JPH10503180A - エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体、これらの製造方法及びこれら化合物を含有する製薬組成物 - Google Patents
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体、これらの製造方法及びこれら化合物を含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ-基を有する新規エストラ-1,3,5(10)-トリエン-スルファメートに関するものであり、式中ＲはＲ1Ｒ2Ｎ-基（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、１〜５個のＣ原子を有するアルキル残基を表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有するポリメチレン-イミノ残基若しくはモルホリノ残基を表す）である。本発明による化合物はホルモン避妊法及び更年期ホルモン代償療法（ＨＲＴ）並びに婦人科及び男性病学疾病に適している。従って、本発明による化合物は低い肝臓エストロゲン作用性しか示さない。本発明による化合物の製造方法及び製薬組成物の製造方法も記載する。
Description
【発明の詳細な説明】
エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、これらの製造方法
及びこれら化合物を含有する製薬組成物
説明
本発明はエストラ-1,3,5(10)-トリエンスルファメートに関するものである。
エストロゲンはホルモン避妊法及び更年期ホルモン代償療法（ＨＲＴ）並びに
婦人科（例えば、乳癌）及び男性病学（例えば、前立腺癌）疾病の治療で主要な
役割を果たしている。
ＨＲＴや避妊法では、エストロゲンは主としてゲスタゲン、例えば、レボノル
ゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロ
ン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン及びジエノゲストと組み合わせて使
用される。
避妊法では、小胞成熟及び排卵を確実に抑制するためにエストロゲンが必要で
ある。エストロゲンはまた、広範囲に抑制された内因性卵巣エストラジオールの
分泌も補充する。このような補充は人工的な月経周期の維持及びゲスタゲンだけ
では十分に達成できない他の性器機能の維持に必須である。
雌生物においては、内因性エストロゲンはまた重要な中枢神経機能及び代謝機
能も有している。
正常なエストロゲン値は個人の快適さや幸福に重大な貢献をしている(L．Zich
ella;閉経期女性の臨床管理; Int．J．of Fertil．and Menop．Studies、38、補
遺１[1993年]、15〜22)。正常なエストロゲン値の存在は、種々のメカニズムに
よって、例えば血液中での「好ましい」リポタンパク質パターンの生成(G．Sams
ioe; ホルモン代償療法と心血管疾病; Int．J．of Fertil．and Menop．Studies
、38、補遺１[1993年]、23〜29)、血管壁への脂質導入阻止(T.B．Clarkson;動脈
壁に与えるプロゲステロン対プロゲスチンの実験的効果; Gynecol．Endocrinol.
、6:補遺１[1992年]、15)、血管緊張に対する好ましい作用による血圧低下(R.A
．Lobo;エストロゲンと心血管疾病; Ann．New York Acad．Sciences、59
2
[1990年]、286〜294)、重要な脈管領域での潅流抵抗性の減少、脈管筋に対する
収縮性刺激の弱化(C．Jiang等; エンドセリン-１に対するウサギ冠動脈収縮性応
答に与える17β-エストラジオールの急性効果; Am．J．Physiol.、263[1992年]
、H271〜H275)によって心血管疾病の進展の予防に役立つものと考えられる。内
部血管壁は、エストロゲンの影響下で、血塊の形成を妨害する因子（プロスタサ
イクリン）を放出する。
エストロゲンは更に、骨構造を保持するために女性には不可欠である。エスト
ロゲンが失われると骨の劣化（骨粗鬆症）を引き起こすことがある(C．Christia
nsen;ホルモン代償療法による骨粗鬆症の予防と治療; Int．J．of Fertil．and
Menop．Studies、38、補遺１[1993年]、45〜54)。エストロゲンのこれら後者の
「中枢神経」及び「代謝」効果がＨＲＴの主要な特徴である。
エストロゲン療法は評価され得る多数の特徴を有しているにも拘わらず、エス
トロゲンの治療的な使用に制約を課すか又は望ましくない効果を引き起こす可能
性のある、或る種の未解決の問題が依然として存在している。
天然エストロゲン（エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、エスト
ラジオールのエステル、エストリオール）の生体利用効率は経口適用後に最小に
なる傾向がある(K.B．Lokind等; ラットにおける17β-エストラジオール及び種
々のエステルのプロドラッグ（前駆医薬品）の経口生体利用効率; Int．J．Phar
maceutics、76[1991年]、177〜182)。上記の最小量は個人的な変動性が高く、従
って一般的に有効な投与量を推奨することはできない。ホルモン避妊法に天然エ
ストロゲン（エストラジオール）を使用することは、これらの薬物動態学的制約
のため否定的に評価されてきた（W．Kuhnz等; 17β-エストラジオールの単回静
脈内及び経口投与後の若い女性におけるエストラジオール、遊離及び総エストロ
ンの薬物動態学; Arzneimittel-Forschung／Drug Res.、43(II)、９[1993年]、9
66〜973)。物質が血液から急速に消失することがもう１つの問題である。ＨＲＴ
におけるエストロゲン補充は個々の受容者に対して繰り返し再調整しなければな
らない。これまでの努力では経口生体利用効率を改善するためのエストラジオー
ルプロドラッグは開発されていない（K.B．Lokind等; 上記参照）。
合成エストロゲンもまた重大な欠点を伴っている。エチニルエストラジオール
（ＥＥ）は合成的に修飾された最も重要なエストロゲンステロイドである。これ
は、経口ホルモン避妊法で優勢的な役割を果たしているエストロゲンである。Ｅ
Ｅはさておいて、生体内でＥＥに代謝される「プロドラッグ」であるメストラノ
ールが使用されることは殆どない(J.W．Goldzieher;エチニルエストロゲンの薬
物動態学及び代謝の選択された特徴並びにこれらの臨床的な意味; Am．J．Obste
t．Gynecol.、163[1990年]、318〜322)。ＥＥの経口生体利用効率は個々の受容
者に依存して急激に低下することがあるが、ＥＥを（ヒト受容者に）経口的に適
用したとき、その生体利用効率は上記した天然エストロゲンよりはるかに良好で
ある。ゴールドチーア（Goldzieher）は薬力学の文脈で、曲線下面積（ＡＵＤ）
の変動性並びに半減期及び最大血中値に達するまでの経過時間の変動性で黙示さ
れた否定的な結果を強調した。彼の試験で記録された最高ＡＵＣは適用から０〜
24時間で合計2121pg×時間／mlになった。最低ＡＵＣは284pg×時間／mlであっ
た。係数６から７程のＡＵＣの同様な分散がヒュンペル（Humpel）等によって記
載された(M．Humpel 等; ２つの低投与量の組合せ経口避妊剤を使用した女性の
血清エチニルエストラジオール、性ホルモン結合グロブリン、コルチコイド結合
グロブリン及びコルチゾール値の比較; Horm．Res.、33[1990年]、35〜39)。
経口的に適用された活性物質は吸収後腸内腔から肝臓を経由して生体内に入る
経路をたどる。この事実は、肝臓がエストロゲンの継承器官であるので、エスト
ロゲン性物質と特に関連があり、そしてその結果、これらの経口投与は強力な肝
臓内エストロゲン性効果をもたらすことがある。ヒト肝臓でエストロゲンによっ
て規制される分泌活動には輸送タンパク質、ＣＢＧ、ＳＨＢＧ及びＴＢＧ、アン
ギオテンシノゲン、血液凝固で主要な生理学的役割を果たす種々の因子並びにリ
ポタンパク質の合成が含まれる。
しかし乍ら天然のエストロゲンを、肝臓通過を迂回させることによって、例え
ば経皮適用によって雌生物に与えた場合、上記の肝臓機能は影響を受けずそして
変化しないままであろう(U．Larsson-Cohn等; 閉経期後のホルモン代償療法の或
る生化学的結果; The Controversial Climacteric中、P．A．van Keep等編集; M
TP Press Ltd．[1982年])。治療的に等価な投与量の天然エストロゲンを経口投
与すると、種々の肝臓パラメーターによって明瞭な応答がもたらされる: ＳＨ
ＢＧ、ＣＢＧ、アンギオテンシン、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の上昇(J.C
．Stevenson等; 経口対経皮ホルモン代償療法; Int．J．of Fertil．and Menop
．Studies、38補遺１[1993年]、30〜35)。ウマエストロゲン混合物（所謂複合エ
ストロゲン）に由来する肝臓エストロゲン効果は、天然エストロゲンに起因する
効果より非常に顕著であることがはっきりと見い出された(C.A．Mashchak 等;
種々のエストロゲン製剤の薬力学的特性の比較; Am．J．Obstet．Gynecol.、144
[1982年]511〜518)。エチニルエストラジオールやＤＥＳに起因して、より強い
肝臓エストロゲン作用性さえ生じることがある。抗ゴナドトロピン特性に関して
は、肝臓におけるＥＥのエストロゲン性有効性は経口投与された天然エストロゲ
ンの８〜10倍ほど高い。それ故、特性が非常に不都合に分離している(B．von Sc
houltz等; エストロゲン療法と肝臓機能−経口及び非経口投与の代謝効果; The
Prostate、14[1989年]、389〜395)。
以下の観察は、肝臓に対する好ましくないエストロゲン効果が避妊剤中のＥＥ
の用量を減少させても回避され得ないことを示している。ＥＥを30μgから20μg
に減少させ、そのどちらかの用量を同じゲスタゲン150μgと組み合わせても、か
なり増加したアンギオテンシン値は３ヶ月後に減少せず、そしてせいぜい、６ヶ
月後の値が大きく減少した(A．Basdevant等; デソゲストレルを含有する経口避
妊剤中のエチニル-エストラジオールの用量を30mcgから20mcgに減少させること
による止血及び代謝効果; Contraception、48［1993年］、193〜204)。
致命的な血栓塞栓合併症が、前立腺癌に対する男性の高用量エストロゲン療法
に関連した真の問題であることが知られている(B．von Schoultz 等; 上記引用
文中)。
経口ホルモン避妊法の計画は、肝臓におけるＥＥの潜在的な副作用によって幾
分抑制された態様で決定される。
一方では規則的な月経の保持と共に避妊剤の有効性が必要であること、そして
他方では高い副作用の可能性を所与のものとすると、所望の血中ＥＥ値を制御す
ることの困難性は綱渡りの訓練に匹敵する重大な問題を意味する。かなりの割合
の女性は、月経異常又はエストロゲン関連副作用が許容閾を超えているので、経
口避妊剤を使用する状況にないと思われる。
心血管疾病の危険性は、致死的結果さえ伴って、ホルモン避妊剤に応答して明
らかに高まる傾向がある(V．Wynn;経口避妊剤と冠状疾患; j．Reprod．Med.、36
、補遺３［1991年］、219〜225)。危険因子の幾つかは年齢によるものである(J.
I．Mann;若い女性における経口避妊剤と心筋梗塞; Pharmacol．Steroid．Contra
cept．Drugs、S．Garrattini及びH.W．Berendes編集、Raven Press、ニューヨー
ク[1977年]、289〜296)。それ故、数カ国の保健衛生当局は35歳以上の女性がホ
ルモン避妊剤を使用することに対して警告している。心血管疾病を患う危険性は
35歳以上の喫煙女性のホルモン避妊剤使用者では一層大きくなる(F.A．Leidenbe
rger; Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte;382〜383; J.I．Mann、上記
引用文中)。
経口避妊剤使用者における致死的心血管疾病の危険性は対照集団より５〜６倍
高いことが見い出された(F.A．Leidenberger;上記引用文中)。これらのデータは
、性的に成熟した女性には、慣用のホルモン避妊剤を正当とは認められない程高
い危険性を伴ってしか適用できないか又は全く適用してはならないかなり大きい
群があるという証拠を提供している。
最新の研究は、上記問題がホルモン避妊剤中のゲスタゲン成分よりはむしろエ
ストロゲン成分に起因することを示唆している(Skouby等; J．Obstet．Gynecol
．[1990年]、1535〜1537)。「コンセンサスミーティング」で、致死的心筋梗塞
の真の危険性は使用期間に依存しないという結論が導き出された。これらの所見
は、致死的血塊が心臓の動脈壁の慢性的損傷（動脈硬化症）に起因するのではな
くて肝臓の止血機能に基づく急性効果に起因することを確認しているように思わ
れた(R.A．Lobo;上記引用文中)。それ故、肝臓に対するエストロゲン効果を減少
させることがホルモン避妊剤による上記の危険性や適用可能性の関連制約を除去
する方法であるように思われる。
ＥＥに関連して記載した危険性は天然エストロゲン、即ちＥＥより低い肝臓エ
ストロゲン作用性のエストロゲンでは明白に除去されている。(R.A．Lobo;上記
引用文中)。
最新の技術に基づいて天然ホルモンを使用するＨＲＴでは投与量を個々に適合
させることが一般的に必要である。これに関連して、治療には、過剰投与量又は
不足投与量の危険性に関して大きな不確実性が伴うことが証明されている。
従って、本発明は、上記の有害な特徴や副作用を示さないエストラ-1,3,5(10)
-トリエン誘導体を提供する目的でなされた。
この目的は、本発明に従って、一般式Ｉ
（式中、ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基（式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して水素原子、Ｃ1〜
Ｃ5アルキル残基を表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有
するポリメチレン−イミノ残基若しくはモルホリン残基を表す）であり、
Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ
原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり
、
Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか又は一緒になってメチレン基であり、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、
そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有するか、或いは
Ｒ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基を表すか、又は
Ｒ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すか、又は
Ｒ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基である）
と一致したエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を提供することによって満たさ
れる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６位と７
位、７位と８位、８位と９位、９位と11位、８位と14位、14位と15位及び／又は
15位と16位間に追加的に二重結合を含有することができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、1
1、15、16及び／又は17位にオキソ基を有することができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、
９、11,，14、16及び／又は17位に追加的にヒドロキシ基を有することができ、
そしてこれらのヒドロキシ基はエステル化又はエーテル化されていることができ
る。このようなエステル化は生理学的に適合し得る無機又は有機酸の通常の誘導
体によってなされる。これらはリン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸
、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、吉草酸、アジピン酸及び安
息香酸であることができる。更に適用可能な酸は、例えば、「フォルトシュリッ
テデアアルツナイミッテルフォルシュング（Fortschritte der Arzneimittelfor
schung）」、10巻、224〜225、ビルクホイザーフェアラーク(Birkhauser Verlag
)、バーゼルアンドシュツットガルト(Basel and Stuttgart)、1996年、及びジャ
ーナルオブファーマシューテイカルサイエンシズ（Journal of Pharmaceutical
Sciences)、66巻、1〜5頁（1977年）に見ることができる。エステル化は、６個
までの炭素原子を有する脂肪族アルコールの通常の誘導体によって達成される。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６、７、1
1、14、15、16及び／又は17位が５個までの炭素原子を有するアルキル残基、ア
ルキリデン残基、アルケニル残基及びアルキニル残基で置換されていることがで
き、そしてこれらの残基は、順次、アルキル、アルキリデン、アルケニル若しく
はアルキニル残基又はハロゲンで同様に置換されていることができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子14と15位
の間又は14と17位の間で３個までの炭素原子を有するアルキレン残基又はアルケ
ニレン残基で置換されていることができる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりである3-スルファメート-エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体
は、例えば次のものであることができる：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジメチルスルファメート
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ
ロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モ
ルホリノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス
ルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-
イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル
Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジエチルスルファメート、
14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ
ロリジノスルホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-
イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-
Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン
-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル-スルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルス
ルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメート、
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル スルファメート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
11β-メトキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメー
ト、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメー
ト、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル スルファメート
、
17α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3-スルファメート,17-ペンタノエ
ート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3,17-スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル
スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスル
ホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスル
ファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート
、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル
スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス
ルファメート、
14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
-メチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-
イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-
スルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン
-20-イン-3-イル スルファメート。
Ｒ7及びＲ9がヒドロキシ基を表している一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-トリ
エン誘導体も特に好ましい。
Ｒ5及びＲ6が一緒になってエチレン又はメチレン基を表している一般式Ｉのエ
ストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体が特に好ましい。
本発明によれば、以下のエストラ-1,3,5(10)誘導体が特に好ましい：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジエチルスルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジメチルスルファメート、及び
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル
スルファメート。
更に、本発明は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の製造方法
に関するものであり、そして該方法は適切に置換されたアミドスルホニルクロリ
ドを用いるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の３-ＯＨ基のエステル化による
一般的に知られた方法でのエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の変換を特徴と
する。
変換は一般的に、相移動触媒として作用する第四アンモニウム塩の存在下二相
系で実施される。変換温度は室温から100℃の間である。通常の二相系が溶媒と
して使用され、例えばクロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等
である。
本発明のもう１つの主題は、活性物質として一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-
トリエン誘導体を含有する製薬組成物に関するものであり、そして該組成物は必
要な場合にはアジュバントや担体を含有することができる。
本発明による製薬組成物は１つ又はそれより多い上記ゲスタゲン、例えば、レ
ボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチ
ステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン又はジエノゲストを追加的に
含有することができる。
本発明による製薬組成物は多段階又は組合せ製品の形態で提供することもでき
る。
例えば、避妊用の組合せ製品は幾つかの成分、即ち、生体内生成エストロゲン
、合成エストロゲン、ゲスタゲン及び／又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-
トリエン誘導体の組合せ物であることができる第１の段階と、製薬的に安全なプ
ラセボ又は生体内生成若しくは合成ゲスタゲン又は生体内生成若しくは合成エス
トロゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、或いは幾つか
の成分、即ち、生体内生成エストロゲン、合成エストロゲン、ゲスタゲン、本発
明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の組合せ物、或いは合成エストロ
ゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体とゲスタゲンの組合
せ物からなる１つ又は幾つかの追加的段階からなっている。
例えば、上記の生体内生成エストロゲンにはエストラジオール、エストロン、
エストラン、エストリオール及び他の生体内生成エストロゲンの群の１つの成分
、
又は摂取直後に上記エストロゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの
化合物が含まれる。
本発明による合成エストロゲンにはエチニルエストラジオール、メストラノー
ル及び他の合成エストロゲンの群の少なくとも１つの成分、又は摂取直後に上記
エストロゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの化合物が含まれる。
本発明によるゲスタゲンにはレボノルゲストレル、デソゲストレル、プロゲス
テロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸クロルマジノン、ゲストデン、酢酸シプロ
テロン及び他の天然及び／又は合成ゲスタゲンの群の少なくとも１つの成分、或
いは摂取直後に上記ゲスタゲン成分の１つを急速に分離する少なくとも１つの化
合物が含まれる。
本発明のもう１つの主題は、ホルモン避妊法、更年期ホルモン補充療法並びに
乳癌や前立腺癌のような婦人科及び男性病学疾病の治療に使用できる製薬組成物
を提供する方法に関するものである。
本発明のもう１つの主題は、錠剤、放出制御錠剤、被覆錠剤、ピル、カプセル
、フィルム錠、放出制御フィルム錠の形態の製薬組成物に関するものである。
医薬品は、通常の固形若しくは液体担体又は希釈剤や通常の製薬アジュバント
を使用して、所望の適用様式に適合した一般的に知られており且つ確立された方
法でそして適当な用量で製造される。経口適用には処方物が好ましい。このよう
な処方物は錠剤、フィルム錠、被覆錠剤、カプセル、ピル、散剤又はデポー剤で
あることができる。
例えば、適当な錠剤は活性物質を既知のアジュバント、例えばデキストロース
、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような不活性希
釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような崩壊剤、澱粉又はゼラチンの
ような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような滑沢剤及び／
又はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セル
ロース若しくは酢酸ポリビニルのようなデポー剤効果達成剤と混合して得ること
ができる。錠剤は幾つかの層でできていても良い。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造したコアを、ポリビニルピロリドン
若しくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は蔗糖のような通常
の被覆剤を使用して被覆することによって製造することができる。被覆は幾つか
の層からなることができ、そして錠剤に関して記載したアジュバントを使用する
ことができる。
例えば、活性物質を含有するカプセルは活性物質をラクトース又はソルビトー
ルのような不活性担体と混合しそしてこれをゼラチンカプセル内にカプセル化す
ることによって製造することができる。
しかし乍ら、医薬目的に使用される慣用のエストロゲン誘導体の重大な欠点か
らみて、これらの欠点のない化合物に対する緊急の需要が生じている。
本発明による化合物は、驚いたことに、エストロゲン性有効性に関してＥＥよ
り優れており、同時に子宮での生殖器エストロゲン効果が最大でありそして肝臓
エストロゲン作用性が天然のエストロゲン、エストラジオールより強くないこと
が見い出された。本発明による化合物によって提供されるこのきらびやかな群は
、天然及び合成エストロゲンと比較して、治療的特性の実質的な改善をもたらす
であろう。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する避妊剤は、止血
系に対してあまり有効でないか又は全く有効でないので、ホルモン避妊法の使用
に関する制約の全体的な見直しを可能にするように思われる。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する避妊剤は、エス
トロゲン効果が劇的に低下しているため、慣用のＥＥ避妊剤より良好な周期制御
を達成できるのに十分な高用量で適用することができる。
現在のホルモン補充療法におけるＥＥの使用は、副作用が関与するため、厳格
に拒絶される。非−天然（生体内生成）エストロゲンで黙示された危険性は、本
発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の出現で存在しなくなった。ホ
ルモン補充療法で今日支配的な天然エストロゲンとは異なって、経口生体利用効
率がはっきり示されておりそしてもはや生体内生成エストロゲンの主要な個々の
変動性で悩まされないので、顕著に優れた制御可能性によって利点が提供される
。
肝臓エストロゲン作用性の証拠は卵巣摘出ラットで提供された: 成熟雌実験動
物（ブリーダー: ＨＳＤ/ＷＩＮ:ＷＵ）の卵巣を摘出した(14日目)。試験物質の
１日当たり１回の経口適用による処置は卵巣摘出２週間後に開始した。
動物は全て、無作為法でグループに割り当てた。実験はブロック設計であった
。動物は全て、実験前と実験終了時の２回体重を測定した。
処置開始及び終了は１日目（＝ｄ1）又は７日目（＝ｄ7）と定めた。動物は８
日目に屠殺した。幾つかの器官（子宮、副腎、肝臓）を取り出して重量を測定し
、そして更に調査するために急速冷凍条件下（−196℃）に付した。
処置前（ｄ0）並びに（ｄ4）及び（ｄ8）で、動物を麻酔して、眼球後叢から
採血した。こうして得た血清を使用してＩＧＦ1、アンギオテンシンＩ、コレス
テロール及びＨＤＬコレステロールを測定した。
測定方法：
ＩＧＦ1−ＲＩＡバイオメリークスコー（bioＭerieux Co.）；
アンギオテンシン−レニン活性用の修正ＲＩＡ−ゾーリンコー（Sorin Co.）；
コレステロール/ＨＤＬ−酵素試験、光度計測法、ドクターブルノランゲ（有）
（Dr．Bruno Lange GmbH）から供給された試薬。
これらのアッセイで得られた結果は表１に示す。
経口的に適用された、本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の子
宮有効性はエチニルエストラジオール（ＥＥ）と同等か又はこれより優れている
。更に、肝臓エストロゲン作用性パラメーターに与える影響はないか又は匹敵す
るエチニルエストラジオール（ＥＥ）投与量の影響より顕著に低い。
本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の血中値は、匹敵する物質
、エストラジオール（Ｅ2）、エチニルエストラジオール（ＥＥ）及びエストリ
オール（Ｅ3）の血中値よりはるかに高い。
本発明は以下の実施例で説明する。
実施例１：
エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体のＮ,Ｎ−ジ置換３−スルファメートの一般
的な製造仕様。
エステル化用に用意したエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、アミドスルホ
ニルクロリド、水酸化アルカリ又は水酸化アルカリ土類金属並びに相移動触媒と
しての第四アンモニウム塩を適当な有機溶媒と水の混合物に激しく撹拌し乍ら加
える。エステル化の完了が分析証拠（薄層クロマトグラフィー）によって示され
るまで撹拌を継続し、反応時間の短縮化が望ましいと思われる場合には、50℃か
ら100℃の間の操作温度が許容される。次に、２つの相を互いに分離する。水性
相を再度抽出し、そして１つにした有機抽出物を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で連続して洗浄する。次に、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下で蒸発乾固する。残渣を適当な溶媒から再結晶する。
実施例２（＝Ｊ983）：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジエチルスルファメートの製造
14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール２ｇを、
トルエン30ml、水４ml、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド0.32ｇ、Ｎ,
Ｎ-ジエチルアミドスルホニルクロリド2.94ml及び40％水酸化ナトリウム溶液2.1
ml中に懸濁し、そして撹拌し、そして80℃の固有温度に２時間加熱する。
室温に冷却した後実施例１に記載したようにして処理する。こうして得られた
粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（粒子サイズ: 0.063〜0.2mm）にかける
。クロロホルム／酢酸エチル（９：１）で溶出しそしてメタノールから再結晶し
た後、表題の化合物が得られる。融点: 68〜73℃；1
Ｈ-ＮＭＲ: 0.26(ｍ，ＣＨ2)、0.99(ｓ，18-Ｈ)、3.38(ｑ，7.2Ｈz，ＣＨ3-Ｃ
Ｈ2-Ｎ)、3.55(dd，Σ16Ｈz)、7.31（ｄ，8.8Ｈz，1-Ｈ）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例３（＝Ｊ989）：
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメートの製造
水120ml、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド1.58ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミドスルホニルクロリド7.44ml及び40％水酸化ナトリウム溶液４mlを撹拌しそ
して80℃の温度でトルエン800ml中エストリオール２ｇ溶液に加える。80℃で加
熱を続ける。40％水酸化ナトリウム溶液を添加して、反応経過中の反応溶液のｐ
Ｈ値を10に維持する。初期化合物の反応完了後、室温に冷却し、そして実施例１
に記載した仕上げ作業を行う。こうして得た残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから
再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 180〜181℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，18-Ｈ)、2.89(ｓ，ＣＨ3-Ｎ)、3.32(
ｍ，17-Ｈ)、3.84(ｍ，16-Ｈ)、4.64、4.71(各々ｄ，4.9Ｈz，各々ＯＨ)、7.34
（ｄ，8.8Ｈz，1-Ｈ）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例４（＝Ｊ982）：
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジメチルスルファメートの製造
ジクロロメタン30mlと水6.6mlの混合物中で、実施例１に記載したようにして
、14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン,3,17β-ジオール１ｇ、水
酸化ナトリウム2.4ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド0.24ｇ及びＮ,
Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロリド3.6ml間の反応を実施する。反応生成物
の仕上げ作業、クロマトグラフィー精製及びアセトンからの再結晶後に標題の化
合物が得られる。
融点: 193〜196℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.255(ｍ，ＣＨ2)、0.99(ｓ，18-Ｈ)、2.98(ｓ
，ＣＨ3-Ｎ)、3.55(dd，Σ16Ｈz，17-Ｈ)、7.32（ｄ，8.6Ｈz，1-Ｈ）ppm（ＣＤ
Ｃl3）。
実施例５（＝Ｊ984）：
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル
スルファメートの製造
トルエン800mlと水128mlの混合物中で、実施例１に記載したようにして、エス
トリオール２ｇ、水酸化ナトリウム5.2ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムク
ロリド1.72ｇ及びＮ,Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロリド9.75ml間の反応を
実施する。仕上げ作業、クロマトグラフィー精製及びアセトンからの再結晶後に
標題の化合物が得られる。
融点: 121〜124℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，18-Ｈ)、1.11(ｔ,7.1Ｈz，ＣＨ3-Ｃ
Ｈ2-Ｎ)、3.33(ｑ，7.1Ｈz，ＣＨ3-ＣＨ2-Ｎ)、3.83(ｍ，16-Ｈ)、4.65、4.72(
全てｄ，4Ｈz，3.5Ｈz，16-ＯＨ，17-ＯＨ)、7.33（ｄ，8.4Ｈz，1-Ｈ）ppm（Ｄ6
-ＤＭＳＯ）。
実施例６：
エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体のＮ−モノ置換及びＮ−非置換３-スルファ
メートの一般的な製造仕様。
塩基（トリエチルアミン又は2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン）とモノ
置換又はＮ−非置換アミドスルホニルクロリドを、適当な溶媒（ジクロロメタン
、ピリジン又はジメチルホルムアミド）中のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導
体溶液に撹拌して一つずつ添加する。反応温度は＋20℃を超えてはならない。１
〜３時間後に、親材料の完全な変換が薄層クロマトグラフィーで記録可能になる
。処理については、反応溶液を希塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水
で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリー真空エバポレー
ターで蒸発乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで及
び／又は再結晶で精製する。
実施例７（＝Ｊ1044）：
14α,15α-メチレンエストラジオール3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ピリジン（12.7ml）と2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（5.1ｇ）の溶液
中で、メチレンエストロン（1.17ｇ）と（Ｎ-メチル）アミドスルホニルクロリ
ド（１ml）間の反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、
粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル9/1）で精
製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して14α,15α-メチレンエストロ
ン-(Ｎ-メチル)スルファメートを得る。
アルゴン遮蔽、水分排除及び撹拌条件下テトラヒドロフラン（44ml）中で水素
化ホウ素ナトリウム（１ｇ）及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルコンプレッ
クス（3.5ml）から製造したボラン溶液（25ml）を、14α,15α-メチレンエスト
ロン-(Ｎ-メチル)アミドスルホネート（809.5mg）のテトラヒドロフラン（15ml
）溶液に０℃〜＋５℃で少しずつ加える。反応溶液を０℃〜＋５℃で20時間放置
した後、これを氷水中に滴下する。仕上げ作業、カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／酢酸エチル9/1）及びアセトンから再結晶した後に標題の化合物を
得る。
融点: 192〜193.5℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.20(ｍ，ＣＨ2)、0.2555(ｍ，ＣＨ2)、0.89
(ｓ，Ｈ-18)、2.71(ｄ，3.8Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ)、3.43(ｍ，Ｈ-17)、4.43(ｄ，5.3
Ｈz，ＯＨ)、7.39(ｄ，8.5Ｈz，Ｈ-1)、8.12（ｍ，ＮＨ）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例８（＝Ｊ1011）：
エストロン-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（1200ml）及びトリエチルアミン（28.2ml）溶液中のエストロ
ン（３ｇ）とＮ-メチルアミドスルホニルクロリド（３ml）との反応を実施例６
に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をアセトン／ｎ−ヘ
キサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 192.5〜196.5℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.91(ｓ，Ｈ-18)、2.95(ｄ,5.1Ｈz，ＣＨ3
-ＮＨ)、4.58(ｍ，ＮＨ)、7.30（ｄ，8.2Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例９（＝Ｊ1012）：
エストラジオール-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
エストロン-(Ｎ-メチル)アミドスルホネート（１ｇ）をテトラヒドロフラン（
20ml）及びメタノール（20ml）混合物中水素化ホウ素ナトリウム（624.2mg）で
還元する。仕上げ作業後、粗製生成物をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して
標題の化合物を得る。
融点: 194〜198.5℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.78(ｓ，Ｈ-18)、2.94(ｄ，5.2Ｈz，ＣＨ3-
ＮＨ)、4.53(ｍ，ＮＨ)、3.73(dd，Σ16.9Ｈz，Ｈ-17)、7.30（ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-
1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例１０（＝Ｊ1036）：
17α-エチニルエストラジオール-3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（25ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（3.3ｇ）
溶液中の17α-エチニルエストラジオール-17-トリメチルシリルエーテル（１ｇ
）と（Ｎ-メチル）アミドスルホニルクロリド（0.72ml）との反応を実施例６に
記載したようにして誘導する。この反応溶液を１：１に希釈した塩酸水中で５時
間撹拌して処理してシリルエーテルを完全に開裂させた後、粗製生成物をカラム
クロマトグラフィー（トルエン／クロロホルム／メタノール80/15/5）で精製し
そしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 156〜162.5℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.88(ｓ，Ｈ-18)、2.61(ｓ，≡ＣＨ)、2.94(
ｄ，5.2Ｈz，ＣＨ3-ＮＨ)、4.53(ｍ,ＮＨ)、7.31（ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｃ
ＤＣl3）。
実施例１１（＝Ｊ994）：
エストロン-スルファメートの製造
エストロン（１ｇ）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解する。次に、この
溶液にアミドスルホニルクロリド（2.14ｇ）を加える。６時間撹拌した後、水中
で沈殿させ、そして生成物を酢酸エチルから再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 199〜202℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.83(ｓ，Ｈ-18)、7.35(ｄ,8.7Ｈz，Ｈ-1)、7.
9（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１２（＝Ｊ995）：
エストラジオール-3-スルファメートの製造
エストロン-スルファメート（1.4ｇ）をテトラヒドロフラン（28ml）及びメタ
ノール（28ml）溶液中水素化ホウ素ナトリウム（960mg）で還元する。仕上げ作
業後、粗製生成物をアセトンから再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 211〜213℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，Ｈ-18)、3.53(ｔ，ｄ 7.9Ｈz，4.7Ｈ
z，Ｈ-17)、4.55(ｄ，4.8Ｈz，ＯＨ)、7.34(ｄ，8.6Ｈz，Ｈ-1)、7.90（ｓ，Ｎ
Ｈ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１３（＝Ｊ1018）
14α,15α-メチレンエストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（３ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（180mg）
溶液中の14α,15α-メチレンエストラジオール-17-tert.ブチルジメチルシリル
エーテル（100mg）とアミドスルホニルクロリド（145mg）との反応を実施例６に
記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラ
フィー（トルエン／アセトン 4/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから
再結晶して、その結果14α,15α-メチレン-17β-tert.ブチル-ジメチルシリロキ
シ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル-スルファメートが得られる。
14α,15α-メチレン-17β-tert.ブチル-ジメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(
10)-トリエン-3-イル-スルファメート（2.2ｇ）をテトラヒドロフラン（100ml）
に溶解する。この溶液に酢酸／水／テトラヒドロフラン 3/1/1の混合物（220ml
）を加える。反応溶液を室温で７日間放置した後、仕上げ作業を行い，生成物を
カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル 3/2）で精製し、そし
てアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。
融点: 210〜214℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.20(ｍ，ＣＨ2)、0.26(ｍ，ＣＨ2)、0.89
(ｓ，Ｈ-18)、3.4(ｍ，Ｈ-17)、4.41(ｄ，5.2Ｈz，ＯＨ)、7.39(ｄ，8.8Ｈz，Ｈ
-1)、7.90（ｓ，ＮＨ2）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例１４（＝Ｊ1028）：
17α-エチニルエストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（40ml）及びトリエチルアミン（16ml）の溶液中の17α-エチ
ニルエストラジオール-17-トリメチルシリルエーテル（1.5ｇ）とアミドスルホ
ニルクロリド（８ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。シリ
ルエーテル基の開裂及び仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／酢酸エチル 7/3）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから
再結晶して標題の化合物を得る。
融点: 209〜211℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.76(ｓ，Ｈ-18)、3.35(ｓ，≡ＣＨ)、5.35(ｓ
，ＯＨ)、7.35(ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1)、7.89（ｓ，ＮＨ2）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例１５（＝Ｊ1034）：
エストリオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（13ml）及びトリエチルアミン（15.5ml）の溶液中のエストリ
オール-16,17-ビス-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル（２ｇ）とアミドスル
ホニルクロリド（7.9ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。
仕上げ作業後、実施例１３に従って粗製生成物をシリルエーテル開裂に付した後
、単離した物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸
90/13/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物
を得る。
融点: 208〜213℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，Ｈ-18)、3.30(ｍ，Ｈ-17)、3.84(ｍ
，Ｈ-16)、4.7（ｍ，ＯＨ）、7.32（ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-1）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例１６（＝Ｊ1040）：
エストリオール-3-(Ｎ-メチル)スルファメートの製造
ジクロロメタン（51ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（4.05ｇ
）の溶液中のエストリオール-16,17-ビス-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル
（1.7ｇ）と(Ｎ-メチル)-アミドスルホニルクロリド（0.87ml）との反応を実施
例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィー（トルエン／クロロホルム／メタノール80/15/5）で精製しそして
その後実施例１３に従ってシリルエーテル開裂に付す。単離した物質のカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸90/13/1）及びアセトン／
ｎ−ヘキサンからの再結晶によって標題の化合物が得られた。
融点: 199〜202℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，Ｈ-18)、2.70(ｓ，ＮＨ-ＣＨ3)、3.3
0(ｍ，Ｈ-17)、3.84(ｍ，Ｈ-16)、4.7(ｍ，ＯＨ)、7.33（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）pp
m(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例１７（＝Ｊ1050）
17α-エストラジオール-3-スルファメートの製造
ジクロロメタン（70ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（3.6g）
の溶液中の17α-エストラジオール-tert.ブチル-ジメチルシリルエーテル（1.94
ｇ）とアミドスルホニルクロリド（2.75ｇ）との反応を実施例６に記載したよう
にして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（トル
エン／アセトン 4/1）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。
こうして得た17α-tert.ブチル-ジメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリ
エン-3-イル-スルファメートを実施例１３に従ってシリルエーテル開裂に付す。
単離した物質のカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル／クロロホル
ム 6/3/1）及びアセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって標題の化合物が得
られた。
融点: 192〜196℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.62(ｓ，Ｈ-18)、3.59(ｄ，5.5Ｈz，Ｈ-17)、
7.36(ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1)、7.88（ｓ，ＮＨ2）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例１８（＝Ｊ1010）：
14α,15α-メチレン-エストロン-スルファメートの製造
ジクロロメタン（50ml）及びトリエチレンアミン（7.7ml）の溶液中の14α,15
α-メチレン-エストロン（765mg）とアミドスルホニルクロリド（11.7ｇ）との
反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業後、粗製生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）で精製しそしてアセ
トン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、その結果標題の化合物が得られる。
融点: 191〜195℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 約0.40(ｍ，ＣＨ2)、0.80（ｍ，ＣＨ2）、1.12
(ｓ，Ｈ-18)、7.40（ｄ，8Ｈz，Ｈ-1）、7.93（ｓ，ＮＨ2）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)
。
実施例１９（＝Ｊ1021）
11β-メトキシエストロン-スルファメートの製造
11β-メトキシエストロン（２ｇ）のジメチルホルムアミド（37ml）溶液に水
素化ナトリウム（0.4ｇ、80％）を少しずつ加える。水素発生が完了したときに
、アミドスルホニルクロリド（6.2ｇ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜
撹拌する。次に、これを水中で沈殿させ、そして生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／アセトン 7/3）で精製する。アセトン／ｎ−ヘキサンから
の再結晶により標題の化合物が得られる。
融点: 191〜195℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.99(ｓ，Ｈ-18)、3.20(ｓ，ＣＨ3Ｏ)、4.2４(
ｍ，Ｈ-11)、7.26(ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1)、7.93（ｓ，ＮＨ2）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例２０（＝Ｊ1038）
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル-3-スルファメート,17-ペンタノエ
ートの製造
ジメチルホルムアミド（37ml）に溶解したエストラジオール-17-ペンタノエー
ト（２ｇ）と水素化ナトリウム（336mg、80％）及びアミドスルホニルクロリド
（6.47ｇ）との反応を実施例６に記載したようにして実施する。仕上げ作業、カ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル 9/1）及びアセトン／ｎ−
ヘキサンからの再結晶後に標題の化合物が得られる。
融点: 107〜108℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.78(ｓ，Ｈ-18)、0.87(ｔ,7.3Ｈz，ＣＨ3-(Ｃ
Ｈ2)3-ＣＯ)、2.29(ｔ，7.2Ｈz，Ｃ3Ｈ7-ＣＨ2-ＣＯ)、4.63(dd，Σ15.5Ｈz，Ｈ
-17)、7.34(ｄ，8.4Ｈz，Ｈ-1)、7.89（ｓ，ＮＨ2）ppm(Ｄ6-ＤＭＳＯ)。
実施例２１（＝Ｊ1051）
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル-スルファメートの製造
ジクロロメタン（3ml）及び2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン（180mg）
の溶液中の14α,15α-メチレン-17α-トリメチルシリロキシ-エストラ-1,3,5(10
)-トリエン-3-オール（100mg）とアミドスルホニルクロリド（145mg）との反応
を実施例６に記載したようにして実施する。シリルエーテル基開裂及び仕上げ作
業後に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル
3/2）で精製しそしてアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶する。
白色泡状物；Ｆp 189〜194℃、1Ｈ-ＮＭＲ: 0.46(ｍ，ＣＨ2)、0.92(ｓ，Ｈ-18)
、1.28(ｍ，ＣＨ2)、3.90（ｄ，Σ6.0Ｈz,Ｈ-17）ppm(ＣＤＣl3)、7.35(ｄ，8.8
Ｈz，Ｈ-1)、7.88（ｓ，ＮＨ）ppm（Ｄ6−ＤＭＳＯ）。
実施例２２（＝Ｊ992）
エストロン-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)スルファメートの製造
エストロン（１ｇ）をジクロロメタン(30ml)、水(３ml)、ベンジルトリエチル
アンモニウムクロリド(0.24ｇ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホニルクロリド（3.
6ml）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、６ml）と一緒に室温で２時間撹拌する
。続いて、実施例１に従って仕上げ作業を行い、そして生成物を酢酸エチルから
再結晶する。
融点: 192〜194℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.91(ｓ，Ｈ-18)、2.98(ｓ，Ｎ-ＣＨ3)、7.28
（ｄ，9.9Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例２３（＝Ｊ991）
エストラジオール-3-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)スルファメートの製造
エストラジオール（１ｇ）の反応は実施例２２に記載したようにして実施する
。仕上げ作業後に生成物をクロロホルム／メタノールから再結晶する。
融点: 204〜208℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.78(ｓ，Ｈ-18)、2.98(ｓ，Ｎ-ＣＨ3)、3.72(
dd，Σ16Ｈz)、7.28（ｄ，9.9Ｈz，Ｈ-1）ppm（ＣＤＣl3）。
実施例２４（＝Ｊ1052）
14α,15α-メチレン-エストラジオール-3-ピロリジノスルホネートの製造
14α,15α-メチレン-エストラジオール（1.05ｇ）とジクロロメタン(30ml)、水
(３ml)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.24ｇ)、ピロリジノスルホ
ニルクロリド（4.5ml）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、8ml）間の反応は
実施例２２に記載したようにして実施する。実施例１に従って仕上げ作業を行っ
た後に標題の化合物が得られる。
無晶形の固形物質；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.20(ｍ，ＣＨ2)、0.26(ｍ，ＣＨ2)、0.89(ｓ
，Ｈ-18)、3.33(ｍ，-ＣＨ2-Ｎ-ＣＨ2-)、3.4(ｍ，Ｈ-17)、4.41(ｄ，5.2Ｈz，
ＯＨ)、7.36（ｄ，8.7Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２５（＝Ｊ1053）
エストリオール-3-モルホリノスルホネートの製造
トルエン（800ml）と水（120ml）の混合物中のエストリオール（２ｇ）とモル
ホリノスルホニルクロリド(9.2ml)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（1.58ｇ）及び水酸化ナトリウム溶液（40％、6.5ml）との反応は実施例３に従
って実施する。実施例１に従って仕上げ作業を行った後に標題の化合物が得られ
る。
融点: 188〜192℃；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.67(ｓ，Ｈ-18)、3.28〜3.36(ｍ，Ｈ-17，-Ｃ
Ｈ2-Ｎ-ＣＨ2-)、3.65〜3.68(ｍ，-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-)、4.7(ｍ，ＯＨ)、7.37（
ｄ，8.8Ｈz，Ｈ-1）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
実施例２６（＝Ｊ1054）
エキレニン-スルファメートの製造
エキレニン（１ｇ）は、実施例１１に記載したようにして、ジメチルホルムア
ミド溶液中アミドスルホニルクロリドでエステル化し、そして仕上げ作業を行う
。僅かに黄色がかった樹脂；1Ｈ-ＮＭＲ: 0.69(ｓ，Ｈ-18)、7.23、7.56(ｄ，8.
4Ｈz，ｄ，8.5Ｈz，Ｈ-6及びＨ-7)、7.82(ｄ，9.8Ｈz，Ｈ-1)、7.9（ｓ，ＮＨ2
）ppm（Ｄ6-ＤＭＳＯ）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９６年９月６日
【補正内容】
不足投与量の危険性に関して大きな不確実性が伴うことが証明されている。
ＦＲ−２１３３４８４、ＧＢ−１３１７３７３、ＤＤ−１１４８０６、ＤＥ−
１９４９０９５、ＤＤ−２０１１４３、ＤＤ−２０７４４７、ＧＢ−１３９８０
２６およびＦＲ−２４２９７９７更に同様にＳｃｈｗａｒｚら、Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｅ ３０、（１９７５）１７−２１、Ｓｔｏｌｚｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ ３０、（１９７５）５２−５３及びＳｃｈｗａｒｚら、Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１
９７０）２２９−３００には、３位に水酸基にアミドスルホネート基を有したエ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体が記載されている。
ＷＯ／９４／０１４５０及びＥＰ−０４３０３８６は、１４，１７−架橋１６
−ヒドロキシ−エストラ−トリエンを記載している。３位にアミドスルホネート
基を有した化合物は全く開示されていない。
Ｈｏｗａｒｔｈらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７、２１９−２
２１においてエストロン−スルファメートおよびその医薬の可能性を記載してい
る。
Ｋａｌｖｏｄａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９６
７）５０，２８１−２８８、Ｕｂｅｒｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９８５）４
５、３２５−３４０、Ｐｅｔｅｒｓら、Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）３
２、１６４２−１６５２、Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９９１）
、２０１−２１０及びケミカルアブストラクト第９１巻，９７頁、No.２０４８
４５ｔ（１９７９）は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を開示
し、該３−ＯＨ基にエステル置換を有したものを開示している。これらの化合物
に関連して薬理学的効果も記載されている。
従って、本発明は、上記の有害な特徴や副作用を示さないエストラ-1,3,5(10)
-トリエン誘導体を提供する目的でなされた。
この目的は、本発明に従って、一般式Ｉ
（式中、ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基（式中、Ｒ1及びＲ2は互いに独立して水素原子、Ｃ1〜
Ｃ5アルキル残基を表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有
するポリメチレン−イミノ残基若しくはモルホリン残基を表す）であり、
Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ
原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり
、
Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか又は一緒になってメチレン基であり、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、
そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有するか、或いは
Ｒ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基を表すか、又は
Ｒ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すか、又は
Ｒ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基である）
と一致したエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体（ただし、17-オキソ-エストラ-
1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルアミドスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-（ビス-β-クロロエチル）-アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジイソブチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルピペリジノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホ
ネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホ
ネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネー
ト、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネー
ト、及び
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネー
トを除く）を提供することによって満たされる。
本発明によれば、Ｃ原子３位にＲ-ＳＯ2-Ｏ基を有しそしてこの式においてＲ
が上記したとおりであるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体はＣ原子６位と７
位、７位と８位、８位と９位、９位と11位、８位と14位、14位と15位及び／又は
Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン
-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル-スルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ-メチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルス
ルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメート、
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル スルファメート、
11β-メトキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメー
ト、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イルスルファメート、
17α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3-スルファメート,17-ペンタノエ
ート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3,17-スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル
スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-ドリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスル
更に、本発明は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の製造方法
に関するものであり、そして該方法は一般式 Ｒ-ＳＯ2-Ｃｌ（Ｒは上記と同義
）で表される適切に置換されたアミドスルホニルクロリドを３位にＯＨ基が存在
する条件で上記した一般式（Ｉ）のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の３-Ｏ
Ｈ基をエステル化するという一般的に知られた方法でのエストラ-1,3,5(10)-ト
リエン誘導体の変換を特徴とする。
変換は一般的に、相移動触媒として作用する第四アンモニウム塩の存在下二相
系で実施される。変換温度は室温から100℃の間である。通常の二相系が溶媒と
して使用され、例えばクロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等
である。
本発明のもう１つの主題は、活性物質として一般式Ｉのエストラ-1,3,5(10)-
トリエン誘導体を含有する製薬組成物に関するものであり、そして該組成物は必
要な場合にはアジュバントや担体を含有することができる。
本発明による製薬組成物は１つ又はそれより多い上記ゲスタゲン、例えば、レ
ボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチ
ステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン又はジエノゲストを追加的に
含有することができる。
本発明による製薬組成物は多段階又は組合せ製品の形態で提供することもでき
る。
例えば、避妊用の組合せ製品は幾つかの成分、即ち、生体内生成エストロゲン
、合成エストロゲン、ゲスタゲン及び／又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-
トリエン誘導体の組合せ物であることができる第１の段階と、製薬的に安全なプ
ラセボ又は生体内生成若しくは合成ゲスタゲン又は生体内生成若しくは合成エス
トロゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、或いは幾つか
の成分、即ち、生体内生成エストロゲン、合成エストロゲン、ゲスタゲン、本発
明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の組合せ物、或いは合成エストロ
ゲン又は本発明によるエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体とゲスタゲンの組合
せ物からなる１つ又は幾つかの追加的段階からなっている。
例えば、上記の生体内生成エストロゲンにはエストラジオール、エストロン、
エストラン、エストリオール及び他の生体内生成エストロゲンの群の１つの成分
、
請求の範囲
１．一般式Ｉ
（式中、
ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基であり、
ここで、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5-アルキル残基を
表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有するポリメチレンイ
ミノ残基若しくはモルホリノ残基を表し、
Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ
原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり
、
Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか、又は一緒になってメチレン基を表し、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、
そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有することができるか、或いは
Ｒ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基であるか、又は
Ｒ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すことができるか、又は
Ｒ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基を表すことができる）
のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体（ただし、17-オキソ-エストラ-1,3,5(10
)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルアミドスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-（ビス-β-クロロエチル）-アミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジイソブチルアミドスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピペリジノスルホネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルアミドスルホ
ネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルアミドスルホ
ネート、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピロリジノスルホネー
ト、
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ピペリジノスルホネー
ト、及び
17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-モルホリノスルホネー
トを除く）。
２．請求項１に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、即ち
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ
ロリジノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モ
ルホリノスルホネート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
-メチル-スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス
ルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-
イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル
Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
,Ｎ-ジメチルスルファメート、
14α,15α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ
ロリジノスルフェート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-
イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-
Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン
-20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ
ル Ｎ-メチル-スルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルス
ルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル-
スルファメート、
17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ
ル スルファメート、
11β-メトキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメー
ト、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメー
ト、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル スルファメート
、
17α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3-スルファメート,17-ペンタノエ
ート、
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3,17-ジアミドスルホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル
スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル
-スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスル
ホネート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスル
ファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート
、
11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル
スルファメート、
17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス
ルファメート、
14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ
-メチル-スルファメート、
16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-
イル スルファメート、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3-
スルファメート-11-ニトレート、
17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン
-20-イン-3-イル スルファメート。
３．３位にＯＨ基が存在する条件で請求項１記載の一般式（Ｉ）のエストラ-1
,3,5(10)-トリエン誘導体を一般式 Ｒ-ＳＯ2-Ｃｌ（Ｒは請求項１記載と同義）
で表される適切に置換されたアミドスルホニルクロリドと自体既知の方法で反応
させて該エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の該３−ＯＨ基をエステル化する
ことを特徴とする請求項１又は２に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体
の製造方法。
４．製薬上安全なアジュバント及び担体と組み合わせることができる請求項１
又は２に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する製薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＶ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ジーマン，ハンス−ヨーアヒム
ドイツ連邦共和国 イェーナ デー−
07747、フリッツ−リッター−シュトラー
セ ６
(72)発明者 レーダーセン，グードルーン
ドイツ連邦共和国 イェーナ デー−
07749、ヒーゲルシュトラーセ 25
(72)発明者 シュナイダー，バーギト
ドイツ連邦共和国 イェーナ デー−
07745、ダマシュクヴェク 19
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （式中、 ＲはＲ1Ｒ2Ｎ基であり、 ここで、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ5-アルキル残基を 表すか、又はＮ原子と一緒になって、４〜６個のＣ原子を有するポリメチレンイ ミノ残基若しくはモルホリノ残基を表し、 Ｒ3は水素原子又は１〜５個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ 原子を有するハロアルキル基又は１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ基であり 、 Ｒ5及びＲ6は各々水素原子であるか、又は一緒になってメチレン基を表し、 Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表し、 そして環Ｂは１個又は２個の二重結合を含有することができるか、或いは Ｒ8は５個までの炭素原子を有するアルキニル残基であるか、又は Ｒ8とＲ9は一緒になって酸素原子を表すことができるか、又は Ｒ5及びＲ8はビニレン若しくはエチレン基を表すことができる） のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体。 ２．請求項１に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体、即ち 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ ,Ｎ-ジエチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ ロリジノスルホネート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モ ルホリノスルホネート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ -メチル-スルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス ルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イ ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3- イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ ル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 14α,15α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ピ ロリジノスルフェート、 16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3- イル Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3- Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート-11-ニトレート、 17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン -20-イン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファメート、 17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ ル スルファメート、 17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3-イ ル Ｎ-メチル-スルファメート、 17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),7-テトラエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチルス ルファメート、 17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル- スルファメート、 17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5(10),8-テトラエン-3-イ ル スルファメート、 17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメート、 17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、 11β-メトキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメー ト、 17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスルファメー ト、 17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、 17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),6,8-ペンタエン-3-イル スルファメート 、 17α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、 エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3-スルファメート,17-ペンタノエ ート、 エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジイル 3,17-ジアミドスルホネート、 16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジエチル スルファメート、 16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ,Ｎ-ジメチル -スルファメート、 16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル モルホリノスル ホネート、 16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ-メチルスル ファメート、 16α,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート 、 11β-クロロメトキシ-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル スルファメート、 17β-ヒドロキシ-14α,17α-ビニレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル ス ルファメート、 14α,17α-エチレン-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル Ｎ -メチル-スルファメート、 16α,17β-ジヒドロキシ-14α,17α-エチレン-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3- イル スルファメート、 17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,11β-ジイル 3- スルファメート-11-ニトレート、 17β-ヒドロキシ-11β-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナン-1,3,5(10)-トリエン -20-イン-3-イル スルファメート。 ３．エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を適当に置換されたアミドスルホニ ルクロリドと自体既知の方法で反応させて３-ＯＨ基をエステル化することを特 徴とする請求項１又は２に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体の製造方 法。 ４．製薬上安全なアジュバント及び担体と組み合わせることができる請求項１ 又は２に記載のエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を含有する製薬組成物。
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