CN105753924B - 新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，涉及新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途，具体涉及一类通式为(I)的甾体类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途，可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER‑(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。

Description

新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药 用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型甾体类选择性受体调节剂及其医药用途。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
背景技术
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。美国癌症学会2014年的《全球癌症事实和数据》报告显示：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，其中中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重危害人类健康和生命的重大疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法。因此，在必要的手术治疗之外，药物治疗途径越来越成为预防和抑制乳腺癌的一种重要手段，开发低毒高效的抗肿瘤药物迫在眉睫。
研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。这一系列生理作用是通过雌激素信号通路来实现的，雌激素受体(ER)是雌激素信号通路中一个重要的蛋白，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答原件相结合的配体依赖转录因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起着重要的调节作用。
ER-(+)型乳腺癌一种雌激素依赖性的多发性肿瘤，严重危害女性健康。相关研究揭示雌激素与ER结合会促进乳腺癌细胞生长。经典的ER介导信号传导通路如下：雌激素在胞浆中与ER结合后，促使ER从热休克蛋白上解离，然后雌激素与其受体形成的复合物[Estradiol(E2)-ER]构象发生变化并使受体发生同源二聚体化，这种同源二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集相关共激活因子，启动靶基因的转录，促进乳腺癌细胞的生长。
雌激素受体目前分为两种亚型，ERα和ERβ，分别由位于人的6号和14号染色体的两个不同的基因编码，ERα在各种组织广泛表达，ERβ的表达仅局限于女性生殖系统和脑、骨骼等组织。二者均包含6个结构域和4个功能区，N端的A/B功能区具有非配体依赖的转录激活功能域AF-1，具有组成性激活活性(constitutive activity)，通过与基础转录因子、协激活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录，此外还有多处磷酸化位点。由C域组成的DNA结合域(DBD)能特异性地结合在靶标DNA上，并包含着核定位信号，同时还具有二聚化界面，对受体的二聚化起着重要的作用。D域为铰链区，负责连接DBD和配基结合域(LBD)。C端E域组成LBD，该域决定ER与雌激素等配体的特异性结合，具有配体依赖的转录激活功能域AF-2，而且LBD还具有很强的二聚化界面，在没有配体的情况下仍能发挥作用，是受体发生二聚化的关键部位。LBD由12条α螺旋和一个β折叠组成，形成三层反向平行的三明治结构，其中H5、H6、H9和H10组成中间层，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分别组成外面两层，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配体结合口袋，而亲水表面朝外。ER的LBD呈楔形，H12处于配体结合口袋的凹槽中，并封住配体结合口袋。当ER与激动剂结合时，H12这一构象变得更加稳定，适于协激活因子的结合，继而激活靶基因的转录。而当ER与拮抗剂结合时，H12的位置发生改变并占据协激活因子的结合部位，进而产生雌激素拮抗作用。
选择性雌激素调节剂(SERMs)是一类能与ER结合，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为ER激动剂或拮抗剂的化合物。虽然对SERMs确切的作用机制目前还不清楚，但这方面的研究也取得了很大的进展，主要涉及SERMs自身特性、细胞内ER信号通路、非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面因素，这些因素也是SERMs在不同组织中发挥不同作用的分子基础。目前已上市的SERMs药物包括Tamoxifen(后面用了大写，前后一致)、Raloxifene、Lasofoxifene、Bazedoxifene等十余种，其中Tamoxifen是第一代SERMs的代表药物，自1977年批准上市以来，成为预防及辅助治疗女性ER-(+)型乳腺癌的首选药物，但是研究发现：长期使用Tamoxifen易诱发子宫内膜癌及耐药性，还会发生静脉血栓、血管舒张等副作用；以Raloxifene为代表的第二代SERMs，相比Tamoxifen其诱导子宫内膜癌的几率要低，但其临床治疗效果不如Tamoxifen，自2007年批准上市以来主要用于绝经后女性乳腺癌和骨质疏松症的预防和治疗。综上，研究新型作用显著、副作用小的SERMs是药物预防和治疗乳腺癌的一个热点。
发明内容
本发明公开了一类结构为通式I的新型甾体类选择性雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。经药理实验证明该类化合物可用于减轻绝经后综合症的症状，特别是ER-(+)型乳腺癌的治疗。同时，可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
本发明通式I的化合物结构如下：
通式I
其中R1、R2代表羟基、甲氧基、1-甲氧基甲氧基；
其中R3代表二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基；
其中R1、R2更优选羟基；
其中R3更优选二甲氨基、四氢吡咯基、N-甲基哌嗪基；
本发明化合物的结构及编号如下：
通式I
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本发明内，通式I化合物可与以下盐形成药用盐：如盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
MTT法测试MCF-7乳腺癌细胞增殖试验
测试方法：MCF-7乳腺癌细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为2×10-4mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10- 6mol/L和1×10-7mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
本发明化合物的MCF-7乳腺癌细胞增殖实验结果：
化合物 抑制率(10-4mol/L) IC50(μM) 化合物 抑制率(10-4mol/L) IC50(μM)
Tamoxifen 87.61％ 7.18 I-12 84.68％ 46.38
Raloxifene 92.41％ 3.65 I-13 91.95％ 28.01
I-1 85.27％ 6.91 I-14 45.13％ ＞100
I-2 - - I-15 93.45％ 33.09
I-3 92.07％ 10＜IC50＜100 I-16 42.38％ ＞100
I-4 22.79％ ＞100 I-17 92.56％ 4.06
I-5 90.56％ 10＜IC50＜100 I-18 - -
I-6 - - I-19 90.43％ 10＜IC50＜100
I-7 91.40％ 29.84 I-20 15.85％ ＞100
I-8 82.59％ 10＜IC50＜100 I-21 93.97％ 10＜IC50＜100
I-9 92.77％ 40.05 I-22 77.63％ 10＜IC50＜100
I-10 21.34％ ＞100 I-23 93.35％ 10＜IC50＜100
I-11 91.62％ 4.33 I-24 - -
以Tamoxifen和Raloxifene为阳性对照，对合成的新型甾体类选择性雌激素受体调节剂进行了MCF-7细胞实验，研究结果表明，大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活性，其中化合物I-1、I-11、I-17的活性较好，其IC50分别为6.91μM、4.33μM、4.06μM。
本发明所涉及的新型甾体类选择性雌激素受体调节剂一般由如下反应制备：
其中R1、R2、R3、R4的定义同前。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实施如下：
1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。
实施例1
1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-3，17β-二醇(IIIa)的合成
用干燥的甲醇300ml溶解20.0g(73.53mmol)雌二醇(IIa)，加入25g(110.13mmol)2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)，氮气保护下加热回流3-5小时，以TLC决定终点，反应液冷却后减压浓缩除去溶剂，浓缩物用乙酸乙酯300ml溶解，加入300ml饱和NaHCO3溶液，搅拌至无气泡生成，分液，饱和NaHCO3溶液洗2次(300ml×2)，有机层无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得棕黄色固体18.4g。柱层析(PE∶EA＝5∶1)得淡黄色固体7.8g，收率39.29％。MS(ESI，m/z)：269[M-H]+。
实施例2
1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚(IIIb)的合成
用干燥的甲醇150ml溶解10g(33.1mmol)2-甲氧基雌二醇(IIb)，加入5.65g(49.7mmol)2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)，氮气保护下加热回流3-5小时，以TLC决定终点，反应液冷却后减压浓缩除去溶剂，浓缩物用乙酸乙酯150ml溶解，加入150ml饱和NaHCO3溶液，搅拌至无气泡生成，分液，饱和NaHCO3溶液洗2次(150ml×2)，有机层无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得棕黄色固体18.3g。柱层析(PE∶EA＝4∶1)得淡黄色固体4.3g，收率43.29％。MS(ESI，m/z)：299[M-H]+。
实施例3
1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-3，17β-二醇二甲醚(IVa)的合成
将化合物IIIa 3g(11.11mmol)溶于30ml无水THF中，在冰水浴条件下缓慢滴加至1.33g(55.56mmol)NaH中，滴加完毕后冰水浴反应1小时，加入3.46ml(55.56)CH3I，冰水浴反应1小时后，室温反应8-10小时，以TLC决定终点。将反应液缓慢滴加至60ml冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取3次(60ml×3)，无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得黄色固体2.9g，收率87.58％。MS(ESI，m/z)：299[M+H]+。
实施例4
1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇三甲醚(IVb)的合成
将化合物IHb4.3g(14.3mmol)溶于45ml无水THF中，在冰水浴条件下缓慢滴加至1.72g(71.67mmol)NaH中，滴加完毕后冰水浴反应1小时，加入4.47ml(71.67mmol)CH3I，冰水浴反应1小时后，室温反应8-10小时，以TLC决定终点。将反应液缓慢滴加至90ml冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取3次(90ml×3)，无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得黄色固体4.03g，收率85.64％。MS(ESI，m/z)：312[M+H]+。
实施例5
1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(IVc)的合成
将化合物IIIa 4.8g(17.78mmol)溶于100ml无水CH2Cl2中，在冰水浴条件下缓慢滴加20.53ml(124.46mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，冰水浴条件下反应1小时，加入10.86ml氯甲基氯甲醚，滴加完毕后冰水浴反应1小时后，室温反应6-7小时，以TLC决定终点。反应液减压蒸除大部分溶剂，残余物加入100ml水化开并搅拌30分钟，CH2Cl2萃取3次(100ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得乳白色固体5.7g，收率89.1％。MS(ESI，m/z)：357[M-H]+。
实施例6
11α-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-3，17β-二醇二甲醚(Va)的合成
将2.9g(9.73mmol)化合物IVa加至无水反应瓶中，冰水浴条件下，加入47.5ml(47.5mmol)1Mol/L的BH3·THF，冰水浴反应1小时，室温反应5-6小时，以TLC决定终点。反应液中加水50ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(60ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得白色固体3g，柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得白色固体2.03g，收率66.1％。MS(ESI，m/z)：339[M+Na]+。
实施例7
11α-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(Vb)的合成
具体操作同实施例6，投入4.03g(12.29mmol)化合物IVb和59.98ml(59.98mmol)1Mol/L的BH3·THF，白色固体4g，柱层析(PE∶EA＝8∶1)，得白色固体3.04g，收率71.4％。MS(ESI，m/z)：369[M+Na]+。
实施例8
11α-羟基-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(Vc)的合成
具体操作同实施例6，投入5.7g(15.92mmol)化合物IVc和77.70ml(77.70mmol)1Mol/L的BH3·THF，白色固体4g，柱层析(PE∶EA＝8∶1)，得白色固体3.5g，收率58.5％。MS(ESI，m/z)：399[M+Na]+。
实施例9
11α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIa)的合成
将2.03g(6.42mmol)化合物Va溶于40ml无水THF中，冰水浴条件下加入1.57g(12.85mmol)4-DMAP和1.79g(9.63mmol)对硝基苯甲酰氯，冰水浴反应4-5小时，以TLC决定终点。将反应液缓慢滴加至80ml冰水浴中，搅拌15分钟，乙酸乙酯萃取3次(100ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得淡黄色色固体2.79g，收率93.3％。MS(ESI，m/z)：488[M+Na]+。
实施例10
11α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIb)的合成
具体操作同实施例9，投入3.04g(8.79mmol)Vb、2.14g(17.57mmol)4-DMAP和2.45g(13.18mmol)对硝基苯甲酰氯，得淡黄色固体0.80g，4.04g收率92.9％。MS(ESI，m/z)：518[M+Na]+。
实施例11
11α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIc)的合成具体操作同实施例9，投入3.5g(9.31mmol)化合物Vc、2.27g(18.62mmol)4-DMAP和2.60g(13.97mmol)，得淡黄色固体4.38g，收率89.7％％。MS(ESI，m/z)：548[M+Na]+
实施例12
11α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIa)的合成
将2.79g(6mmol)化合物VIa溶解于40ml乙酸乙酯中，加入0.28gPd/C和0.756g(12mmol)甲酸铵，通H2，50℃反应2-3小时，TLC监测反应结束。抽滤除去Pd/C，滤液用40ml饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥3小时，减压浓缩除去溶剂，得白色固体2.35g。收率90％。MS(ESI，m/z)：458[M+Na]+。
实施例13
11α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIIb)的合成
具体操作同实施例12，投入4.04g(8.16mmol)化合物VIb、0.4gPd/C和1.03g(16.3mmol)甲酸铵，得白色固体3.43g，收率90.4％。MS(ESI，m/z)：488[M+Na]+。
实施例14
11α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIc)的合成
具体操作同实施例12，投入4.38g(8.34mmol)化合物VIc、0.44gPd/C和1.05g(16.7mmol)甲酸铵，得白色固体3.68g，收率89％％。MS(ESI，m/z)：518[M+Na]+。
实施例15
11α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIIa)的合成
将2.35g(5.40mmol)化合物VIIa溶于35ml无水THF中，加入1.12ml(8.10mmol)三乙胺，冰水浴冷却，将0.61ml(8.10mmol)氯乙酰氯加至10ml无水THF中，将氯乙酰氯/THF溶液缓慢滴加至反应液中，冰水浴反应30分钟，室温反应3-4小时，TLC监测反应结束。将反应液滴加至50ml冰水中，搅拌15分钟，乙酸乙酯萃取3次(100ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物2g，收率71.45％。MS(ESI，m/z)：534[M+Na]+。
实施例16
11α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIIIb)的合成
具体操作同实施例15，投入3.43g(7.38mmol)化合物VIIb、1.53ml(11.06mmol)三乙胺和0.83ml(11.06mmol)氯乙酰氯，得棕黄色固体2.9g，收率70.34％。MS(ESI，m/z)：564[M+Na]+。
实施例17
11α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIIc)的合成
具体操作同实施例15，投入3.68g(7.43mmol)化合物VIIc、1.54ml(11.15mmol)三乙胺和0.84ml(11.15mmol)氯乙酰氯，得棕黄色固体3g，收率70.67％。MS(ESI，m/z)：594[M+Na]+。
实施例18
11α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-1)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.053ml(0.65mmol)二甲胺盐酸盐、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.29g，柱层析(CH2Cl2：CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.165g。收率54.3％％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H，CONH)，7.64-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.55-6.58(d，1H，Ar-H)，5.56-5.66(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，10-CH)，3.08(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.38(s，6H，N(CH3)2)，0.88(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：521[M+H]+。
实施例19
11α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-2)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.18ml(1.77mmol)二乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.25g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.20g。收率62.08％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.50-6.60(d，1H，Ar-H)，5.50-5.70(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.15(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.61-2.86(m，4H，N(CH 2CH3)2)，1.00-1.20(m，6H，N(CH2CH 3)2)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：549[M+H]+。
实施例20
11α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-3)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.053ml(0.65mmol)吡咯烷、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.278g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.21g。收率65.52％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H，CONH)，7.65-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.56-6.60(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.74(s，3H，3-OCH3)，3.36-3.39(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.31(s，2H，COCH2N)，2.87(t，2H，6-CH2)，2.71(m，4H，N(CH 2CH2)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：547[M+H]+。
实施例21
11α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-4)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.064ml(0.65mmol)吡咯烷、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.28g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.212g。收率64.48％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.61(s，1H，CONH)，7.64-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.12(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.58-6.60(d，1H，Ar-H)，5.57-5.65(ddd，1H，11-CH)，3.73(s，3H，3-OCH3)，3.35(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.15(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.60-2.70(m，6H，6-CH2，N(CH 2CH2)2CH2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：561[M+H]+。
实施例22
11α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-5)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.072ml(0.65mmol)甲基哌嗪、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.30g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体0.154g。收率45.62％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.31(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，6.55-6.58(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.55-6.59(d，1H，Ar-H)，5.57-5.65(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.58(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.36(s，3H，NCH3)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：576[M+H]+。
实施例23
11α-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-6)的合成
将0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.057ml(0.65mmol)甲基哌嗪、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮气保护下加热回流反应2-3小时，TLC监测反应结束。加水6ml，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有机层无水硫酸钠干燥3小时。减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物0.28g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.132g。收率40％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.55-6.59(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.79-3.81(t，4H，N(CH2CH 2)2O)，3.73(s，3H，3-OCH3)，3.32(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.86(t，2H，6-CH2)，2.63-2.65(m，4H，N(CH 2CH2)2O)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：585[M+Na]+。
实施例24
11α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-7)的合成
具体操作同实施例18，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.034g(0.41mmol)二甲胺盐酸盐、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.19g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.11g。收率54.1％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H，CONH)，7.66-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，3-OCH3，2-OCH3)，3.34(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.81-2.85(t，2H，6-CH2)，2.38(m，6H，N(CH3)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：573[M+Na]+。
实施例25
11α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-8)的合成
具体操作同实施例19，投入0.17g(0.31mmol)化合物VIIIa、0.10ml(0.94mmol)二乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.15g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.113g。收率62.69％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.64(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.62-2.69(m，4H，N(CH 2CH3)2)，1.07-1.12(t，6H，N(CH2CH 3)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：601[M+Na]+。
实施例26
11α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-9)的合成
具体操作同实施例20，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.034ml(0.41mmol)吡咯烷、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.21g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.154g。收率72.32％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H，CONH)，7.65-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.82(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.30(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.71(m，4H，N(CH 2CH2)2)，1.87(m，4H，N(CH2CH 2)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：577[M+H]+。
实施例27
11α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-10)的合成
具体操作同实施例21，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.041ml(0.41mmol)哌啶、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.2g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.144g。收率66.02％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.51(s，1H，CONH)，8.04-7.63(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，3-OCH3，2-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.83-2.85(t，2H，6-CH2)，2.55(m，4H，N(CH 2CH2)2CH2)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：613[M+Na]+。
实施例28
11α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-11)的合成
具体操作同实施例22，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.046ml(0.41mmol)甲基哌嗪、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.18g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体0.099g。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.34(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.53-2.63(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.34(s，3H，NCH3)，0.91(s，3H，18-3H)；收率44.26％。MS(ESI，m/z)：606[M+H]+。
实施例29
11α-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-12)的合成
具体操作同实施例23，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.036ml(0.41mmol)吗啉、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黄色固体0.19g，柱层析(CH2C12∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.12g。收率54.83％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H，CONH)，7.63-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.82(m，10H，N(CH2CH 2)2O，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.81-2.86(t，2H，6-CH2)，2.64-2.67(m，4H，N(CH 2CH2)2O)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：615[M+Na]+。
实施例30
11α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-13)的合成
具体操作同实施例18，投入0.46g(0.81mmol)化合物VIIIc、0.073g(0.89mmol)二甲胺盐酸盐、0.336ml(2.43mmol)三乙胺和0.05gKI。得棕黄色固体0.26g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.17g。收率36.38％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H，CONH)，7.64-8.04(dd，4H，Ar-H)，7.06-7.09(d，1H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar-H)，6.67-6.70(d，1H，Ar-H)，5.60-5.62(ddd，1H，11-CH)，5.60(s，2H，3-OCH2O)，4.61(s，2H，17-OCH2O)，3.62-3.67(t，1H，17-CH)，3.43(s，3H，3-OCH3)，3.33(s，3H，17-OCH3)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.38(s，6H，N(CH3)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：581[M+H]+。
实施例31
11α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-14)的合成
具体操作同实施例19，投入0.41g(0.72mmol)化合物VIIIc、0.221ml(2.16mmol)二乙胺和0.04gKI。得棕黄色固体0.382g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.24g。收率54.97％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.06-7.10(d，1H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar-H)，6.66-6.71(d，1H，Ar-H)，5.58-5.64(ddd，1H，11-CH)，5.10(s，2H，3-OCH2O)，4.61(s，2H，17-OCH2O)，3.62-3.68(t，1H，17-CH)，3.43(s，3H，3-OCH3)，3.33(s，3H，17-OCH3)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.58-2.81(m，4H，N(CH 2CH3)2)，1.06-1.11(t，6H，N(CH2CH 3)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：609[M+H]+。
实施例32
11α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-15)的合成
具体操作同实施例20，投入0.41g(0.71mmol)化合物VIIIc、0.064ml(0.78mmol)吡咯烷、0.295ml(2.43mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黄色固体0.31g，柱层析(CH2C12∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.2g。收率45.96％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H，CONH)，7.65-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.31(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.62-2.66(m，4H，N(CH 2CH2)2)，1.88(m，4H，N(CH2CH 2)2)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：607[M+H]+。
实施例33
11α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-13，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-16)的合成
具体操作同实施例21，投入0.40g(0.70mmol)化合物VIIIc、0.076ml(0.77mmol)哌啶、0.290ml(2.10mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黄色固体0.29g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.19g。收率43.75％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H，CONH)，7.64-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.10(s，2H，COCH2N)，2.64-2.71(t，2H，6-CH2)，2.56(m，4H，N(CH 2CH2)2CH2)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：621[M+H]+。
实施例34
11α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-17)的合成
具体操作同实施例22，投入0.435g(0.76mmol)化合物VIIIc、0.092ml(0.84mmol)甲基哌嗪、0.32ml(2.29mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黄色固体0.3g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体0.2g。收率41.34％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H，CONH)，7.63-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.67-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.69(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.34(s，3H，17-OCH3)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.86(t，2H，6-CH2)，2.56-2.69(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.36(s，3H，NCH3)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：636[M+H]+。
实施例35
11α-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-18)的合成
具体操作同实施例23，投入0.375g(0.66mmol)化合物VIIIc、0.063ml(0.72mmol)吗啉、0.274ml(1.98mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黄色固体0.26g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黄色固体0.166g。收率40.56％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.82(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.63(s，2H，17-OCH2O)，3.79-3.82(t，4H，N(CH2CH 2)2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.23(s，2H，COCH2N)，2.87(t，2H，6-CH2)，2.60-2.67(m，4H，N(CH 2CH2)2O)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：645[M+Na]+。
实施例36
11α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-19)的合成
将0.13g化合物I-13溶于3ml甲醇中，加入0.152ml(4.93mmol)浓盐酸，氮气保护下60℃反应1-1.5小时，TLC监测反应结束。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物0.14g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体70mg。收率63.48％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H，CONH)，9.08(s，1H，17-OH)，7.75-7.95(dd，4H，Ar-H)，6.77-6.80(d，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.34-6.38(d，1H，Ar-H)，5.36-5.45(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，3.16(m，3H，COCH2N，17-CH)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.34-2.38(dd，1H，9-CH)，2.61(s，6H，N(CH3)2)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：493[M+H]+。
实施例37
11α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-20)的合成
具体操作同实施例36，投入0.21g(0.34mmol)化合物I-14和0.232ml浓盐酸。得黄色油状物0.22g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体100mg。收率56.35％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.31(s，1H，CONH)，9.09(s，1H，17-OH)，7.77-7.95(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.82(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.38(d，1H，Ar-H)，5.37-5.43(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，4.14(s，2H，COCH2N)，3.57(t，1H，17-CH)，3.16-3.21(t，4H，N(CH 2CH3)2)，2.69-2.71(t，2H，6-CH2)，2.36-2.40(dd，1H，9-CH)，1.20-1.25(t，6H，N(CH2CH 3)2)，0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：521[M+H]+。
实施例38
11α-[4-(2-吡咯基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-21)的合成
具体操作同实施例36，投入0.16g(0.26mmol)化合物I-15和0.18ml浓盐酸。得黄色油状物0.16g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体96mg。收率70.19％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.96(s，1H，CONH)，9.07(s，1H，17-OH)，7.73-7.98(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.82(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.37(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，4.20(s，2H，COCH2N)，3.56-3.58(t，1H，17-CH)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，1.94(m，4H，N(CH 2CH2)2)，1.35-1.45(m，4H，N(CH2CH 2)2)0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：519[M+H]+。
实施例38
11α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-22)的合成
具体操作同实施例36，投入0.15g(0.24mmol)化合物I-16和0.165ml浓盐酸。得黄色油状物0.16g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黄色固体110mg。收率85.46％。；1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.82(s，1H，CONH)，9.07(s，1H，17-OH)，7.71-7.98(dd，4H，Ar-H)，6.76-6.80(d，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.33-6.37(d，1H，Ar-H)，5.40-5.42(ddd，1H，11-CH)，4.61(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(m，7H，17-CH，N(CH 2CH2)2CH2，COCH2N)，2.64-2.71(t，2H，6-CH2)，，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：533[M+H]+。
实施例39
11α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-23)的合成
具体操作同实施例36，投入0.13g(0.21mmol)化合物I-17和0.14ml浓盐酸。得黄色油状物0.15g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)的淡黄色固体86mg。收率75.63％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H，CONH)，9.15(s，1H，17-OH)，7.18-7.91(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.80(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.38(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.62(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(t，1H，17-CH)，2.69-2.73(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.71(s，2H，COCH2N)，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，1.21(s，3H，NCH3)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：548[M+H]+。
实施例40
11α-[4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-24)的合成
具体操作同实施例36，投入0.25g(0.40mmol)化合物I-18和0.274ml浓盐酸。得黄色油状物0.23g，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)的淡黄色固体110mg。收率46.59％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.13(s，1H，CONH)，9.10(s，1H，17-OH)，7.78-7.94(dd，4H，Ar-H)，6.79-6.83(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.39(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.62(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(m，5H，17-CH，N(CH2CH 2)2O)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.73(s，2H，COCH2N)，2.63-2.65(m，4H，N(CH 2CH2)2O)2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：557[M+Na]+。

Claims (6)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2代表羟基、甲氧基、1-甲氧基甲氧基；
其中R3代表氢、甲氧基；
其中R4代表二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基。
2.权利要求1中通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2代表甲氧基，R3代表氢，R4代表二甲氨基。
3.权利要求1中通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3代表甲氧基，R4代表N-甲基哌嗪基。
4.权利要求1中通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2代表1-甲氧基甲氧基，R3代表氢，R4代表N-甲基哌嗪基。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的化合物及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至5中任一项的化合物及组合物用于制备选择性雌激素受体调节剂的用途。
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