CN106632076B - 4,6-二苯基嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式I或通式II的4，6‑二苯基嘧啶类化合物。该类化合物可作为选择性雌激素受体调节剂，在治疗或预防多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER‑(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类4，6-二苯基嘧啶类化合物。该类化合物可作为选择性雌激素受体调节剂，治疗或预防多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
背景技术
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。美国癌症学会2014年的《全球癌症事实和数据》报告显示：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，其中中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重危害人类健康和生命的重大疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法。因此，在必要的手术治疗之外，药物治疗途径越来越成为预防和抑制乳腺癌的一种重要手段，开发低毒高效的抗肿瘤药物迫在眉睫。
研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。这一系列生理作用是通过雌激素信号通路来实现的，雌激素受体(ER)是雌激素信号通路中一个重要的蛋白，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答原件相结合的配体依赖转录因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起着重要的调节作用。
ER-(+)型乳腺癌一种雌激素依赖性的多发性肿瘤，严重危害女性健康。相关研究揭示雌激素与ER结合会促进乳腺癌细胞生长。经典的ER介导信号传导通路如下：雌激素在胞浆中与ER结合后，促使ER从热休克蛋白上解离，然后雌激素与其受体形成的复合物[Estradiol(E2)-ER]构象发生变化并使受体发生同源二聚体化，这种同源二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集相关共激活因子，启动靶基因的转录，促进乳腺癌细胞的生长。
选择性雌激素调节剂(SERMs)是一类能与ER结合，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为ER激动剂或拮抗剂的化合物。目前已上市的SERMs药物包括Tamoxifen、Raloxifene、Lasofoxifene、Bazedoxifene等十余种，其中Tamoxifen是第一代SERMs的代表药物，自1977年批准上市以来，成为预防及辅助治疗女性ER-(+)型乳腺癌的首选药物，但是研究发现：长期使用Tamoxifen易诱发子宫内膜癌及耐药性，还会发生静脉血栓、血管舒张等副作用；以Raloxifene为代表的第二代SERMs，相比Tamoxifen其诱导子宫内膜癌的几率要低，但其临床治疗效果不如Tamoxifen，自2007年批准上市以来主要用于绝经后女性乳腺癌和骨质疏松症的预防和治疗。综上，研究新型作用显著、副作用小的SERMs 是药物预防和治疗乳腺癌的一个热点。
乳腺癌不仅是一种激素依赖性肿瘤，还是血管依赖性肿瘤，在乳腺癌的生长、侵袭、进展和转移的整个过程中，肿瘤的血管生成是其中的重要步骤。体内血管生成被内源性的促血管生成因子和抗血管生成因子所调控，两者之间的平衡掌控着血管生成的“开关”。在合适的刺激原(主要为缺氧、炎症和代谢性应激)作用下，诸多的促血管生成因子和抗血管生成因子平衡被打破，促血管生成因子呈明显优势，肿瘤开始形成新生血管。截止目前，与肿瘤血管生成有关的因子有30多种，其中血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)是目前已知的最强的作用于血管内皮细胞的生长因子。不同的血管生成因子往往在肿瘤发展过程中的不同阶段优先表达，而VEGF作为促肿瘤血管生成的关键因子，在肿瘤发展过程中全程表达。
因此我们结合常见的SERMs以及VEGFR抑制剂的结构特征，合成了一类4，6-二苯基嘧啶类化合物，以起到SERMs的作用，同时对血管生成有一定的抑制作用。
发明内容
本发明公开了通式I或通式II的4，6-二苯基嘧啶类化合物。经药理实验证明该类化合物可对于ER-(+)型乳腺癌的有一定的治疗作用。同时，可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
本发明通式I的化合物结构如下：
其中R1、R2各自独立地代表H、OH、卤素、CF3直链或支链C1-C8的烷氧基或苄氧基；
R3代表未取代或Y取代直链或支链C1-C6烷基；
其中Y代表
其中R4、R5各自独立地代表H、直链或支链的C1-C6烷基、苯基；或者R4、R5与其相连的N一起构成5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3个选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被1-3个选自卤素、OH、NO2、直链或支链C1-C4烷基、CF3的取代基取代；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
优选的，
R1、R2各自独立地代表H，OH，C1-C4的烷氧基；
R3代表未取代或Y取代直链或支链C1-C3烷基；
其中Y代表
其中R4、R5各自独立地代表H、直链或支链的C1-C4烷基；或者R4、R5与其相连的N一起构成5-6元饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被1-3个C1-C4烷基取代。
更优选的，
R1、R2各自独立地代表OH、OCH3；
R3代表Y单取代的甲基；其中Y代表N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH2)4、N(CH2)5、N(CH2CH2)2O、N(CH2CH2)2NCH3。
本发明化合物的结构及编号如下：
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明的通式I、通式II化合物形成的药学上可接受的盐和前药同样包括在本发明内。
本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
MTT法测试MCF-7乳腺癌细胞增殖试验
测试方法：MCF-7乳腺癌细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最 终浓度为2×10-4mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10- 6mol/L和1×10-7mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
MTT法测试HUVEC细胞抗增殖活性实验
人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)是VEGF/VEGFR的作用靶标，常被用来测试VEGFR-2抑制剂的抗血管生成活性。MTT法测试方法同MCF-7细胞。
ERα受体亲和力测试
测试方法：待测化合物每种精确称量，加入DMSO溶剂成母液，然后使用ES2Screening Buffer配制待测化合物溶液至浓度为100μM。使用ES2 Screening Buffer配制2X荧光配基与ERα混合液使最终荧光配基浓度为9nM，ERα浓度为30nM。于384孔黑色微孔板先每孔加入50μl化合物，再每孔加入50ul 2X荧光配基与ERα混合溶液。同时加入50ul雌二醇溶液(100μM)，50ul 2X荧光配基与ERα混合溶液作为100％竞争结合对照、加入50ulBuffer，50ul 2X荧光配基与ERα混合溶液作为0％竞争结合对照以及加入100ul Buffer作为空白对照。避光操作。室温(20-25℃)孵育2h，测得荧光偏振值mP。ERα受体相对亲和力＝(空白组mP-实验组mP)/(空白组mP-雌二醇组mP)×100％。
本发明化合物的部分药理实验结果：
以Tamoxifen为阳性对照，对合成的嘧啶类化合物进行了MCF-7细胞增殖实验，研究结果表明，绝大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活性。同时以Sunitinib为阳性对照，对合成的嘧啶类化合物进行HUVEC细胞增殖实验，实验结果显示大部分化合物对HUVEC细胞的增殖有着较好的抑制作用，表明所合成的该类化合物对于血管内皮细胞的增殖。在以Tamoxifen为对照的ERα受体亲和力亲和力实验中，大部分化合物在50μM的浓度下，对于ERα受体有较好的亲和力。因此该类化合物可作为选择性雌激素受体调节剂，用于治疗或预防多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物。
本发明提供通式I的嘧啶类化合物的制备方法。所述制备方法包括路线1～路线3。
路线1：
反应条件：a)乙腈，FeCl3·6H2O，TMSCl，80℃，10h；b)三氯氧磷，110℃，5h。
路线2：
反应条件：c)无水二氧六环，Pd(OAc)2，Cs2CO3，BINAP，100℃，8h；d)无水二氯甲烷，BBr3，0℃/室温，4h。
路线3：
反应条件：e)无水二氧六环，Pd(OAc)2，Cs2CO3，BINAP，100℃，8h；f)无水二氯甲烷，BBr3，0℃/室温，4h。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实施如下：
1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilentl100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。
实施例1
4，6-二(4-甲氧基苯基)-3，4二氢嘧啶-2(1H)酮(4)的合成
将4-甲氧基苯甲醛(0.4mL，3.33mmol)溶于12.5mL乙腈，依次向反应液中加入六水和氯化铁(90mg，0.333mmol)、4-甲氧基苯乙酮(0.5g，3.33mmol)、脲(0.3g，5mmol)和三甲基氯硅烷(0.417mL，3.33mmol)，氮气保护下升温至80℃回流反应10h。冷至室温，将反应液加入50mL水搅拌，过滤，滤饼用乙醚洗，得淡黄色固体4(0.6g，58％)。MS(ESI，m/z)：311[M+H]+。
实施例2
2-氯-4，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶(5)的合成
将化合物4(1g，3.2mmol)和4mL三氯氧磷加入25mL烧瓶，升温至110℃回流反应5h。停止加热，冷却到室温，缓慢加入50mL碎冰中。用乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析得淡黄色固体5(0.6g，58％)。MS(ESI，m/z)：327[M+H]+。
实施例3
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-1a)的合成
将化合物5(0.23g，1eq)、2-二甲氨基-N-(4-氨基苯基)乙酰胺(2eq)、碳酸铯(1eq)、醋酸钯(0.1eq)，BINAP(0.2eq)加入5mL无水二氧六环中。氮气保护下升温至100℃，反应8h。过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得黄色固体I-1a(0.15g，44.4％)。mp 101-104℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.10(s，1H，CONH)，7.01-8.12(m，14H，Ar-H，NH)，3.89(s，6H，OCH3)，3.11(s，2H，COCH2)，2.41(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：484.2[M+H]+。
实施例4
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-1b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-1c)的合成
将化合物I-1a(0.1g，0.207mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，冰浴下滴加1mol/L的BBr3/CH2Cl2溶 液(2.07mL，2.07mmol)。反应4h将反应倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩至干，柱层析纯化得黄色固体I-1b(25mg，25.7％)。mp 128-130℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，1H，OH)，9.60(s，1H，CONH)，9.49(s，1H，NH)，6.93-8.27(m，13H，Ar-H)，3.84(s，3H，OCH3)，3.05(s，2H，COCH2)，2.28(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：470.3[M+H]+。
黄色固体I-1c(34mg，36.1％)。mp 219-221℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.00(s，2H，OH)，9.60(s，1H，CONH)，9.44(s，1H，NH)，6.89-8.16(m，13H，Ar-H)，3.05(s，2H，COCH2)，2.28(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：456.3[M+H]+。
实施例5
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-2a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体I-2a(0.17g，47.5％)。mp 149-152℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.39(s，1H，CONH)，7.02-8.12(m，14H，Ar-H，NH)，3.90(s，6H，OCH3)，3.18(s，2H，COCH2)，2.63-2.71(q，4H，N(CH2 CH3)2，J＝7.20)，1.09-1.27(t，6H，N(CH2 CH3 )2，J＝7.11)。MS(ESI，m/z)：512.4[M+H]+。
实施例6
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-2b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-2c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体I-2b(27mg，27.8％)。mp 223-226℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.00(s，1H，OH)，9.54(s，1H，CONH)，9.48(s，1H，NH)，6.90-8.28(m，13H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，3.14(s，2H，COCH2)，2.57-2.64(q，4H，N(CH2 CH3)2，J＝7.17)，1.01-1.05(t，6H，N(CH2 CH3 )2，J＝7.11)。MS(ESI，m/z)：498.3[M+H]+。
黄色固体I-2c(33mg，35.0％)。mp 171-174℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.00(s，2H，OH)，9.54(s，1H，CONH)，9.43(s，1H，NH)，6.90-8.17(m，13H，Ar-H)，3.15(s，2H，COCH2)，2.57-2.64(q，4H，N(CH2 CH3)2，J＝7.17)，1.01-1.06(t，6H，N(CH2 CH3 )2，J＝7.11)。MS(ESI，m/z)：484.3[M+H]+。
实施例7
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-3a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体I-3a(0.14g，39.2％)。mp 170-172℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.09(s，1H，CONH)，7.01-8.12(m，14H，Ar-H，NH)，3.89(s，6H，OCH3)，3.31(s，2H，COCH2)，2.70(brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.87(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：510.2[M+H]+。
实施例8
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-3b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-3c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体I-3b(17mg，17.5％)。mp 122-124℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)： 9.99(s，1H，OH)，9.57(s，1H，CONH)，9.46(s，1H，NH)，6.90-8.27(m，13H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，3.23(s，2H，COCH2)，2.60(brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.75(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：496.3[M+H]+。
黄色固体I-3c(39mg，41.3％)。mp 169-172℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，2H，OH)，9.57(s，1H，CONH)，9.43(s，1H，NH)，6.89-8.16(m，13H，Ar-H)，3.22(s，2H，COCH2)，2.60(brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.75(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：482.3[M+H]+。
实施例9
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-4a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体I-4a(0.19g，51.9％)。mp 101-104℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.28(s，1H，CONH)，7.04-8.14(m，14H，Ar-H，NH)，3.92(s，6H，OCH3)，3.11(s，2H，COCH2)，2.58(brs，4H，2，6-piperidyl-H)，1.68(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.64(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：524.3[M+H]+。
实施例10
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-4b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-4c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体I-4b(23mg，23.6％)。mp 126-129℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，1H，OH)，9.57(s，1H，CONH)，9.51(s，1H，NH)，6.91-8.29(m，13H，Ar-H)，3.86(s，3H，OCH3)，3.06(s，2H，COCH2)，2.47(brs，4H，2，6-piperidyl-H)，1.60(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.57(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：510.3[M+H]+。
黄色固体I-4c(28mg，29.6％)。mp 163-167℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.02(s，2H，OH)，9.56(s，1H，CONH)，9.46(s，1H，NH)，6.91-8.18(m，13H，Ar-H)，3.06(s，2H，COCH2)，2.47(brs，4H，2，6-piperidyl-H)，1.59(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.44(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：496.3[M+H]+
实施例11
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-5a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体I-5a(0.23g，62.6％)。mp 193-195℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.06(s，1H，CONH)，7.04-8.14(m，14H，Ar-H，NH)，3.92(s，6H，OCH3)，3.82-3.81(t，4H，N(CH2 CH2 )2O，J＝4.44)，3.19(s，2H，COCH2)，2.66-2.69(t，4H，N(CH2 CH2)2O，J＝4.47)。MS(ESI，m/z)：526.3[M+H]+，548.3[M+Na]+。
实施例12
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-5b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-5c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体I-5b(34mg，35.0％)。mp 126-128℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.01(s，1H，OH)，9.63(s，1H，CONH)，9.49(s，1H，NH)，6.92-8.18(m，13H，Ar-H)，3.86(s，3H，OCH3)，3.66(brs，4H，N(CH2 CH2 )2O)，3.12(s，2H，COCH2)。MS(ESI，m/z)：512.3[M+H]+。
黄色固体I-5c(18mg，19.0％)。mp 164-167℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，2H，OH)，9.62(s，1H，CONH)，9.43(s，1H，NH)，6.90-8.17(m，13H，Ar-H)，3.66(brs，4H，N(CH2 CH2 )2O)，3.12(s，2H，COCH2)。MS(ESI，m/z)：498.3[M+H]+，520.3[M+H]+。
实施例13
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-6a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体I-6a(0.19g，50.4％)。mp 89-92℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.10(s，1H，CONH)，7.03-8.13(m，14H，Ar-H，NH)，3.92(s，6H，OCH3)，3.18(s，2H，COCH2)，2.56-2.70(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.36(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：539.4[M+H]+。
实施例14
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-6b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺基)苯胺基)嘧啶(I-6c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体I-6b(36mg，36.9％)。mp 142-144℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，1H，OH)，9.58(s，1H，CONH)，9.50(s，1H，NH)，6.91-8.28(m，13H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，3.09(s，2H，COCH2)，2.40-2.50(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.18(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：525.4[M+H]+。
黄色固体I-6c(23mg，24.2％)。mp 295-300℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，2H，OH)，9.58(s，1H，CONH)，9.45(s，1H，NH)，6.91-8.17(m，13H，Ar-H)，3.10(s，2H，COCH2)，2.41-2.51(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.19(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：511.4[M+H]+。
实施例15
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-1a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-1a(0.19g，57.8％)。mp 146-148℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.69-8.12(m，14H，Ar-H，NH)，4.09-4.13(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.76)，3.91(s，6H，OCH3)，2.74-2.78(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.76)，2.37(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：471.3[M+H]+。
实施例16
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-1b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-1c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-1b(18mg，18.6％)。mp 145-147℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.02(s，1H，OH)，9.37(s，1H，NH)，6.89-8.27(m，13H，Ar-H)，4.03-4.07(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.73)，3.85(s，3H，OCH3)，2.66-2.70(t，2H，OCH2C2CH2 N，J＝5.61)，2.49(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：443.3[M+H]+。
黄色固体II-1c(23mg，24.5％)。mp 149-151℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.02(s，2H，OH)，9.32(s，1H，NH)，6.89-8.15(m，13H，Ar-H)，4.08-4.12(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.52)，2.84-2.88(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.34)，2.40(s，6H，N(CH3)2)。MS(ESI，m/z)：443.3[M+H]+。
实施例17
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-2a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-2a(0.23g，66.0％)。mp 98-101℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.93-8.11(m，14H，Ar-H，NH)，4.06-4.10(t，2H，OCH2 CH2N，J＝6.36)，3.89(s，6H，OCH3)，2.88-2.93(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝6.33)，2.64-2.71(q，4H，N(CH2 CH3)2，J＝7.14)，1.08-1.13(t，6H，N(CH2 CH3 )2，J＝7.11)。MS(ESI，m/z)：499.4[M+H]+。
实施例18
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-2b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-2c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-2b(14mg，14.5％)。mp 232-236℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，1H，OH)，9.38(s，1H，NH)，6.90-8.27(m，13H，Ar-H)，4.10(brs，2H，OCH2 CH2N)，3.85(s，3H，OCH3)，3.23(brs，2H，OCH2 CH2 N)，2.77(brs，4H，N(CH2 CH3)2)，1.16(brs，6H，N(CH2 CH3 )2)。MS(ESI，m/z)：485.2[M+H]+。
黄色固体II-2c(29mg，30.8％)。mp 132-134℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.01(s，2H，OH)，9.32(s，1H，NH)，6.90-8.16(m，13H，Ar-H)，4.02-4.06(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.82)，2.86(brs，2H，OCH2 CH2 N)，2.65(brs，4H，N(CH2 CH3)2)，0.99-1.04(t，6H，N(CH2 CH3 )2，J＝7.05)。MS(ESI，m/z)：471.3[M+H]+。
实施例19
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-3a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-3a(0.17g，49.0％)。mp 113-116℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.89-8.05(m，14H，Ar-H，NH)，4.06-4.10(t，2H，OCH2 CH2N，J＝6.00)，3.83(s，6H，OCH3)，2.85-2.89(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.94)，2.60(brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.77(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：497.2[M+H]+。
实施例20
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-3b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-3c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-3b(17mg，17.5％)。mp 107-110℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.02(s，1H，OH)，9.35(s，1H，NH)，6.90-8.27(m，13H，Ar-H，)，4.06-4.10(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.70)，3.84(s，3H，OCH3)，2.88-2.92(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.25)，2.65(brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.72(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：483.3[M+H]+。
黄色固体II-3c(23mg，24.4％)。mp 147-150℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，2H，OH)，9.30(s，1H，NH)，6.89-8.15(m，13H，Ar-H，)，4.06-4.10(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.76)，2.88(brs，2H，OCH2 CH2 N)，2.64 (brs，4H，2，5-pyrrolidyl-H)，1.72(brs，4H，3，4-pyrrolidyl-H)。MS(ESI，m/z)：469.3[M+H]+。
实施例21
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-4a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-4a(0.18g，50.4％)。mp 109-111℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.91-8.10(m，14H，Ar-H，NH)，4.16(brs，2H，OCH2 CH2N)，3.87(s，6H，OCH3)，2.84(brs，2H，OCH2 CH2 N)，2.59(brs，4H，2，6-piperidyl-H)，1.67(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.47(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：511.4[M+H]+。
实施例22
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-4b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-4c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-4b(20mg，20.6％)。mp 96-99℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，1H，OH)，9.36(s，1H，NH)，6.90-8.27(m，13H，Ar-H)，4.05-4.09(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.58)，3.85(s，3H，OCH3)，2.73(brs，2H，OCH2 CH2 N)，1.53(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.39(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：497.4[M+H]+。
黄色固体II-4c(19mg，20.1％)。mp 148-150℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.03(s，2H，OH)，9.32(s，1H，NH)，6.90-8.15(m，13H，Ar-H)，4.09(brs，2H，OCH2 CH2N)，2.79(brs，2H，OCH2 CH2 N)，2.58(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.55(brs，4H，3，5-piperidyl-H)，1.41(brs，2H，4-piperidyl-H)。MS(ESI，m/z)：483.4[M+H]+。
实施例23
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-5a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-5a(0.21g，58.6％)。mp 107-109℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.88-8.05(m，14H，Ar-H，NH)，4.06-4.10(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.76)，3.84(s，6H，OCH3)，3.69-3.72(t，4H，N(CH2 CH2 )2O，J＝4.80)，2.75-2.79(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.67)，2.53-2.56(t，4H，N(CH2 CH2)2O，J＝4.32)。MS(ESI，m/z)：513.2[M+H]+。
实施例24
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-5b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-5c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-5b(15mg，15.4％)。mp 101-103℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.93(s，1H，OH)，9.29(s，1H，NH)，6.82-8.19(m，13H，Ar-H)，3.98-4.02(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.94)，3.78(s，3H，OCH3)，3.50-3.53(t，4H，N(CH2 CH2 )2O，J＝4.02)，2.59-2.63(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.55)，2.43(brs，4H，N(CH2 CH2)2O)。MS(ESI，m/z)：499.3[M+H]+。
黄色固体II-5c(17mg，18.0％)。mp 225-227℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.90(s，2H，OH)，9.23 (s，1H，NH)，6.82-8.08(m，13H，Ar-H)，3.98-4.02(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.55)，3.50-3.53(t，4H，N(CH2 CH2 )2O，J＝4.32)，2.59-2.63(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.49)，2.43(brs，4H，N(CH2 CH2)2O)。MS(ESI，m/z)：485.2[M+H]+。
实施例25
4，6-二(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-6a)的合成
合成方法同实施例3得黄色固体II-6a(0.19g，51.6％)。mp 142-144℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.93-8.11(m，14H，Ar-H，NH)，4.12-4.15(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.25)，3.89(s，6H，OCH3)，2.82-2.86(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.46)，2.52-2.66(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.20(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：526.4[M+H]+。
实施例26
4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-6b)和4，6-二(4-羟基苯基)-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)苯胺基)嘧啶(II-6c)的合成
合成方法同实施例4得黄色固体II-6b(19mg，19.6％)。mp 78-81℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.94(s，1H，OH)，9.29(s，1H，NH)，6.83-8.20(m，13H，Ar-H)，3.96-4.00(t，2H，OCH2 CH2N，J＝5.55)，3.78(s，3H，OCH3)，2.59-2.63(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.37)，2.19-2.43(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.09(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：512.1[M+H]+。
黄色固体II-6c(21mg，22.2％)。mp 151-154℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.94(s，2H，OH)，9.24(s，1H，NH)，6.82-8.08(m，13H，Ar-H)，3.96-4.00(t，2H，OCH2 CH2N，J＝6.00)，2.59-2.63(t，2H，OCH2 CH2 N，J＝5.31)，2.29-2.43(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.12(s，3H，NCH3)。MS(ESI，m/z)：498.1[M+H]+。
Claims (5)
1.下列通式I或II的化合物、其药学上可接受的盐：
其中R1、R2各自独立地代表OH、C1-C4的烷氧基；
R3代表
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地代表OH、OCH3；R3代表
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1至2中任一项的化合物、其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1至2中任一项所述化合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及治疗ER-(+)乳腺癌药物方面的用途。
5.权利要求1至2中任一项的化合物、其药学上可接受的盐用于制备血管生成抑制剂方面的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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