効率との相関関係を動物試験モデルにおいても検
出した(Kondo Y, Suzuki K, Sakuma Y, Estrogen aleviates cognitive dysfunc
tion following transient brain ischemia in ovariectomized gerbils, Neuro
sci Lett 238: 45-48, 1997)。

【００３１】 知覚効率に対する物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ[ １４，１５] −エス
トラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール、１７ｂ
−エストラジオールおよび１７ａ−エストラジオールの影響を比較試験するため
に、次の実験を実施した： 性的に成熟した雌のウィスターラット（体重２４０±２０ｇ）をネムブタール
（Nembutal）での麻酔下に卵巣摘出した。手術してから１週間後に、次の日用量
で物質の毎日の皮下投与を開始した：１７ｂ−エストラジオール、１μｇ；１７
ａ−エストラジオール、１００μｇ；１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，
１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオ
ール、３０μｇ。全処置時間は、１４日間であった。処置してから５日目および
６日目に、確立された方法（Diaz-Veliz G他, Influence of the estrous cycle
, ovariectomy and estradiol replacement upon the acquisition of conditio
ned avoidance responses in rats, Physiol Behav 46: 397-401, 1989）により
検査される逃避挙動の習得のためにトレーニングを実施した。全ての動物をトレ
ーニングで１回の絶対の刺激（電気的刺激）と２回の検査される刺激（光信号お
よび超音波信号）との組合せに５０回晒した。処置してから７日目に、習得され
た挙動パターンの保留状態を検査した。学習の習得を６日目に中断した後、処置
してから１４日目に、習得された検査挙動の消滅状態について測定した。５０回
連続して刺激に晒された動物の中から、正しく挙動反応（検査する信号の発信後
３秒以内での装置の" 安全な" 場所への逃避）する動物の数を、習得した挙動の
保留状態もしくは消滅状態の評価に対する判断基準として使用した。

【００３２】 図６は、卵巣摘出されたラット（空白の棒グラフ；ＯＶＸ）の場合の新規の挙
動パターンの等位状態（Aquisition）および保留状態に対する１７ｂ−エストラ
ジオール（黒色の棒グラフ）、１７ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）お
よび１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（
１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール（編み目状態の棒グラフ）の
影響を示す。星印は、相応する試験日に擬似薬で処置された動物（ＯＶＸ）と比
較して重要な差を示す。次の子宮質量（ｘ±ＳＥＭ；ｎ＝処置群１つ当たり８〜
１０；ｍｇ／ＫＧ１００ｇでの記載）を１４日間の処置後に測定した：ＯＶＸ、
５３±２；１７ｂ−エストラジオール、１８７±９；１７ａ−エストラジオール
、１００±５；１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１
，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール、１０８±４。 物質１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５
（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールが、使用された投与量で習
得された挙動パターンの保留状態に対してエストロゲン類似の刺激作用を有する
ことは、明らかであり、この場合には、向神経作用は、１μｇの日用量で１７ｂ
−エストラジオールの向神経作用よりも著しく僅かである。この結果は、１５β
Ｈ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８
−テトラエン−３，１７−α−ジオールがエストロゲンのように知覚効率に影響
を及ぼし、一方で、生殖器官において僅かな増殖作用を示すことを証明する。

【００３３】 実施例７ １７ｂ−エストラジオールへの１７ａ−ヒドロキシ−１４，１５ａ−メチレン−
エストラ−３，５（１０），８−テトラエン−３−オールおよび１７ａ−エスト
ラジオールの生体形質転換 卵巣摘出されたラットは、７日間に亘って１７ａ−エストラジオール１００μ
ｇ、１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（
１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール３０μｇもしくは１７ｂ−エ
ストラジオール１μｇの毎日の皮下用量を受けていた。処置の最後の日に、３つ
の試験群内の１７ｂ−エストラジオールの血清濃度を測定し、ビヒクルで処置さ
れた対照動物の場合と比較した。 図７は、卵巣摘出されたラットを１７ｂ−エストラジオール（黒色の棒グラフ
）、１７ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）および１５βＨ，３′Ｈ−シ
クロプロプ[ １４，１５] −エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−
３，１７−α−ジオール（網掛け状態の棒グラフ）を用いて記載された投与量で
７日間皮下投与した後の１７ｂ−エストラジオールの血清値を示す。星印は、擬
似薬で処置された動物の場合に測定された値と比較した重要な差を示し；最後の
１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０
），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールは、方法の検出限界値を下廻り；
全ての処置群は、７匹の動物から成り立っていた。 記載された投与量での１７ｂ−エストラジオールおよび１７ａ−エストラジオ
ールの適用後に血清中の１７ｂ−エストラジオールの測定可能な濃度が記録され
ることは、明らかである。１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エ
ストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオールを用い
ての慢性的な皮下投与は、内在性の１７ｂ−エストラジオール濃度の上昇を全く
惹起しない。この結果は、観察された薬理学的効果が１５βＨ，３′Ｈ−シクロ
プロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，
１７−α−ジオールの投与後に１７ｂ−エストラジオールへの物質の生体形質転
換に帰因しなかったことに指摘されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 卵巣摘出されたラットの場合の１７ｂ−エストラジオール（矩形の
符号）、１７ａ−エストラジオール（円形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シ
クロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−
３，１７−α−ジオール（三角形の符号）の種々の投与量の向子宮作用を示す線
図。

【図２】 １７ｂ−エストラジオール（矩形の符号）、１７ａ−エストラジオ
ール（円形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エ
ストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール（三角
形の符号）の種々の投与量を用いた４８時間の処置後に、エストロゲン受容体を
表現する乳癌細胞ＭＣＦ−７における安定的に転写されたエストロゲンに依存す
るリポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の転写が誘発されることを示す線図。

【図３】 上図は、３つの異なる投与量で１７ｂ−エストラジオール（円形の
符号）、１７ａ−エストラジオール（矩形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シ
クロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−
３，１７−α−ジオール（三角形の符号）を用いた慢性的な皮下処置後の卵巣摘
出されたラットの視床下部傍室核中でのオキシトシンをコードする転写（ＯＴ
ｍＲＮＡ）の誘発を示し、下図は、子宮の質量に対して試験された物質の作用を
示す線図。

【図４】 上図は、卵巣摘出されたラットの海馬のギルス・デンタトゥス中の
ｂｃｌ−２の発現に対する１７ｂ−エストラジオール（円形の符号）、１７ａ−
エストラジオール（矩形の符号）および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４
，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジ
オール（三角形の符号）の３つの異なる投与量の影響を示し、下図は、子宮の質
量に対して試験された物質の作用を示す線図。

【図５】 左側の図は、１μｇの日用量で１７ｂ−エストラジオール（黒の棒
グラフ）、１７ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）および１５βＨ，３′
Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラ
エン−３，１７−α−ジオール（網掛け状態の棒グラフ）で７日間処置した後の
子宮筋層内ならびにエストロゲンに敏感な２つの脳構造体内、視床下部腹壁中央
核（ＶＭＮ）内および核間質性線条末端部（ＢＮＳＴ）内のオキシトシン受容体
（１２５Ｉ−ＯＶＴ）の１２５Ｉ−標識化された配位子の特異的結合を示し、右
側の図は、子宮内膜の増殖に対して試験された物質の作用を示す棒グラフ。

【図６】 卵巣摘出されたラット（空白の棒グラフ；ＯＶＸ）の場合の新規の
挙動パターンの等位状態（Aquisition）および保留状態に対する１７ｂ−エスト
ラジオール（黒色の棒グラフ）、１７ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）
および１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５
（１０），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール（編み目状態の棒グラフ）
の影響を示す棒グラフ。

【図７】 卵巣摘出されたラットを１７ｂ−エストラジオール（黒色の棒グラ
フ）、１７ａ−エストラジオール（斜線の棒グラフ）および１５βＨ，３′Ｈ−
シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン
−３，１７−α−ジオール（網掛け状態の棒グラフ）を用いて記載された投与量
で７日間皮下投与した後の１７ｂ−エストラジオールの血清値を示す棒グラフ。

【符号の説明】

図３および図４の星印は、対照群（ＯＶＸ）と比較した重要な差（ｐ＜０．０
５）を示す。 図５の星印は、擬似薬で処置された卵巣摘出されたラット（ＯＶＸ）と比較し
た重要な差（ｐ＜０．０５）を示す。 図６の星印は、相応する試験日に擬似薬で処置された動物（ＯＶＸ）と比較し
て重要な差を示す。 図７の星印は、擬似薬で処置された動物の場合に測定された値と比較した重要
な差を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チーメ イナ ドイツ国 グライチェン Ｄ−07612 ベ ー． シードルング 12 (72)発明者 シュワルツ シグフリッド ドイツ国 イエナ Ｄ−07743 オットゲ ルド−ミュールマン−シュトラーセ 17 (72)発明者 ローマー ヴォルフガング ドイツ国 イエナ Ｄ−07749 イルティ スヴェーグ 39 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA08 DA09 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA81 4C091 AA02 BB03 BB04 BB07 CC01 DD03 DD05 DD13 EE03 FF04 FF14 GG02 GG05 GG13 HH01 JJ01 KK01 LL01 LL04 LL06 MM03 NN01 PA02 PA05 PA09 PB01 QQ05

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 別の器官または系の影響なしに中枢神経（ＺＮＳ）内のエストロゲン不足を意
   図的に代替する医薬調剤を製造するための一般式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ₁ は、水素原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数１〜５のアルキルオキシ基を
   表わし、 Ｒ₂ は、水素原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基、Ｃ原子数１〜５のアシル基、
   一般式ＳＯ₂ ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、互いに独立にそれぞれ水素
   原子、Ｃ原子数１〜５のアルキル基を表わすかまたは窒素と一緒になってピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を表わす）で示される基を表わし、 Ｒ₃ は、水素原子またはヒドロキシル基を表わし、 Ｒ₄ は、水素原子、ヒドロキシル基またはＣ原子数５までのアルキル基を表わし
   、 Ｒ₅ およびＲ₆ は、互いに独立にそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わし
   、 Ｒ₇ は、水素原子またはメチルを表わし、 Ｒ₈ は、水素原子およびヒドロキシル基、オキソ基または一般式ＣＲ₁₂Ｒ₁₃（式
   中、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、互いに独立にそれぞれ水素原子またはハロゲン原子を表
   わす）で示される基を表わし、 Ｒ₉ は、メチル基またはエチル基を表わし、 Ｚは、Ｃ，Ｃ−二重結合または置換もしくは非置換のシクロプロパン環を表わし
   、 基＞ＣＲ₅ Ｒ₆ は、α位またはβ位に配置されており、この場合Ｒ₇ は、＞Ｒ₅ Ｒ₆ がα位である場合にβ位であり、逆もその通りである〕で示されるステロイ
   ドの使用。
2. 【請求項２】 前記ステロイドが １５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０
   ），８−テトラエン−３，１７−α−ジオール、 １５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−１８ａ−ホモ−エストラ−１
   ，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７α−オール、 １７α−ヒドロキシ−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エスト
   ラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−ペンタノエート、 １７−メチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−
   １，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 １５βＨ，３′Ｈ−３′，３′−ジフルオロ−シクロプロプ［１４，１５］−エ
   ストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３，１７α−ジオール、 １７−メチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−
   １，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−スルファメート、 １７−ジフルオロメチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−
   エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 ３−メトキシ−１５β−メチル−３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エスト
   ラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−オール、 １５α−メチル−３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５
   （１０），８−テトラエン−３，１７α−ジオール、 １７−ジフルオロメチレン−１５βＨ，３′Ｈ−シクロプロプ［１４，１５］−
   エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル−（テトラメチレン
   イミノ）スルホネート、 １７−メチレン−３′Ｈ−シクロプロプ［８，９］−１５βＨ，３′Ｈ−シクロ
   プロプ［１４，１５］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
   であることを特徴とする、請求項１記載のステロイドの使用。
3. 【請求項３】 年齢に応じた知覚効率の減少、 年齢に応じて必然的な更年期初期の不快感、 月経前症候群、 神経症および神経衰弱症、 不安状態および不安神経症、 エストロゲン欠乏（経閉期、性腺摘出、ＧｎＲＨ類似体を用いての治療）によ
   るのぼせ血、 性行為の精神性抑制 を予防しかつ治療する医薬調剤を製造するための請求項１または２に記載のステ
   ロイドの使用。