SK12152000A3 - Farmaceutické prípravky na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme - Google Patents
Farmaceutické prípravky na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme Download PDFInfo
- Publication number
- SK12152000A3 SK12152000A3 SK1215-2000A SK12152000A SK12152000A3 SK 12152000 A3 SK12152000 A3 SK 12152000A3 SK 12152000 A SK12152000 A SK 12152000A SK 12152000 A3 SK12152000 A3 SK 12152000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cycloprop
- estra
- estradiol
- tetraene
- diol
- Prior art date
Links
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 29
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 claims description 4
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 abstract description 68
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 238000013518 transcription Methods 0.000 abstract description 24
- 230000035897 transcription Effects 0.000 abstract description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 39
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 13
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 13
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 13
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 235000003092 Artemisia dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241000254064 Photinus pyralis Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007163 central neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010082 neurochemical mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003617 peroxidasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008934 psychosocial wellbeing Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000024898 regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001587 telencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- -1 tetramethylenimino Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia vybraných steroidov na prípravu farmaceutických prípravkov na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme (CNS) bez ovplyvnenia iných orgánov alebo systémov. Tieto steroidy sa vyznačujú tým, že na rozdiel od systémovo účinných prirodzených a syntetických estrogénov, vrátane 17a-estradiolu, majú selektívny neurotropný transkripčný účinok podobný estrogénu.
Tieto steroidy sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde Ri predstavuje vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s až 5 C-atómami, R2 je atóm vodíka, alkylskupina s 1 až 5 C-atómami, acylskupina s až 5 C-atómami, zoskupenie všeobecného vzorca S02NRioRii, pričom Rio aRn navzájom nesúvisle znamenajjú vždy vodíkový atóm, alkylskupinu s 1 až 5 Catómami alebo spolu s dusíkom skupinu pyrolidínovú, piperídínovú alebo morfolínovú, R3 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo alkylskupinu až do 5 C-atómov, R5 a Re navzájom nezávisle vždy vodíkový alebo halogénový atóm, R7 je atóm vodíka alebo metyl skupina, Rg je atóm vodíka a hydroxylová skupina, oxo a/alebo zoskupenie všeobecného vzorca CRnRn, v ktorých R12 aRn predstavujú atóm vodíka alebo halogénový atóm nezávisle na sebe, R9 je metyl skupina alebo etyl skupina, Z je C=Cdvojná väzba alebo substituovaný alebo nesubstituovaný cyklopropánový kruh a zoskupenie >CRsRé je buď v polohe α alebo β, pričom R7 je v β, v prípade že >CRsR6je v polohe α naopak.
Doterajší stav techniky
Náhle alebo pozvoľné ubúdanie koncentrácii estrogénu v organizme sa môže vyskytovať ako u žien, tak aj u mužov za fyziologických (pribúdajúci vek, menopauza) a patologických podmienok (gonádektómia, použitie GnRH-analógov ako doplnková rakovinová terapia).
K najznámejším klinickým symptómom úbytku estrogénu patria poruchy termoregulácie vo forme návalu tepla, osteoporózy a zvýšenej predispozície k srdcovým a obehovým ochoreniam (Netter A., The menopause, v: Thibault C., Levasseur M.C., Hunter R.H.F. (eds.), Reproduction in Mammals and Man, Ellipses, Paris, 627-642,1993).
Najnovšie klinické štúdie (van den Beld A. W. et al., The role of estrogens in physical and psychosocial well-being in elderly men, The Aging Malé 1 (Suppl. 1), 54,1998) príniesly jednoznačné dôkazy pre pokles sérovej hladiny estrogénu s pribúdajúcim vekom u mužov, tým sa zvýrazňuje existencia a patofyziologická relevancia syndrómu nedostatku estrogénu u starnúcich mužov.
Mozog predstavuje veľmi dôležitý cieľový orgán účinku estrogénu. Estrogény majú rozhodujúci fyziologický vplyv na mnoho neurobiologických procesov. Ich efekty možno klasifikovať do všeobecne dvoch veľkých skupín- organizačných a aktivačných (McEwen B. S. et al., Steroid Hormones as mediators of neural plasticity, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 39:223-232,1991). Tie z prvej skupiny sa týkajú pohlavne špecifickej organizácie neurálnych substrátov počas ranej ontogenézy. Druhá skupina zahrnuje špecifické zmeny vo funkcii neurálnej periódy za vplyvu koncentrácie estrogénu, ktoré sú výsledkom fyziologickej sekrécie pohlavných žliaz podľa pohlavnej zrelosti. Aktivačné efekty estragónu v CNS sa uplatňujú mimo iného pri nasledujúcich fyziologických prócesoch:
pohlavne špecifická regulácia sekrécie gonadotropínu (Fink G., Gonadotropin secretion and its control. V: Knobil E., Neil J. D. (eds.), The Physiology of reproduction, Raven Press, New York, 1349 -1376,1988), riadenie sexuálneho správania (Baum M. J. et al., Hormonal basis of proceptivity and receptivity in female primates, Árch. Sex. Behav. 6:173-192,1977), regulácia neuroendokrínnej reaktibility na stres (Viau V., Meaney M. J., Variations in the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress during the estrous cycle in the rat, Endocrinology 129: 2503-2511, 1991), učenie a retencia vzorového správania s adaptívnou relevanciou (O’Neal M. F. et al., Estrogén affects performance of ovariectomized rats in a two-choice waterescape working memory task, Psychoneuroendocrinology 21: 51-65,1996), zachovanie reakčnej pripravenosti neurochemických mechanizmov, ktoré sú nepostrádateľné na zaistenie bdelosti a adekvátneho spracovania informácie (Fink G et al., Estrogén control of centrál neurotransmission: effects on mood, mental state and memory, Celí Mol Neurobiol. 16: 325-344,1996), dynamické zmeny hustoty interneuronálnych kontaktov v mozgových štruktúrach s rozhodujúcou úlohou pre kognitívny výkon a emocionálny status (Wooley C. S., McEwen B. S., Estradiol mediates fluctuations in hippocampal synapse density during the estrous cycle in the adult rat. J. Neurosci. 12:2549-2554, 1992ň.
Enormný neurotropný potenciál estrogénov sa prejavuje ich schopnosťou, indukovať expresiu množstva špecifických génov CNS, ktorých produkty majú kritický význam pre prežitie nervových buniek (Miranda R. C., Sohrabji F., Toran-Allerand C.D., Presumptive estrogen target neurons express mRNA for both the neurotrophins and neurotrophin receptors: a basis for potential development interactions of estrogen with the neurotrophins, Mol. Celí Neurosci. 4: 510-525, 1993), zaistiť mnohotvámosť a kvalitu prenosu signálu v CNS (Luine V.N., Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and prôjectiôn areas of femäle rats, Exp. Neurol. 89:489-490,1985); (Wčiland N., Glutámic acid and decarboxylase messénger ríbônucleic acid is regulated by čštradiól and progesterone in the hippocampus, Endocrinology 131: 2697-2702,1992); (Bossé R., Di Paolo T., The modulation of brain dopamine and GABAa receptors by estradiol: a clue for CNS changes occurring at menopause, Celí Mol. Neurosbiol. 16: 199-212,1996) a zvýšiť rezistenciu nervových buniek voči patologickým pôsobeniam (Goodman Y. et al., Estrogens attenuate and corticosterone exacerbates excitotoxicity, Oxidative injury, and amyloid β-peptide toxicity in hippoeampal neurons, J. Neurochem. 66:1836-1844,1996).
Klinické nálezy implikovali nedostatok estrogénu ako príčinný faktor v patogenéze Alzheimerovej choroby á ukazujú na možnosť náhrady estrogénu, ktorá by zamedzila klinickým prejavom respektíve vývoji tohoto ochorenia (Henderson V.W. et al., Estrogén replacement therapy in older women: comparisons between Alzheimer's disease cases and Controls, Árch. Neurol. 51: 896-900,1994); (PaganiniHill A., Henderson V.W., Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease, Am. J. Epidemiol., 14: 256-261,1994).
Mnoho neuropeptidov, ktorých génová transkripcia je ovplyvnená fyziologickým množstvom estrogénu (napríklad oxytocín a arginín-vazopresín) hrá dôležitú úlohu pri riadení emocionálnych komponentov správania (Adan R.A.., Burbach J.P., Regulation of vasopressin and oxytocín gene expression and thyroid hormone, Progr. Brain Res. 92:127-136,1992).
Správy z odbornej literatúry dokazujú, že nedostatok estrogénu pochádza zo zrejmého oslabenia schopnosti organizmu eliminovať reaktívne kyslíkové specie a voľné radikály (Niki E., Nakano M., Estrogens as antioxidants. Methods Enzymol. 186: 330-333,1990); Lacort M. et al., Protective effects of estrogens and catecholestrogens against peroxidative membráne damage in vitro, Lipids 30: 141146,1995). Prebytok voľných radikálov sa implikuje do mechanizmov bunkových poškodení vo viacerých orgánoch a systémoch a súvisí tak s patogenezou neurodegeneratívnych ochorení (Smith C.D. et al., Excess brain proteín oxidation and enzýme dysfunction in normál aging and in Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 88:10540-10543,1991); Hastigs T.G., Zigmond M. J., Neurodegenerative disease and oxidative stress: insights from an animal model of Parkinsonism. V: Fiskum G. (ed.), Neurodegenerative Diseases, Plénum Press, New York, 37-46,
1996). Preto hrá náhrada estrogénu taktiež primeranú úlohu v zmysle zachovania a zvýšenia endogénnej antioxidatívnej kapacity. (Behl C. et al., 17P-Estradiol protects neurons from oxidative stress-induced celí death in vitro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 216: 473-482, 1995).
V súčasnej dobe sa realizuje náhrada estrogénu prirodzenými a syntetickými estrogénmi, ktorých účinok sa vyskytuje vo všetkých orgánoch obsahujúcich receptory estrogénu, to znamená prakticky v celom tele. Pretože však tieto estrogény, i ked' v malých farmakologických dávkach, spôsobujú silnú proliferáciu buniek v tkanivách ženského genitálneho traktu (endometriu) a v epiteli prsnej žľazy, ktoré sa potom môžu zvrhnúť do karcinogénnej odlišnosti, je ich použitie pre terapiu symptómov nedostatku estrogénu v CNS kvôli viacerým kontraindikáciám obmedzené (Bemstein B.A., Ross R.K., Henderson B.E., Relationship of hormone use to cancer risk. J. Natl. Cancer Inst. Monograph 12: 137-147, 1992).
Proliferačné efekty estrogénov sú považované za bezprostredné rizikové faktory vzniku benígnej hyperplázie prostaty a/alebo gynekomástie u mužov (Knabbe C., Endokrime Therapie von Prostataerkrankungen. V: Allolio B., Schulte H.M. (eds.), Praktische Endokrinológie, Urban & Schwarzenberg, Munchen, 645-651, 1996).
Z tohoto dôvodu sa náhrada estrogénu u mužov nebrala nikdy vážne do úvahy i napriek dokázaným indikáciám.
Použitie prirodzených a syntetických estrogénov so systémovým účinkom to znamená vo všetkých orgánoch a systémoch tela - na liečenie neurodegeneratívnych ochorení je nárokované v nasledujúcich patentoch:
US 4,897,389, US 5,554,601 a WO 95/12402, WO 97/03661, DE 43 38 314 Cl
-l JS 4,897,389 chráni použitie estradiolu, estrónu a estriolu, samotných alebo v kombinácii s gonadotropínmi, androgénmi, anabolickými androgénmi alebo ľudským rastovým hormónom, na liečenie senilnej demencie, Parkinsonovej choroby, cerebrálnej atrofie, Alzheimerovej choroby, cerebrálnej atrofie, senilného alebo prirodzeného tremoru.
-US 5,554,601 a WO 95/12402 chránia použitie estrogénnych substancií, a to aj takých, ktoré vykazujú malú “sexuálnu aktivitu”, na ochranu nervových buniek pred poškodením a bunkovou smrťou, a na liečenie neurodegeneratívnych ochorení. Ako príklad látky s nízkou sexuálnou aktivitou a neuroprotektívnym účinkom sa uvádza 17a-estradiol.
-WO 97/03661 chráni použitie neestrogénnych substancií, ktoré vo svojej konštitúcii majú na zaisťovanie neuroprotekcie minimálne dve cyklické Štruktúry, pričom aspoň jedna z nich je terminálny fenolový kruh a ktorých molekulová hmotnosť je menšia ako 1000 Dalton.
-DE 43 38 314 Cl popisuje steroidy s fenolickou A-kruhovou štruktúrou, ktorých vlastnosti vychytávať radikály a antioxidatívne vlastnosti sú nezávislé na miere účinnosti podobnej estrogénu. Tieto zlúčeniny môžu byť použité na profylaxiu a terapiu poškodení buniek, ktoré je spôsobené radikálmi.
Vo všetkých týchto patentových dokumentoch sa má terapeutická a neuroprotektivna efektivita získaných substancií zakladať na jednom alebo viacerých nasledujúcich konečných efektoch:
-stimulácia biosyntézy prirodzených neuronálnych rastových faktorov;
-stimulácia aktivity enzýmov syntetizujúcich acetylcholín respektíve prijatie (uptake) substrátov syntézy acetylcholínu;
-priama cytoprotekcia zvýšením rezistencie nervových buniek voči odohraniu výživných substrátov respektíve rastových faktorov;
-zmenšenie citlivosti nervových buniek voči voľným radikálom a reaktívnym kyslíkovým speciám, ktoré sa môžu uvoľniť v dôsledku traumatického respektíve neurotoxického pôsobenia.
Avšak v žiadnom z týchto uvedených patentov neboli predstavené steroidy so selektívnymi estrogénu podobnými neurotropnými transkripčnými efektmi; to znamená také, ktoré pri dávkovaní in vivo neukazujú v reprodukčnom systéme žiaden signifikantný biologický účinok a ktoré ovplyvňujú transkripciu na estrogéne závislých génov v CNS móde podobnému estrogénovému módu. Predovšetkým je treba podčiarknuť, že účinok 17a-estradiolu (látky, ktorá vykazuje redukovanú estrogenitu v genitálnom trakte (Clark J.H. et al., Effects of estradiol 17a on nuclear occupancy of the estrogen receptor, stimulation of nuclear type II sites, and uterine growth, J. Steroid Biochem. 16:323-328,1982)) popísaný v patentoch US 5,554,601 a WO 95/12402, sa vzťahuje len na ochranu kultivačných nervových buniek pred indukovanou bunkovou smrťou odohraním potravy, pričom relatívna potencia 17aestradiolu nebola vyhodnocovaná porovnaním s potenciou Πβ-εβϋ^ΐοΐυ. Z toho možno vyvodiť, že v doposiaľ zverejnených štúdiách a patentoch chýbajú dôkazy pre selektívny neurotropný účinok 17a-estradiolu respektíve jeho derivátov, zatiaľ čo 17β-6δίτ3ώο1 nevykazuje - ako je známe - žiadnu CNS selektivitu a tým môže byť odlíšený ako estrogén so systémovým účinkom. Patentové dokumenty WO 97/03661 a DE 43 38 314 Cl interpretujú cytoprotektívny účinok estrogénov pre konsekvencie vlastností vychytávať radikály ich terminálneho fenolového A-kruhu. Disociovaný neurotropný účinok 17a-estradiolu, ktorý je založený na ovplyvnení transkripcie génov citlivých na estrogén, nebol študovaný ani v patentoch ani oznámený v literatúre.
Podstata vynálezu
Vynález si kladie za cieľ nájsť farmaceutické prípravky na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme (CNS) bez ovplyvňovania iných orgánov alebo systémov.
Táto úloha je podľa vynálezu riešená tak, že sa používajú vybrané steroidy na prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré zaisťujú náhradu nedostatku estrogénu v CNS bez toho, aby ovplyvňovali iné orgány alebo systémy.
Tieto steroidy sa vyznačujú tým, že oproti systémovo účinným prirodzeným a syntetickým estrogénom, inclusive 17a-estradiolu, majú selektívny neurotropný transkripčný účinok podobný estrogénu.
Prekvapivo bolo zistené, že zvolené steroidy pri ich použití podľa vynálezu
-spôsobujú selektívne ovplyvnenie transkripcie génov závislých na estrogéne v CNS a zmeny zodpovedajúcich fyziologických parametrov;
-vykazujú CNS-špecifické transkripčné efekty v takých dávkach, ktoré nemajú žiadne biologické efekty v tkanivách reprodukčného systému;
-vykazujú CNS-špecifícké transkripčné efekty v takých dávkovaniach, pri ktorých ani 17p-estradiol, ani 17a-estradiol nie sú účinné;
-a neovplyvňujú transkripcie génov závislých na estrogéne v CNS účinkom sekundárne vytvoreného 17p-estradiolu.
Tieto steroidy sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde Rj predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 C-atómami, R: atóm vodíka,, alkyl skupina, s 1 až 5 C-atómami, acylskupina s 1 až 5 C-atómami, zoskupenie všeobecného vzorca SO^NRioRn, pričom Rio a R n navzájom nezávisle vždy znamenajú atóm vodíka, alkylskupinu s l až 5 C-atómami alebo spolu s dusíkom skupinu pyrolidínovú, piperidínovú alebo morfolínovú, R3 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo alkylskupinu až. do 5 C-atómov, R5 a R6 navzájom nezávisle vždy vodíkový alebo halogénový atóm, R7 je atóm vodíka alebo metyl skupina, Rs je atóm vodíka a hydroxylová skupina,oxoskupina alebo zoskupenie všeobecného vzorca CR12R13, v ktorých R12 a Rn predstavujú atóm vodíka alebo halogénový atóm nezávisle na sebe, R9 je metyl skupina alebo etyl skupina, Z je C=C dvojitá väzba alebo substituovaný alebo nesubstituovaný cyklopropánový kruh a zoskupenie >CRsR6 je buď v polohe a alebo β, pričom R? je v β polohe, ak >CRsR6 je v polohe a a naopak.
Uprednostnené zlúčeniny sú:
15βΗ,3 'H-cykloprôp[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diol,
15βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15] 18a-homo-estra-1,3,5( 10),8-tetraen-3,17a-ol,
17ot-hydroxy-15βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10 j,8-tetraen-3-yl-pentanoát,
17-metylén-15pH,3Tl-cykloprop[14,l5]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol,
15PH,3'H-difluoro-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol,
17-metylén-l5pH,3Ti-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamát,
17-difluórmetylén-15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol,
3-metoxy-15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-ol,
15a-metyl-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diol,
17-difluórmetylén-15pH,3 ’H-cykloprop[14,l 5]-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-3-yl(tetrametylénimino)sulfonát,
17-metylén-3 'H-cykloprop[8,9]-15βΗ,3 'H-cykloprop[14,15]-estra-1,3,5(10)-trien-3ol.
Výhodnou úpravou vynálezu je použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutických prípravkov na profylaxiu a terapiu na veku závislého zníženia kognitívnej výkonnosti, vekom podmienenej a perímenopauzálnej dysfórie, premenštruačného syndrómu, neurózy a neurastenie, stavov úzkosti a úzkostných neuróz, návalov tepla v dôsledku estrogénovej deprivácie (menopauza, gonádektómie, liečba s GnRH-analógmi) a psychogénne zábrany sexuálneho správania.
Bolo zistené, že pritom môže byť úplne vylúčené poškodenie tkanív senzitívnych na hormóny reprodukčného systému (endometrium, myometrium, prostata, prsná žľaza), v zmysle nekontrolovanej proliferácie a karcinogenézy.
Predmetom predkladaného vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky určené na orálnu a parenterálnu, vrátane topickéj, rektálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulámej, intraperitonálnej, intranazálnej, intravaginálnej, intrabukálnej alebo sublingválnej aplikácii, ktoré okrem obvyklých nosičových a zrieďovacích prostriedkov obsahujú ako účinnú látku zlúčeniny vyznačené v nároku 1. Ako farmaceutické formy môžu byť použité:
-tablety alebo dražé od 0,1 do 2 mg denne orálne,
-ampule od 0,1 do 2 mg denne ako podkožné injekcie,
-podkožné implantáty s dennou kapacitou uvoľňovania od 0,05 do 2 mg,
-gély a krémy s transdermálnym uvoľňovaním od 0,05 do 2 mg denne,
-bukálne aplikovateľné systémy s denným uvoľňovaním od 0,1 do 1 mg.
Tieto vynájdené liečivé látky sa pripravia známym spôsobom s obvyklými pevnými alebo kvapalnými nosičmi alebo zried’ovacími prostriedkami a obvykle užívanými farmaceutickými technickými pomocnými látkami tak ako to zodpovedá žiadanému druhu aplikácie s vhodným dávkovaním.
K
Príklady realizácie vynálezu
Na príklade 153H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17<xdiolu, zlúčenina všeobecného vzorca I: Rj = R2 = R3 = R4 = Rj=Re = R7 = H; R«=aOH, β-Η; Rs = CH3; Z = C=C-dvojitá väzba) bol selektívny, estrogénu podobný účinok - dokumentované ďalej v obrázkoch ako prototypová substancia - dokázaný experimentálne porovnávaním 17P-estradiolu a 17a-estradiolu.
Príklad 1
Vplyv na hmotnosť maternice po chronickej subkutánnej aplikácii in vivo
Pohlavne dospelým (3 mesiace starým, hmotnosti 250 + 30 g) potkaním samičkám “Wistar” (chov Schonwalde GmbH, Nemecko) boli operačne vybrané vaječní ky* pod ketamínovou narkózou. Po štrnástich dňoch boli zvieratám subkutánne implantované minipumpy (Alzett, USA), ktoré uvoľňovali dennú dávku 0,01,0,1,0,3, 1,3,30 a 100 pg študovanej látky (15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8tetraén-3,17a-diolu) po dobu siedmych dní; kontrolné zvieratá obdržali zodpovedajúci objem vehikulu (propylénglykolu). Siedmy deň liečenia boli zvieratá usmrtené a bola stanovená hmotnosť maternice za mokra (vztiahnuté na 100 g telesnej hmotnosti).
Obrázok 1 ukazuje uterotropný účinok rôznych dávok 17β-ε stradiolu (štvorčeky), 17a-estradiolu (krúžky) a ^H,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu (trojuholníky) u operovaných potkanov. Každý bod predstavuje strednú hodnotu + štandardnú odchýlku (x + SEM) 7-10 pokusných zvierat. Šrafované pole ukazuje šírku rozptylu týchto parametrov u zvierat, ktorým bolo podávané placebo (OVX).
Je zrejmé, že s ^-estradiolom bolo docielené signifikantné zväčšenie maternice už pri denných dávkach 0,03 až 0,1 pg. Na porovnateľný uterotropný efekt bolo treba denných dávok 100 pg 17a-estradiolu respektíve 30 pg substancie 15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15 ]-estra-1,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol. T ento výsledok ukazuje, že účinnosť 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17adiolu v samičom genitálnom trakte je asi tisíckrát menší nezje u 17p-estradiolu a je porovnateľná s účinnosťou 17a-estradiolu.
Príklad 2
Aktivácia transkripcie reportérového génu na α-estragénovom receptore in vitro.
Bunky rakoviny prsníka MCF-7/2A, ktoré exprimujú a-izoformu estrogénového receptora (Era), boli stabilne transfekované reportérovým plazmidom EREwtcLUC. Reportér obsahuje estrogénovú odpoveď elementu (ERE) vitelogenfnu, promótor tymidínkinázy a gén kódujúci luciferázu z Photinus pyralis. Bunková kultúra bola počas siedmych dní pred začiatkom experimentu kultivovaná v prostredí bez steroidov a potom inkubovaná s 17P-esíradiolom,17a-estradiolom respektíve substanciou 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-dioÍ v štyroch rôznych koncentráciách (1O'U, ΙΟ'10, 10'9, a IO8 M) po dobu 48 hodín).
Bunky boli lyzované a transkripcia reportérového génu luciferázy bola získaná určením aktivity luciferázy špecifickým testovaním (Serva/Promega, Nemecko).
Obrázok 2 ukazuje indukciu transkripcie stabilne transfektovaného na estregéne závislého reportérového génu (luciferázy) v receptore estrogénu, exprimajúceho rakovinové prsné bunky MCF-7, po 48 hodinovom liečení rôznymi dávkami 17P-estradiolu (štvorčeky), 17a-estradiolu (krúžky) a 15ρΗ,3Ήcykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5( 10),8-tetraén-3,17ot-diolu (írojuholníky). Zobrazenie predstavuje strednú hodnotu z dvoch nezávislých pokusov.
Je zrejmé, že študované lieky stimulujú transkripciu reportéra v závislosti na dávkach. Efektivita 15PH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diolu a 17a-estradiolu je o jeden rád (to je 10 krát) nižšia než 17P-estradiolu.
Tento výsledok ukazuje, že substancia 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu má niekoľkokrát slabší účinok v prsnom rakovinovom tkanive než estrogén.
Príklad 3
Stimulácia transkripcie oxytocínového génu v mozgu po chronickom liečení in vivo dávkami, ktoré nie sú účinné na maternicu.
Pohlavne dospelým (3 mesiace starým, hmotnosti 250 + 30 g) potkaním samičkám “Wistar” (chov Schonwalde GmbH, Nemecko) boli operačne vybrané vaječníky pod ketamínovou narkózou. Po štrnástich dňoch boli zvieratám subkutánne implantované minipumpy (Alzett, USA), ktoré uvoľňovali dennú dávku 0,01,0,1, a 1 gg študovanej látky (15PH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17adiolu) po dobu siedmych dní; kontrolné zvieratá obdržali zodpovedajúci objem vehikulu (propylénglykolu). Siedmy deň liečenia boli zvieratá usmrtené a bola stanovená hmotnosť maternice za mokra (vztiahnuté na 100 g telesnej hmotnosti). “Messenger”- ríbonukleová kyselina (mRNA), ktorá kóduje biosyntézu oxytocínu, bola hybridizáciou in situ so špecifickou rádioaktívne značkovanou oligodeoxynukleotidovou sondou znázornená podľa etablovanej metódy ((Fischer D, et al., Lactation as a model of naturally reversible hypercorticalism: plasticky in the mechanism goveming hypothalamo-pituitary-adrenal activity in the rat, J. Clin.
Invest. 96,1208-1215,1995) v hypotalamickom jadre Nucleus paraventricularís (PVN). Zmeny v transkripcii génu oxytocínu podmienené liečením boli kvantifikované denzitometríckým meraním špecifického signálu hybridizácie vo vnútri definovanej anatomickej Štruktúry.
Obrázok 6 ukazuje indukciu transkríptov kódujúcich oxytocin (OT mRNA; horná grafika) v hypotalamickom paraventríkulámom jadre potkanov po ovariektómii po chronickom subkutánnom liečení 17P-estradiolom (štvorčeky), 17a-estradiolom (krúžky) a 15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diolom (trojuholníky)po troch rôznych dávkovaniach. Spodná grafika ukazuje vplyvy testovaných látok na hmotnosť maternice. Každý bod predstavuje x ± SEM z 5-7 jednotlivých stanovení. Tieňované pole predstavuje šírku rozptylu príslušného parametra u potkanov liečených vehikulom (pomocným liečivom). Hviezdičky označujú signifikantné rozdiely (p<0,05) v porovnaní s kontrolnou skupinou (OVX).
Výsledky ukazujú, že 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,17a-diol stimuluje transkripciu oxytocínového génu v PVN v závislosti na dávkach, pričom stimulačný efekt je veľmi podobný ako v prípade 17p-estradiolu. Avšak neurotropné transkripčné efekty v prípade 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estral,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu- na rozdiel od 17P-estradiolu -nie sú spojené so zväčšením maternice. V použitých dávkach nemal 17p~estradiol žiaden vplyv na koncentrácie mRNA oxytocínu v hypotalamickom PVN.
Tieto výsledky dokumentujú selektívny, estrogénu podobný účinok 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu v mozgu potkaních samičiek.
Príklad 4
Stimulácia transkripcie antiapoptózneho génu bcl-2 v hipokampe po chronickom liečení in vivo dávkami, ktoré nevykazujú uterotropný účinok.
Skúmaný materiál pochádzal zo zvierat, ktoré boli liečené v pokuse popísanom v príklade 3. Gén bcl-2 kóduje syntézu proteínu, ktorý je zahrnutý v kaskáde proliferácie buniek a pôsobí proti programovanej bunkovej smrti (apoptóze) (Meny D. E., Korsmeyer S. J., Bcl-2 gene family in the nervous systém, Ann. Rev. Neurosci. 20: 245-267,1997). Transkripcia tohoto génu je stimulovaná estrogémni (Kandouz M. et al., Antagonism between estradiol and progestin on bcl-2 expression in breast cancer cells, Int. J. Cancer 68: 120-125, 1996).
Gyrus dentalus je súčasťou hipokampálnej formácie, v ktorej neurogenéza u potkanov pretrváva tiež vo veku dospelosti (Gould E. et al., Proliferation of granule celí precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:3168-317,1998) a bcl-2 je exprimovaný. Transkripty bcl-2 sú predstavené v mozgových rezoch hybridizáciou in situ špecifickou oligonukleotidovou sondou (Clark R. S. B. et al.: Apoptosis-supressor gene bcl-2 expression after traumatic brain injury in rats, J. Neurosci. 17:9172-9182,1997), a podľa metódy pópísanej v príklade 3 boli denzitometricky kvantifikované.
Obrázok ukazuje vplyv troch rôznych dávok 17fí-estradiolom (krúžky), 17aestradiolom (štvorčeky) a 15pH,3’H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,l7a-diolom (trojuholníky) na expresiu bcl-2 v gyrus dentatus hipokampu potkanov po ovariektómii; značky a skratky sú ako v predchádzajúcom obrázku 3.
Liečenie substanciou 15βΗ,3 'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,17a-diol sa prejavilo na dávkach závislou stimuláciou expresie bcl-2 v gyrus dentatus. Efekt bol identický s efektom, ktorý bol vyvolaný rovnakými dávkami 17βestradiolu. Substancia 17a-estradiol nemala v použitom dávkovaní žiaden efekt na transkripciu bcl-2 - ako je vidno z obrázku 4.
Tieto výsledky ukazujú, že použité dávkovanie 153H,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diolu ovplyvňuje transkripciu antiapoptického génu bcl-2 v CNS podľa módu podobného estrogénu, bez toho aby sa vyskytoval účinok na maternicu.
Príklad 5
Disociovaná indukcia receptorov oxytocínu v mozgu a myometriu.
Väzbové miesta s identickými biochemickými charakteristikami pre peptidový hormón oxytocín exitstujú v myometriu a v CNS. V obidvoch orgánoch spôsobuje akútne alebo chronické liečenie estrogénom vzostup počtu (hustoty) oxytocínových receptorov. Mozgové štruktúry, v ktorých tento parameter mimoriadne citlivo reaguje na estrogén, sú nucleus interstitialis striae terminalis, nucleus ventromedialis a amygdaloidný jadrový komplex. Estrogénom podmienená indukcia oxytocínových receptorov v týchto štruktúrach je v kauzálnej relácii k formovaniu prosociálnych vzorcov chovania, medzi tým aj sexuálneho (lnsel T.R., Oxytocín - a neuropeptide for affiliation: evidence form behavioral, receptor autoradiografic, and comparative studies, Psychoneuroendocrinology 17: 3-35, 1992).
Na určenie hustoty oxytocínových receptorov v definovaných anatomických štruktúrach je zvolená metóda (Kremarik P. et al., Histoautoradiografíc detection of oxytocin - and vasopresin-binding sites in the telencephalon of the rat, J. Comp. Neurol. 333:345-359,1993) autoradiografického znázornenia väzbou rádioaktívne značkovaných antagonistov receptorov oxytocínu d(CH2)s-Tyr(Me)2, Thr4, Om8-[125] Tyr9-vazotocín (125I-OVTA).
Zmrazené rezy mozgu a maternice potkana po ovariektómii, ktoré 7 dni dostávali subkutánnu dávku 1 pg 15PH,3'H-cykloprop[l4,15]-estra-l,3,5(10),8tetraén-3,17a-diolu, 17P-estradiolu, respektíve 17a-estradiolu (porovnaj príklad 3) boli inkubované s 123I-OVTA (NEN DuPont, Nemecko) v koncentrácii 50 pM. Potom boli uskutočnené filmové autorádiogramy, ktoré boli použité na denzitometrické stanovenie väzbových miest oxytocínu podľa etablovanej metódy (Panchev V.K. et al., Oxytocin binding sites in rat limbic and hypothalamic stractures: site-specific modulation by adrenal and gonadal steroids. Neuroscience 57: 537-543,1993).
Obrázok 5 predstavuje špecifickú väzbu ligandov značkovaných l25I receptorov receptora oxytocínu (123I-OVT) v myometriu a vo dvoch mozgových Štruktúrach citlivých na estrogén, v hypotalamickom ventromediálnom jadre (VMN) a v nucleus interstitialis striae terminahs (BNTS), po 7 dennom liečení 17βestradiolom (čierne stĺpce), 17a-estradiolom (šrafované stĺpce), a 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolom (sivé stĺpce) v denných dávkach 1 pg. Hviezdičky znázorňujú signifikantné rozdiely (p < 0,05 ) v porovnaní s potkanmi po ovariektómii, ktorým bolo podávané placebo (OVX). Grafika vpravo predstavuje efekty testovaných látok na proliferáciu endometría. Každý stĺpec reprezentuje x + SEM zo 4 - 5 jednotlivých stanovení.
Výsledky tejto štúdie sú takisto na obrázku 5. Liečením 17p-estradiolom a ^H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolom sa dospelo k signifikantnému vzostupu hustoty receptorov oxytocínu vo všetkých skúmaných mozgových štruktúrach, pričom 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8tetraén-3,17a-diol v VMN vykázal slabší efekt ako 17p-estradiol. Substancia 17aestradiol nebola pri použitom dávkovaní účinná v žiadnej mozgovej štruktúre. V myometriu spôsobil 17P-estradiol silnú indukciu väzbových miest pre oxytocín, zatiaľ £o 17a-estradiol a substancia 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,17a~diol vykázali signifíkantne menší účinok. Za podpory počítačového merania hrúbky endometría v preparátoch maternice sa ukázalo, že denná dávka 1 pg 17βestradiolu pôsobí signifikantnú endometriálnu proliferáciu, zatiaľ čo 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol a 17a-estradiol v ekvivalentnom dávkovaní hrúbku endometría neovplyvňujú.
Výsledky pokusu 15 súhrnne ukazujú, že substancia 15^H,3'H-cykloprop[14,15]estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol ovplyvňuje biochemický parameter- receptor oxytocínu - ktorý je charakteristický ako pre reprodukčný systém (myometrium), tak rovnako aj pre CNS, prevažne v centrálnom nervovom systéme, a týmto selektívnym neurotropným účinkom sa od prirodzených estrogénov 17p-estradiolu a 17aestradiolu odlišuje.
Príklad 6
Ovplyvňovanie kognitívnych funkcií po chronickom liečení
Je známe, že zmenšenie koncentrácií estrogénov je spojované so znížením učebného a pamäťového výkonu (Kopera H., Estrogens and psychic functions. Aging and estrogens. Front. Hormone Res. 2:118-133,1973).
Korelácia medzi hladinou estrogénu v sére a kognitívnou výkonnosťou bola tiež dokázaná na zvieracom pokusnom modeli (Kondo Y., Suzuki K., Sakuma Y. Estrogen aleviates cognitive dysfunction following transient brain ischemia in ovairectomized gerbils, Neurosci. Lett. 238:45-48,1997).
K porovnávacej štúdii vplyvu substancie 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10), 8-tetraén-3,17a-diol, 17P-estradiolu a 17a-estradiolu na kognitívnu výkonnosť boli realizované nasledujúce pokusy:
Pohlavne dospelým potkaním samičkám “Wistar” ( s hmotnosťou 240 + 20 g) boli operačne vybraté vaječníky pod nembutalovou narkózou. Týždeň po operácii sa c
začalo s denným subkutánnym podávaním substancií v nasledujúcich denných dávkach: 17p-estradiol, 1 pg; 17a-estradiol, 100 pg; 15pH,3'H-cykloprop[14,15]estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol, 30 pg. Celková doba liečenia bola 14 dni. 5. a 6. deň liečenia sa uskutočňovalo cvičenie, aby sa potkany naučili podmienenému správaniu “escape” podľa etablovanej metódy (Diaz-Veliz G. et al., Influence of the estrous cycle, ovariectomy and estradiol replacement úpon the acquisition of conditioned avoidance responses in rats, Physiol. Behav. 46: 397-401,1989). Každé zviera bolo v jednom “cvičení” 50 krát exponované kombináciou jedného nepodmieneného stimulu (elektrickým dráždením) a dvoch podmienených stimulov (svetelným a zvukovým signálom). 7. deň po liečení boli testované retencie naučeného vzoru správania. Po 6 dennom prerušení bola 14. deň zisťovaná extinkcia naučeného podmieneného správania (útek do “bezpečného” priestoru aparátu počas troch sekúnd po prezentácii podmieňujúceho signálu) z 50 po sebe idúcich expozícií bolo použité ako kritérium na vyhodnotenie retencie respektíve extinkcie naučeného správania.
Obrázok 6 ukazuje vplyv 17P-estradiolu (čieme stĺpce), 17a-estradiolu (šrafované stĺpce), a 17P-estradiolom (čieme stĺpce), 17a-estradiolom (šrafované stĺpce), a 153H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolom (sivé stípce)u (sivé stĺpce) na aktivizáciu a retenciu nového vzoru správania u potkanov po ovariektómii (prázdne stĺpce; OVX). Hviezdičky predstavujú signifíkantné rozdiely v porovnaní so zvieratami, ktorým bolo podávané placebo (OVX) príslušného testovacieho dňa. Boli zistené nasledujúce hmotnosti maternice (x + SEM; n= 8-10 na liečenú skupinu; údaje v mg/100 g KG) po 14 dennom liečení: OVX, 53 + 2; 17βestradiol, 187 + 9; 17a-estradiol, 100 + 5; 15PH,3'H-cykloprop[14,15]-estra1,3,5(10), 8-tetraén-3,17a-diol, 108 + 4.
Je zrejmé, že substancia 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,17a-diol v použitom dávkovaní má estrogénu podobný stimulujúci efekt na retenciu naučeného vzorového správania, pričom uterotropný účinok je významne menší, než účinok 17p-estradiolu v dennej dávke 1 pg. Tento výsledok dokazuje, že 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol ovplyvňuje kognitívnu výkonnosť ako estrogén, zatiaľ čo v reprodukčných orgánoch vykazuje zanedbateľný proliferačný účinok.
Príklad 7
Biotransformácia 17a-hydroxy-14,15a-metylén-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3-olu a 17aestradiolu na 17P-estradiol
Potkany po ovariektómii dostávali denné subkutánne dávky 100 pg 17aestradiolu, 30 pg 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu respektíve 1 pg 17p-estradiolu po 7 dní (porovnaj príklad 6). Posledný deň liečenia boli zisťované sérové koncentrácie 17P-estradiolu v troch pokusných skupinách a boli porovnávané s kontrolnými zvieratami, liečenými pomocnými látkami.
Obrázok 7 ukazuje, hodnoty séra 17P-estradiolu po 7 dennom subkutánnom liečení operovaných potkanov 17P-estradiolom (čieme stĺpce), 17a-estradiolom (šrafované stĺpce), a 15piI,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17adiolom (sivc stĺpce) v udávaných dávkovaniach. Hviezdičky označujú signifikantné rozdiely v porovnaní s hodnotami, ktoré boli namerané u liečených zvierat, ktorým bolo podávané placebo; tie druhé boli pod preukázateľnou hranicou metódy; každá skupina sa skladala zo 7 zvierat.
Je zrejmé, že po aplikácii 17P-estradiolu a 17a-estradiolu v uvedených dávkovaniach sú v sére registrované merateľné koncentrácie 17P-estradiolu. Chronické subkutánne liečenie 15pH,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén3,17a-diolom nespôsobuje zvýšenie endogénnej hladiny 17P-estradiolu. Tento výsledok ukazuje, že pozorované farmakologické efekty po podávaní 15βΗ,3Ήcykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diolu nevedú späť k biotransformácii substancie na 17p-estradiol.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych príkladov realizácie znázornených na 7 obrázkoch.
(Pozn. prekladateľa: texty nadpisov obr. 1 - 7 nie sú v originále)
414Γ-2«η
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie steroidov všeobecného vzorca všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa t ý m, že kde Ri predstavuje vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 C-atómami, R2 je atóm vodíka, alkylskupina s 1 až 5 C-atómami, acylskupina s 1 až 5 C-atómami, zoskupenie všeobecného vzorca SO2NR10R11, pričom Rio a R11 navzájom nesúvisle znamenajú vždy vodíkový atóm, alkylskupinu s 1 až 5 C-atómami alebo spolu s dusíkom skupinu pyrolidinovú, piperidínovú alebo morfolínovú, R3 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo alkylskupinu až do 5 C-atómov, R5 a R$ navzájom nezávisle vždy vodíkový alebo halogénový- atóm, R7 je atóm vodíka alebo metyl skupina, Rg je atóm vodíka a hydroxylová skupina, oxo a/alebo zoskupenie všeobecného vzorca CRnRn, v ktorých Rn aRn predstavujú atóm vodíka alebo halogénový atóm nezávisle na sebe, R9 je metyl skupina alebo etyl skupina, Z je C=Cdvojná väzba alebo substituovaný alebo nesubstituovaný cyklopropánový kruh a zoskupenie >CRsRe je buď v polohe α alebo β, pričom R7 je v β, v prípade že >CRsR6je v polohe α naopak,t.na prípravu farmaceutických prípravkov na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme (CNS) bez ovplyvňovania iných orgánov alebo systémov.
- 2. Použitie steroidov podľa nároku \ ,vyznačuj úci sa t ý m, že tieto steroidy sú15βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5( 10),8-tetraén-3,l 7a-diol,15βΗ,3 ’H-cykloprop[14,15] 18a-homo-estra-1,3,5( 10),8-tetraen-3,l 7a-ol,17a-hydroxy-15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-pentanoát,17-metylén-15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol,15βΗ,3 H-difluoro-cykIoprop[ 14,15]-estra-1,3,5( 10),8-tetraén-3,17a-diol,17-metylén-15 βΗ,3 'H*cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-sulfamát,17-difluórmetylén-15βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-l ,3,5( 10),8-tetraen-3-ol,
- 3-metoxy-15 βΗ,3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ol,15a-metyl-3 'H-cykloprop[ 14,15]-estra-1,3,5(10),8-tetraén-3,17a-diol,17-difluórmetylén-^H,3'H-cykloprop[14,15]-estra-l,3,5(10),8-tetraen-3-yl(tetrametylénimino)sulfonát,17-metylén-3 'H-cykloprop[8,9]-15βΗ,3 'H-cykloprop[14,15]-estra-l ,3,5(10)-trien-3 ol.3. Použitie steroidov podľa nároku 1 a 2 na prípravu farmaceutických prípravkov na profylaxiu a terapiu na veku závislom znížení kognitívnej výkonnosti, vekom podmienené a perímenopauzálne dysfórie, premenštruačného syndrómu, neurózy a neurastenie, stavov úzkoti a úzkostných neuróz, návalov tepla v dôsledku estrogénovej deprivácie (menopauza, gonadektómia, liečba GnRH-analógmi), psychogénne zábrany sexuálneho správania.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19807264 | 1998-02-20 | ||
| DE1998121831 DE19821831A1 (de) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem |
| PCT/DE1999/000353 WO1999042108A1 (de) | 1998-02-20 | 1999-02-10 | Pharmazeutische präparate zur gezielten substitution des estrogenmangels im zentralnervensystem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12152000A3 true SK12152000A3 (sk) | 2001-02-12 |
Family
ID=26044035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1215-2000A SK12152000A3 (sk) | 1998-02-20 | 1999-02-10 | Farmaceutické prípravky na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056460B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002503694A (sk) |
| KR (1) | KR20010041107A (sk) |
| CN (1) | CN1291102A (sk) |
| AT (1) | ATE252388T1 (sk) |
| AU (1) | AU739071C (sk) |
| BG (1) | BG104689A (sk) |
| BR (1) | BR9909205A (sk) |
| CA (1) | CA2321498A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291764B6 (sk) |
| DE (1) | DE59907446D1 (sk) |
| EA (1) | EA002707B1 (sk) |
| EE (1) | EE03906B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100742A3 (sk) |
| ID (1) | ID27069A (sk) |
| IL (1) | IL137727A0 (sk) |
| IS (1) | IS5571A (sk) |
| NO (1) | NO20004153L (sk) |
| NZ (1) | NZ506049A (sk) |
| PL (1) | PL342313A1 (sk) |
| SK (1) | SK12152000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200002400T2 (sk) |
| UA (1) | UA57830C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999042108A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2253318T3 (es) * | 2001-11-07 | 2006-06-01 | Schering Ag | Cribado in vitro de ligandos del receptor de estrogeno. |
| CN112189624A (zh) * | 2020-09-08 | 2021-01-08 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种利用受体基因沉默技术构建和鉴定女性ad模型的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897389A (en) * | 1984-10-29 | 1990-01-30 | Chaovanee Aroonsakul | Treating central nervous system diseases |
| US4791099A (en) * | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19524937A1 (de) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen und zur medikamentösen Substitution beim Mann |
| WO1997003661A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells |
-
1999
- 1999-02-10 AU AU29209/99A patent/AU739071C/en not_active Ceased
- 1999-02-10 ID IDW20001592A patent/ID27069A/id unknown
- 1999-02-10 EP EP99910118A patent/EP1056460B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000353 patent/WO1999042108A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 CA CA002321498A patent/CA2321498A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-10 CN CN99803170A patent/CN1291102A/zh active Pending
- 1999-02-10 SK SK1215-2000A patent/SK12152000A3/sk unknown
- 1999-02-10 KR KR1020007009148A patent/KR20010041107A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 TR TR2000/02400T patent/TR200002400T2/xx unknown
- 1999-02-10 NZ NZ506049A patent/NZ506049A/xx unknown
- 1999-02-10 JP JP2000532123A patent/JP2002503694A/ja not_active Abandoned
- 1999-02-10 CZ CZ20002938A patent/CZ291764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HU HU0100742A patent/HUP0100742A3/hu unknown
- 1999-02-10 BR BR9909205-0A patent/BR9909205A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 EE EEP200000477A patent/EE03906B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE59907446T patent/DE59907446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99910118T patent/ATE252388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 PL PL99342313A patent/PL342313A1/xx unknown
- 1999-02-10 EA EA200000858A patent/EA002707B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 IL IL13772799A patent/IL137727A0/xx unknown
- 1999-10-02 UA UA2000095399A patent/UA57830C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-24 IS IS5571A patent/IS5571A/is unknown
- 2000-08-15 BG BG104689A patent/BG104689A/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004153A patent/NO20004153L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL342313A1 (en) | 2001-06-04 |
| EP1056460B1 (de) | 2003-10-22 |
| CN1291102A (zh) | 2001-04-11 |
| EE200000477A (et) | 2001-12-17 |
| KR20010041107A (ko) | 2001-05-15 |
| AU2920999A (en) | 1999-09-06 |
| NZ506049A (en) | 2002-09-27 |
| CZ291764B6 (cs) | 2003-05-14 |
| JP2002503694A (ja) | 2002-02-05 |
| DE59907446D1 (de) | 2003-11-27 |
| BG104689A (en) | 2001-04-30 |
| EA002707B1 (ru) | 2002-08-29 |
| CZ20002938A3 (cs) | 2001-01-17 |
| WO1999042108A1 (de) | 1999-08-26 |
| TR200002400T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1056460A1 (de) | 2000-12-06 |
| CA2321498A1 (en) | 1999-08-26 |
| ATE252388T1 (de) | 2003-11-15 |
| NO20004153L (no) | 2000-10-09 |
| HUP0100742A3 (en) | 2002-07-29 |
| UA57830C2 (uk) | 2003-07-15 |
| IL137727A0 (en) | 2001-10-31 |
| ID27069A (id) | 2001-02-22 |
| EA200000858A1 (ru) | 2001-04-23 |
| IS5571A (is) | 2000-07-24 |
| BR9909205A (pt) | 2000-11-14 |
| EE03906B1 (et) | 2002-12-16 |
| NO20004153D0 (no) | 2000-08-18 |
| HUP0100742A2 (hu) | 2001-09-28 |
| AU739071C (en) | 2002-04-11 |
| AU739071B2 (en) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reddy | Pharmacology of endogenous neuroactive steroids | |
| Reddy | Neuroendocrine aspects of catamenial epilepsy | |
| Reddy | The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy | |
| Rissman et al. | Sex with knockout models: behavioral studies of estrogen receptor α | |
| Reddy | Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials | |
| Reddy | Role of neurosteroids in catamenial epilepsy | |
| Maninger et al. | Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) | |
| Cornil et al. | Functional significance of the rapid regulation of brain estrogen action: where do the estrogens come from? | |
| D'Astous et al. | Dehydroepiandrosterone (DHEA) such as 17β‐estradiol prevents MPTP‐induced dopamine depletion in mice | |
| Reddy | Testosterone modulation of seizure susceptibility is mediated by neurosteroids 3α-androstanediol and 17β-estradiol | |
| Prokai et al. | Structure–nongenomic neuroprotection relationship of estrogens and estrogen-derived compounds | |
| Reddy | Neurosteroids and their role in sex-specific epilepsies | |
| Iivonen et al. | Effects of estradiol on spatial learning, hippocampal cytochrome P450 19, and estrogen alpha and beta mRNA levels in ovariectomized female mice | |
| Follesa et al. | Modulation of GABAA receptor gene expression by allopregnanolone and ethanol | |
| Vahidinia et al. | Neurosteroids and their receptors in ischemic stroke: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities | |
| US6245756B1 (en) | Pharmaceutical preparations for treatment of estrogen deficiency in the central nervous system | |
| FR2757400A1 (fr) | Application des composes antiglucocorticoides dans le traitement des psychoses ou des comportements addictifs | |
| JP6025301B2 (ja) | 治療上の使用のためのｃ−１９ステロイド | |
| Dohanich et al. | Inhibition of estrogen-activated sexual behavior by androgens | |
| Herzog | Hormonal therapies: progesterone | |
| Rapkin et al. | Oral contraceptives and neuroactive steroids | |
| Alam et al. | Female ovarian steroids in epilepsy: A cause or remedy | |
| SK12152000A3 (sk) | Farmaceutické prípravky na cielenú náhradu nedostatku estrogénu v centrálnom nervovom systéme | |
| NZ537643A (en) | Treatment of urinary dysfunction by regulating expression P2X receptors using phytoestrogen isoflavones progestins or estrogens | |
| Maerkel et al. | Sex-and region-specific alterations of progesterone receptor mRNA levels and estrogen sensitivity in rat brain following developmental exposure to the estrogenic UV filter 4-methylbenzylidene camphor |