UA57830C2 - Стероїд як активний агент фармацевтичної композиції, призначеної для спрямованої компенсації дефіциту естрогену в центральній нервовій системі - Google Patents
Стероїд як активний агент фармацевтичної композиції, призначеної для спрямованої компенсації дефіциту естрогену в центральній нервовій системі Download PDFInfo
- Publication number
- UA57830C2 UA57830C2 UA2000095399A UA00095399A UA57830C2 UA 57830 C2 UA57830 C2 UA 57830C2 UA 2000095399 A UA2000095399 A UA 2000095399A UA 00095399 A UA00095399 A UA 00095399A UA 57830 C2 UA57830 C2 UA 57830C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- cycloprop
- estradiol
- hydrogen atom
- estra
- Prior art date
Links
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 27
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- -1 pyrrolidino- Chemical class 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 abstract description 72
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 40
- 238000013518 transcription Methods 0.000 abstract description 24
- 230000035897 transcription Effects 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 10
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 10
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 10
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 8
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000464 effect on transcription Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010090932 Vitellogenins Proteins 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000010082 neurochemical mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000024898 regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до застосування стероїдів для виготовлення фармацевтичних композицій, які б спрямовано компенсували дефіцит естрогену в центральній нервовій системі, не діючи на інші органи або системи. Ці стероїди характеризуються вибірковими, нейтротропними, естрогеноподібними транскрипційними ефектами, на відміну від природних та синтетичних естрогенів, які проявляють системну дію, таких як 17 р-естрадіол. При цьому виявилось, що, як не дивно, деякі стероїди, в разі їхнього застосування у відповідності до винаходу, вибірково впливають на транскрипцію естроген-залежних генів в центральній нервовій системі та викликають змінювання відповідних фізіологічних параметрів. Причому ці транскрипційні ефекти, специфічні по відношенню до центральної нервової системи, вони спричинюють в тих дозах, в яких ці речовини не викликають біологічних ефектів у тканинах репродуктивної системи. В цих дозах ні 17β-естрадіол, ні 17 1-естрадіол взагалі не викликають будь-яких ефектів.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування деяких стероїдів при одержанні фармацевтичних композицій, що 2 спрямовано компенсуватимуть дефіцит естрогену в центральній нервовій системі (ЦНС), не діючи на інші органи або системи.
Ці стероїди, на відміну від природних і синтетичних естрогенів, що діють системно, включаючи 17о-естрадіол, характеризуються вибірною нейротропною транскрипційною дією, подібною такій естрогену. 70 Ці стероїди являють собою сполуки загальної формули -
Ге 8 2
Е шия
Ї й ль 2 ВО 4 т
З де
Ку означає атом водню, гідроксильну групу або алкілоксигрупу, що має 1-5 сч 29 атомів вуглецю, Ге)
КЕ» означає атом водню, алкільну групу, що має 1-5 атомів вуглецю, ацильну групу, що включає 1-5 атомів вуглецю, групу загальної формули 5О2МКч1оКу1, де Ко і К/4 незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю, або разом з атомом азоту утворюють піролідино-, піперидино- або морфоліногрупу, о 30 Ез означає атом водню або гідроксильну групу, со
Ку означає атом водню, гідроксильну або алкільну групу., що має до 5 атомів вуглецю,
Кб і К6 незалежно один від одного означають атом водню або атом галогену, со
К7 означає атом водню або метальну групу, г означає атом водню й гідроксильну групу, оксогрупу або групу їчхж загальної формули СК.» 13, де К.» і Кіз незалежно один від одного означають атом водню або атом галогену, 35 Ко означає метальну або етильну групу, ю 27 означає подвійний зв'язок С-С або заміщене чи незаміщене циклопропанове кільце, й група "СКК; знаходиться в о-, або р-положенні, причому, якщо група »СК8Кб займає В-положення, К; знаходиться в
А-положенні, й навпаки. «
Різке або поступове зниження концентрації естрогену може відбуватися в організмі як у жінок, так і в -в чоловіків, супроводжуючи певні фізіологічні (літній вік, менопауза) й патологічні стани (гонадоектомія, с застосування аналогів ЗзпПКН (гормон, що вивільняє гонадотрогдн) як додаткова терапія при лікуванні раку). :з» До найвідоміших клінічних симптомів дефіциту естрогену відносяться порушення терморегуляції у формі приступів жару (припливів), остеопороз і підвищена схильність до захворювань серцево-судинної системи (МецЦег
А.,, Те тепорацйзе, під ред. ТМраші С., І емаззецг М.С., Нипіег К.Н.Р., Кергодисіоп іп Маттаї!в апа Мап, й : сл видавництво Еїірзевз, Рагів, 627-642,1993).
Сучасні клінічні дослідження (мап дег Вей А.МУ. та ін., Те гоїе ої евігодепз іп рпузісаІ апа рзуспзосіа! -і меї-реіїпу іп еїідепу теп, Те адіпуд Маїе 1 (Зиррі. 1), 54, 1998) однозначно свідчать про існування со залежності зниження рівня естрогену в сироватці від збільшення віку чоловіків. При цьому особлива увага приділяється наявності "синдрому дефіциту естрогену" та його зв'язку з патофізіологією в старіючого чоловіка. (95) Головний мозок являє собою один із найважливіших органів, що є об'єктами (мішенями) дії естрогену. о Естрогени значною мірою діють на фізіологію цілого ряду нейробіолоїїчних процесів. Узагалі, виходячи з наслідків їхньої дії, її можна класифікувати на два основні типи: організуючу (контролюючу) й активуючу (МсЕмжеп В.5. та ін., 5бФегоїй погтопез аз теадіайгве ої пецга! ріавіїсйцу, 9. е(егоїд Віоспет. Мої. Віої. 39: 223-232, 1991).
Перший тип являє собою специфічну по відношенню до статі оргшгізацію нейронних субстратів на стадії (Ф) раннього онтогенезу.
Ге Другий тип включає специфічні зміни функції нервово-регулюючої системи залежно від концентрацій естрогену, зумовлених пов'язаною з фізіологічним станом секрецією гонад після статевого дозрівання. во Активуюча дія естрогенів на ЦНС проявляється, серед іншого, в таких фізіологічних процесах, як: специфічне по відношенню до статі регулювання секреції гонадотропшу (Ріпк б., Сопадоїгоріп зесгейоп апа їв сопігої, під ред. Кпобі! Е., Меїї 9У.О0., Те РПузіоїюду ої Кергодисіоп, видавництво Камеп Ргевзв5, Мем мок, 1349-1376,1988), керування сексуальною поведінкою (Ваші М.). та ін., Ногтопа! равіз ої ргосеріїмйу апа гесеріїмйу іп в5 Тетаїйе ргітайев, Агсп. Зех. Вепаму. 6: 173-192, 1977), регулювання нейроендокринної реакційної здатності до стресу (Міаш М., Меапеу М.)., Мапайопз іп (Ве
НуроїпаІатіс-рішіагу-адгепа! огезропзе (о вігез5 айгіпд ї(Шфе евігоиз сусіе іп (Ше гаї Епадосгіпоїоду 129:2503-2511,1991), навчання й запам'ятовування стереотипів поведінки із здатністю до адаптації (О'Меаї! М.Р. та ін., Евігодеп аПесів репогптапсе ої омагіесіотілей гаїв іп а ймо-споіїсе улаїегезсаре могкіпд тетогу (їавк,
Разусппеигоепаостгіпоїоду 21: 51-65,1996), збереження реакційної здатності нейрохімічних механізмів, відповідальних за увагу й адекватне оброблення інформації (Ріпк с. та ін., Евігодеп сопіго!Ї ої сепіга! пешйгоїгапзітіззіоп: еПйесів оп тоой, тепіа! віа(е апа тетогу, СеїЇ Мої. Мешйгобіоі!. 16: 325-344,1996), 70 динамічні зміни щільності міжнейронних контактів у структурах головного мозку, що мають вирішальне значення по відношенню до пізнавальних здібностей і емоційного статусу (МУосіеу С.5., МсЕмжеп В.5., Евігадіо! тедіайез Писіцайопе іп ПпПірросатра! вупарзе депзйу адигіпуд (Ше евігоив сусіе іп (Ше айш гаї, 9). Меийговсі. 12: 2549-2554, 1992).
Дуже високий нейротропний потенціал естрогенів зумовлює їхню здатність - індукувати експресію цілого ряду ЦНО-специфічних генів, продукти яких мають вирішальне значення по відношенню до життєздатності нервових клітин (Мігапаа К.С., Зопгарії Р., Тогап-АМПМегапа С.О., Ргезитріїме евігодеп їагдеї пейгопз ехргез5 тЕМА ог Боїй (Ше пеийгоїгорпіпз апа пейгоїгорпіп гесеріоге: а бБавів ог роїепііа! демеІортепі іпіегасіопз ої евігодеп м/йй (пе пешигоїгорпіпв, Мої. СеїЇ Мешговсі. 4: 510-525,1993), - забезпечувати різноманіття й необхідну якість перенесення сигналів у ЦНС (І ціпе М.М., Евзігадіо! 2о іпсгтеазез спойпе асейугапзієегазе аснцмну іп вресійс раза! Тогергайп писієї апа рго)есйоп агеаз ої
Тета|е гаїв, Ехр. МеицгоЇї. 89: 489-490, 1985); МУейапа М., Сішатіс асійа десагрохіазе теззепдег гірописіеїс асій із гедшіайївй ру евзігадіої апа ргодевіегопе іп (Ше Пірросатрив, Епаосгіпоїрду 131: 2697-2702, 1992);
Вовзвзе К., Оі Раосіо Т., Те тоашіаноп ої Бгаійп доратіпе апа САВА гесеріогз Бу евігадіоі: а сіце г СМ5 спапдез оссигіпд аї тепораизе, СеїЇ Мої. Меийгобіої, 16: 199-212, 1996), а також сч - підвищувати стійкість нервових клітин проти патологічної дії (боодтап У. та ін., Евігодепз ацепиай(е апа сопісовіегопе ехасеграїез ехсйоіохісйу, охідайме іпішгу, апа атуюій бБ-реріде (юохісйу (іп і)
Пірросатраї! пеийигопв, У). Мешгоспет. 6: 1836-1844,1996).
Клінічні випробування дали змогу встановити, що дефіцит естрогену є причинним фактором патогенезу хвороби Альцгеймера, й показали, що шляхом компенсації дефіциту естрогену можна припинити клінічний прояв о зо або прогресивний розвиток цієї хвороби (Непдегзоп М.МУ. та ін., Евігодеп геріасетепі (Ппегару іп оЇдег мотеп: сотрагізоп Брейуееп АІг2Ппеїтегвз дізеазе сазез апа сопігоїв, Агсй. Меицгоії. 51: 896-900, 1994); Радапіпі-НІЇ і
А., Непдегзоп М.МУ., Евігодеп деїїсіепсу апа гізК ої АІг2пеійтегв дізеазе, Ат. у). Ерідетіоії. 140: 256-261, со 1994). Цілий ряд нейропептидів, на транскрипцію генів яких діють фізіологічні кількості естрогену (наприклад, окситоцин і аргінінвазопресин), відіграють важливу роль у керуванні компонентами емоційної поведінки (Адап ї-
К.А., Виграси 9.Р., Кедшіаєцйоп ої мазоргевзвіп апа охіюсіп депе ехргезвіоп Бу евігодеп апа (пугоїй Ппогтопе, ю
Ргодг. Вгаїп Кев. 92: 127-136, 1992).
З наукових публікацій відомо, що дефіцит естрогену корелює з вираженим ослабленням здатності організму виводити реакційноздатні різновиди кисню й вільні радикали (Мікі Е., Макапо М., Евігодепз аз апііохідапів,
Меїйодз Еплутої. 186: 330-333, 1990); (асо М. та ін., Ргоїесіме еПесів ої евігодеп5в апа « сайеспоіевігодепз адаїпві регохідайме тетбргапе датаде іп мйго, ПІрійв, 30: 141-146, 1995). Надлишок вільних Ше) с радикалів бере участь у механізмі ушкодження клітин у цілому ряді органів і систем, і пов'язується з . патогенезом нейродегенеративних захворювань (Зтій 5.0. та ін., Ехсевзз бгаїп ргоївіп охідайоп апа епгуте и?» дузіипсіоп іп погта! адіпд апа іп АІ2пеїтег»з адізеазе, Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА 88: 10540-10543, 1991);
Назііпдз Т.О., Лдтопа М.)., Меигодедепегайїме дізеазе апа охідайме вігезв: іпвіднів їот ап апіта! тодеї ої
Рагкіпвответ, під ред. Різкит 0., Мешйгодедепегайме Оізеазез, видавництво Ріепит Ргевзв, Мем/ МогКк, 37-46, с 1996). Отже, компенсація дефіциту естрогену відіграє неабияку роль у стабілізації та підвищенні ендогенної антіокисної здатності (ВебБіІ С. та ін., 17(5-Евігадіо! ргоїесів пецгопз їїот охідайме зігезв-іпдисей сеї
Ш- деайй іп міго, Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип. 216: 473-482, 1995). о На цей час дефіцит естрогену компенсують за допомогою природних і синтетичних естрогенів, що діють на
Всі органи й системи, які мають рецептори естрогену, тобто практично на весь організм. Оскільки ці естрогени о навіть у невеликих фармакологічних дозах діють на проліферацію клітин у тканинах жіночої статевої системи о (ендометрій) та в епітелії молочної залози, що призводить до карциногешюму дедифференціюванню, їхнє застосування при лікуванні симптомів дефіциту естрогену в ЦНС обмежується цілим рядом протипоказань (Вегпвівїп В.А., Ковзв К.К., Непдегзоп В.Е., Кеїайопепір ої погтопе ве (о сапсег гізК, ). Май). Сапсег Іпві. дв Мопоодгарп. 12: 137-147, 1992).
Проліферативна дія естрогенів є безпосередніми факторами ризику розвитку доброякісної гіперплазії
Ф) передміхурової залози і/або гінекомастії у чоловіків (Кпарре С., Епдокгіпе Тпегаріе моп Ргозіаїаегкгапкипдеп, ка під ред. АПоїїо В., ЗспиМе Н.М., Ргакіізсне ЕпаокКгіпоІодіе, видавництво Ограп «5 Зспугаггепрегд, Мипспеп, 645-651, 1996). З цієї причини, незважаючи на наявні показання, компенсація дефіциту естрогену в чоловіків ніколи не бор розглядалася як реальна можливість.
Застосування природних і синтетичних естрогенів, що діють системно, тобто на всі органи й системи організму, при лікуванні нейродегенеративних захворювань описано в таких патентних публікаціях: 05 4897389, и 5554601 і МО 95/12402, УМО 97/03661, ОЕ 4338314 С1. в 5 4897389 описано застосування естрадіолу, естрону й естріолу як окремо, так і в комбінаціях із 65 гонадотропшами, андрогенами, анаболічними андрогенами або гормоном росту людини для лікування старечої деменції, хвороби Паркінсона, церебральної атрофії, хвороби Альцгеймера, мозочкової атрофії, старечого або есенційного тремору. в О55554601 і М/о 95/12402 описано застосування естрогенних речовин, у тому числі таких, що характеризуються слабкою дією на "сексуальну активність", для захисту нервових клітин від прогресуючого ушкодження й загибелі, а також при лікуванні нейродегенеративних захворювань. Прикладом речовини, що помірно діє на "сексуальну активність" і, крім того, володіє нейрозахисною дією, є 17а-естрадіол.
В УМО 97/03661 описано застосування неестрогенних речовин, у структурі яких існує принаймні дві кільцеві системи, причому принаймні одна з них являє собою кінцеве фенольне кільце, а їхня молекулярна маса не досягає 1000 Да, для захисту нейронів. 70 У ОРЕ 4338314 С1 описано стероїди з фенольною А-кільцевою структурою, властивості яких у відношенні зв'язування з радикалами й антіокисна активність не залежать від рівня активності, подібної такій естрогену.
Ці сполуки можна застосовувати для профілактики й терапії ушкоджень клітин, викликаних радикалами.
В усіх цих публікаціях за основу терапевтичної та нейрозахисної ефективності одержаних сполук береться один або кілька з таких кінцевих результатів їхнього застосування: - стимулювання біосинтезу природних нейронних факторів росту, - стимулювання активності ферментів, що синтезують ацетилхолін, або поглинання субстрату для синтезу ацетилхоліну, - пряма цитозахисна дія в результаті підвищення стійкості нервових клітин проти дефіциту живильних субстратів або факторів росту, - зниження чутливості нервових клітин до вільних радикалів і реакційноздатних різновидів кисню, що вивільняються внаслідок травми або нейротоксичної дії.
Проте, в жодній з вищенаведених публікацій не згадуються стероїди з вибірною нейротропною дією по відношенню до транскрипції, подібною такій естрогену, тобто стероїди, що при введенні іп мімо, практично біологічно не діючи на репродуктивну систему, подібно до естрогену діють на транскрипцію в ЦНС залежних від сч г останнього генів.
Слід підкреслити, що описана в 5 5554601 і МО 95/12402 дія 17 оз-естрадіолу, тобто речовини, яка (8) характеризується зниженою естрогенністю в статевій системі (Сіагк У.Н. та ін., ЕПесів ої евігадіо! 17 у, оп писієаг оссурапсу ої (Ше евігодеп гесеріог, зі(птшиайоп ої писіеаг їуре | вйев, апа шіегіпе ого, 9. (егоїа
Віоспет. 16: 323-328, 1982), полягає виключно в захисті вирощуваних нервових клітин від загибелі, що о індукується дефіцитом живильного середовища, при цьому відносну активність 17 х-естрадіолу не було оцінено в порівнянні з активністю 17 р-естрадіолу. З цього можна зробити висновок, що в дослідженнях і патентних о заявках, які публікувалися до цього моменту, немає жодної згадки щодо вибірної нейротропної дії (ее) 17а-естрадіолу або його похідних, тоді як відомо, що 17 дД-естрадіол нездатен вибірко діяти на ЦНС, а тому буде м цілююом слушним порівняти його з естрогеном системної дії. У УМО 97/03661 і СЕ 4338314 СІ цитозахисна дія естрогенів розглядається як результат здатності їхніх кінцевих фенольних А-кілець приєднувати радикали. Іс)
Дисоційовану нейротропну дію 17у-естрадіолу, що спрямована на транскрипцію чутливих до естрогену генів, не описано ні в патентній, ні в науковій літературі.
Виходячи з вищенаведеного, за мету даного винаходу було взято розроблення таких фармацевтичних « композицій, що дозволили б спрямовано компенсувати дефіцит естрогену в центральній нервовій системі (ЦНС), недіючи на інші органи або системи. о, с За даним винаходом ця мета досягається шляхом застосування при виготовленні фармацевтичних "» композицій певних стероїдів, що дають змогу здійснити компенсацію дефіциту естрогену в центральній нервовій " системі (ЦНС), не діючи на будь-який інший орган або систему.
Ці стероїди відрізняються тим, що на відміну від природних або синтетичних естрогенів системної дії, включаючи 17о-естрадіол, вони володіють вибірною нейротропною дією по відношенню до транскрипції, о подібною такій естрогену. -і Під час створення даного винаходу несподівано було встановлено, що деякі стероїди при їхньому застосуванні за даним винаходом: со - вибірно діють на транскрипцію залежних від естрогену генів у ЦНС і викликають зміни відповідних
Фа 0020 фізіологічних параметрів, - характеризуються специфічною по відношенню до ЦНС дією на транскрипцію, коли їх застосовують у таких с дозах, що виключають їхню біологічну дію на тканини репродуктивної системи, - володіють специфічною по відношенню до ЦНС дією на транскрипцію, коли їх застосовують у дозах, у яких як 17р-естрадіол, так і 17х-естрадіол є неефективними, а також 29 - діють на транскрипцію залежних від естрогену генів у ЦНС незалежно від вторинно утвореного
ГФ) 17 р-естрадіолу. 7 Ці стероїди являють собою сполуки загальної формули 60 б5 ва |:
З
! ща ш-
Кк се нь - - то «у
Гі
З де т Ку означає атом водню, гідроксильну групу або алкілоксигрупу, що має 1-5 атомів вуглецю,
Ко означає атом водню, алкільну групу, що включає 1-5 атомів вуглецю, ацильну групу з 1-5 атомами вуглецю, групу загальної формули 5О2МАТОК..4, де Код і К/4 незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу, що має 1-5 атомів вуглецю, або разом з атомом азоту утворюють піролідино-, пшеридино- або морфоліногрупу,
Ез означає атом водню або гідроксильну групу,
Ку означає атом водню, гідроксильну або алкільну групу, що включає до 5 атомів вуглецю,
Кб і К5 незалежно один від одного означають атом водню або галогену,
К7 означає атом водню або метальну групу,
Ка означає атом водню й гідроксильну групу, оксогрупу або групу загальної формули СК.»2Кіз, де Ку» і Кіз сч незалежно один від одного означають атом водню або галогену, Го)
Ко означає метальну або етальну групу, 7 означає подвійний зв'язок С-С або заміщене чи незаміщене циклопропанове кільце, й група «СКеКе знаходиться в о- або р-положенні, причому, якщо група »СКеКбе займає о-положення, К 7 о зр Знаходиться в р-положенні, й навпаки,
У бажаному варіанті застосовуються такі сполуки: о 158Н,ЗН-циклопроп|14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол, со 158Н,3'Н-циклопроп(|14,15)|-18а2-гомоестра-1,3 55(10),8'гетраєн-3,17 о-діол, 17о-гідрокси-15рнН,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраен-3 ілпентаноат, - 17-метилен-15рН,ЗН-циклопроп(|14,15естра-1,3,5(10) 8-тетраен-3-ол, ю 158Н,3Н-3,3-дафторіщклопроп(/14,15)естра-1,3,5( 10), 8-тетраєн-3,17о-діол, 17-метилен-15рН,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10), 8-тетраен-3-ілсульфамат, 17-дафторметилен-15рН,ЗН-циклопроп|14,15|естра-1,3,5(10) 8-тетраен-3-ол, «
З-метокси-15р-метил-ЗН-пиклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-теграен-3-ол, 155-метил-ЗН-циклопроп|14,15естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17- цу-діол, - с 17-дифторметилен-15ВН,З Н-циклопроп/14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраен-З-іл(тетраметіленіміно)сульфонат, м 17-меІилен-3З'Н-циклопроп|8,91-15рН,З'Н-циклопроп|14,15)естфа-1,3,5(10)-триен-3-ол. » У бажаному варіанті сполуки за даним винаходом застосовують для готування фармацевтичних композицій, призначених для профтактики й терапії залежного від віку зниження пізнавальних здібностей, вжової та перименопаузної дисфорії, передменструального синдрому, неврозу й неврастенії станів страху й неврозних о станів, приступів жару в результаті дефіциту естрогену (менопауза, гонадоектомш, лікування з використанням -1 аналогів СПКН) і психогенного пригнічення сексуальної поведінки.
При цьому було встановлено, що ризик несприятливої дії на чутливі до гормону тканини репродуктивної (о) системи (ендометрій, міометрій, передміхурова залоза, молочна залоза), а саме, виникнення неконтрольованої сю 50 проліферації та карциногенезу, практично виключається.
Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції для орального й парентерального, а також (зе) локального, ректального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньочеревинного, інтраназального, внутрішньоматкового, інтрабукального або під'язичного застосування, що поряд зі звичайними носіями й розріджувачами містять у функції активної речовини вищенаведену сполуку.
Як фармацевтичні композиції можуть застосовуватися: о - таблетки або драже по 0,1-2мг для щоденного орального введення, - ампули по 0,1-2мг для щоденного введення шляхом підшкірної ін'єкції, їмо) - пластири для щоденного трансдермального вивільнення від 0,05 до 2мгГ, - підшкірні імплантати з щоденним вивільненням 0,05-2мг, 6о0 - гелі й креми для трансдермального вивільнення від 0,05 до 2мг на день, - системи для букального застосування з щоденним вивільненням 0,1-1мг.
Лікарські засоби за даним винаходом виготовляють у відомий спосіб із використанням загальноприйнятих твердих або рідких носіїв або розріджувачів і зазвичай застосовуваних у фармацевтиці допоміжних речовин, що відповідають необхідній формі введення з урахуванням відповідної дози активної речовини. 65 На прикладі 15ДН,Н-циклопроп(|14,15естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу (сполука загальної формули |, де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв і К7 означають Н, Ка означає о-ОН, Д-Н, Ко означає СН»з, 7 означає подвійний зв'язок
С-С), що на нижченаведених малюнках позначено як сполука-прототип, експериментальним шляхом продемонстровано його вибірну дію за даним винаходом, подібну до такої естрогену, якщо порівнювати з 17 Д-естрадіоломі 17х-естрадіолом.
Приклад 1
Дія тривалого гщдпкірного введення іп мімо на масу матки
Статевозрілих (вік З місяці, вага 250-30г) самок пацюків лінії Ууівіаг (віварш 5спопу/аїде СОтрьН, Німеччина) піддавали оваріоектомії під наркозом із використанням кетаміну. Через 14 днів тваринам підптарно імплантували осмотичні мінінасоси (фірма АІгей, США), які щоденно протягом 7 днів вивільняли по 0,01, 0,1, 0,3, 1, З, З0 70. і 100мкг випробуваних речовин (158Н,ЗН-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол, 17р-естрадіол і 17о-естрадіол). Тваринам контрольної групи вводили відповідні об'єми носія (пропшенгліколь). На сьомий день після оброблення тварин умертвляли й визначали масу сирої матки (у перерахуванні на 100г ваги тіла тварини).
На фіг наведено дані щодо утеротропної дії різноманітних доз 17р-естрадіолу (прямокутники), 17о-естрадіолу (кружки) і 15ДН,ЗН-пиклопроп|/14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 у-діолу (трикутники) на 75 пацюків, з якими було проведено оваріоектомію. Кожна точка являє собою середнє значення х стандартне відхилення (Х-СКО) для 7-10 піддослідних тварин; заштрихована ділянка є діапазоном розсіювання цих параметрів серед оброблених плацебо тварин (ОМХ).
Очевидно, що при обробленні 17р-естрадіолом істотне збільшення матки спостерігається вже при добовій дозі 0,03-0,1мкг. Щоб досягти порівнянної утеротрогшої дії, необхідно використовувати добові дози, що для 17а-естрадіолу становлять 1ООмкг, а для 15 ВН,З'Н-циклопропі|14,15)естра-1,3,5(10),в8-тетраєн-3,17 о-діолу -
ЗОмкг.
Якщо виходити з цих результатів, дія 15 ДН,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу на жіночу статеву систему є приблизно в 1000 разів меншою за таку 17р-естрадіолу й порівнянною з дією 17о-естрадіолу. сч
Приклад 2 о
Активація транскрипції іп міго репортерного гена, що залежить від рецептора А-естрогену
Клітини раку молочної залози лінії МСЕ-7/2А, що експресують альфа-ізоформу рецептора естрогену (ЕкКа), стабільно трансформували репортеркою плазмідою ЕКЕУлЛсІ С. Репортер містив чутливий до дії естрогену о 20 елемент (ЕКЕ) вітелогеніну, промотор Іимідинкінази й ген, що кодує люциферазу з РІоїіпиз ругаїїв. До початку експерименту культуру клітин вирощували протягом 7 днів у середовищі без умісту стероїдів, апотімінкубували «о протягом А8год. із 17 р-естрадіолом, 17о-естрадіолом і со 158Н,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 х-діолом, узятих у чотирьох різних концентраціях (10-11, 1070, 107 | 109М). Клітини лізували і шляхом оцінки люциферазної активності, використовуючи сполуку для тестування зі специфічною активністю (фірма Зегма/Рготеда, Німеччина), визначали транскрипцію ою репортерного гена люциферази.
На фіг.2 наведено дані щодо індукції транскрипції стабільно трансформованого, залежного від естрогену репортерного гена (люциферази) у клітинах раку молочної залози лінії МСЕ-7/2А, що експресують рецептор естрогену, одержані в результаті 48-годинного оброблення різноманітними дозами 17 Др-естрадіолу « (прямокутники), 17 о-естрадіолу (кружки) й 158Н,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1.,3,5(10), 8-тетраєн-3,17 о-діолу - с (трикутники). Дані, наведеш на цьому малюнку, являють собою середні значення, одержані в ході двох а незалежних експериментів. "» Очевидно, що степінь стимулювання випробуваними сполуками транскрипції репортера залежав від їхньої дози. Ефективність 15ДН,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 0-діолу й 17о-естрадіолу є на порядок (тобто, приблизно в 10 разів) нижчою за таку 17 р-естрадіолу. о Якщо виходити з цих результатів, естрогенна дія -І 5ВН,ЗН-циклопроп/(14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу на тканини раку молочної залози була в кілька разів нижчою. со Приклад З г) 20 Стимулювання транскрипції гена окситоцину в головному мозку в результаті тривалого оброблення іп мімо дозами, що не діють на матку м Статевозрілих (вік З місяці, вага 250-30г) самок пацюків лінії МУівіаг (віварій Зспопжаіїде Стрн,
Німеччина) піддавали оваріоектомії під наркозом із використанням кетаміну. Через 14 днів тваринам підшкірно імплантували осмотичні мінінасоси (фірма АІге, США), які щоденно протягом 7 днів вивільняли по 0,01, 0,1 і 22 1мкг випробуваних речовин (158Н,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 у-діол, 17р-естрадіол. і
ГФ) 17о-естрадіол); тваринам контрольної групи вводили відповідні об'єми носія (пропіленгліколь). Відразу після т умертвіння тварин визначали масу сирої матки (у перерахуванні на 100г ваги тіла тварини).
Матричну рибонуклеїнову кислоту (МРНК), що кодує біосинтез окситоцину, виявляли в паравентрикулярних ядрах (РУМ) гіпоталамуса шляхом гібридизації іп-зйи за допомогою спеціального олігодезоксинуклеотидного 60 зонда, що ніс радіоактивну мітку (Рівспег 0. та ін., Іасіайоп аз а тоде! ої паїйшгаПйу гемегвіріе
Нурегсогіїса|івт: ріавісйу іп (Пйе теспапізт домегпіпд Пуроїпаіато-ріїціагу-аайгепа! асімпйу іп (Ше гаї, 3.
Сііп. Іпмеві, 96: 1208-1215, 1995). Зміни транскрипції гена окситоцину, що виникли в результаті оброблення, оцінювали за допомогою денситометричних вимірювань специфічних сигналів гібридизації у певних анатомічних структурах. бо На фіг.3 наведено дані щодо індукції транскриптів, що кодують окситоцин (ОТ-МРНК; верхній графік), У паравентрикулярних ядрах гіпоталамуса пацюків, із якими було проведено оваріоектомію, одержані в результаті тривалого оброблення шляхом підшкірного введення 17 р-естрадіолу (кружки), 17о-естрадіолу (прямокутники) й 158Н,ЗН-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу (трикутники) у трьох різних дозах. На нижньому графіку проілюстровано дію випробуваних сполук на масу матки. Кожна точка являє собою х-СКО за 5-7 окремими експериментами, Заштрихована ділянка є діапазоном розсіювання відповідних параметрів серед пацюків, оброблених носієм. Зірочками позначено достовірні розходження (р 0,05) у порівнянні з контрольною групою (ОУХ).
Якщо виходити з цих результатів, степінь стимулювання 15 ДН,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1, 70. 3,5(10),8-тетраєн-3,17 5-діолом транскрипції гена окситоцину в РУМ залежав від дози, при цьому стимулювальна дія була майже аналогічною такій 17р-естрадіолу. Єдина відмінність полягає в тому, що нейротропна дія 158Н,З'н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 0-діолу на транскрипцію не супроводжувалася збільшенням матки. При застосуванні у вищенаведених дозах 17 о-естрадіол не діяв на концентрацію окситоцин-мРНК у РУМ гіпоталамуса.
Якщо виходити Кк! цих результатів, стає очевидним, що 15рН,ЗН-циклопропі(14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 б-діол діяв на головний мозок самок пацюків вибірно, подібно до естрогену.
Приклад 4
Стимулювання транскрипції антіапоптозного гена рсі-2 у гіпокампі в результаті тривалого оброблення іп умо дозами, застосування яких виключає утеротропну дію
Матеріал для досліджень одержували з використанням тварин, яких обробляли аналогічно експериментові, описаному в прикладі 3. Ген рсі-2 кодує синтез протеїну, що бере участь у каскаді клітинної проліферації, та протидіє запрограмованій загибелі клітин (апоптозові) (Мету О.Е., Когзтеуег 5.)., Всі-2 депе Тату іп Ште пегуоив зувіет, Апп. Кем. Меицговсі. 20: 245-267, 1997). Тршскрипція цього гена стимулюється естрогеном с 29 (Капдои: М. та ін., Апіадопізт Бейуєеп евігадіої апа ргодевіпй оп Всі-2 ехргеввіоп іп Бгеаві сапсег сеї, (У
Іпї. У. Сапсег 68: 120-125,1996).
Зубчаста звивина (Сутз депіайи5) являє собою складову частину гшокамш, в якій у пацюків навіть у дорослому віці відбувається нейрогенез (Соцій Е. та ін., Ргоїйегайоп ої дгапше сеї ргесивогв іп (Пе депіаїе дутве ої адий топКеуз із аітіпізйед ру вігез5, Ргос. Маїї. Асад. Зсі. ОБА 96: 3168-3170, 1998) та о експресія рсіІ-2. рсі-2-транскрипти у зрізах головного мозку виявляли шляхом гібридизації іп-зйи за допомогою со спеціального олігонуклеотидного зонда (Сіагк К.5.В. та ін., Ароріозіз-зиргезвог депе рсІ-2 ехргезвіоп айпег ігаштайіс Бгаїп іпішгу іп гаїв, У. Мецйговсі. 17: 9172-9182, 1997) й кількісно оцінювали з використанням со денситометричних вимірювань за методом, описаним у прикладі 3. -
На фіг4А наведено дію трьох різних доз 17р-естрадіолу (кружки), 17о-естрадіолу (прямокутники) й 158Н,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу (трикутники) на експресію рсі-2 у бут» й депіацв» гіпокампа пацюків, із якими було здійснено оваріоектомію (позначення та скорочення аналогічні таким на фіг.3).
В результаті оброблення 15 рН,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолом тією чи іншою « 20 мірою, залежно від дози, стимулювалася експресія рсІ-2 в зубчастій звивині. Дія була ідентичною такій з с 17 Д-естрадіолу в такій самій дозі. Наведеш на мал. 4 дані свідчать про те, що 17о-естрадіол при застосуванні у й вищенаведених дозах не діяв на транскрипцію бсі-2. «» Якщо виходити З цих результатів, при застосуванні у вищенаведених дозах 158Н,ЗН-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол діє на транскрипцію антіапоптозного гена бсі-2
У ЦНС подібно до естрогену, не діючи при цьому на матку. 1 Приклад 5
Дисоційована індукція рецепторів окситоцину в головному мозку й міометрії ї У міометрії та ЦНС існують сайти зв'язування пептидного гормону окситозину, що мають однакові біохімічні (ее) характеристики. В обох органах у результаті інтенсивного одноразового або тривалого оброблення естрогеном відбувається збільшення кількості (підвищення щільності) рецепторів окситоцину. Структурами головного мозку, о в яких згаданий параметр має найбільшу сприйнятливість до дії естрогену, є інтерстиціальне ядро кінцевої 2 смужки (Мисіеие іпіегзійіайв війае (егтіпаійв) вентромедіальне ядро (Мисіеиз /мепіготеадіаїів) й мигдалеподібний ядерний комплекс. Індукція рецепторів окситоцину в цих структурах, що зумовлюється дією естрогену, пов'язана з проявом цілого ряду просоціальних стереотипів поведінки, в тому числі сексуальної (Іпве! Т.К., Охйосіп - а пепгореріїде їог акйійацоп: емідепсе їтот БепаміогаІ, гесеріог ашогадіодгарніс, апа сотрагаїйме зіцаіев, РгуспопеигоепаостгіпоЇоду 17: 3-35, 1992). о Визначення щільності рецепторів окситоцину в певних анатомічних структурах проводили методом, що ко грунтувався на одержанні авторадіографічного зображення шляхом зв'язування антагоністів рецептора окситоцину, що несли радіоактивну мітку 4(СНо)в-Ту(Ме)2, Ти, От8-Г125Туг?-вазотоцин (129І-ОМТА) (Кгетагік 60 Р. та т., Нівіоаціогадіодгарпіс дефесіоп ої охуїосіп- апа мазоргезвіп-біпдіпуд вйевз іп (Ше (іеіІепсернап ої
Ше гаї, У. Согр. Мешгаї. 333: 343-359,1993).
Заморожені зрізи головного мозку й матки пацюків, із якими було проведено оваріоектомію та яким протягом 7 днів щодня підшкірно вводили дозований по мкг 15р8Н,З'Н-циклопропі(14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол, 17р-естрадюл або 17о-естрадіол (порівн. бо приклад 3), інкубували 722І-ОМТА (фірма МЕМ ОиРопі, Німеччина) у концентрації 50пМ. Після цього на плівці одержували авторадіограми, що використовували з метою денситометричного визначення сайтів зв'язування окситоцину (Раїспем М.К. та ін., Охуїосіп Біпайо 8йев іп огаб Ітріс апа Нуроїна|іатіс вігисіигев: зіе-зресіїс тоацшіайоп Бу айдгепаї апа допадаї віегоїдв, Меигозсіепсе, 57:537-543,1993).
На фіг.5 наведено дані щодо специфічного зв'язування 125|-мічених лігандів рецептора окситоцину (125|-ОМТ) у міометрії та у двох чутливих до естрогену структурах головного мозку, а саме, вентромедіальному ядрі гіпоталамуса (УММ) та інтерстиціальному ядрі кінцевої смужки (ВМ5Т), одержані в результаті оброблення протягом 7 днів добовими дозами по мкг 17 р-естрадіолу (чорні стовпчики), 17о-естрадіоду (заштриховані стовпчики) й 0 158Н,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 ж-діолу (сірі стовпчики). Зірочками 170 позначено достовірні розходження (р«0,05) у порівнянні з пацюками, з якими було проведено оваріоектомію, обробленими плацебо (0УХ). На правому графіку зображено, як випробувана сполука діє на проліферацію ендометрію. Кожен стовпчик являє собою Хх-СКО за результатами 4-5 окремих експериментів.
Результати цього експерименту також наведено на мал. 5. Після оброблення 17 Др-естрадіолом і 15рЩН,З'Н-циклопропі(14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраен-3,17 о-діолом спостерігалося помітне збільшення щільності 12 рецепторів окситоцину у всіх випробуваних структурах головного мозку, при цьому 158Н,3'Н-циклопроп(|14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о0-діол діяв на МММ слабкіше, ніж 17 Др-естрадіол. 17о-естрадіол, що використовувався у вищенаведених дозах, виявився неефективним у всіх структурах головного мозку. В міометрії 17р-естрадіол викликав підвищену індукцію сайтів зв'язування окситоцину, тоді як 17о-естрадіол і 158Н,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 0-діол діяли значно слабкіше.
Комп'ютерні вимірювання товщини ендометрію в препаратах матки показали, що 17 Д-естрадіол у добовій дозі 1 МКГ викликав помітну проліферацію ендометрію, тоді як 17 о-естрадіол і 158Н,ЗН-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол в еквівалентних дозах на товщину ендометрію не діяли. Га
Виходячи з результатів, наведених у прикладі 5, можна зробити висновок, що 158 Н,З'Н-циклопроп|14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол діє на такий біохімічний параметр, як рецептор о окситоцину, що є характерним як для репродуктивної системи (міометрії), так і для ЦНС, головним чином, у центральній нервовій системі і завдяки такій нейротропній да якісно відрізняється від 17 р-естрадіолу й 17о-естрадюлу, що являють собою природні естрогени. («в»)
Приклад 6 со
Дія тривалого оброблення на пізнавальні здібності
Відомо, що зниження концентрації естрогену корелює із зниженням здатності до навчання й со запам'ятовування (Корега Н., Евігодепв апа рзуспіс Типсіопе. Адіпд апа евігодепвз, Егопі Ногтопе Кезв. їм- 2:118-133,1973).
Зо Кореляцію між рівнем естрогену в сироватці й пізнавальними здібностями було підтверджено в ході Щео, експериментів на моделях тварин (Копдо У., Зиг2икі К.,, Закита М., Евгодеп аїЇеміаФев содпійме аузішпсіоп тоПоміпод ігапзіепі Бгаїп ізспетіа іп омагіесіогпігей дегріїв, Мешговсі. Гей. 238: 4548,1997).
Порівняльні дослідження дії 15 ВН,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу, 17р-естрадіолу « й 17о-естрадіолу на пізнавальні здібності було проведено в ході нижченаведеного експерименту.
Статевозрілих самок пацюків лінії МУіївіаг (маса 240ж-20г) піддавали оваріоектомії під наркозом із З с використанням нембуталу. Через тиждень після операції починали оброблення, що здійснювали шляхом
Із» підшкірного введення таких добових доз сполук: 17 Др-естрадіол - мкг; 17о-естрадіол - 10Омкг; 158Н,З'Н-циклогфоп(14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 х-діол - ЗОмкг. Загальна тривалість оброблення становила 14 днів. На 5 і Є дні оброблення проводили тренування з метою навчання умовному стереотипові сл 15 утікання (Оіаг-Меїій2 (С. та ін., Іпйцепсе ої (Ше евігоив сусіє, омагіесюту апа езігадіо! геріасетепі ироп
Ше азсдцізйоп ої сопайіопед амоіїдапсе гезропвевз іп гаїв, РПузіої. Вепаму. 46: 397-401, 1989). Під час -і сеансу кожну тварину 50 разів піддавали дії комбінації з неумовного (подразнення електричним струмом) та двох бо умовних подразників (світловий і звуковий сигнали). На сьомий день оброблення оцінювали запам'ятовування стереотипів поведінки. По завершенні шестиденної перерви в сеансах навчання на чотирнадцятий день (95) 50 оброблення оцінювали ослаблення (забування) заученого умовного стереотипу поведінки. Як критерій оцінки о запам'ятовування або забувати заученого стереотипу поведінки використовували кількість правильних поведінкових реакцій (утікання в "безпечне" відділення пристрою протягом Зс після появи умовного сигналу) у 50 послідовних експериментах.
На фіг.б наведено дію 17р-естрадіолу (чорні стовпчики), 17о-естрадіолу (заштриховані стовпчики) й 158 Н,З'Н-циклопропі(14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу (сірі стовпчики) на розпізнавання й (Ф) запам'ятовування нового стереотипу поведінки в пацюків, із якими було проведено оваріоекгомію
ГІ (незафарбовані стовпчики; ОМХ). Зірочками позначено достовірні розходження у порівнянні з обробленими плацебо тваринами (0УХ) у відповідний день експерименту. По завершенні чотирнадцятиденного оброблення во було одержано такі дані щодо маси матки (х-СКО; п-8-10 в у відповідний спосіб обробленій групі; дані виражено в мг/100г ваги тіла): Ух - 5352; 17д-естрадіол -187 9; 17о-естрадіол - 10055; 158Н,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол - 1084.
Отже, 158Н,3'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 5-діол, при використанні у вищенаведених дозах, подібно до естрогену, стимулює процес запам'ятовування заученого стереотипу поведінки. При цьому 65 його утеротропна дія помітно слабкіша за таку 17 дД-естрадіолу при введенні добової дози 1мкг. Якщо виходити з цих результатів, стає очевидним, що 15ДН,З'Н-цикллопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол діє на пізнавальні здібності аналогічно естрогенові й подекуди - на репродуктивні органи.
Приклад 7
Біотрансформадія 15 ДВН.З'Н-циклопроп|(14,15|естра-1.3.5 (10),8-тетраєн-3,17о0-діолу й 17о-естрадіолу. в 17 р-естрадіол
Пацюкам, із якими попередньо було проведено оваріоектомію, протягом 7 днів (порівн. приклад 6) підшкірно вводили 17о-естрадіол у добовій дозі 1О00мкг, 158Н,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діол (добова доза ЗОмкг) і 17р-естрадіол у добовій дозі Імкг. В останній день оброблення в трьох групах піддослідних тварин визначали концентрації 17р-естрадіолу в сироватці, порівнюючи їх із даними, одержаними 70 в результаті оброблення контрольних тварин носієм.
На фіг.7 наведено дані щодо рівня 17 р-естрадіолу в сироватці, одержані в результаті оброблення пацюків, із якими попередньо було проведено оваріоектомію, що здійснювалося протягом 7 днів шляхом підшкірного введення вищенаведених доз 17 р-естрадіолу (чорні стовпчики), 17о-естрадіолу (заштриховані стовпчики). й 158Н,ЗН-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 о-діолу (сірі стовпчики). Зірочками позначено 72 достовірні розходження в порівнянні з величинами, одержаними для оброблених плацебо тварин; ці величини знаходилися нижче за поріг чутливості методу; кожна оброблювана група складалася із 7 тварин.
Отже, після введення вищенаведених доз 17 р-естрадіолу й 17о-естрадіолу в сироватці спостерігалися помітні концентрації 17р-естрадіолу. Тривале оброблення шляхом підшкірного введення 158Н,ЗН-циклопроп|14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 5-діолу не сприяло зростанню ендогенного рівня 17р-естрадіолу. Якщо виходити з цих результатів, стає очевидним, що фармакологічна дія 158Н,3'Н-циклопроп(|14,15|естра-1,3,5 (10), 8-тетраєн-3,17о-діолу ніяк не пов'язана з його біотрансформацією в 17 дД-естрадіол. с
Claims (2)
1. Застосування стероїду загальної формули Еге Ї, ав) 30
Е. со ще й КЕ, З й Е, ї- 35 Іс) В, Во Кд « КЕ 40 З - с в якій й Ку означає атом водню, гідроксильну групу або алкілоксигрупу, що має 1-5 атомів вуглецю, «» КЕ» означає атом водню, алкільну групу, що має 1-5 атомів вуглецю, ацильну групу, що включає 1-5 атомів вуглецю, групу загальної формули 5О2МКч1оКу1, де Ко і К/4 незалежно один від одного означають атом водню, 45 алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю або разом з атомом азоту утворюють піролідино-, піперидино- або сл морфоліногрупу, Ез означає атом водню або гідроксильну групу, Ше Ку означає атом водню, гідроксильну або алкільну групу, що має до 5 атомів Го) вуглецю, 50 Кб і К6 незалежно один від одного означають атом водню або атом галогену, о К7 означає атом водню або метильну групу, о Ка означає атом водню й гідроксильну групу, оксогрупу або групу загальної формули СК.»2Кіз, де Ку» і Кіз незалежно один від одного означають атом водню або атом галогену, Ко означає метильну або етильну групу, 55 7 означає подвійний зв'язок С-С або заміщене чи незаміщене циклопропанове кільце, й о група 2 СКеКе знаходиться в с - або р -положенні, причому, якщо група 2 СК5К»; займає є -положення, К7 юю знаходиться в -положенні й навпаки, як активного компонента фармацевтичної композиції для спрямованого компенсування дефіциту естрогену в центральній нервовій системі (ЦНС) без впливу на інші органи або системи. во
2. Застосування стероїду за п. 1, яке відрізняється тим, що стероїд являє собою сполуку з групи, яка включає:
15.8 Н.З3'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 сг-діол,
8 Н.З3'Н-циклопроп|14,151|- 1в8а -гомоестра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 2 -діол, 17 е-гідрокси-15 д Н,З'Н-циклопропі| 14,15|естра-1,3,5( 10),8-тетраєн-3 ілпентаноат, 65 17-метилен-15 д Н,З'Н-циклопроп| 14,15)естра-1,3,5( 10),8-тетраєн-3-ол,
158 Н,З'Н-33-дифторциклопроп(|14,15естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3,17 Ф-діол, 17-метилен-15 д Н.З'Н-циклопроп|14,15естра-1,3,5(10), 8-тетраєн-3-ілсульфамат, 17-дифторметилен-15аН,З'Н-циклопроп(|14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3-ол, З-метокси-1Ба-метил-3'Н-циклопроп/14,15|естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3-ол, хх -метил-З'Н-циклопроп| 14,15естра-1,3,5( 10),8-тетраєн-3,17 х -діол, 17-дифторметилен-15 б Н,З'Н-циклопроп|14,15)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-3-іл(тетраметиленіміно)сульфонат, 70 17-метилен-3З'Н-циклопроп|8,91-15 Д Н,З'Н-циклопроп(|14,15)естра-1,3,5(10)-триєн-3-ол.
З. Застосування стероїду за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція призначена для профілактики й терапії залежного від віку зниження пізнавальної здатності, вікової та перименопаузної дисфорії, передменструального синдрому, неврозу й неврастенії, станів страху й невротичних станів, приступів жару (припливів) внаслідок дефіциту естрогену (менопауза, гонадоектомія, лікування з 75 використанням аналогів СпКН), психогенного пригнічення сексуальної поведінки. с о «в) со с ча ІС в) ші с ;» 1 -І (ее) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19807264 | 1998-02-20 | ||
| DE1998121831 DE19821831A1 (de) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem |
| PCT/DE1999/000353 WO1999042108A1 (de) | 1998-02-20 | 1999-02-10 | Pharmazeutische präparate zur gezielten substitution des estrogenmangels im zentralnervensystem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57830C2 true UA57830C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=26044035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095399A UA57830C2 (uk) | 1998-02-20 | 1999-10-02 | Стероїд як активний агент фармацевтичної композиції, призначеної для спрямованої компенсації дефіциту естрогену в центральній нервовій системі |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056460B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002503694A (uk) |
| KR (1) | KR20010041107A (uk) |
| CN (1) | CN1291102A (uk) |
| AT (1) | ATE252388T1 (uk) |
| AU (1) | AU739071C (uk) |
| BG (1) | BG104689A (uk) |
| BR (1) | BR9909205A (uk) |
| CA (1) | CA2321498A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291764B6 (uk) |
| DE (1) | DE59907446D1 (uk) |
| EA (1) | EA002707B1 (uk) |
| EE (1) | EE03906B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0100742A3 (uk) |
| ID (1) | ID27069A (uk) |
| IL (1) | IL137727A0 (uk) |
| IS (1) | IS5571A (uk) |
| NO (1) | NO20004153L (uk) |
| NZ (1) | NZ506049A (uk) |
| PL (1) | PL342313A1 (uk) |
| SK (1) | SK12152000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200002400T2 (uk) |
| UA (1) | UA57830C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999042108A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2253318T3 (es) * | 2001-11-07 | 2006-06-01 | Schering Ag | Cribado in vitro de ligandos del receptor de estrogeno. |
| CN112189624A (zh) * | 2020-09-08 | 2021-01-08 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 一种利用受体基因沉默技术构建和鉴定女性ad模型的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897389A (en) * | 1984-10-29 | 1990-01-30 | Chaovanee Aroonsakul | Treating central nervous system diseases |
| US4791099A (en) * | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
| DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19524937A1 (de) * | 1995-07-08 | 1997-01-09 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen und zur medikamentösen Substitution beim Mann |
| WO1997003661A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of non-estrogen polycyclic phenol compounds for the manufacture of a medicament for conferring neuroprotection to cells |
-
1999
- 1999-02-10 AU AU29209/99A patent/AU739071C/en not_active Ceased
- 1999-02-10 ID IDW20001592A patent/ID27069A/id unknown
- 1999-02-10 EP EP99910118A patent/EP1056460B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000353 patent/WO1999042108A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 CA CA002321498A patent/CA2321498A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-10 CN CN99803170A patent/CN1291102A/zh active Pending
- 1999-02-10 SK SK1215-2000A patent/SK12152000A3/sk unknown
- 1999-02-10 KR KR1020007009148A patent/KR20010041107A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 TR TR2000/02400T patent/TR200002400T2/xx unknown
- 1999-02-10 NZ NZ506049A patent/NZ506049A/xx unknown
- 1999-02-10 JP JP2000532123A patent/JP2002503694A/ja not_active Abandoned
- 1999-02-10 CZ CZ20002938A patent/CZ291764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HU HU0100742A patent/HUP0100742A3/hu unknown
- 1999-02-10 BR BR9909205-0A patent/BR9909205A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 EE EEP200000477A patent/EE03906B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE59907446T patent/DE59907446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99910118T patent/ATE252388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 PL PL99342313A patent/PL342313A1/xx unknown
- 1999-02-10 EA EA200000858A patent/EA002707B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 IL IL13772799A patent/IL137727A0/xx unknown
- 1999-10-02 UA UA2000095399A patent/UA57830C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-24 IS IS5571A patent/IS5571A/is unknown
- 2000-08-15 BG BG104689A patent/BG104689A/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004153A patent/NO20004153L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL342313A1 (en) | 2001-06-04 |
| EP1056460B1 (de) | 2003-10-22 |
| CN1291102A (zh) | 2001-04-11 |
| EE200000477A (et) | 2001-12-17 |
| KR20010041107A (ko) | 2001-05-15 |
| AU2920999A (en) | 1999-09-06 |
| NZ506049A (en) | 2002-09-27 |
| CZ291764B6 (cs) | 2003-05-14 |
| JP2002503694A (ja) | 2002-02-05 |
| DE59907446D1 (de) | 2003-11-27 |
| BG104689A (en) | 2001-04-30 |
| EA002707B1 (ru) | 2002-08-29 |
| CZ20002938A3 (cs) | 2001-01-17 |
| WO1999042108A1 (de) | 1999-08-26 |
| TR200002400T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1056460A1 (de) | 2000-12-06 |
| CA2321498A1 (en) | 1999-08-26 |
| ATE252388T1 (de) | 2003-11-15 |
| NO20004153L (no) | 2000-10-09 |
| HUP0100742A3 (en) | 2002-07-29 |
| IL137727A0 (en) | 2001-10-31 |
| ID27069A (id) | 2001-02-22 |
| EA200000858A1 (ru) | 2001-04-23 |
| IS5571A (is) | 2000-07-24 |
| SK12152000A3 (sk) | 2001-02-12 |
| BR9909205A (pt) | 2000-11-14 |
| EE03906B1 (et) | 2002-12-16 |
| NO20004153D0 (no) | 2000-08-18 |
| HUP0100742A2 (hu) | 2001-09-28 |
| AU739071C (en) | 2002-04-11 |
| AU739071B2 (en) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lejri et al. | Mitochondria, estrogen and female brain aging | |
| Schipper et al. | The sinister face of heme oxygenase-1 in brain aging and disease | |
| Smith et al. | Sex differences in Parkinson's disease and other movement disorders | |
| De Nicola et al. | Progesterone neuroprotection in traumatic CNS injury and motoneuron degeneration | |
| Schumacher et al. | Progesterone: therapeutic opportunities for neuroprotection and myelin repair | |
| Boon et al. | The multiple roles of estrogens and the enzyme aromatase | |
| Guennoun et al. | Progesterone and allopregnanolone in the central nervous system: response to injury and implication for neuroprotection | |
| Brinton et al. | Progesterone receptors: form and function in brain | |
| Brodie et al. | Aromatase inhibitors and their application in breast cancer treatment☆ | |
| Oettel et al. | Progesterone: the forgotten hormone in men? | |
| Birzniece et al. | Neuroactive steroid effects on cognitive functions with a focus on the serotonin and GABA systems | |
| Van Kempen et al. | Accelerated ovarian failure: a novel, chemically induced animal model of menopause | |
| Lee et al. | Sex-dependent depot differences in adipose tissue development and function; role of sex steroids | |
| Litim et al. | Neuroactive gonadal drugs for neuroprotection in male and female models of Parkinson's disease | |
| Singh et al. | Progesterone-induced neuroprotection: factors that may predict therapeutic efficacy | |
| González et al. | Progesterone receptor-mediated actions and the treatment of central nervous system disorders: an up-date of the known and the challenge of the unknown | |
| Acosta et al. | An update on the cognitive impact of clinically-used hormone therapies in the female rat: models, mazes, and mechanisms | |
| Bassani et al. | Progestogen-mediated neuroprotection in central nervous system disorders | |
| Orozco et al. | Dutasteride combined with androgen receptor antagonists inhibit glioblastoma U87 cell metabolism, proliferation, and invasion capacity: Androgen regulation | |
| Kashif Zaidi et al. | Impact of aging on steroid hormone biosynthesis and secretion | |
| Bourque et al. | Neuroactive steroids and Parkinson's disease | |
| UA57830C2 (uk) | Стероїд як активний агент фармацевтичної композиції, призначеної для спрямованої компенсації дефіциту естрогену в центральній нервовій системі | |
| Lønning | Pharmacology and clinical experience with exemestane | |
| Ogita et al. | Opposing roles of glucocorticoid receptor and mineralocorticoid receptor in trimethyltin-induced cytotoxicity in the mouse hippocampus | |
| Keating et al. | Pubertal hormones increase hippocampal expression of α4βδ GABAA receptors |