KR20130090144A - 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 피리미딘계 유도체 화합물은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드를 뇌 내로 이동하는 것을 억제하고, 인지능력을 향상시키므로, RAGE 수용체 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ＲＡＧＥ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of RAGE receptor related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
노인성 치매의 대표적 질환인 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)는 현재 미국에서만 450만 명 이상의 환자가 있으며, 전 세계적으로 65세 이상 인구 중 10% 이상의 유병률을 나타내는 퇴행성 신경질환이다. 치매로 분류되는 환자의 약 50%정도가 알츠하이머병으로 확진된다. 알츠하이머병은 유전적인 원인에 의하여 나타나는 유전성 알츠하이머병(familial AD, FAD)과 그 원인이 아직 명확하게 밝혀지지 않은 원발성 알츠하이머병(sporadic AD, SAD)이 있으며, 유전성 알츠하이머병은 전체 알츠하이머병 환자 중에 1-5%에 그치고 있고 나머지는 모두 원발성 알츠하이머병 환자들이다.
다국적 시장조사 기관인 디시전 리소시스社(Decision Resources)는 미국 등 주요 7개국 치매 치료제 시장규모가 2007년 기준 30억 달러에서 2017년에는 90억 달러 수준까지 높아질 것이라고 전망하였다.
더욱이 현재까지 개발되고 있는 약재들을 포함해서 지금까지 나온 모든 약재들은 알츠하이머병의 진행을 약간 늦출 수 있거나 알츠하이머병에 의해 나타나는 증상에 대한 치료를 위해 개발된 약물이 대부분이다. 최근 20년 동안 인지능력 특히 병의 초기와 중기에 해당하는 환자들에서 나타나는 인지능력을 향상시킬 수 있는 약재들이 개발되었고, 이러한 약재들이 현재 알츠하이머병에 걸려 있는 환자들의 일차적 치료 약물로 사용되고 있는 중이다.
현재 치매치료제로 시판중인 약물은 콜린성 가설(cholinergic hypothesis)에 근거하여 대부분은 기억 기능에 있어서 매우 중요한 화학 물질인 아세틸콜린의 분해를 억제하는 아세틸콜린에스테라제 저해제다. 이 약물은 2007년 기준 전체 치매치료제 시장의 70%를 차지하고 있다.
아세틸콜린에스테라제 저해제는 원인치료보다는 증상완화에 초점을 맞춘 약물로써, 타크린, 아리셉트, 엑셀론 등이 있다.
하기 화학식으로 나타낸 타크린은 최초로 FDA공인을 받은 약물로서, 1933년에 개발되었다. 상기 타크린은 뇌에서 생성되는 아세틸콜린이 분해되는 것을 억제함으로써 약 30%정도의 초기 및 중기에 알츠하이머병 환자들의 인지기능의 소실을 늦출 수 있다고 알려져 있다. 타크린은 아세틸콜린의 분해를 억제함으로써 인지기능의 감소를 늦출 수 있는 것으로 알려져 있으나, 알츠하이머병의 근본적 문제인 뇌 세포의 퇴행성 변화 자체를 막을 수 없을 뿐만 아니라, 간과 관련된 부작용을 많이 일으키기 때문에 현재는 거의 사용되지 않는다.
Figure pat00001
또한, 1996년 미국 식품의약청(FDA)에서 승인받은 아리셉트(Aricept)는 아세틸콜린의 이용도를 높임으로써 작용하는 것으로 알려져 있다. 타크린과 동일하게 초기 및 중기의 알츠하이머병에 걸려있는 일부 환자들에게서 인지 기능이 향상되는 것으로 밝혀졌으나, 상기 타크린과 아리셉트 모두 알츠하이머병 자체를 멈추거나 개선시킬 수 없으며, 더욱이 얼마나 오랫동안 환자들이 이러한 약들을 복용해야 하는지 또 얼마나 오랫동안 효과가 있는지에 대해서는 아직 명확하지 않고, 또한, 콜린에스테라제의 억제로 인한 과도한 아세틸콜린의 증가로 심한 설사 및 구토, 요실금, 맥박의 변화, 위장의 통증 등의 부작용과 부교감신경을 항진시키는 부작용이 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다.
이에, 알츠하이머의 증상을 약화시키는 약물이 아닌 알츠하이머병의 근본적인 병 자체를 치료할 수 있도록 하는 약물의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
알츠하이머병의 병리학적 특징으로는 베타아밀로이드(amyloid-beta peptide, Aβ)가 침착되어 나타나는 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)와, 미세소관(microtubule)을 안정화시키는 기능을 하는 타우(tau) 단백질이 과인산화(hyper-phosphorylation) 되어 서로 엉키어 형성되는 신경섬유 매듭(Neurofibrillary tangle)을 들 수 있다.
베타아밀로이드는 베타아밀로이드 전구단백질(amyloid-β precursor protein, APP)가 베타시크리테아제와 감마시크리테아제에 의해 잘려 생성되며, 정상인의 뇌에서는 그 수준이 일정하게 유지된다. 하지만 알츠하이머병 환자에서는 과다 생성 또는 대사이상에 인한 베타아밀로이드의 과다축적으로 플라크가 생성된다. 베타아밀로이드 및 플라그의 독성으로 인해 신경세포의 소실이 나타나게 되고, 이로 인하여 인지기능 장애 및 기억 장애를 유발하게 된다.
혈액-뇌 관문(blood-brain barrier, BBB)에는 베타아밀로이드의 농도를 일정하게 유지시켜주는 조절 시스템이 존재하는데, 이 시스템은 RAGE(Receptor for advanced glycation end products; Deane R & Zlokovic BV et al., Nat. Med., 2009, vol 9, 907)와 LRP-1(Low density lipoprotein receptor-related protein-1; Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333; Deane R & Zlokovic BV et al., Stroke, 2004, vol 35, 2628)를 매개로 하여 그 평형을 유지하게 된다.
상기 진행성 당화 최종 생성물의 수용체(RAGE)는 면역 글로불린 상과에 속하는, 다중 리간드 세포 표면 구성원이다. RAGE는 세포 외 도메인, 단일 막-확장 도메인(membrane-spanning domain) 및 시토졸 미부로 이루어져 있다. 상기 수용체의 세포 외 도메인은 하나의 V형 면역 글로불린 도메인을 포함하고, 이 도메인에 이어서는 2개의 C형 면역 글로불린 도메인이 존재한다. RAGE는 또한 수용성 형태로서도 존재한다(sRAGE). RAGE는 다수의 상이한 조직 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골격근 및 뇌를 구성하는 다수의 세포 유형 예를 들어, 내피 세포 및 평활근 세포, 대식 세포 및 림프구에 의해 발현된다. 발현량은 만성 염증 상태 예를 들어, 류머티즘성 관절염과 당뇨병성 신증에서 증가한다. 비록 RAGE의 정상적 생리 기능에 관하여는 별로 알려진 바가 없지만, 이는 염증 반응에 관여하며, 다양한 발생 과정 예를 들어, 근아세포 분화 과정 및 신경 발생 과정에 있어서 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 파악된다.
RAGE에 대한 연구는 초기에는 당뇨병에서의 중요성이 부각되면서 진행되었다. 그러나, 알츠하이머병의 가장 중요한 원인 단백질인 베타아밀로이드가 RAGE의 리간드라는 연구결과가 발표되면서 알츠하이머병과의 연관성을 밝히고자 연구가 시작되었고, RAGE는 정상 조건 하에서는 뇌에 낮은 농도로 존재하지만 진행성 당화 최종 생성물(AGE) 또는 Aβ와 같은 단백질이 당화(glycation)나 산화작용에 의해 변형되어 혈관 내에 축적되면(예를 들면 AD) 뇌혈관, 신경세포, 미세아교세포(microglia) 등에 RAGE 발현이 몇 배 증가하게 됨으로써, Aβ와 결합하여 산화손상, 미세아교세포 활성 및 신경염증 등의 기전으로 신경세포 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다.
특히, 알츠하이머병 환자의 경우, 베타아밀로이드의 유입에 중요한 역할을 하는 RAGE의 발현정도가 증가되어 있다는 것이 보고되었고(Donahue JE & Stopa EG et al. Acta Neuropathol., 2006, vol 112, 405), 이를 통한 베타아밀로이드의 뇌 내로의 과다한 유입은 베타아밀로이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 된다. 또한 RAGE는 베타아밀로이드의 유입뿐만 아니라 베타아밀로이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달과정을 일으키게 되는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포자살을 일으킨다고 보고되었다(Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333). 그러므로, 만일 RAGE와 베타아밀로이드의 상호작용을 막을 수 있다면, 베타아밀로이드의 축적과 이로 인한 세포내 신호전달(downstream signaling)을 막을 수 있으며, 결국에는 알츠하이머병의 진행속도를 늦추는 데에도 큰 영향을 줄 수가 있을 것으로 기대된다(Zlokovic BV, Neurotherapeutics, 2008, Vol 5, 409).
현재까지 RAGE와 베타아밀로이드의 상호작용을 막고자 하는 노력은 화합물을 이용하는 분야와 대체 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 만들어지는 RAGE의 아형(isoform)인 용해성 RAGE(soluble RAGE, sRAGE)를 이용하는 분야로 진행되고 있다. 용해성 RAGE는 리간드와의 결합에 있어 RAGE와 경쟁적인 관계로서 세포막에 존재하는 RAGE(full-length RAGE)에 베타아밀로이드가 상호작용하기 전에 용해성 RAGE-베타아밀로이드 복합체를 형성함으로써 RAGE의 활성화에 의한 베타아밀로이드의 중추신경계 내로의 유입이나 신호전달과정이 일어나지 못하게 하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여 베타아밀로이드의 신호전달을 중화시키는 시약으로서 용해성 RAGE가 적용 가능한지에 대한 연구가 진행되고 있다. 이와 비슷한 기능을 할 것으로 생각되는 RAGE에 대한 항체를 이용한 신약 개발 또한 진행되고 있다.
지금까지 RAGE 억제제로는 화이자 사(社)(Pfizer, Inc.)에서 개발된 PF-04494700(TTP488)가 경증 내지 중등증 AD 환자를 대상으로 제2상 임상연구를 마친 상태로 확인되며, 당뇨병성 신장증(diabetic nephropathy)을 앓고 있는 환자에 대해서도 임상 2상 연구가 진행되고 있고, 식용가능한 소분자 물질로 베타아밀로이드 양을 줄인다고 보고된 바 있다.
또한, US 2007/021386 A1, US 2007/213347 A1, US 2009/035302 A1 등에서 RAGE 길항용 조성물이 개시된 바 있으나, 아직까지 RAGE-베타아밀로이드 상호작용을 저해하는 물질에 대한 연구에 있어서 강력하게 RAGE에 대한 강력한 길항작용을 나타내는 조성물에 관한 연구는 아직까지 미비한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 RAGE 수용체에 대하여 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기위해 연구하던 중, 본 발명의 피리미딘계 유도체가 RAGE 수용체에 대해서 강력한 길항제로 작용함으로써 RAGE 수용체 관련 질환 즉, 알츠하이머 질환 등의 인지기능장애 질환의 예방 또는 치료제로서 개발 가능성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서 R1 내지 R4 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 클로로피리미딘 유도체와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 상기 피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식에서 R1 내지 R4 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 피리미딘계 유도체 화합물은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드를 뇌 내로 이동하는 것을 억제하므로, RAGE 수용체 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스에 대한 Y자 미로 시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스에 대한 새로운 사물 인지 시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스에 대한 맥락공포조건화 시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스에 대한 모리스 수중미로 시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스의 뇌 내 베타아밀로이드 플라그 수의 변화를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스의 뇌 내 수용성 아밀로이드-베타펩티드 1-40의 농도 변화를 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스의 뇌 내 비수용성 아밀로이드-베타펩티드 1-40의 농도 변화를 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스의 뇌 내 수용성 아밀로이드-베타펩티드 1-42의 농도 변화를 나타내는 도면이다.
도 9는 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스의 뇌 내 비수용성 아밀로이드-베타펩티드 1-42의 농도 변화를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
상기 화학식 1에서,
A는 부재; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아민; 또는 산소이고;
R1은 할로겐; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 또는 -OR5이고;
이때, R5는 비치환 또는, C1-C4 디알킬아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환, 또는 할로겐, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리의 아릴 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴 카보닐 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5-C6 시클로알킬 C0-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
R2는 수소이고;
R3는 수소; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 디알킬아미노; 비치환, 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; C5-C6 헤테로아릴; 또는 비치환 또는 하이드록시 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C5-C6 아릴고리를 형성할 수 있고; 및
R4는 비치환되거나 하이드록시 또는 C1-C4 디알킬아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬;
Figure pat00005
;
Figure pat00006
;
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이고;
이때, 상기 B는 C 또는 N이고;
상기 R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐; C1-C4 알킬아미노카보닐; 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬카보닐; 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
상기 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 C5-C6의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이때, 상기 C5-C6 헤테로시클로알킬은 하이드록시, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 및
n은 0 내지 10의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
상기 A는 부재; 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 아민; 또는 산소이고;
R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; 몰폴린 또는 -OR5이고;
이때, R5는 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리의 아릴 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 C5-C6 아릴카보닐 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 시클로헥실메틸; 피리미디닐, 피리디닐 또는 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2는 수소이고;
R3는 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐; 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 피롤릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠고리를 형성할 수 있고; 및
R4는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸; 디에틸아미노프로필; 디에틸아미노부틸;
Figure pat00009
;
Figure pat00010
;
Figure pat00011
또는
Figure pat00012
이고;
이때, 상기 B는 C 또는 N이고;
상기 R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 메톡시메틸; 메톡시에틸; 에톡시메틸; 에톡시에틸; 메톡시카보닐; 에톡시카보닐; 프로폭시카보닐; 부톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 아미노카보닐; 메틸아미노카보닐; 에틸아미노카보닐; 프로필아미노카보닐; 부틸아미노카보닐; 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐; 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐, 또는 피롤리디닐카보닐; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐이고;
상기 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성할 수 있고; 및
n은 0 내지 5의 정수이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
상기 A는 부재, 아민, 메틸아민 또는 산소이고,
R1은 클로로, 메톡시, 벤질옥시,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
또는
Figure pat00040
이고;
R2는 수소이고;
R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 디메틸아민,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
또는
Figure pat00050
이고;
R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠고리를 형성할 수 있고; 및
R4는
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
또는
Figure pat00083
이다.
또한, 상기 화학식 1의 피리미딘계 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
(1) 4-((4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)아미노)부탄-1-올;
(2) 4-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피페리딘-2-아민;
(3) N1-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
(4) N1,N1-디에틸-N4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)부탄-1,4-디아민;
(5) N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(6) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(7) N1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
(8) N1-(4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
(9) N1-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
(10) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(11) 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(12) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(13) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(14) 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(15) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(16) N,N-디에틸-3-(4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로판-1-아민;
(17) N1-(4-부틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
(18) 4-부틸-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
(19) 4-부틸-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
(20) 3-(4-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(21) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(22) 4-부틸-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(23) 4-(4-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(24) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-에틸피리미딘-2-아민;
(25) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
(26) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(27) 6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민;
(28) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(29) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-페닐피리미딘-2-아민;
(30) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(2-(나프탈렌-2-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(31) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-페닐피리미딘-2-아민;
(32) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(33) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-프로폭시페닐)피리미딘-2-아민;
(34) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-펜에톡시페닐)피리미딘-2-아민;
(35) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-메틸펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(36) 4-(4-(3-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(37) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(38) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(39) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(40) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민;
(41) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(42) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-니트로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(43) 4-(2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에틸)벤조니트릴;
(44) 4-(4-(2-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(45) 4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(46) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3,4-디메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(47) 4-(4-(3,4-디클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(48) 4-(4-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에톡시)페닐)-N-(4-(2-디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(49) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(50) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N,6-디메틸피리미딘-2-아민;
(51) 1-(4-(2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논;
(52) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(53) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(diethylethanamine);
(54) 4-(3-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-4-2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(55) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(56) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(57) 1-(4-클로로페닐)-2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에타논;
(58) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(59) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(60) 부틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트;
(61) 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트;
(62) 2-((1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민;
(63) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)옥시)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
(64) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린(quinazolin)-2-아민;
(65) 2-((6-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민;
(66) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트 산;
(67) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸아세트아미드;
(68) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트아미드;
(69) 에틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트;
(70) 3-(4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(71) 메틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트;
(72) 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸프로판아미드;
(73) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(74) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(75) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
(76) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페틸)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(77) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸어미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(78) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(79) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(80) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(81) 2-(4-(4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
(82) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘;
(83) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘;
(84) 4-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘;
(85) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
(86) N,N-디에틸-2-(4-(4-프로필-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민;
(87) N,N-디에틸-2-(4-(4-메틸-6-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민;
(88)(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(methanone);
(89) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(90) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(91) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(92) N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민;
(93) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
(94) 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(95) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민;
(96)(4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(97)(3-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(98) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(99) N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(100) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(101) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(102) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(103) 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(104) 6-(4-클로로페닐)-N4,N4-디메틸-N2-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(105) 1-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
(106) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(107) 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(108) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
(109) 2-((2-(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
(110) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(1H-피롤-1-일)피리미민-2-아민;
(111) 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(112) 4-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페놀;
(113) 3-(4-(4-부틸-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(114) 3-(4-(2-부틸-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(115) 3-(4-(6-부틸-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(116) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민;
(117) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(118) 2-((2-(3-((4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
(119) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(120) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
(121) 1-(2-(3-(4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)페녹시)에틸)피페리딘-3-올; 및
(122) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민.
상기 구체적으로 예시한 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피리미딘계 유도체의 치환기 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 R1 R2 R3 A R4
1 -O(CH3) -H -H -NH-
Figure pat00084
2 -OBn -H -CH3 -NH-
Figure pat00085
3 -OBn -H -CH3 -NH-
Figure pat00086
4 -O(CH3) -H -CH3 -NH-
Figure pat00087
5 -O(CH3) -H -CH3 -NH-
Figure pat00088
6 -O(CH3) -H -CH3 -NH-
Figure pat00089
7
Figure pat00090
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00091
8
Figure pat00092
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00093
9
Figure pat00094
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00095
10
Figure pat00096
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00097
11
Figure pat00098
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00099
12
Figure pat00100
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00101
13
Figure pat00102
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00103
14
Figure pat00104
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00105
15
Figure pat00106
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00107
16 -O(CH3) -H -CH3 -
Figure pat00108
17 -O(CH3) -H -(CH2)3CH3 -NH-
Figure pat00109
18 -O(CH3) -H -(CH2)3CH3 -NH-
Figure pat00110
19 -O(CH3) -H -(CH2)3CH3 -NH-
Figure pat00111
20
Figure pat00112
 -H -CH3 -
Figure pat00113
21
Figure pat00114
 -H -H -NH-
Figure pat00115
22
Figure pat00116
 -H -(CH2)3CH3 -NH-
Figure pat00117
23
Figure pat00118
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00119
24
Figure pat00120
 -H -Et -NH-
Figure pat00121
25
Figure pat00122
 -H -(CH2)2CH3 -NH-
Figure pat00123
26
Figure pat00124
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00125
27
Figure pat00126
 -H -N(CH3)2 -NH-
Figure pat00127
28
Figure pat00128
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00129
29
Figure pat00130
 -H -Ph -NH-
Figure pat00131
30
Figure pat00132
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00133
31
Figure pat00134
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00135
32 -H -CH3 -NH-
Figure pat00137
33
Figure pat00138
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00139
34
Figure pat00140
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00141
35
Figure pat00142
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00143
36
Figure pat00144
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00145
37
Figure pat00146
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00147
38
Figure pat00148
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00149
39
Figure pat00150
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00151
40
Figure pat00152
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00153
41
Figure pat00154
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00155
42
Figure pat00156
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00157
43
Figure pat00158
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00159
44
Figure pat00160
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00161
45
Figure pat00162
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00163
46
Figure pat00164
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00165
47
Figure pat00166
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00167
48
Figure pat00168
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00169
49
Figure pat00170
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00171
50
Figure pat00172
 -H -CH3 -N(CH3)-
Figure pat00173
51
Figure pat00174
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00175
52
Figure pat00176
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00177
53
Figure pat00178
 -H -CH3 -
Figure pat00179
54
Figure pat00180
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00181
55
Figure pat00182
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00183
56 -Cl -H
Figure pat00184
 -NH-
Figure pat00185
57
Figure pat00186
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00187
58
Figure pat00188
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00189
59
Figure pat00190
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00191
60
Figure pat00192
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00193
61
Figure pat00194
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00195
62
Figure pat00196
 -H -CH3 -
Figure pat00197
63
Figure pat00198
 -H -CH3 -O-
Figure pat00199
64
Figure pat00200
Figure pat00201
 -NH-
Figure pat00202
65
Figure pat00203
 -H -CH3 -
Figure pat00204
66
Figure pat00205
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00206
67
Figure pat00207
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00208
68
Figure pat00209
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00210
69
Figure pat00211
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00212
70
Figure pat00213
 -H -CH3 -
Figure pat00214
71
Figure pat00215
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00216
72
Figure pat00217
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00218
73
Figure pat00219
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00220
74
Figure pat00221
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00222
75
Figure pat00223
 -H -H -
Figure pat00224
76
Figure pat00225
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00226
77
Figure pat00227
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00228
78
Figure pat00229
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00230
79
Figure pat00231
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00232
80
Figure pat00233
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00234
81
Figure pat00235
 -H -CH3 -
Figure pat00236
82
Figure pat00237
 -H -CH3 -
Figure pat00238
83
Figure pat00239
 -H -CH3 -
Figure pat00240
84
Figure pat00241
 -H -CH3 -
Figure pat00242
85
Figure pat00243
 -H -(CH2)3CH3 -
Figure pat00244
86
Figure pat00245
 -H -(CH2)3CH3 -
Figure pat00246
87
Figure pat00247
 -H -CH3 -
Figure pat00248
88
Figure pat00249
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00250
89
Figure pat00251
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00252
90 -Cl -H
Figure pat00253
 -NH-
Figure pat00254
91 -Cl -H
Figure pat00255
 -NH-
Figure pat00256
92
Figure pat00257
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00258
93 -Cl -H
Figure pat00259
 -NH-
Figure pat00260
94 -Cl -H
Figure pat00261
 -NH-
Figure pat00262
95 -Cl -H
Figure pat00263
 -NH-
Figure pat00264
96
Figure pat00265
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00266
97
Figure pat00267
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00268
98
Figure pat00269
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00270
99 -O(CH3) -H -CH3 -NH-
Figure pat00271
100
Figure pat00272
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00273
101
Figure pat00274
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00275
102 -Cl -H -H -NH-
Figure pat00276
103 -Cl -H -CH3 -NH-
Figure pat00277
104 -Cl -H -N(CH3)2 -NH-
Figure pat00278
105 -Cl -H
Figure pat00279
 -NH-
Figure pat00280
106 -Cl -H
Figure pat00281
 -NH-
Figure pat00282
107 -Cl -H
Figure pat00283
 -NH-
Figure pat00284
108
Figure pat00285
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00286
109
Figure pat00287
 -H -CH3 -NH-
Figure pat00288
110 -Cl -H
Figure pat00289
 -NH-
Figure pat00290
111 -Cl -H
Figure pat00291
 -NH-
Figure pat00292
112 -Cl -H
Figure pat00293
 -NH-
Figure pat00294
113
Figure pat00295
 -H -(CH2)3CH3 -
Figure pat00296
114
Figure pat00297
 -H
Figure pat00298
 -
Figure pat00299
115
Figure pat00300
 -H -(CH2)3CH3 -
Figure pat00301
116 -Cl -H
Figure pat00302
 -NH-
Figure pat00303
117 -Cl -H
Figure pat00304
 -NH-
Figure pat00305
118 -Cl -H
Figure pat00306
 -NH-
Figure pat00307
119 -Cl -H
Figure pat00308
 -NH-
Figure pat00309
120 -Cl -H
Figure pat00310
 -NH-
Figure pat00311
121 -Cl -H
Figure pat00312
 -NH-
Figure pat00313
122 -Cl -H
Figure pat00314
 -NH-
Figure pat00315
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 클로로피리미딘 유도체와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계 를 포함하여 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00316
(상기 반응식에서 R1 내지 R4 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 반응식 1에서, 화학식 2의 2-클로로피리미딘 유도체를 친핵체(nucleophile)인 화학식 3의 화합물과 친핵성 방향족 치환반응(nucleophilic aromatic substitution) 또는 교차 커플링 반응(cross coupling)을 수행하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 목적 화합물인 화학식 1A의 화합물을 얻기 위해 상기 화학식 3의 화합물의 치환기 A가 질소 원자인 경우에는 산 촉매 방향성 치환반응 조건하에서 반응을 수행할 수 있고, 한편, A가 산소원자인 경우에는 염기 촉진성 방향족 치환반응을 수행할 수 있다.
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체에서, R4=아릴이고, A=부재인 경우, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계 를 포함하여 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pat00317
(상기 반응식에서 R1 내지 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 팔라듐(Pd;O) 촉매화 교차 커플링 반응(Pd(0) catalyzed cross coupling)을 수행하여 화학식 6의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용가능한 Pd(0) 촉매로는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, PPh3 및 Pd(OCOCH3)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1종을 사용할 수 있다.
구체적으로, 유기용매에 상기 화학식 2의 화합물을 첨가한 후, 염기 및 Pd(0) 촉매를 첨가한 후, 화학식 5의 보론 산 화합물을 첨가하여 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 2의 화합물 제조방법
본 발명에 따른 화학식 1A의 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물인 화학식 2의 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
제법 3
본 발명에 따른 화학식 2는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 Pd(0) 촉매하에 교차 커플링 반응을 수행하여 화학식 2A의 화합물을 얻는 단계 를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pat00318
(상기 반응식에서 R1 내지 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 Pd(0) 촉매 하에 교차 커플링 반응을 수행하여 화학식 2A의 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응식 3의 단계 1은 제법 2와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
구체적으로, 유기용매에 상기 화학식 7의 화합물을 첨가한 후, 염기 및 Pd(0) 촉매를 첨가한 후, 화학식 8의 보론 산 화합물을 첨가하여 교반하였다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 2A의 화합물을 얻을 수 있다.
제법 4
본 발명에 따른 화학식 2는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 7의 화합물과 화학식 9의 화합물을 Pd(0) 촉매하에 교차 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 화합물과 알코올 화합물을 반응시켜 화학식 2B의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pat00319
(상기 반응식에서 R1 내지 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 7의 화합물과 화학식 9의 화합물을 Pd(0) 촉매 하에 교차 커플링 반응을 수행하여 화학식 10의 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응식 4의 단계 1은 제법 2와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
구체적으로, 유기용매에 상기 화학식 7의 화합물을 첨가한 후, 염기 및 Pd(0) 촉매를 첨가한 후, 화학식 9의 보론 산 화합물을 첨가하여 교반하였다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 화합물과 알코올 화합물을 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 및 포스핀 화합물 존재 하에 미츠노브 반응(Mitsunobu reaction)을 수행하여 화학식 2B의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용가능한 아조디카르복실레이트 화합물은 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate(DEAD)) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate(DIAD))이다.
구체적으로, 유기용매에 화학식 10의 화합물을 녹인 후, DIAD 및 PPh3를 첨가한 후, 알코올 화합물을 첨가하여 교반하였다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 2B의 화합물을 얻을 수 있다.
제법 5
본 발명에 따른 화학식 2는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 11의 화합물과 화학식 8의 화합물을 Pd(0) 촉매하에 교차 커플링 반응을 수행하여 화학식 12의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물과 아릴 화합물을 반응시켜 화학식 2C의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pat00320
(상기 반응식에서 R1 내지 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1 및 단계 2의 방법은 상기 제법 4의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
화학식 3의 화합물의 제조방법
본 발명에 따른 상기 반응식 1의 화학식 3의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
제법 6
본 발명에 따른 화학식 3은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 13의 화합물과 화학식 14의 화합물을 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물을 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻는 화학식 17의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3A의 화합물을 얻는 단계(단계 3)을 포함하여 제조할 수 있다:
[반응식 6]
Figure pat00321
(상기 반응식에서 R6, R7 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 화학식 13의 화합물과 화학식 14의 화합물을 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 상기 제법 4의 단계 2와 동일한 방법으로 수행될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물을 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 유기용매에 상기 단계 1에서 얻은 화학식 15의 화합물을 녹인 후, 염기 및 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)를 첨가한 후, 화학식 16의 2급 아민(secondary amine)을 첨가하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 17의 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻는 화학식 17의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3A의 아닐린 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2에서 얻은 화학식 17의 니트로벤젠화합물을 유기용매에 녹인 후, 팔라듐/탄소 촉매 하에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3A의 화합물을 얻을 수 있다.
제법 7
본 발명에 따른 화학식 3은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 13의 화합물과 화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 19의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3B의 화합물을 얻는 단계(단계 2)을 포함하여 제조할 수 있다:
[반응식 7]
Figure pat00322
(상기 반응식에서 R8 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 화학식 13의 화합물과 화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 상기 제법 6의 단계 1과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 19의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3B의 화합물을 얻는 단계 로, 상기 제법 6의 단계 3과 동일한 방법으로 수행될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
제법 8
본 발명에 따른 화학식 3은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 22의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3C의 화합물을 얻는 단계(단계 2)을 포함하여 제조할 수 있다:
[반응식 8]
Figure pat00323
(상기 반응식에서 R9는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 화학식 20의 플루오로니트로벤젠(fluoronitrobenzene) 화합물을 염기하에, 화학식 21의 화합물과 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 22의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 화학식 22의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 3C의 화합물을 얻는 단계 로, 상기 제법 6의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명에 따른 피리미딘계 유도체는 RAGE 수용체와 과다축적시, 신경세포의 손상을 유발시키는 베타아밀로이드(Aβ)와의 결합 억제 활성을 측정한 결과, RAGE 수용체에 대한 길항작용을 하는 효과가 매우 우수하므로 RAGE 수용체 길항제로 유용하게 사용될 수 있다(실험예 1-6 참조).
또한, 본 발명은 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 RAGE 수용체 관련 질환으로는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있고, 상기 치매는 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형, 알코올성 치매 등을 포함한다.
뇌 내에는 베타아밀로이드(Aβ)의 농도를 일정하게 유지시켜주는 조절 시스템이 존재하는데, 이 시스템은 RAGE(Receptor for advanced glycation end products; Deane R & Zlokovic BV et al., Nat. Med., 2009, vol 9, 907)와 LRP-1(Low density lipoprotein receptor-related protein-1; Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333; Deane R & Zlokovic BV et al., Stroke, 2004, vol 35, 2628)를 매개로 하여 그 평형을 유지하게 되고, 이때, RAGE는 베타아밀로이드와 직접 상호작용하여 말초혈관에서 중추신경계로의 베타아밀로이드의 유입(influx)에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 베타아밀로이드의 뇌 내로의 과다한 유입은 베타아밀로이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 되고, RAGE는 베타아밀로이드의 유입뿐만 아니라 베타아밀로이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달과정을 일으키게 되는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포자살 일으킨다고 보고되었다(Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333). 이에, RAGE와 베타아밀로이드의 상호작용을 막음으로써, 베타아밀로이드의 축적과 이로 인한 세포내 신호전달(downstream signaling)을 막을 수 있을 것으로 예상되어 본 발명에 따른 피리미딘 유도체를 처리한 후, RAGE 수용체와 베타아밀로이드(Aβ)의 결합 정도를 측정한 결과, 결합력을 억제하는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 25 및 91의 화합물의 경우, 알츠하이머병 모델에서 뇌에 유입되는 베타아밀로이드(Aβ)의 양을 측정한 결과, 각각 53.55% 및 35.68 %로 RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 결합을 억제하는 효과가 우수한 것으로 확인되었다(실험예 3 참조).
나아가, DTg 마우스를 이용하여 기억 학습 회복 효능을 측정하기 위하여 Y자 미로 시험(Y maze test), 새로운 사물 인지 시험(Novel object recognition test), 맥락공포조건화 시험(Context fear conditioning test) 및 모리스 수중미로 시험(Morris water maze test)을 수행한 결과, 본 발명에 따른 RAGE 길항제에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것으로 확인되었고(실험예 4 참조), 또한, 행동실험이 끝난 동물의 뇌를 적출하여 뇌 조직 내의 아밀로이드-베타펩타이드의 수를 측정한 결과, 아밀로이드-베타펩타이드 플라그의 수가 감소하고, 대조군에 대비하여 수용성 아밀로이드-베타펩타이드 40, 42 및 비수용성 아밀로이드 베타 40, 42 모두 감소하는 효과가 우수한 것으로 확인되었다(실험예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드를 뇌 내로 이동하는 것을 억제하고, 인지능력을 향상시키므로, RAGE 수용체의 활성 증가로 기인한 질병인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 RAGE 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 RAGE 수용체에 베타아밀로이드가 결합함으로써 유발되는 RAGE 수용체 관련 질환인 노인성 알츠하이머의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 피리미딘계 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 피리미딘계 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 피리미딘계 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 피리미딘계 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 피리미딘계 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험 준비 및 기기
1. 분석기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 은 JEOL LNM-LA 300, JEOL JNM-GCX 400 a 및 Bruker AMX-500 spectrometer를, 용매는 CDCl3, MeOH-d4, DMSO-d6를 사용하였다. 질량(Mass) 스펙트럼을 사용하였으며 m/z 형태로 표시하였다.
2. TLC 및 관크로마토그래피
TLC(Thin layer chromatography)는 E. Merck 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 관크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(= 254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(Anisaldehyde), 과망간산칼륨(KMnO4) 발색 시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
3. 사용 시약
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 란캐스터(Lancaster), 플루카(Fluka), 티시아이(TCI) 제품을 구입하여 사용하였으며, 반응에 사용된 THF 는 아르곤 기류에서 Na 금속과 벤조페논(Benzophenone)을 넣고 가열환류하여 청색으로 되었을 때 사용하였다. 또한, 디클로로메탄(CH2Cl2) 은 아르곤 기류에서 CaH2를 넣고 가열환류하여 사용하였다. 이외의 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 제품의 1급 시약을 정제 없이 사용하였다. 에틸아세테이트와 헥산은 아르곤 기류에서 가열 환류하여 정제하여 사용하였다.
일반적 공정
제법 1: N-치환 피리미딘-2-아민 유도체의 일반적 제조 공정
[반응식 1]
Figure pat00324
(상기 반응식에서, R1 내지 R4 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
알콜(1-3 ml)(일반적으로 n-부탄올 및 기타 알콜도 사용가능)에 화학식 2의 2-클로로-4-(4-치환 페닐)-6-치환 피리미딘 유도체(0.01-0.10 mmol, 1 당량) 및 화학식 3의 아닐린 화합물(aniline)(0.01-0.11 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후, 디옥산 용액(dioxane)중 4N HCl(5 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 조사(microwave irradiation)로 170 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 디클로로메탄중 1-20% MeOH 용매를 이용한 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 24-70% 수율로 수득하였다.
제법 2: 2,4- 디아릴- 6-치환 피리미딘 유도체의 일반적 제조 공정
[반응식 2]
Figure pat00325
(상기 반응식에서, R1 내지 R3는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
톨루엔에 화학식 2의 2-클로로-4-(4-치환 페닐)-6-치환 피리미딘(0.05~0.10mmol, 1 당량)을 첨가한 후, EtOH:H2O=9:1(2-10 ml), Na2CO3(2.4 당량), Pd(PPh3)4(0.05 당량) 및 보론산화합물(boronic acid; 1.2~1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 조사(microwave irradiation)로 150 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 50-70% 수율로 수득하였다.
제법 3: 2- 클로로- 4-(4-치환 페닐 )-6-치환 피리미딘 유도체의 일반적 제조 공정-1
[반응식 3]
Figure pat00326
(상기 반응식에서, R1 내지 R3는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
50% 수성 THF(20 ml)에 화학식 7의 2,4-디클로로-6-치환 피리미딘 유도체(1mmol, 1 당량)를 녹인 후, Na2CO3(2.4mmol, 2.4 당량), Pd(PPh3)4(0.05mmol, 0.05 당량) 및 화학식 8의 페닐 보론산 화합물(phenylboronic acid; 1.1~1.5mmol, 1.1~1.5 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 50-70% 수율로 수득하였다.
제법 4: 2- 클로로- 4,6- 이치환 피리미딘 유도체의 일반적 제조 공정
[반응식 4]
Figure pat00327
(상기 반응식에서, R1 내지 R3 및 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
단계 1: 4-(2- 클로로- 6-치환 피리미딘-4-일)페놀 유도체의 제조
50% 수성 THF(20 ml)에 화학식 7의 2,4-디클로로-6-치환 피리미딘(1mmol, 1 당량)을 녹인 후, Na2CO3(2.4mmol, 2.4 당량), Pd(PPh3)4(0.05mmol, 0.05 당량) 및 4-하이드록시페닐 보론산(4-hydroxyphenylboronic acid)(1.1mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 50-70% 수율로 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4,6- 이치환 피리미딘 유도체
무수 THF에 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 4-(2-클로로-6-치환 피리미딘-4-일)페놀(0.40mmol, 1 당량)을 녹인 후, DIAD(0.56mmol, 1.3 당량), PPh3(0.56mmol, 1.3 당량) 및 알콜 화합물(0.48mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 상온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 75-95% 수율로 수득하였다.
제법 5: 2- 클로로- 4-(4-치환 페닐 )-6-치환 피리미딘 유도체의 일반적 제조 공정-2
[반응식 5]
Figure pat00328
(상기 반응식에서, R1 내지 R3 및 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
단계 1: 6-아릴( aryl ) 2,4- 디클로로피리미딘(dichloropyrimidine)의 일반적 제조 공정
35% 수성 디메톡시에탄(dimethoxyethane; 20 ml), 중 2,4,6-트리클로로피리미딘(trichloropyrimidine, 1 mmol, 1 당량) 용액에 Na2CO3(3 mmol, 3 당량), Pd(PPh3)4(0.05 mmol, 0.05 당량) 및 상응하는 페닐보론산(phenylboronic acid; 1~1.1mmol, 1~1.1 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 70℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 45-70% 수율로 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4-(4-치환 페닐 )-6-치환 피리미딘 유도체의 일반적 제조 공정
상기 반응식 2의 단계 2는 종래 알려진 방법으로 방향족 치환반응 또는 교차 커플링 반응을 수행하였다.
제법 6: 치환된 아닐린 유도체의 일반적 제조 공정-1
[반응식 6]
Figure pat00329
(상기 반응식에서, R6, R7 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
단계 1: 1-(ω-치환 알콕시)-니트로벤젠 유도체의 일반적 제조 공정
무수 THF(100 ml)에 화학식 13의 니트로벤젠(nitrobenzene; l, 12.0 mmol, 1 당량)을 녹인 후, DIAD(15.6 mmol, 1.3 당량), PPh3(15.6 mmol, 1.3 당량) 및 화학식 14의 알콜 화합물(14.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 상온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 트리페닐포스핀 옥시드(triphenylphosphine oxide)를 헥산 중 5-10% Et2O으로 재결정화하여 제거하였다. 여과물을 농축하고 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 75-95% 수율로 수득하였다.
단계 2: N,N- 이치환 1-(ω- 아미노알콕시 ( aminoalkoxy ))-니트로벤젠 유도체의 일반적 제조 공정
무수 DMF(5 ml)에 K2CO3(16.5 mmol, 5 당량) 및 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(4.9 mmol, 1.5 당량), 상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 1-(ω-클로로알콕시(chloroalkoxy))-니트로벤젠(nitrobenzene)(3.3mmol, 1 당량) 화합물을 녹인 후, 화학식 16의 2급 아민(secondary amine)(9.9mmol, 3 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 100℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 65-80% 수율로 수득하였다.
단계 3: 치환된 아닐린( aniline ) 유도체의 일반적 제조 공정
상기 단계 2에서 제조된 니트로벤젠(Nitrobenzene) 유도체(1.2 mmol)을 MeOH(10 ml)에 용해시키고 10% Pd/C(5mg) 존재하에 수소화 반응을 수행하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과시켰다. 감압하에 증발시킨 후에, 얻어진 아닐린(aniline)을 추가 정제 과정 없이 바로 다음 공정에 사용하였다.
제법 7: 치환된 아닐린 유도체의 일반적 제조 공정-2
[반응식 7]
Figure pat00330
(상기 반응식에서, R8 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 7의 단계 1 및 단계 2는 각각 상기 제법 4의 단계 1 및 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였다.
제법 8: 치환된 아닐린 유도체의 일반적 제조 공정-3
[반응식 8]
Figure pat00331
(상기 반응식에서, R9는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
단계 1: 치환 니트로벤젠 유도체 일반적 제조 공정
무수 DMSO(5 ml)에 상기 화학식 20의 플루오로니트로벤젠(fluoronitrobenzene) 화합물(4.9mmol, 1 당량) 및 K2CO3(14.7mmol, 3 당량)을 첨가한 후, 화학식 21의 2급 아민 화합물(secondary amine)(14.7mmol, 3 당량)을 첨가하였다. TLC로 확인하면서 반응이 종료될 때까지 100℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 상온에서 반응을 냉각시키고, 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔; Silica gel)을 수행하여 정제하였다. 목적 화합물을 약 45-60% 수율로 수득하였다.
단계 2: 치환된 아닐린( aniline ) 유도체의 일반적 제조 공정
상기 단계 2는 상기 제법 6의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실시예 1> 4-((4-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2-일)아미노)부탄-1-올의 제조
Figure pat00332
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 메톡시페닐 )피리미딘의 제조
상기 제법 3의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4-디클로로피리미딘(50 mg, 0.34 mmol)과 4-메톡시페닐보론산(56 mg, 0.34 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 25% EtOAc를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)피리미딘(51 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-((4-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2-일)아미노)부탄-1-올
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-아미노-1-부탄올(12 mg, 0.14 mmol)과 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)피리미딘(20 mg, 0.091 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 100% EtOAc를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-((4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)아미노)부탄-1-올(21 mg)을 수득하였다.
MS m/z 274(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.19-5.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.52 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 1.74-1.65 (m, 4H).
< 실시예 2> 4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6-메틸피페리딘-2- 아민의 제조
Figure pat00333
단계 1-1: 1-(3- 클로로프로폭시 )-4-니트로벤젠의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-니트로페놀(2.5g, 18.3 mmol)과 3-클로로프로판올(2.1g, 22.0 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠(3.6g)을 수득하였다.
단계 1-2 및 1-3: 4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 )아닐린의 제조
상기 제법 6의 단계 2 및 3의 일반적인 제조방법에 따라, 1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠(710 mg, 3.3 mmol)과 디에틸아민(710 mg, 9.9 mmol)을 반응시켜 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 클로로- 6- 메틸피리미의 제조
상기 제법 3의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4-디클로로-6-메틸 피리미딘(100 mg, 0.6 mmol)과 4-벤질옥시페닐보론산(110 mg, 0.6 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 1% EtOAc를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(81 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1 및 단계 2에서 얻은 화합물 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.03 mmol)과 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(11 mg)을 수득하였다.
MS m/z 497(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36-7.19 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.80 (d, 2H J = 9.2 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.79-2.57 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.04 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
<실시예 3> N 1- (4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄-1,4- 디아민의 제조
Figure pat00334
단계 1: N 1 , N 1- 디에틸부탄- 1,4- 디아민의 제조
MeOH(10 ml)중 4-(디에틸아미노)부탄니트릴(720 mg, 5.35 mmol) 용액에 라니-니켈(Raney-Ni; 5 mg)을 첨가하고 수소(H2) 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 진공하에서 증발시키고, 얻어진 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(760 mg)을 추가의 정제과정이 없이 사용하였다.
단계 2: N 1- (4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4-디 아 민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 2의 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(30 mg, 0.097 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(14 mg, 0.097 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 30% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적화합물 N1-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민(21 mg)을 수득하였다.
MS m/z 419(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.36-7.19 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.80 (d, 2H J = 9.2 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.79-2.57 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.04 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 4> N 1 , N 1- 디에틸-N 4- (4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)부탄-1,4-디 아 민의 제조
Figure pat00335
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 메틸페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 3의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4-디클로로-6-메틸 피리미딘(800 mg, 4.91 mmol)과 4-메톡시페닐보론산(901 mg, 5.89 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산 중 20% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-메틸페닐)-6-메틸피리미딘(820 mg)을 수득하였다.
단계 2: N 1 , N 1- 디에틸-N 4- (4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)부탄-1,4-디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.043 mmol)과 상기 실시예 3의 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(7 mg, 0.043 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 30% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적화합물 N1,N1-디에틸-N4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)부탄-1,4-디아민(9.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 343(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.60-2.53 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.03 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 5> N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00336
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 4의 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.043 mmol)과 실시예 2의 단계 1에서 제조된 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(9.5 mg, 0.043 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여, 목적 화합물 N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(7.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 421(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, 2H. J = 9.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 6> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00337
단계 1-1: N,N- 디에틸- 2-(4- 니트로페녹시 ) 에타나민 ( ethanamine )의 제조
상기 제법 7의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-니트로페놀(2.5g, 18.3 mmol)과 2-(디에틸아미노)에탄올(2.6g, 22.0 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 2% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 N,N-디에틸-2-(4-니트로페녹시)에타나민(ethanamine)(3.9g)을 수득하였다.
단계 1-2: 4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 제법 7의 단계 2의 일반적인 제조방법에 따라, N,N-디에틸-2-(4-니트로페녹시)에타나민(500 mg, 2.1 mmol)을 수소화반응시켜 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(410 mg)을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 4의 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(15 mg, 0.064 mmol)과 상기 단계 1-2에서 제조된 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13.3 mg, 0.064 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여, 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(8.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 407(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.08-8.03 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.09 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.95 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 7> N 1- (4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄-1,4- 디아민의 제조
Figure pat00338
단계 1-1: 4-(2- 클로로- 6- 메틸피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 4의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4-디클로로-6-메틸 피리미딘(400 mg, 2.46 mmol)과 4-하이드록시페닐보란산(411 mg, 2..98 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 40% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(480 mg)을 수득하였다.
단계 1-2: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 4의 단계 2의 일반적인 제조방법에 따라, 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(30 mg, 0.14 mmol)과 4-클로로페닐 에탄올(26 mg, 0.16 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(32 mg)을 수득하였다.
단계 2: N 1- (4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4- 디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1-2에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(8 mg, 0.022 mmol)과 실시예 4의 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(3.2 mg, 0.022 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 40% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민(6.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 467(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.29 (s, 4H), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.60-2.53 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 4H), 1.02 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 8> N 1- (4-(4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)-N 4 ,N 4 -디 에 틸부탄-1,4- 디아민의 제조
Figure pat00339
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
80℃에서 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(1 mg, 3 mmol)과 K2CO3(19 mg, 0.14 mmol) 존재 하에 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(10 mg, 0.045 mmol)을 DMF(0.5 ml)중 4-클로로벤질 클로리드(11 mg, 0.068 mmol)과 반응시키는 알킬화반응을 수행하여 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(12 mg)을 수득하였다.
단계 2: N 1- (4-(4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4- 디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.029 mmol)과 실시예 3의 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(8.4 mg, 0.058 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 40% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민(5.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 453(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.65-1.64 (m, 4H), 1.06 (t, 6H, J= 7.2 Hz).
< 실시예 9> N 1- (4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4- 디아민의 제조
Figure pat00340
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(100 mg, 0.45 mmol) 용액에 4-클로로페닐보론산(213 mg, 1.36 mmol), Cu(OAc)2(82 mg, 0.45 mmol)과 디클로메탄(5 ml), Et3N(0.32 ml, 2.27 mmol) 중 4Å 분자체(molecular sieve; 20 mg)를 첨가하고 5시간동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 헥산중 20% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘(62 mg)을 수득하였다.
단계 2: N 1- (4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4- 디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.030 mmol)과 실시예 3의 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(8.7 mg, 0.060 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 40% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민(6.1 mg)을 수득하였다.
MS m/z 439(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.07-7.02 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.62-1.62 (m, 4H), 1.05 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 10> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00341
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(8 mg, 0.022 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(4.6 mg, 0.022 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(5.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.28 (bs, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 11> 4-(4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00342
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 8의 2-클로로-4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.029 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(6.6 mg, 0.032 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(6.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 517(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 3H), 6.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.10 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.71 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
<실시예 12> 4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00343
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 9의 2-클로로-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.029 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(7.3 mg, 0.032 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(6.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 503(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.70 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
<실시예 13> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00344
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.030 mmol)과 실시예 2의 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(7.3 mg, 0.033 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(6.9 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.30-7.29 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.24-3.06 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.28 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 14> 4-(4-((4- 클로로벤질 ) 옥시 ) 페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00345
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 8의 2-클로로-4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.029 mmol)과 실시예 2의 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(7.1 mg, 0.032 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(5.1 mg)을 수득하였다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.18-3.03 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.25 (t, 6H, J = 7.4 Hz).
<실시예 15> 4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00346
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 9의 2-클로로-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.030 mmol)과 실시예 2의 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(7.1 mg, 0.032 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(5.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 517(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.03-2.89 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 16> N,N- 디에틸- 3-(4-(4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 )프로판-1- 아민의 제조
Figure pat00347
단계 1-1: 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 4의 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(500 mg, 2.13 mmol)과 4-벤질옥시페닐보론산(1.17g, 5.11 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물들을 헥산중 10% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(960 mg)을 수득하였다.
단계 1-2: 4-(4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)페놀의 제조
2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(120 mg)을 MeOH(30 ml)에 용해시키고 TLC로 확인하면서 반응이 종결될 때까지 10% Pd/C(10 mg) 존재하에 수소화반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 진공하에 증발을 수행한 후에, 반응혼합물을 헥산중 25% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(85 mg)을 수득하였다.
단계 2: N,N- 디에틸- 3-(4-(4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 )프로판-1- 아민의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(15 mg, 0.051 mmol)과 N,N-디에틸프로판올(8.8 mg, 0.067 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 15% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N,N-디에틸-3-(4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로판-1-아민(11.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 406(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.20 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 4.08 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 9H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 17> N 1- (4-부틸-6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4-디 아 민의 제조
Figure pat00348
단계 1: 4-부틸-2- 클로로- 6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘의 제조
상기 제법 3의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-부틸-2,6-디클로로피리미딘(27 mg, 0.13 mmol)과 4-메톡시페닐보론산(22.8 mg, 0.15 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물들을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-부틸-2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘(25 mg)을 수득하였다.
단계 2: N 1- (4-부틸-6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2-일)- N 4 , N 4- 디에틸부탄- 1,4-디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 3의 단계 1에서 제조된 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민(10.4 mg, 0.062 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-부틸-2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘(10 mg, 0.036 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 30% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-부틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민(6.1 mg)을 수득하였다.
MS m/z 385(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 6H), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.76-1.69 (m, 6H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.24 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 18> 4-부틸-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00349
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 17의 부틸-2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘(10 mg, 0.036 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(8 mg, 0.040 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-부틸-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(5.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 449(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.79 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.14 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
<실시예 19> 4-부틸-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00350
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 17의 부틸-2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘(10 mg, 0.036 mmol)과 실시예 2의 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(7.3 mg, 0.033 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-부틸-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민(6.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 463(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 20> 3-(4-(2-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민의 제조
Figure pat00351
단계 1: 4-(2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(200 mg, 0.97 mmol)과 4-벤질옥시페닐보론산(400 mg, 19.4 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 2% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(350 mg)을 수득하였다.
단계 1-2: 3-(4-(2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민(71 mg)의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(0.042 ml, 0.21 mmol)와 트리페닐포스핀(55.5 mg, 0.21 mg) 존재하에, N,N-디에틸프로판올(0.03 ml, 0.22 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(60 mg, 0.16 mmol)을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 수행하여 3-(4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(71 mg)을 수득하였다.
단계 1-3: 4-(4-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)페놀의 제조
상기 단계 1-2에서 얻은 3-(4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(71 mg)을 MeOH(10 ml)에 용해시키고 TLC로 확인하면서 반응이 종결될 때까지 10% Pd/C(5 mg) 존재 하에 수소화반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 진공 하에 증발을 수행한 후에, 4-(4-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(43 mg)을 얻었고, 추가 정제공정이 없이 다음 단계 에 사용되었다.
단계 2: 3-(4-(2-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )-N,N-디 에틸프 로판-1- 아민의 제조
상기 단계 1에서 얻은 4-(4-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(15 mg, 0.038 mmol)과 4-클로로페닐보론산(18 mg, 0.12 mmol)과 디클로로메탄(1 ml) 중 4Å 분자체(molecular sieve; 5 mg)를 포함하는 용액에, 트리에틸아민(0.03 ml, 0.19 mmol)를 첨가하고 TLC로 확인하면서 반응이 종결될 때까지 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 정제하고 목적 화합물은 3-(4-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(3.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 502(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.02 (m, 6H), 4.12 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-2.79 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.16 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 21> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00352
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시에 7에서 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2- 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.058 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.2 mg, 0.058 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(7.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 517(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.15 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.81 (q, 4H, J = 4.8 Hz), 1.15 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 22> 4-부틸-6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 )에톡시) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00353
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 사용하는 대신, 4-부틸-2,6-디클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시예 7의 클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘의 합성법을 통하여 합성하였다.
단계 2: 4-부틸-6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 단계 1에서 제조된 4-부틸-2-클로로-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(25 mg, 0.062 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.9 mg, 0.062 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-부틸-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(12.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 573(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.00-6.88 (m, 5H), 4.18 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.73-2.60 (m, 6H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
<실시예 23> 4-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 )에톡시) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00354
단계 1: 3-(4- 클로로페닐 )프로판-1-올의 제조
THF 중 3-(4-클로로페닐)프로판산(500 mg, 2.71 mmol) 용액에, 0℃에서 보란디메틸설피드(BHMe2S) 2M 용액(4 ml, 8 mmol)을 적가하고 대기 온도하에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매들을 제거한 후에, 반응 혼합물들을 헥산 중 50% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(470 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7에서 4-클로로페닐 에탄올 대신에 상기 단계 1에서 제조된 3-(4-클로로페닐)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 프로폭시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 2-클로로-4-(4-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘(25 mg, 0.067 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(14 mg, 0.067 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(11.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 4.05 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.74-2.66 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 24> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 에틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00355
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 에틸피리미딘의 제조
실시예 17에서 메틸 3-옥소헵타노에이트(oxoheptanoate)을 사용하는 대신에 메틸 3-옥소펜타노에이트(oxopentanoate)을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 수행하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-에틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 에틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-에틸피리미딘(33 mg, 0.088 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(18.4 mg, 0.088 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-에틸피리미딘-2-아민(19.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.92-6.86 (m, 4H), 4.12 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72-2.59 (m, 6H), 1.27 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.07 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 25> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 프로필피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00356
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘의 제조
은 실시예 17에서 메틸 3-옥소헵타노에이트(oxoheptanoate)대신에 메틸 3-옥소펜타노에이트(oxopentanoate)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 프로필피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘(20 mg, 0.07 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(14.5 mg, 0.07 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(12.3 mg)을 수득하였다.
MS m /z 559(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.18 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.62 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.52 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.01 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 26> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진-1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00357
단계 1-1: 1-(2- 클로로에톡시 )-4-니트로벤젠의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 4-니트로페놀(2.5g, 18.3 mmol)과 3-클로로에탄올(1.76g, 22.0 mmol) 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(2-클로로에톡시)-4-니트로벤젠(3.3g)을 수득하였다.
단계 1-2 및 1-3: 4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 제법 6의 단계 2 및 3의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1-1에서 제조된 1-(2-클로로에톡시)-4-니트로벤젠(3.3g, 16.4 mmol)과 1-메틸피페라진(5 ml, 49.9 mmol)을 반응시켜 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(2.3g)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(8 mg, 0.022 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(5.2 mg, 0.022 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(5.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 558(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.28 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.66-2.55 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
< 실시예 27> 6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )- N 2- (4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)- N 4 , N 4- 디메틸피리미딘-2,4- 디아민의 제조
Figure pat00358
단계 1-1: 4-(2,6- 디클로로피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 4의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4,6-트리클로로피리미딘(1g, 5.45 mmol)과 4-하이드록시페닐보론산(752 mg, 5.45 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)페놀(380 mg)을 수득하였다.
단계 1-2: 2,4- 디클로로- 6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
상기 제법 4의 단계 2의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1-1에서 제조된 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)페놀(100 mg, 0.41 mmol)과 4-클로로페닐 에탄올(85 mg, 0.54 mmol)반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2,4-디클로로-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(150 mg)을 수득하였다.
단계 1-3: 2- 클로로- 6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N,N-디메틸피리미딘-4- 아민의 제조
상온에서 상기 단계 1-2에서 제조된 2,4-디클로로-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(30 mg, 0.079 mmol)의 THF(1 ml) 용액에 디메틸아민 2M THF(0.06 ml, 0.12 mmol)용액 및 디이소프로필에틸아민를 첨가하고 TLC로 확인하면서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민(20 mg)을 수득하였다.
단계 3: 6-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )- N 2- (4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )- N 4 , N 4- 디메틸피리미딘-2,4- 디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-6-(4-(4-크롤로펜에톡시)페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민(20 mg, 0.051 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(10.7 mg, 0.051 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민(13.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 560(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.28-7.27 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.12 (s, 6H), 3.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.72 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 28> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 플루오로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00359
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 플루오로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(4-플루오로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 2-클로로-4-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 플루오로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(16 mg, 0.047 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(9.7 mg, 0.047 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(9.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 515(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.94-6.77 (m, 7H), 4.07 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.63 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.00 (t, 6H, J= 7.1 Hz).
< 실시예 29> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 페닐피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00360
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 페닐피리미딘의 제조
50% 수성 THF(10 ml)중 2,4-디클로로-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(100 mg, 0.26 mmol), 페닐보론산(42 mg, 0.34 mmol)과 NaCO3(66 mg, 0.62 mmol)을 넣은 용액에, Pd(PPh3)4(15 mg, 13 μmol)을 첨가하고 3시간 동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응 화합물을 EtOAc 로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 염수로 세척하고 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-페닐피리미딘(72 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 페닐피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-페닐피리미딘(20 mg, 0.047 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(9.9 mg, 0.047 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-페닐피리미딘-2-아민(16 mg)을 수득하였다.
MS m/z 593(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.17-8.10 (m, 4H), 7.71 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.27 (s, 4H), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.77 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.13 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 30> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(2-(나프탈렌-2-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00361
단계 1: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4-(2-(나프탈렌-2-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
실시예 7에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(나프탈렌-2-일)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-(2-(나프탈렌-2-일)에톡시)페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(2-(나프탈렌-2-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-(2-(나프탈렌-2-일)에톡시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.053 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(11 mg, 0.053 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(2-(나프탈렌-2-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(12.0 mg)을 수득하였다.
MS m/z 547(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.80-7.74 (m, 4H), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.75 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 31> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N- 페닐피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00362
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(21 mg, 0.059 mmol)과 아닐린(6.1 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-페닐피리미딘-2-아민(12.0 mg)을 수득하였다.
MS m/z 416(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04-8.02 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31-7.27 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 3H), 4.26 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.42 (s, 3H).
< 실시예 32> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00363
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(21 mg, 0.059 mmol)과 p-아니시딘(p-anisidine)(6.2 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(14.0 mg)을 수득하였다.
MS m/z 446(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.08 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.39 (s, 3H).
< 실시예 33> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4- 프로폭시페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00364
단계 1: 4- 프로폭시아닐린의 제조
DMF(10 ml) 중 4-니트로페놀(500 mg, 3.59 mmol), 및 1-브로모프로판(663 mg, 5.39 mmol) 용액에, K2CO3(1.5g, 10.45 mmol)를 첨가하고 100℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시킨 후에, H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O 및 염수로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 얻어진 니트로벤젠을 MeOH(40 ml)에 용해시키고 10%Pd/C(10 mg)을 수소화 조건하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 진공하에 증발을 수행한 후에, 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-프로폭시아닐린(propoxyaniline)(520 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4- 프로폭시페닐 )피리미딘 - 2-아 민 의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.060 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-프로폭시아닐린(propoxyaniline)(9 mg, 0.060 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-프로폭시페닐)피리미딘-2-아민(13.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 474(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.89-1.77 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 34> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4- 펜에톡시페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00365
단계 1: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4- 펜에톡시페닐 )피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-페닐에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-펜에톡시페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4- 펜에톡시페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-펜에톡시페닐)피리미딘(27 mg, 0.083 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(17.3 mg, 0.083 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-펜에톡시페닐)피리미딘-2-아민(14.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 497(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.65 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.03 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 35> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4- 메틸펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00366
단계 1: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4-(4- 메틸펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(p-톨릴)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-메틸펜에톡시)페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4- 메틸펜에톡시 )페닐)피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-메틸펜에톡시)페닐)피리미딘(23.8 mg, 0.07 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(14.6 mg, 0.07 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-메틸펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(12.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 511(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.63 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 36> 4-(4-(3- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00367
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(3- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(3-클로로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 2-클로로-4-(4-(3-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(3- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(3-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(23.4 mg, 0.065 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13.5 mg, 0.065 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(3-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(13.4 mg)을 얻을 수 있다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.74 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 37> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 메톡시펜에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00368
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(4- 메톡시펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(4-메톡시페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 2-클로로-4-(4-(4-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 메톡시펜에톡시 ) 페닐 ) - 6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(4-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(22 mg, 0.06 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.9 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(14.9 mg)을 수득하였다.
MS m/z 527(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 4H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 38> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(3- 메톡시펜에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00369
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(3- 메톡시펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(3-메톡시페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(3-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(3- 메톡시펜에톡시 ) 페닐 ) - 6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(3-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(21.3 mg, 0.06 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.5 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(11.9 mg)을 수득하였다.
MS m/z 527(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.87 (m, 6H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 4H), 2.76 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 39> 4-(4-(4-(3급-부틸) 펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00370
단계 1: 4-(4-(4-(3급-부틸) 펜에톡시 ) 페닐 )-2- 클로로- 6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(4-(3급-부틸)페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4-( 3급부틸 ) 펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(28.7 mg, 0.075 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(15.7 mg, 0.075 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-(3급부틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(24.2 mg)을 수득하였다.,
MS m/z 553(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04-8.02 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.23-6.90 (m, 7H), 4.23-4.21 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.73 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.12 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 40> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(나프탈렌-2-일옥시) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00371
단계 1: 1-(4-(나프탈렌-2- 일옥시 ) 페닐 ) 에타논의 제조
DMF(10 ml) 중 4-플루오로아세토페논(1g, 7.24 mmol)과 2-나프톨(1.5g, 10.86 mmol) 용액에, K2CO3 (3g, 21.72 mmol)를 첨가하고 140℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시킨 후에, H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O 로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)에타논(780 mg)을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-(나프탈렌-2- 일옥시 ) 페닐 )부탄-1,3- 디온의 제조
THF(50 ml) 중 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)에타논(580 mg, 2.21 mmol), EtOAc(0.44 ml, 4.42 mmol), 18-크라운(crown)-6(6 mg, 0.02 mmol)과 EtOH(1 방울) 용액에, 60% NaH(177 mg, 4.42 mmol) 를 0℃에서 서서히 첨가하고 4시간 동안 환류 조건하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시킨 후에, H2O로 반응을 종료시키고 EtOAc으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)부탄-1,3-디온(420 mg)을 수득하였다.
단계 3: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4-(나프탈렌-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
EtOH(10 ml) 중 상기 단계 2에서 제조된 1-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)부탄-1,3-디온(420 mg, 1.38 mmol)과 우레아(133 mg, 2.21 mmol)용액에, c-HCl(0.13 ml) 를 첨가하고 환류 조건하에서 교반하였다. Et2O(120 ml)를 0℃에서 서서히 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시키고 얻어진 고체를 POCl3(5 ml)에 용해시키고 하룻밤동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시킨 후에, 완전히 증발시키고, 포화 NaHCO3를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)피리미딘(110 mg)을 수득하였다.
단계 4: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(나프탈렌-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 3에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.058 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12 mg, 0.058 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민(17.6 mg)을 수득하였다.
MS m/z 519(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.84 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 41> 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00372
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-시클로헥실에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(2-시클로로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.6 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(17.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 503(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.13-4.04 (m, 4H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.69 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 7H), 1.28-1.21 (m, 4H), 1.10 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 42> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4- 니트로펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00373
단계 1: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4-(4- 니트로펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(4-니트로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-니트로펜에톡시)페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4- 니트로펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-니트로펜에톡시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.059 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.3 mg, 0.059 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-니트로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(17.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 542(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.33 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.82 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (t, 3H), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 43> 4-(2-(4-(2-((4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )아미노)-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )에틸) 벤조니트릴의 제조
Figure pat00374
단계 1: 4-(2-(4-(2- 클로로- 6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )에틸) 벤조니트릴의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-(4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에틸)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2: 4-(2-(4-(2-((4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )아미노)-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )에틸) 벤조니트릴의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에틸)벤조니트릴(21 mg, 0.06 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.5 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에틸)벤조니트릴(10.2 mg)을 수득하였다.,
MS m/z 522(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.66-7.51 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.30-4.29 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.16-2.96 (m, 4H), 2.73 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.1 H).
< 실시예 44> 4-(4-(2- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00375
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(2- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(2-클로로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(2-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(2- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(2-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(30 mg, 0.084 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(17 mg, 0.084 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(22 mg)을 수득하였다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
<실시예 45> 4-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00376
단계 1: 2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )에탄올의 제조
THF(20 ml) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아세트산(200 mg, 0.74 mmol)용액에, THF(1.1 ml, 2.2 mmol) 중 보란디메틸설피드(BHMe2S) 2M 용액을 0℃에서 서서히 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(5 ml)을 적가하고 용매를 진공하에 용매를 농축시키고, 상기 반응 혼합물을 H2O(10 ml)로 희석하고 EtOAc으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 25% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(110 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)펜에톡시 ) 페닐 )-2- 클로로- 6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-(3,5-비스(크리플우로로메틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(30 mg, 0.065 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13.5 mg, 0.065 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(22 mg)을 수득하였다.
MS m/z 633(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.94 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.76 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.13 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 46> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(3,4- 디메톡시펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00377
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(3,4- 디메톡시펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(3,4-디메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(3,4- 디메톡시펜에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(3,4-디메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(31 mg, 0.08 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(17.2 mg, 0.08 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 6% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3,4-디메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(21 mg)을 수득하였다.
MS m/z 557(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94-6.86 (m, 5H), 4.23 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 4H), 2.77 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.14 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 47> 4-(4-(3,4- 디클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00378
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-(3,4- 디클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 2-(3,4-디클로로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(4-(3,4-디클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(3,4- 디클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-(3,4-디클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(25 mg, 0.065 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13.6 mg, 0.065 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(3,4-디클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(15 mg)을 수득하였다.
MS m/z 565(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H, J = 1.8, 8.3 Hz), 6.94 (dd, 2H, J = 1.7, 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (q, 4H, J =7.1 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 48> 4-(4-(2-( 벤조[d][1,3]디옥솔- 5-일) 에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00379
단계 1: 2-( 벤조[d][1,3]디옥솔- 5-일)에탄올의 제조
Et2O(2.5 ml) 중 리튬알루미늄 히드리드(lithium aluminium hydride; 47.8 mg, 1.26 mmol) 현탁액에, THF(1 ml) 중 3,4-메틸렌디옥시페닐아세트 산(methylenedioxyphenylacetic acid)(50 mg, 0.28 mmol)용액을 서서히 첨가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 1N 수성 NaOH 용액으로 희석시키고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 Et2O으로 세척하고 조합된 여과물을 Et2O로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄올(17 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(2-( 벤조[d][1,3]디옥솔- 5-일) 에톡시 ) 페닐 )-2- 클로로- 6- 메틸피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 상기 단계 1에서 제조된 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(2-( 벤조[d][1,3]디옥솔- 5-일) 에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(37 mg, 0.1 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(20.8 mg, 0.1 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(17.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 541(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.03-2.97 (m, 4H), 2.75 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, 6H, J= 7.1 Hz).
< 실시예 49> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00380
단계 1: 4-(2- 모르폴리노에톡시 )아닐린의 제조
상기 실시예 26에서 1-메틸피페라진(methylpiperazine)대신에 모르폴린(morpholine)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-모르폴리노에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(25 mg, 0.067 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-모르폴리노에톡시)아닐린(15 mg, 0.067 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 4% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(21 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.28 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.60 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.38 (s, 3H).
< 실시예 50> 4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-N,6-디메틸피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00381
단계 1: N-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-크롤로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(100 mg, 0.28 mmol)과 4-벤질옥시아닐린 염산염(65 mg, 0.28 mmol)을 반응시켜 N-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(68 mg)을 수득하였다.
단계 2:(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)( 메틸 )아미노)페놀의 제조
THF(2 ml) 중 N-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(88 mg, 0.17 mmol) 용액에, THF(0.2 ml, 0.2 mmol)중 tert-BuOK 1M 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 1시간동안 동일 온도에서 교반한 후에, MeI(0.016 ml, 0.25 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 EtOAc으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 N-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N,6-디메틸피리미딘-2-아민(66 mg)을 수득하였다. N-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N,6-디메틸피리미딘-2-아민(65 mg)을 MeOH(5 ml)에 용해시키고 10% Pd/C(2 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 진공 하에 증발을 수행한 후에, 반응 혼합물을 헥산 중 25% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)페놀(54 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - N,6-디메틸피리미딘-2- 아민의 제조
DMF(0.5 ml)중 상기 단계 2에서 제조된 4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)페놀(29 mg, 0.066 mmol), 클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염(14 mg, 0.08 mmol)과 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(30 mg, 0.08 mmol) 용액에, K2CO3(22.8 mg, 0.17 mmol) 용액을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O으로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N,6-디메틸피리미딘-2-아민(7.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28-7.18 (m, 6H), 6.97-6.88 (m, 5H), 4.19-4.04 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 51> 1-(4-(2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00382
단계 1: 1-(4-(2-(4- 아미노페녹시 )에틸)피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 실시예 26에서 1-메틸피페라진(methylpiperazine)대신에 1-아세틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 1-(4-(2-(4-아미노페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-(2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(25 mg, 0.068 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-(2-(4-아미노페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논(18 mg, 0.068 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 4% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 1-(4-(2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논(22 mg)을 수득하였다.
MS m/z 586(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
< 실시예 52> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(4- 에틸피페라진- 1-일) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00383
단계 1: 1-에틸-4-(4- 니트로페닐 )피페라진의 제조
아세토니트릴(2 ml)중 1-(4-니트로페닐)피페라진(50 mg, 0.24 mmol)과 K2CO3(84 mg, 0.6 mmol) 용액에, 이오도에탄(iodoethane)(0.03 ml, 0.36 mmol)을 환류조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O으로 반응을 중지시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-에틸-4-(4-니트로페닐)피페라진(43 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 에틸피페라진- 1-일)아닐린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 1-에틸-4-(4-니트로페닐)피페라진(43 mg, 0.18 mmol)을 MeOH(3 ml)에 용해시키고 10% Pd/C(2 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 고진공하에 증발을 수행한 후에, 조 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(36 mg)을 다음 과정에 전제공정이 없이 사용하였다.
단계 3: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(4- 에틸피페라진- 1-일) 페닐 )-6 - 메틸피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(63 mg, 0.18 mmol)과 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(36 mg, 0.17 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(42 mg)을 수득하였다.
MS m/z 528(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 4H), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.17 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.66 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.51 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 53> 2-(4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민(diethylethanamine)의 제조
Figure pat00384
단계 1: 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(180 mg, 0.5 mmol)과 4-벤질옥시페닐보론산(137 mg, 0.6 mmol)을 반응시켜 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘을 제조하였다.
단계 2: 4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)페놀의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(62 mg, 0.12 mmol)을 MeOH(5 ml)에 용해시키고 10% Pd/C(4 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 고진공하에 증발을 수행한 후에, 헥산중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(43 mg)을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 ) - N,N-디 에틸에타나 민의 제조
상기 실시예 50에서 4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)페놀 대신에 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(33 mg, 0.091 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(24 mg)을 수득하였다.
MS m/z 516(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.11-7.02 (m, 4H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 54> 4-(3-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-4-2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00385
단계 1-1: 3-(2- 클로로- 6- 메틸피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 4의 단계 1의 일반적인 제조방법에 따라, 2,4-디클로로-6-메틸 피리미딘(400 mg, 2.46 mmol)과 3-하이드록시페닐보란산(411 mg, 2..98 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 40% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(480 mg)을 수득하였다.
단계 1-2: 2- 클로로- 4-(3-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 4의 단계 2의 일반적인 제조방법에 따라, 3-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(30 mg, 0.14 mmol)과 4-클로로페닐 에탄올(26 mg, 0.16 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(3-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(32 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(3-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-4-2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6 - 메 틸피리미 딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(3-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(8 mg, 0.022 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(4.6 mg, 0.022 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(5.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.68-7.59 (m, 4H), 7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.68 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.72 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 55> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 페닐피페라진-1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00386
단계 1: 4-(2-(4- 페닐피페라진- 1-일) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 실시예 26에서 1-메틸피페라진 대신에 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 페닐피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(18 mg, 0.05 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)아닐린(15 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 65% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(21 mg)을 수득하였다.
MS m/z 620(M+H)+
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.26-7.20 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.83 (m, 7H), 4.24-4.17 (m, 4H), 3.23 (t, 4H, J=4.3 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.93 (t, 2H, 4.8 Hz), 2.84 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.39 (s, 3H).
< 실시예 56> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00387
단계 1: 2- 클로로- 4,6- 비스(4-클로로페닐)피리미딘의 제조
50% 수성 THF(20 ml)중 2,4,6-트리클로로피리미딘(100 mg, 0.55 mmol), 4-클로로페닐보론산(213 mg, 1.36 mmol)과 NaCO3(281 mg, 2.64 mmol) 용액에, Pd(PPh3)4(61 mg, 55 μmol)을 첨가하고 3시간 동안 환류 조건하에 교반하였다. 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(122 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(12.5 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(22 mg)을 수득하였다.
MS m/z 507(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.53 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 4H), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 57> 1-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(2-((4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )아미노)-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 ) 에타논의 제조
Figure pat00388
단계 1: 2-(4-(2- 클로로- 6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 )-1-(4- 클로로페닐 ) 에타논의 제조
DMF(1 ml)중 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(50 mg, 0.23 mmol), K2CO3(94 mg, 0.68 mmol)과 2-클로로-1-(4-클로로페닐)에타논(64 mg, 0.34 mmol) 용액을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-1-(4-클로로페닐)에타논(39 mg)을 수득하였다.
단계 2: 1-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(2-((4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )아미노)-6- 메틸피리미딘- 4-일) 페녹시 ) 에타논의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-1-(4-클로로페닐)에타논(39 mg, 0.11 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(22 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 1-(4-클로로페닐)-2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에타논(17 mg)을 수득하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.12 (m, 4H), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.77 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 58> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐)-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00389
단계 1: 3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 실시예 6에서 4-니트로페놀 대신에 3-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 ) - 6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(25 mg, 0.07 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(14.5 mg, 0.07 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을디클로로메탄중 7%MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(14.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 531(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.57-6.55 (m, 1H), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.72 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 59> N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00390
단계 1: 2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에탄올의 제조
실시예 45에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아세트산 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐 아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4- 메틸- 6-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
상기 실시예 7의 단계 1-2에서 2-(4-클로로페닐)에탄올 대신에 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(4-( 틀리플루오로메틸 ) 펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 2-클로로-4-메틸-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)피리미딘(38 mg, 0.098 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(20.3 mg, 0.098 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을디클로로메탄중 5%MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-(틀리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(16 mg)을 수득하였다.
MS m/z 565(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63-7.48 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.70 (q, 4H, J = 7.3 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 60> 부틸 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )아세테이트의 제조
Figure pat00391
단계 1: 메틸 2-(4- 니트로페녹시 )아세테이트의 제조
DMF(10 ml)중 4-니트로페놀(1g, 7.19 mmol), K2CO3(3g, 21.57 mmol)과 메틸브로모아세테이트(1 ml, 10.78 mmol)용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시키고 H2O를 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 얻어진 고체를 진공하에 건조시켜 얻은 메틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트(1.1g)을 추가 정제과정이 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(4- 아미노페녹시 )아세테이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 메틸 2-(4-니트로페녹시)아세테이트(400 mg, 1.89 mmol)을 MeOH(40 ml) 에 용해시키고 10% Pd/C(10 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 고진공하에 증발을 수행한 후에, 헥산중 40% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트(320 mg)을 수득하였다.
단계 3: 부틸 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )아세테이트의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라,실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(30.2 mg, 0.084 mmol)과 BuOH(2 ml)중 2-(4-아미노페녹시)아세테이트(15.2 mg, 0.084 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 부틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트(7.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 546(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.29-7.19 (m, 4H), 6.97-6.89 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.07 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
< 실시예 61> 메틸 2-(4-((4-(4-(4- 클로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )아세테이트의 제조
Figure pat00392
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(29.8 mg, 0.083 mmol)과 실시예 59의 MeOH(2 ml) 중 2-(4-아미노페녹시)아세테이트(15 mg, 0.083 mmol)을 반응시킨 후, 상기 반응 혼합물을 헥산중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트(15.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 504(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.95-6.88 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.06 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.41 (s, 3H).
< 실시예 62> 2-((1-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)-1H-인돌-5-일) 옥시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
Figure pat00393
단계 1: 1-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)-1H-인돌-5 - 올의 제조
DMF(1 ml)중 5’-(벤질옥시)인돌(12.4 mg, 0.056 mmol) 용액에 60% NaH(3 mg, 0.072 mmol)을 0℃에서 첨가하고 30분간 교반하였다. 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.056 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 MeOH(40 ml) 에 용해시키고 10% Pd/C(3 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 고진공하에 증발을 수행한 후에, 헥산중 25% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-올(5 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-((1-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)-1H-인돌-5-일) 옥시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
DMF(0.5 ml)중 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-올(5 mg, 0.011 mmol), 클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염(7 mg, 0.04 mmol)과 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(7.5 mg, 0.02 mmol) 용액에 K2CO3(4 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeoH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물인 2-((1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민(3.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 555(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.28-4.19 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.88 (q, 4H, J = 7.3 Hz), 2.57 (s, 3H), 1.19 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 63> 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 옥시 ) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
Figure pat00394
단계 1: 4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페놀의 제조
DMF(5 ml)중 4-벤질옥시페놀(300 mg, 1.5 mmol), 클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염(774 mg, 4.5 mmol)과 K2CO3(623 mg, 4.3 mmol) 용액을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 MeOH(30 ml)에 용해시키고 10% Pd/C(10 mg) 존재하에 TLC로 반응이 종료될 때까지 확인하면서 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀라이트 패드(Celite pad)를 통하여 여과를 수행하였다. 고진공하에 증발을 수행한 후에, 디클로로메탄중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페놀(285 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 옥시 ) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
DMSO(1 ml), 중 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.056 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페놀(15 mg, 0.072 mmol) 용액에 K2CO3(23 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeoH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물인 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)옥시)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(16 mg)을 수득하였다.
MS m/z 532(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 4H), 7.13 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.78 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.14 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 64> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )페닐) 퀴나졸린 ( quinazolin )-2- 아민의 제조
Figure pat00395
단계 1: 2,4- 디클로로퀴나졸린의 제조
디에틸아닐린(diethylaniline)(1 ml)중 퀴나졸린(quinazoline)-2,4(1H,3H)-디온(1g, 6.17 mmol) 용액을 POCl3(5 ml)을 적가하였다. 반응혼합물을 하룻밤동안 환류조건하에 교반하였다. 증발을 완전하게 시킨 후에, H2O(20 ml)를 서서히 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2,4-디클로로퀴나졸린(670 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )퀴나졸린-2- 아민의 제조
상기 실시예 7에서 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 대신에 상기 단계 1에서 ㅈ제조된 4-디클로로퀴나졸린(34 mg, 0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린-2-아민(12 mg)을 수득하였다.
MS m/z 567(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78-7.65 (m, 6H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.94 (q, 4H, J = 7.10 Hz), 1.21 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 65> 2-((6-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
Figure pat00396
단계 1: 2-((6- 브로모피리딘- 3-일) 옥시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적 합성법에 따라 2-브로모-5-하이드록시피리딘(110 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민(137 mg)을 수득하였다.
단계 2: N,N- 디에틸- 2-((6-( 트리부틸스타닐 )피리딘-3-일) 옥시 ) 에타나민의 제조
THF(10 ml) 중 상기 단계 1에서 제조된 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민(137 mg, 0.5 mmol) 용액에 -78℃에서 THF(0.24 ml, 0.6 mmol)중 2.5M 노말-부틸리튬을 적가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 Bu3SnCl(0.18 ml, 0.65 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄중 7% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 N,N-디에틸-2-((6-(트리부틸스타닐)피리딘-3-일)옥시)에타나민(115 mg)을 수득하였다.
단계 3: 2-((6-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)피리딘 - 3-일) 옥시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
톨루엔(1 ml) 및 디옥산(1 ml) 중 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.056 mmol)과 상기 단계 2에서 제조된 N,N-디에틸-2-((6-(트리부틸스타닐)피리딘-3-일)옥시)에타나민(28 mg, 0.056 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(3 mg, 3 μmol)을 첨가하고 초음파 조사로 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% MeOH용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-((6-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민(7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 517(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.30 (s, 4H), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.32-4.24 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.81 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.62 (s, 3H), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 66> 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 ) 아세트 산의 제조
Figure pat00397
THF(0.9 ml) 및 H2O(0.1 ml) 중 실시예 60의 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트(52.2 mg, 0.10 mmol) 용액에 LiOH(43 mg, 1.0 mmol)을 대기 온도하에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 농축한 후에, 반응혼합물을 H2O 및 Et2O로 희석하고 유기상을 제거하였다. 수상은 2N HCl으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 고진공하에 증발시켜 목적 화합물 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트 산(22 mg)을 수득하였다.
MS m/z 490(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.37 (s, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.27-4.23 (m, 4H), 3.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.35 (s, 3H).
< 실시예 67> 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )-N,N- 디에틸아세트아미드의 제조
Figure pat00398
디클로로메탄(0.5 ml) 중 디에틸아민(0.013 ml, 0.13 mmol) 용액에 톨루엔중 2M 트리메틸알루미늄 용액(0.06 ml)을 0℃에서 적가하였으며 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 실시예 60의 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트(21 mg, 0.042 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 환류 조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O를 반응이 중지될 때까지 적가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 반응 혼합물을 헥산중 50% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸아세트아미드(6.2 mg)을 수득하고 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트(6 mg)을 회수하였다.
MS m/z 545(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.14 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 68> 2-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 ) 아세트아미드 의 제조
Figure pat00399
MeOH(0.5 ml) 중 실시예 60의 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페목시)아세테이트(20 mg, 0.04 mmol) 용액에 MeOH중 2M 암모니아 용액(2 ml, 4.0 mmol)을 첨가하고 대기 온도하에 하룻밤동안 교반하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트아미드(13 mg)을 수득하였다.
MS m/z 489(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.97-6.90 (m, 6H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.44 (s, 3H).
< 실시예 69> 에틸 3-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 ) 프로파노에이트의 제조
Figure pat00400
단계 1: 3-(4- 니트로페녹시 )프로판-1-올의 제조
아세톤(20 ml) 중, 4-니트로페놀(400 mg, 2.88 mmol)과 K2CO3(1.2g, 8.64 mmol) 용액에 3-아이오도(iodo)-1-프로판올(0.83 ml, 8.64 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고 현탁액을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산중 50% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 3-(4-니트로페녹시)프로판-1-올(280 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-(4- 니트로페녹시 ) 프로파노익산 ( propanoic acid )의 제조
아세톤(20 ml) 중, 상기 단계 1에서 제조된 3-(4-니트로페녹시)프로판-1-올(200 mg, 1.01 mmol) 용액에 황산 희석 CrO3(존스 시약: Jones reagent) 용액을 TLC로 확인하면서 반응을 종료시까지 첨가하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응혼합물을 H2O으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 3-(4-니트로페녹시)프로파노익산(propanoic acid)(152 mg)을 추가의 정제공정없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-(4- 니트로페녹시 ) 프로파노에이트의 제조
MeOH(10 ml) 중, 상기 단계 2에서 제조된 3-(4-니트로페녹시)프로판 산(152 mg, 0.72 mmol) 용액에 p-톨루엔 설폰산·H2O(1 mg, 5 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에 6시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산중 20% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 메틸 3-(4-니트로페녹시)프로파노에이트(128 mg)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(4- 아미노페녹시 ) 프로파노에이트의 제조
제법 6의 단계 3의 일반적 단계를 통하여 메틸 3-(4-니트로페녹시)프로파노에이트(50 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 메틸 3-(4-아미노페녹시)프로파노에이트(32 mg)을 수득하였다.
단계 5: 에틸 3-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 ) 프로파노에이트의 제조
실시예 60의 합성법을 따라서 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(24.5 mg, 0.068 mmol)과 EtOH(1 ml)중 상기 단계 4에서 제조된 메틸 3-(4-아미노페녹시)프로파노에이트(13.4 mg, 0.068 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 20% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 에틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트(14 mg)을 수득하였다.
MS m/z 532(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 70> 3-(4-(4-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민의 제조
Figure pat00401
실시예 16에서 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘 대신에 실시예 9의 2-클로로-4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(14 mg, 0.042 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 중7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 3-(4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(3.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 502(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.04 (m, 6H), 4.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-2.94 (m, 6H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 71> 메틸 3-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 ) 프로파노에이트의 제조
Figure pat00402
실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(128 mg, 0.37 mmol)과 상기 실시예 69의 메틸 3-(4-아미노페녹시)프로파노에이트(70 mg, 0.37 mmol)을 실시예 61과 동일한 방법으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 헥산 중 20% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 메틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트(43 mg)을 수득하였다.
MS m/z 518(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 3H), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.42 (s, 3H).
< 실시예 72> 3-(4-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판아미드의 제조
Figure pat00403
상기 실시예 71의 메틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트(20 mg, 0.038 mmol)을 사용하여 실시예 68의 방법으로 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸프로판아미드(9.8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 559(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, 2H, J =8.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (s, 3H).
< 실시예 73> 4-(4-(4-(3급-부틸) 펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00404
상기 제법 1의 일반적인 제조방법을 따라, 실시예 39의 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.052 mmol)과 실시예 26의 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(12.4 mg, 0.052 mmol) 로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(11.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 580(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.66 (bs, 4H), 2.55 (bs, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
< 실시예 74> 4-(4-(4-(3급-부틸) 펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00405
단계 1: 3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 )아닐린의 제조
실시예 26에서 4-니트로페놀 대신에 3-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(4-(3급-부틸) 펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진 - 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법을 따라, 실시예 39의 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.052 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(12.4 mg, 0.052 mmol) 로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(12 mg)을 수득하였다.
MS m/z 580(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.64 (bs, 4H), 2.51 (bs, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
< 실시예 75> 2-(4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페녹시 )-N,N-디 에틸에타나 민의 제조
Figure pat00406
실시예 21의 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.058 mmol)과 4-벤질옥시페닐보론산(20 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 상기 실시예 53의 방법으로 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(5.7 mg)을 얻을 수 있다.
MS m/z 502(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.30 (s, 4H), 7.06 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.73 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 76> 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페틸 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00407
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 41의 2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(17 mg, 0.052 mmol)과 실시예 26의 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(12.4 mg, 0.052 mmol) 로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페틸)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민 (10.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 530(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.64-2.55 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.51 (m, 8H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.05-0.94 (m, 2H).
< 실시예 77> 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸어미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00408
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 41의 2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.03 mmol)과 실시예 57의 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol) 로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(9.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 503(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.57-6.55 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.74 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 7H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 3H), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.05-0.90 (m, 2H).
< 실시예 78> 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00409
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 41의 2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.03 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol) 로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(9.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 530(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.71-2.54 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 7H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H).
< 실시예 79> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00410
단계 1: 2- 클로로- 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 4의 단계 2의 일반적인 방법에 따라, 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(20 mg, 0.91 mmol)과 시클로헥사놀(31 mg, 0.12 mmol)을 반응식켜 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(18 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일)에톡시) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(7 mg, 0.02 mmol)과 실시예 26의 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(5 mg, 0.02 mmol)로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(5.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 502(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.61-2.57 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 6H).
< 실시예 80> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-N-(4-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00411
상기 제법 1의 일반적인 제조방법에 따라, 실시예 79의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(7 mg, 0.02 mmol)과 실시예 6의 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(4.6 mg, 0.02 mmol)로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 475(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.79 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.27 (m, 6H), 1.14 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 81> 2-(4-(4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
Figure pat00412
상기 실시예 53의 합성법에 따라, 실시예 41의 2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(30 mg, 0.089 mmol)을 사용하여 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물2-(4-(4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(11.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 488(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 4H), 4.22 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.81 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.57 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 7H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.16 (t, 6H, J =7.1 Hz), 1.05-0.97 (m, 2H).
< 실시예 82> 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- 2-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
Figure pat00413
단계 1: 2-(4-(2- 클로로에톡시 ) 페닐 )-4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
DMF(0.5 ml) 중, 2-(4-(4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(실시예 81)의 합성 중간체인 4-(4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페놀(20 mg, 0.05 mmol), 및 1-브로모-2-클로로에탄(11 mg, 0.08 mmol) 용액에 K2CO3(20 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 검조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(21 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(2- 시클로헥실에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- 2-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1 - 일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
DMF(0.5 ml) 중, 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-(2-클로로에톡시)페닐)-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(10 mg, 0.022 mmol), K2CO3(15 mg, 0.11 mmol)과 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(12 mg, 0.033 mmol)용액에 1-메틸피페라진(0.01 ml, 0.066 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘(9.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 515(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 4.22 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.71 (bs, 4H), 2.64 (bs, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 7H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H).
< 실시예 83> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸- 2-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
Figure pat00414
2-클로로-4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘 대신에 상기 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘을 이용하여 실시예 82의 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘의 합성법을 통하여 합성하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘(6.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 487(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 4H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.70 (bs, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.59-1.33 (m, 6H).
< 실시예 84> 4- 메틸- 2-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
Figure pat00415
단계 1: 4-(2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 2의 일반적인 방법에 따라, 실시예 7의 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(30 mg, 0.14 mmol)과 4-벤질옥시페닐 보론산(47 mg, 0.21 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 25% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(35 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
DMSO(1 ml) 중, 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(35 mg, 0.095 mmol)과 2-브로모피리미딘(20 mg, 0.12 mmol)용액에 K2CO3(40 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산 중 40% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-메틸-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘(20 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4- 메틸- 6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-메틸-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.045 mmol)을 MeOH(5 ml)에 용해시키고 TLC로 반응을 종료될 때까지 확인하면서 10% Pd/C(2 mg) 존재하에 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀러이트 패드를 통하여 여과를 수행하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 50% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-메틸-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페놀(12 mg)을 수득하였다.
단계 4: 4- 메틸- 2-(4-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6-(4-(피리미딘 - 2-일옥시) 페닐 )피리미딘의 제조
실시예 81의 방법에 따라, 상기 단계 3에서 제조된 4-(4-메틸-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페놀(12 mg, 0.034 mmol)을 사용하여 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘(5.2 mg)을 수득하였다.
MS m/z 483(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.45 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.69-2.55 (m, 11H), 2.33 (s, 3H).
< 실시예 85> 2-(4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘- 2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
Figure pat00416
단계 1: 4-(2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘- 4-일)페놀의 제조
상기 제법 2의 일반적인 방법에 따라, 실시예 25의 4-(2-클로로-6-프로필피리미딘-4-일)페놀(200 mg, 0.81 mmol)과 4-벤질옥시페닐 보론산(1.21 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-프로필피리미딘-4-일)페놀(390 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘의 제조
상기 제법 4의 단계 2의 일반적인 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-프로필피리미딘-4-일)페놀(50 mg, 0.13 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 10% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘(72 mg)을 얻을 수 있다.
단계 3: 4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘- 2-일)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조된 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘(70 mg, 0.13 mmol)을 MeOH(5 ml)에 용해시키고 TLC로 반응을 종료될 때까지 확인하면서 10% Pd/C(2 mg) 존재하에 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 Pd 촉매를 제거하기 위하여 셀러이트 패드를 통하여 여과를 수행하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페놀(36 mg)을 수득하였다.
단계 4: 2-(4-(4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 프로필피리미딘- 2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸에타나민의 제조
DMF(0.5 ml) 중, 상기 단계 3에서 제조된 4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페놀(13 mg, 0.029 mmol), 클로로-N,N-디에틸에틸아민 염산염(7.5 mg, 0.044 mmol)과 테트라부틸암모늄이오디드(TBAI)(16 mg, 0.044 mmol) 용액에 K2CO3(30 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(8.6 mg)을 수득하였다.
MS m/z 544(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
< 실시예 86> N,N- 디에틸- 2-(4-(4-프로필-6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페녹시 ) 에타나민의 제조
Figure pat00417
단계 1: 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-4-프로필-6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
실시예 84의 합성 방법에 따라, 실시예 85의 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-프로필피리미딘-4-일)페놀(50 mg, 0.13 mmol)을 반응시켜 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-프로필-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘(70 mg)을 수득하였다.
단계 2: N,N- 디에틸- 2-(4-(4-프로필-6-(4-(피리미딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘 - 2-일) 페녹시 ) 에타나민의 제조
상기 실시예 85의 합성 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-프로필-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘(20 mg, 0.042 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N,N-디에틸-2-(4-(4-프로필-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민(7.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 484(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.35 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.87-2.69 (m, 6H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.15 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
< 실시예 86> N,N- 디에틸- 2-(4-(4- 메틸- 6-(4-(피리딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페녹시 ) 에타나민의 제조
Figure pat00418
단계 1: 4-(4- 메틸- 6-(4-(피리딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)페놀의 제조
실시예 84의 합성 방법에 따라, 실시예 20의 4-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페놀(72 mg, 0.19 mmol)과 2-클로로피리딘(24 mg, 0.19 mmol)을 반응시켜 4-(4-메틸-6-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페놀을 수득하였다.
단계 2: N,N- 디에틸- 2-(4-(4- 메틸- 6-(4-(피리딘-2- 일옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페녹시 ) 에타나민의 제조
상기 실시예 85의 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민 합성 방법에 따라, 4-(4-메틸-6-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페놀(10 mg, 0.028 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N,N-디에틸-2-(4-(4-메틸-6-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민(7.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 455(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.3, 5.1 Hz), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 4.25 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.85 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.61 (s, 3H), 1.18 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 88>(3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페닐 )(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논 ( methanone )의 제조
Figure pat00419
단계 1: 메틸 3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 벤조에이트의 제조
상기 제법 1의 일반적인 방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(15 mg, 0.04 mmol)과 MeOH중 메틸 3-아미노벤조에이트(6.3 mg, 0.04 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 25% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 메틸 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(17 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노)벤조산의 제조
THF(0.9 ml) 중, 상기 단계 1에서 제조된 메틸 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(17 mg, 0.036 mmol) 용액에 MeOH(0.1 ml) 및 H2O(0.1 ml) 용액에, LiOH(43 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 1시간동안 대기온도하에서 교반하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 H2O 및 Et2O에 희석하고 유기상을 제거하였다. 수성상을 2N HCl으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황상 마그네슘으로 건조시켰다. 고진공하에서 증발시킨 후에 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(12 mg)을 추가 정제 과정없이 사용하였다.
단계 3:(3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페닐 )(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논의 제조
DMF(0.5 ml)중, 상기 단계 2에서 제조된 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(12 mg, 0.027 mmol), 1-메틸피페라진(4 ml, 0.041 mmol)과 HATU(12 mg, 0.033 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(7 ml, 0.04 mmol)을 첨가하고 대기 온도하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 H2O로 수회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(9.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 542(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11-8.04 (m, 3H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29 (s, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.51-2.27 (m, 7H), 2.24 (s, 3H).
< 실시예 89> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(4- 메틸피페라진- 1-일) 페닐 )피리미딘-2-아민
Figure pat00420
단계 1: 1- 메틸- 4-(3- 니트로페닐 )피페라진의 제조
상기 제법 8의 단계 1의 방법에 따라, 1-플루오로-3-니트로벤젠(700 mg, 4.96 mmol)과 1-메틸피페라진(0.72 ml, 6.45 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-메틸-4-(3-니트로페닐)피페라진(640 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-(4- 메틸피페라진- 1-일)아닐린의 제조
상기 제법 6의 단계 3의 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 1-메틸-4-(3-니트로페닐)피페라진(130 mg, 0.59 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(93 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(4- 메틸피페라진- 1-일)페닐)피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 합성 방법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.056 mmol)과 상기 단계 2에서 제조된 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(11 mg, 0.056 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 70% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민(15.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 514(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.22 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.61 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
< 실시예 90> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(4- 메틸피페라진- 1-일) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00421
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 89의 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(8.5 mg, 0.045 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민(12.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 490(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7 Hz), 3.35 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.69 (bs, 4H), 2.44 (s, 3H).
< 실시예 91> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00422
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 57의 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(11 mg)을 수득하였다.
MS m/z 507(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (t, 4H, J = 8.8 Hz), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.70 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.11 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 92> N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4- 모르폴리노페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00423
단계 1: 1-(4- 브로모페닐 )부탄-1,3- 디온의 제조
THF(200 ml) 중, 4-브로모아세토페논(3g, 15.1 mmol), EtOAc(3 ml, 30.1 mmol), 18-크라운(crown)-6(200 mg, 0.76 mmol)과 EtOH(0.3 ml) 용액에 60% NaH(1.21g, 30.1 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 4시간동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 대기온도로 냉각시키고 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산 중 5% EtOAc 용매(100 ml)를 이용하여 재결정으로 정제하여 1-(4-브로모페닐)부탄-1,3-디온(3.3g)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 브로모페닐 )-2- 클로로- 6- 메틸피리미딘의 제조
EtOH(30 ml)중, 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-브로모페닐)부탄-1,3-디온(3.3g, 13.69 mmol)과 우레아(1.3g, 21.9 mmol) 용액에 c-HCl(1.35 ml)을 첨가하고 환류 조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O(300 ml)를 적가하고 동일온도에서 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 진공하에서 고체를 건조시킨 후에, 이 고체를 POCl3(5 ml)에 용해시키고 하룻밤동안 환류시켰다. 포화 NaHCO3를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 디클로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 헥산 중 5% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(710 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4- 브로모페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적인 방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-브로모페닐)-2-클로로-6-메틸피리미딘(40 mg, 0.14 mmol)과 실시예 57의 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(29 mg, 0.14 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-브로모페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(22 mg)을 수득하였다.
단계 4: N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4- 메틸- 6-(4- 모르폴리노페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
톨루엔(1 ml) 중, 상기 단계 3에서 제조된 4-(4-브로모페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(22 mg, 0.048 mmol), 모르폴린(0.01 ml, 0.097 mmol)과 소듐부톡사이드(7 mg, 0.072 mmol) 용액에 Pd(OAc)2(0.5 mg, 2 mmol)과 BINAP(3 mg, 4 mmol)을 첨가하고 4시간동안 환류 조건하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(14.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 462(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.71 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.10 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 93> 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00424
단계 1: 2,4- 디클로로- 6-(4- 클로로페닐 )피리미딘의 제조
상기 제법 5의 단계 1의 일반적 합성 방법에 따라, 2,4,6-트리클로로피리미딘(250 mg, 1.36 mmol)과 4-클로로페닐보론산(220 mg, 1.47 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 2% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(276 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6-(피페리딘-1-일)피리미딘의 제조
EtOH(2 ml) 중, 상기 단계 1에서 제조된 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.077 mmol)용액에 피페리딘(10 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고 5시간동안 대기온도하에서 교반하였다. 진공하에 용매를 농축시키고 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 농축시키고 반응 혼합물을 헥산 중 5% EtOAc 용매(100 ml)를 이용하여 재결정으로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘(11 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘(11 mg, 0.036 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(9 mg, 0.036 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(6 mg)을 수득하였다.
MS m/z 507(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.67-4.64 (m, 4H), 2.76 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.60-2.47 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.58 (m, 6H).
< 실시예 943> 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메틸피페라진- 1-일)-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00425
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메틸피페라진- 1-일)피리미딘의 제조
상기 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(33.6 mg, 0.13 mmol)과 1-메틸피페라진(19 mg, 0.19 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 10% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(17.3 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메틸피페라진- 1-일)-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘(17.3 mg, 0.053 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(14 mg, 0.053 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(11 mg)을 수득하였다.
MS m/z 522(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.67-2.53 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
< 실시예 95> 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6- 모르폴리노피리미딘 -2- 아민의 제조
Figure pat00426
단계 1: 2- 클로로- 6-(4- 클로로페닐 )피리미딘-4-일)모르폴린의 제조
상기 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(19 mg, 0.073 mmol)과 모르폴린(9.5 mg, 0.11 mmol)을 실시예 93의 방법과 동일한 방법으로 반응시켜 2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)모르폴린(14 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6- 모르폴리노피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)모르폴린(14 mg, 0.045 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(11.4 mg, 0.045 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민(11 mg)을 수득하였다.
MS m/z 509(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.56 (bs, 4H), 2.45 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H).
< 실시예 96>(4-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노)페닐)(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논의 제조
Figure pat00427
단계 1: 4-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노)벤조산의 제조
상기 실시예 88의 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성법에 따라, 실시예 79의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.064 mmol)과 메틸 4-아미노벤조에이트(9.7 mg, 0.064 mmol)을 반응시켜 4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(9 mg)을 수득하였다.
단계 2:(4-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페닐 )(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(9 mg, 0.022 mmol)과 1-메틸피페라진(3.4 mg, 0.033 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물(4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(5.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 486(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.42-4.41 (m, 1H), 3.70 (bs, 4H), 2.55 (bs, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.67 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 6H).
< 실시예 96>(3-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노)페닐)(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논의 제조
Figure pat00428
단계 1: 3-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노)벤조산의 제조
상기 실시예 88의 3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성법에 따라, 실시예 79의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.064 mmol)과 메틸 3-아미노벤조에이트(9.7 mg, 0.064 mmol)을 반응시켜 3-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(9 mg)을 수득하였다.
단계 2:(3-((4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페닐 )(4- 메틸피페라진- 1-일) 메타논의 제조
상기 실시예 88의 (3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논의 합성법 합성 방법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조산(9 mg, 0.022 mmol)과 1-메틸피페라진(3.4 mg, 0.033 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물(3-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(6 mg)을 수득하였다.
MS m/z 486(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 3H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 2.54-2.44 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 6H).
< 실시예 98> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00429
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 78의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.064 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(13.3 mg, 0.064 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(13.6 mg)을 수득하였다.
MS m/z 502(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.93-2.70 (m, 10H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 6H).
< 실시예 99> N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00430
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 4의 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘(15 mg, 0.064 mmol)과 실시예 57의 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13 mg, 0.64 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(13 mg)을 수득하였다.
MS m/z 407(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.11-8.06 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.14(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.00 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.75 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.12 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 100> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00431
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 79의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(20 mg, 0.064 mmol)과 실시예 57의 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(13 mg, 0.64 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(14 mg)을 수득하였다.
MS m/z 475(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07-8.02 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.19-7.17 (m,2H), 7.09 (s, 1H), 6.08-6.94 (m, 2H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.73 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.60-1.31 (m, 6H), 1.10 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 101> 4-(4-( 시클로헥실옥시 ) 페닐 )-6- 메틸- N-(3-(4- 메틸피페라진- 1-일) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00432
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 79의 2-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘(15 mg, 0.05 mmol)과 실시예 89의 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(9.5 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민(9.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 458(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02-6.92 (m, 4H), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.28 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.58-1.31 (m, 6H).
< 실시예 102> 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00433
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 크롤로페닐 )피리미딘의 제조
상기 제법 3의 단계 1 의 일반적 합성법에 따라, 2,4-디클로로피리미딘(100 mg, 0.67 mmol)과 4-클로로페닐보론 산(126 mg, 0.80 mmol)을 반응시켜 2-클로로-4-(4-크롤로페닐)피리미딘(43 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)피리미딘(11.7 mg, 0.052 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(12.7 mg, 0.052 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(5.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 424(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54- 7.53 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.69 (bs, 4H), 2.57 (bs, 4H), 2.34 (s, 3H).
< 실시예 103> 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00434
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸피리미딘의 제조
상기 제법 3의 단계 1의 일반적 합성법에 따라, 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘(200 mg, 1.23 mmol)과 4-클로로페닐보론산(211 mg, 1.35 mmol)을 반응시켜 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-메틸피리미딘(210 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸- N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.063 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(15 mg, 0.063 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(5.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 438(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.56-6.55 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.62-2.54 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
< 실시예 104> 6-(4- 클로로페닐 )- N 4 , N 4- 디메틸- N 2- (3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민의 제조
Figure pat00435
단계 1: 2- 클로로- 6-(4- 클로로페닐 )-N,N-디메틸피리미딘-4- 아민의 제조
상기 실시예 93의 방법에 따라, 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.077 mmol)과 THF중 2N 디메틸아민 용액(0.06 ml, 0.12 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 10% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-6-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민(10 mg)을 수득하였다.
단계 2: 6-(4- 클로로페닐 )- N 4 , N 4- 디메틸- N 2- (3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-6-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민(10 mg, 0.037 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(8.8 mg, 0.037 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 6-(4-클로로페닐)-N4,N4-디메틸-N2-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(6.7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 467(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69-7.69 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.17 (s, 6H), 2.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.66 (bs, 4H), 2.56 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H).
< 실시예 105> 1-(6-(4- 클로로페닐 )-2-((3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조
Figure pat00436
단계 1: 1-(2- 클로로- 6-(4- 클로로페닐 )피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조
상기 실시예 93의 방법에 따라, 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.077 mmol)과 3-하이드록시피페리딘(60 mg, 0.44 mmol)을 반응시켜 1-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(31 mg)을 수득하였다.
단계 2: 1-(6-(4- 클로로페닐 )-2-((3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 1-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(14 mg, 0.043 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(10 mg, 0.043 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 1-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(11 mg)을 수득하였다.
MS m/z 523(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.68 (bs, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H).
< 실시예 106> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00437
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(10.5 mg, 0.045 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(9.4 mg)을 수득하였다.
MS m/z 534(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.78 (m, 1H),7.73 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.70-2.60 (m, 8H), 2.38 (s, 3H).
< 실시예 107> 4-(4- 클로로페닐 )-6-(3- 메톡시피페리딘- 1-일)-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00438
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6-(3- 메톡시피페리딘- 1-일)피리미딘의 제조
THF(1 ml)중, 실시예 105의 1-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(15 mg, 0.046 mmol) 용액에 60% NaH(3 mg, 0.069 mmol)을 0℃에서 첨가하고 대기 온도하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeI(6 ml, 0.092 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 반응을 중지시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 헥산 중 15% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘(11 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-6-(3- 메톡시피페리딘- 1-일)-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘(10 mg, 0.03 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(5.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 537(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.67 (bs, 4H), 2.55 (bs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H).
< 실시예 108> 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 에틸(2-메톡시에틸)아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
Figure pat00439
단계 1: 2-( 에틸(메톡시메틸)아미노 )에탄올의 제조
아세토니트릴(50 ml)중 2-(에틸아미노)에탄올(0.5 mg, 5.13 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.63 ml, 6.66 mmol)과 KI(1.11g, 6.66 mmol) 용액에 Na2CO3(1.6g, 15.4 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-(에틸(메톡시메틸)아미노)에탄올(250 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3-(2-( 에틸(메톡시메틸)아미노 ) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 제법 6의 단계 1 및 3의 일반적 합성법에 따라, 3-니트로페놀(240 mg, 1.7 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 2-(에틸(메톡시메틸)아미노)에탄올(250 mg, 1.7 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 3-(2-(에틸(메톡시메틸)아미노)에톡시)아닐린(185 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-N-(3-(2-( 에틸(2-메톡시에틸)아미노 )에틸) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(15 mg, 0.042 mmol)과 상기 단계 2에서 제조된 3-(2-(에틸(메톡시메틸)아미노)에톡시)아닐린(10 mg, 0.042 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에틸)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(9 mg)을 수득하였다.
MS m/z 561(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 6.97-6.94 (m, 3H), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.72 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
< 실시예 109> 2-((2-(3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)(에틸)아미노)에탄올의 제조
Figure pat00440
단계 1: 1-(2- 클로로에톡시 )-3-니트로벤젠의 제조
상기 제법 6의 단계 1의 일반적 합성법에 따라, 3-니트로페놀(300 mg, 2.16 mmol)과 2-클로로에탄올(0.19 ml, 2.8 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산중 5% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 1-(2-클로로에톡시)-3-니트로벤젠(410 mg)을 수득하였다.
단계 2:( 에틸(2-(3-니트로페녹시)에틸)아미노 )메탄올의 제조
아세토니트를(30 ml)중 상기 단계 1에서 제조된 1-(2-클로로에톡시)-3-니트로벤젠(230 mg, 1.1 mmol), KI(280 mg, 1.7 mmol)과 K2CO3(360 mg, 3.4 mmol) 용액에 2-(에틸아미노)에탄올(150 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 4% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여(에틸(2-(3-니트로페녹시)에틸)아미노)메탄올(190 mg)을 수득하였다.
단계 3:((2-(3- 아미노페녹시 )에틸)(에틸)아미노)메탄올의 제조
상기 제법 6의 단계 3의 일반적 합성법에 따라, (에틸(2-(3-니트로페녹시)에틸)아미노)메탄올(100 mg, 0.42 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여((2-(3-아미노페녹시)에틸)(에틸)아미노)메탄올(75 mg)을 수득하였다.
단계 4: 2-((2-(3-((4-(4-(4- 클로로펜에톡시 ) 페닐 )-6- 메틸피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)(에틸)아미노)에탄올의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 7의 2-클로로-4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘(18 mg, 0.05 mmol) 및((2-(3-아미노페녹시)에틸)(에틸)아미노)메탄올(12 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 7% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 2-((2-(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)(에틸)아미노)에탄올(11.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 547(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 4H), 7.18-7.17 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
< 실시예 110> 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6-(1H-피롤-1-일) 피리미민- 2- 아민의 제조
Figure pat00441
단계 1: 2,4- 디클로로- 6-(1H-피롤-1-일)피리미딘의 제조
4-아미노-2,6-디클로로피리미딘(500 mg, 3.05 mmol), 초산(5 ml)중 용액에 2,5-디메톡시 테트라히드로퓨란(0.47 ml, 3.66 mmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 수회 세척하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 헥산 중 3% EtOAc용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2,4-디클로로-6-(1H-피롤-1-일)피리미딘(540 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6-(1H-피롤-1-일)피리미딘의 제조
상기 제법 3의 단계 1 의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2,4-디클로로-6-(1H-피롤-1-일)피리미딘(50 mg, 0.23 mmol)과 4-클로로페닐보론산(43 mg, 0.28 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 중 2% EtOAc 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(1H-피롤-1-일)피리미딘(38 mg)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )-6 - (1H-피롤-1-일) 피리미민- 2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(1H-피롤-1-일)피리미딘(15 mg, 0.05 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(12 mg, 0.05 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(1H-피롤-1-일)피리미민-2-아민(8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 489(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.34 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.70-2.62 (m, 8H), 2.35 (s, 3H).
< 실시예 111> 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메톡시페닐 )-N-(3-(2-(4- 메팅피페라진-1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00442
단계 1: 2- 클로로- 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메톡시페닐 )피리미딘의 제조
50% 수성 THF(10 ml) 중, 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-크로로페닐)피리미딘(30 mg, 0.12 mmol), 4-메톡시페닐보론 산(26 mg, 0.17 mmol)과 Na2CO3(30 mg, 0.29 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(7 mg, 6 μmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘(22 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로페닐 )-6-(4- 메톡시페닐 )-N-(3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일)에톡시) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)피미리딘(10 mg, 0.03 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(4.3 mg)을 수득하였다.
MS m/z 530(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.68 (bs, 4H), 2.56 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H).
< 실시예 112> 4-(6-(4- 클로로페닐 )-2-((3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)페놀의 제조
Figure pat00443
단계 1: 4-(2- 클로로- 6-(4- 클로로페닐 )피리미딘-4-일)페놀의 제조
50% 수성 THF(10 ml) 중, 실시예 93의 2,4-디클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘(30 mg, 0.12 mmol), 4-하이드록시페닐보론 산(19 mg, 0.14 mmol)과 Na2CO3(30 mg, 0.29 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(7 mg, 6 μmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)페놀(24 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(6-(4- 클로로페닐 )-2-((3-(2-(4- 메틸피페라진- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)페놀의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-클로로-6-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일)페놀(24 mg, 0.076 mmol)과 실시예 74의 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(7 mg, 0.03 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페놀(14 mg)을 얻을 수 있다.
MS m/z 516(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.90(d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.54-6.53 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.68 (bs, 4H), 2.56 (bs, 4H), 2.30 (s, 3H).
< 실시예 113> 3-(4-(4-부틸-6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민의 제조
Figure pat00444

2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 사용하는 대신, 실시예 17의 4-부틸-2,6-디클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 70의 3-(4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민의 합성법을 통하여 합성하였다.
MS m/z 544(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.04 (m, 6H), 4.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.99 (q, 4H, J = 7.3 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.23 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 114> 3-(4-(2-부틸-6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )피리미딘-4-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민의 제조
Figure pat00445

단계 1: 4-(6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 클로로피리미딘- 4-일)페놀의 제조
50% 수성 THF(10 ml) 중, 실시예 27의 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)페놀 (50 mg, 0.21 mmol), 4-벤질옥시페닐보론 산(57 mg, 0.25 mmol)과 Na2CO3(53 mg, 0.50 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4(13 mg, 11 μmol)을 첨가하고 환류 조건하에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로피리미딘-4-일)페놀(52 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 클로로- 6-(4-(4- 클로로펜옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀을 사용하는 대신 상기 단계 1에서 제조된 4-(6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로피리미딘-4-일)페놀을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 수행하여, 실시예 9의 단계 1의 합성방법을 통하여 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로-6-(4-(4-클로로펜옥시)페닐)피리미딘을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2-부틸-6-(4-(4- 클로로펜옥시 ) 페닐 )피리미딘의 제조
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중 , (n-Bu)4Sn(0.69 ml, 2.11 mmol), 상기 단계 2에서 제조된 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-클로로-6-(4-(4-클로로펜옥시)페닐)피리미딘(289 mg, 0.70 mmol), 용액에 Pd(PPh3)4(40 mg, 35 μmol)을 첨가하고 초음파조사로 170 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 용매를 완전 증발시키고 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-부틸-6-(4-(4-클로로펜옥시)페닐)피리미딘 (230 mg)을 수득하였다.
단계 4: 3-(4-(2-부틸-6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )피리미딘-4-일) 페녹시 )-N,N-디 에틸프 로판-1- 아민의 제조
실시예 16의 1-2 및 2단계에서 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘을 사용하는 대신 상기 단계 3에서 제조된 4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-부틸-6-(4-(4-클로로펜옥시)페닐)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 수행하여 3-(4-(2-부틸-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민을 수득하였다.
MS m/z 544(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.11 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.01 (m, 6H), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.88-2.74 (m, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.14 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 115> 3-(4-(6-부틸-2-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )피리미딘-4-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판- 1- 아민의 제조
Figure pat00446

실시예 20의 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)페놀을 사용하는 대신 4-(2-클로로-6-부틸피리미딘-4-일)페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 20의 제조방법과 동일한 방법을 수행하여 3-(4-(6-부틸-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민을 수득하였다.
MS m/z 544(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.04 (m, 6H), 4.16 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.11-2.96 (m, 6H), 2.85 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.23 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
< 실시예 116> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00447
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 2의 4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)아닐린(10 mg, 0.045 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 4% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(7 mg)을 얻을 수 있다.
MS m/z 521(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.96-2.81 (m, 6H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 117> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-( 에틸(2-메톡시에틸)아미노 )에톡시) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00448
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 108의 3-(2-(에틸(메톡시메틸)아미노)에톡시)아닐린(12 mg, 0.045 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 4% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 537(M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21(d, 4H, J = 8.7 Hz), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.52 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 2.72 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 118> 2-((2-(3-((4,6- 비스(4-클로로페닐)피리미딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)(에틸)아미노)에탄올의 제조
Figure pat00449
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 실시예 107의((2-(3-아미노페녹시)에틸)(에틸)아미노)메탄올(14 mg, 0.06 mmol)을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 6% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(7 mg)을 수득하였다.
MS m/z 523(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, 4H, J = 8.8Hz), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.79-2.71 (m, 4H), 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (FAB) m/z 523 (M+H+).
< 실시예 119> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(2-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00450
단계 1: 2-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 )아닐린의 제조
실시예 6의 4-니트로페놀 대신 2-니트로페놀(300 mg)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 2-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린(320 mg)을 수득하였다.
단계 2: 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(2-(2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(15 mg, 0.045 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 2-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 6% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(8 mg)을 수득하였다.
MS m/z 507(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.52-8.49 (m, 1H),8.17 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.04-7.01 (m, 3H), 4.21 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.77 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.16 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
< 실시예 120> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00451
단계 1: 3-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 실시예 74의 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 6% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린을 수득하였다.
MS m/z 519(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.70 (bs, 4H), 1.67-1.65 (m, 4H), 1.52-1.51 (m, 2H).
< 실시예 121> 1-(2-(3-(4,6- 비스(4-클로로페닐)피리미딘- 2- 일아미노 ) 페녹시 )에틸)피페리딘-3-올의 제조
Figure pat00452

단계 1: 1-(2-(3- 아미노페녹시 )에틸)피페리딘-3-올의 제조
상기 실시예 74의 N-메틸피페라진 대신 피페리딘-3-올을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 1-(2-(3-아미노페녹시)에틸)피페리딘-3-올을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(3-((4,6- 비스(4-클로로페닐)피페리딘- 2-일)아미노) 페녹시 )에틸)피페리딘-3-올의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 1-(2-(3-아미노페녹시)에틸)피페리딘-3-올을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 1-(2-(3-((4,6-비스(4-클로로페닐)피페리딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페리딘-3-올을 수득하였다.
MS m/z 535(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 4H, J = 8.6 Hz), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 3H), 2.15-1.61 (m, 6H).
< 실시예 122> 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-( 피롤리딘- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
Figure pat00453
단계 1: 3-(2-( 피롤리딘- 1-일) 에톡시 )아닐린의 제조
상기 실시예 74의 N-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 수행하여 3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4,6- 비스 (4- 클로로페닐 )-N-(3-(2-( 피롤리딘- 1-일) 에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2- 아민의 제조
상기 제법 1의 일반적 합성법에 따라, 실시예 55의 2-클로로-4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘(20 mg, 0.06 mmol)과 상기 단계 1에서 제조된 3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린을 반응시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 6% MeOH 용매를 이용하여 컬럼크로마토그래피법(실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민(10 mg)을 수득하였다.
MS m/z 505(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.74 (bs, 4H), 1.87-1.85 (m, 4H).
< 실험예 1> 생체 외( in vitro ) RAGE 와 아밀로이드-베타의 결합 억제 정도 측정
본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드의 결합 억제능을 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
이를 위하여 유전자 조작을 통해 대장균에서 바이오틴과 6x his가 테깅된 인간 RAGE (bacterial expressed biotinylated human RAGE with 6xHis tag; hRAGE)을 발현시키고 니켈-컬럼을 이용하여 분리/정제하는 기술을 확립하였다. 분리 정제된 hRAGE를 96 웰 플레이트에 고정시킨 후 베타아밀로이드(Aβ)가 들어있는 용액과 반응시켜 결합을 유도하였다. 결합된 베타아밀로이드는 베타아밀로이드에 특이적 항체인 4G8-HRP(Covance)를 이용해 검출하였다. 본 발명에 명기된 화합물들을 베타아밀로이드가 들어있는 용액에 첨가하고 상기 조건 하에서 베타아밀로이드의 결합 정도를 확인하였다. 이 결과를 이용해 화합물의 활성을 평가하였다. 상세한 프로토콜은 하기와 같다.
단계 1: RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 및 화합물 반응 유도
시험 시작 하루 전에 DMSO에 1 mM 농도로 베타아밀로이드 1-42를 준비하고, 이를 차가운 인산염 완충용액(PBS)에 10 uM 농도가 되도록 희석한 후, 4 ℃에서 밤샘 반응시켰다(overnight . 5% BSA TBS 완충용액에 2 ug/ ml의 농도가 되도록 RAGE-비오틴 단백질을 희석시켰다. 스트렙타비인 플레이트(Streptavidin plate)에 희석한 RAGE 단백질을 웰 당 50 ul씩 넣고, 무처리군으로 5% BSA TBS 완충용액만을 넣은 군(group)을 제조하였다. 상기 TBS 완충용액에 각 농도로 희석한 본 발명에 따른 화합물을 웰 당 20 ul씩 첨가하였다. 준비해 두었던 10 uM 농도의 베타아밀로이드 1-42를 TBS 완충용액를 이용해 30배 희석시킨 후 웰 당 30 ul씩 첨가하였다. 무처리군으로 TBS 완충용액만을 첨가한 군(group)을 만든 후, 상기 플레이트를 상온에서 1시간 동안 진탕 배양하였다.
단계 2: RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 정도 측정
와셔(Washer(TECAN))를 이용해 TBST(Tween 0.05%)으로 5회 세척하였다. 2.5% BSA TBS 완충용액에 4G8-HRP 항체를 1000배 희석해서 웰 당 100ul씩 넣고, 상온에서 1시간 동안 배양기에서 흔들면서 배양하였다. 반응이 끝난 후 와셔를 이용해 TBST(Tween 0.05%) 로 5회 세척하였다. 테트라메틸 벤지딘(Tetramethyl benzidine, TMB) 용액 A와 B를 1:1로 혼합한 후 웰 당 100 ul씩 첨가한 후, 냉암소에서 10분간 발색반응을 수행하였다. 반응이 충분히 완료되면 100 ul의 H2O2 정지 완충용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 리더(Sunrise, TECAN) 을 이용해 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
저해% (ELISA, 20 uM)
실시예 1 N.A
실시예 2 N.A
실시예 3 N.A
실시예 4 N.A
실시예 5 N.A
실시예 6 6.1
실시예 7 N.A
실시예 8 N.A
실시예 9 0.5
실시예 10 N.A
실시예 11 12.7
실시예 12 21.1
실시예 13 12.9
실시예 14 11.1
실시예 15 N.A
실시예 16 13.2
실시예 17 N.A
실시예 18 N.A
실시예 19 14.1
실시예 20 20.2
실시예 21 N.A
실시예 22 24.9
실시예 23 N.A
실시예 24 N.A
실시예 25 25.2
실시예 26 N.A
실시예 27 16.8
실시예 28 N.A
실시예 29 N.A
실시예 30 N.A
실시예 31 N.A
실시예 32 N.A
실시예 33 N.A
실시예 34 N.A
실시예 35 N.A
실시예 36 N.A
실시예 37 N.A
실시예 38 N.A
실시예 39 47.8
실시예 40 21.4
실시예 41 32.7
실시예 42 4.3
실시예 43 N.A
실시예 44 14.9
실시예 45 40.6
실시예 46 1.1
실시예 47 13.6
실시예 48 N.A
실시예 49 8.2
실시예 50 26.4
실시예 51 8.3
실시예 52 14.4
실시예 53 16.4
실시예 54 9.3
실시예 55 0.5
실시예 56 33.6
실시예 57 15.9
실시예 58 20.9
실시예 59 24.9
실시예 60 13.4
실시예 61 11.1
실시예 62 27.7
실시예 63 13.3
실시예 64 26.8
실시예 65 10.5
실시예 66 16.5
실시예 67 0.8
실시예 68 N.A
실시예 69 13.7
실시예 70 17.3
실시예 71 10.8
실시예 72 14.3
실시예 73 52.1
실시예 74 71.6
실시예 75 27.9
실시예 76 32.7
실시예 77 49.6
실시예 78 52.8
실시예 79 28.5
실시예 80 32.6
실시예 81 50.5
실시예 82 53.6
실시예 83 35.2
실시예 84 1.4
실시예 85 48.3
실시예 86 22.2
실시예 87 20.2
실시예 88 25.4
실시예 89 25.4
실시예 90 40.0
실시예 91 54.0
실시예 92 19.1
실시예 93 40.3
실시예 94 29.3
실시예 95 33.8
실시예 96 28.8
실시예 97 21.9
실시예 98 32.8
실시예 99 30.9
실시예 100 45.6
실시예 101 36.5
실시예 102 25.9
실시예 103 34.5
실시예 104 37.6
실시예 105 25.9
실시예 106 38.5
실시예 107 33.7
실시예 108 41.7
실시예 109 42.1
실시예 110 23.6
실시예 111 10.4
실시예 112 15.5
실시예 113 13.7
실시예 114 72.5
실시예 115 74.6
실시예 116 49.1
실시예 117 50.2
실시예 118 70.8
실시예 119 55.5
실시예 120 38.0
실시예 121 64.3
N.A. : not available
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 RAGE와 베타아밀로이드펩타이드의 결합정도를 억제하는 효과가 있고, 특히, 실시예 39, 45, 73, 74, 77, 78, 81, 82, 85, 90, 91, 93, 100, 108, 109, 114-119 및 121의 화합물의 경우, RAGE와 베타아밀로이드펩타이드의 결합정도를 저해하는 효과가 40.0-74.6%로 나타나, RAGE와 베타아밀로이드의 결합력을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
특히, 실시예 73, 74, 78, 81, 82, 91, 114, 115, 117-119 및 121의 화합물의 경우, 저해효과가 50.5-74.6%로 RAGE와 베타아밀로이드펩타이드의 결합정도를 억제하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 의한 피리미딘계 유도체 화합물은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드와 RAGE의 결합을 억제하여 베타아밀로이드의 뇌 내로 이동하는 것을 억제하므로, RAGE 수용체 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 생체 외( in vitro ) 세포독성 측정 시험
생쥐의 신경세포주인 HT22를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Gibco-BRL) 배지에 10% FBS(Fetal Bovine Serum, Hyclone)와 1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma 사(社))이 첨가된 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건의 배양기(Forma)에서 배양하였다. 실험에 들어가기 전 HT22 세포를 96 웰 플레이트에 5× 103 세포/웰의 밀도로 평판 배양한 후 시료를 처리하기 전에 혈청이 제거된 DMEM 배지에서 1시간 동안 배양하였다. 10 uM 농도로 상기 실시예의 화합물을 첨가하여 18시간 동안 배양하였다. 18시간 동안 배양한 후 5 ㎎/㎖ MTT(3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) 용액을 웰 당 15㎕씩 넣고, 4시간 배양 후 용해화 완충액 100% DMSO을 150㎕ 씩 첨가하였다. 마이크로플레이트 리더(Sunrise, TECAN)를 이용하여 570nm/630nm에서 흡광도를 측정하였다.(Gillardon, F. et al., Brain Research, 706(1), pp.169-172, 1996)
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
% of con. (MTT, 10 mM)
실시예 1 93.6
실시예 2 17.4
실시예 3 28.1
실시예 4 125.3
실시예 5 111.9
실시예 6 109.6
실시예 7 44.5
실시예 8 121.8
실시예 9 19.9
실시예 10 3.5
실시예 11 3.0
실시예 12 3.1
실시예 13 9.0
실시예 14 3.1
실시예 15 2.5
실시예 16 86.4
실시예 17 118.6
실시예 18 67.8
실시예 19 15.1
실시예 20 10.3
실시예 21 103.5
실시예 22 64.6
실시예 23 27.0
실시예 24 18.1
실시예 25 43.9
실시예 26 5.8
실시예 27 9.4
실시예 28 77.3
실시예 29 97.9
실시예 30 21.6
실시예 31 105.4
실시예 32 101.4
실시예 33 105.6
실시예 34 5.4
실시예 35 3.3
실시예 36 5.7
실시예 37 3.2
실시예 38 3.5
실시예 39 63.3
실시예 40 23.0
실시예 41 27.0
실시예 42 4.3
실시예 43 2.8
실시예 44 5.2
실시예 45 20.2
실시예 46 29.1
실시예 47 10.8
실시예 48 2.8
실시예 49 103.4
실시예 50 5.5
실시예 51 89.2
실시예 52 56.0
실시예 53 134.2
실시예 54 5.3
실시예 55 114.2
실시예 56 31.5
실시예 57 5.8
실시예 58 18.1
실시예 59 22.8
실시예 60 119.8
실시예 61 122.9
실시예 62 49.0
실시예 63 3.3
실시예 64 49.2
실시예 65 5.6
실시예 66 125.2
실시예 67 105.8
실시예 68 89.6
실시예 69 117.6
실시예 70 37.5
실시예 71 101.9
실시예 72 100.7
실시예 73 120.5
실시예 74 78.2
실시예 75 112.9
실시예 76 141.9
실시예 77 66.9
실시예 78 83.0
실시예 79 46.2
실시예 80 8.7
실시예 81 94.7
실시예 82 72.3
실시예 83 71.2
실시예 84 131.7
실시예 85 70.3
실시예 86 128.3
실시예 87 123.1
실시예 88 21.7
실시예 89 46.0
실시예 90 104.4
실시예 91 37.3
실시예 92 99.2
실시예 93 17.4
실시예 94 18.3
실시예 95 41.6
실시예 96 158.8
실시예 97 81.1
실시예 98 69.3
실시예 99 108.6
실시예 100 8.2
실시예 101 74.4
실시예 102 43.0
실시예 103 30.0
실시예 104 4.5
실시예 105 31.0
실시예 106 38.6
실시예 107 29.2
실시예 108 90.0
실시예 109 27.6
실시예 110 40.4
실시예 111 51.7
실시예 112 17.9
실시예 113 56.5
실시예 114 N.A
실시예 115 N.A
실시예 116 86.4
실시예 117 43.8
실시예 118 N.A
실시예 119 N.A
실시예 120 67.3
실시예 121 48.2
N.A. : not available
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 중, 실시예 72, 73, 81, 90 및 108의 화합물에서 세포독성이 무처리군 대비 90.0-120.5 %로 세포독성이 낮은 것으로 확인되었다.
< 실험예 3> 생체 내( in vivo )의 RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 억제 정도 측정
본 발명에 따른 화합물 중, 상기 실험예 1 및 실험예 2의 데이터에서 RAGE와 아밀로이드-베타펩티드와의 결합 억제 효과가 우수하고, 세포독성이 낮은 실시예 10, 25, 77, 91 및 118의 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드의 결합력 억제 활성을 알아보기 위하여 RAGE 급성 동물을 이용하여 하기 실험을 수행하였다.
단계 1: 베타아밀로이드1- 42 준비
베타아밀로이드 1-42(American peptide) 1 mg에 HFIP 2 ml를 넣은 후 실온에서 3일 동안 충분히 녹인 후 100 ul씩 실리콘 튜브(fisher 02-681-320)에 분주 후 고속 진공기(speed vacuum)를 이용하여 10분 동안 HFIP를 증발시킨 후, 밀봉하여 사용하기 전까지 -80 ℃ 초저온냉동고(deep freezer)에 보관하였다.
실험하기 전 초저온냉동고에 보관중인 튜브 하나를 꺼내어 무수 DMSO(Sigma, Cat no.276855) 10 ul에 충분히 녹인 후, PBS 390 ul를 추가로 첨가하여 최종 베타아밀로이드 1-42를 25μM의 400 ul를 준비하여 RAGE 급성 모델에 사용하였다.
단계 2: RAGE 급성 모델 마우스의 제조
모든 실험에는 수컷 ICR 마우스(25g, 샘타코)를 사용하였다. 준비된 ICR 마우스에 테스트화합물 25mg/kg를 복강으로 투여한 후 20분간 방치 후, 준비된 베타아밀로이드 1-42 25 μM 400 ul를 꼬리정맥으로 투여하였다. 정맥투여 10분 후 안와정맥에서(orbital venous plexus)에서 모세관(sodium-heparinized capillary tube., MARIENFELD,1303451)을 이용하여 50ul정도 채혈한후, 13,000rpm에서 원심분리후 상층액을 튜브에 옮겨서 플라즈마(plasma)를 준비하였고, 채혈후 즉시 오른쪽 뇌는 적출하여 액체질소를 이용하여 급속냉동 시켰다.
단계 3: 뇌 내의 베타아밀로이드1- 42 측정
얼린 뇌 조직은 RIPA 완충용액으로 균질화(homogenize) 한 후, BCA 활성측정기를 이용하여 400ug 단백질을 준비하였다.
준비된 플라즈마 샘플과 뇌조직 샘플은 베타아밀로이드1-42 측정 키트(IBL., code no.27711)의 프로토콜을 이용하여 수행하고, 플라즈마 혹은 뇌속 베타아밀로이드1-42 양의 변화를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
RAGE 급성 동물모델
(% 저해)
뇌(Brain)
실시예 10 7.76
실시예 25 53.55
실시예 77 18.3
실시예 91 35.68
실시예 118 12.12
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 RAGE 급성 동물모델의 뇌조직에서 RAGE와 베타아밀로이드의 결합을 7.76-53.55 % 억제하는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 25 및 91의 화합물의 경우, 각각 53.55% 및 35.68 %로 RAGE와 베타아밀로이드의 결합을 억제하는 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 RAGE를 통한 뇌 내로의 베타아밀로이드 이동을 억제하는 효과가 있으므로, RAGE 수용체 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 두부 손상에 의한 치매 또는 파킨슨(Parkinson) 병, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형, 저갑상선증, 알코올성 치매 알츠하이머 또는 헌팅턴 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 치매 동물 모델을 이용한 인지 능력 향상 실험
본 발명에 따른 화합물의 유전자 조작을 통해 인간의 알츠하이머병을 유발한 모델 생쥐를 이용하여 화합물의 효능을 검증하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
유전자 조작 동물은 베타아밀로이드 전구 단백질인 APP 유전자에 스웨디쉬 뮤테이션(Swedish mutation)이 되어 보다 많은 양의 베타아밀로이드가 만들어져 나오는 APPsw 유전자와 감마시크리테아제 돌연변이로 역시 베타아밀로이드가 많이 형성되는 PS1 유전자의 엑손-9 결손 형태의 유전자가 뇌속에 과량발현 하도록 만든 유전자 조작쥐인 이중 형질전환 마우스(Double Transgenic mouse)(Jax. laboratory, stock no. 4462)를 이용하여 약 6개월령 이후에 약물의 주입을 통해 기억학습 능력이 회복되는지 확인하였고 뇌속에 존재하는 베타아밀로이드의 양의 숫적인 변화를 최종 산물(final outcome)로 확인하였다.
1. 준비
(1) 실험동물 준비
실험동물은 실험동물 시험 가이드 라인에 따라 입수 후 동물실에서 순화(habituation) 시킨 후 승인된 동물실험계획서에 따라 진행하였다.
모든 실험은 이종 형질전환 마우스(이하 DTg 마우스)를 이용하여 진행하였다. 실험적 환경은 온도 21± 2℃, 습도 50± 5%로 유지되었으며, 명암주기는 12시간으로(am 7:00-pm 7:00) 하였다. 실험이 진행되는 동안 동물은 물과 사료를 자유섭취하였다.
(2) 약물투여
DTg 마우스의 경우 6개월 전후로 뇌 속에 아밀로이드 플라그(amyloid plaques)가 생성되기 때문에 RAGE 길항의 투여 시기는 6개월 이후부터 수행하였다.
이때, 약물투여 농도는 50 mg/kg로 하루에 한번 주 5회로 최종 3개월 동안 투여하였으며, 약물투여 2개월 후부터는 행동실험과 병행하여 진행하였다. 그룹당 동물수는 8-9마리로 진행하였다. 대조약물로는 부형제 처리군을 사용하였다.
2. 기억 학습 시험
상기 DTg 마우스를 이용하여 기억 학습 회복 효능을 측정하기 위하여 Y자 미로 시험(Y maze test), 새로운 사물 인지 시험(Novel object recognition test), 맥락공포조건화 시험(Context fear conditioning test) 및 모리스 수중미로 시험(Morris water maze test)을 수행하였다.
상기 시험은 이미 여러 종류의 알츠하이머 질환모델에서의 손상이 보고되어있기 때문에, 이러한 방법으로 시험약물의 효능 검증은 시험결과의 해석 및 평가시 용이하다.
모든 결과는 평균(mean)±SEM으로 표현하였다. 분석은 SPSS소프트웨어를 이용하였으며, t-테스트 혹은 일원 분산분석(One-way ANOVA)을 이용하여 분석 후, 피셔 LSD 테스트(Fisher's LSD test)를 이용하여 부형제 처리군 대비 시험물질 투여군에 대하여 통계적 유의성을 검정하였으며, 유의성 인정은 p<0.05로 하였다.
(1) Y자 미로 시험(Y maze test )
Y자 미로 시험은 동물의 새로운 환경에 대한 자발적인 탐색 경향을 단기기억 능력으로 관찰하였다. 실험에 사용된 Y자 미로는 검은색 아크릴로 제작하였으며, 각각의 통로는 길이 40cm, 높이 10cm, 넓이 5cm 로 동일한 각도로 제작하였다.
실험은 동물을 미로의 가장 가운데 위치시킨 후(시작위치), 8분 동안 자유롭게 미로 내에서 움직이도록 한 후, 동물이 각각의 통로에 들어가는 순서를 시각적으로 관찰기록 하였다. 동물이 통로 안에 들어가는 것에 대한 정의는 동물의 네발이 모두 통로 안으로 들어갔을 때로 정의하였다.
실험에 대한 결과분석은 자발적인 교차 행동량으로 비교하였으며, 이는 하기 수학식 1에 따라 계산되었다. 그 결과를 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
Figure pat00454
(실제교차횟수는 동물이 세통로를 연속적으로 들어갔을 때를 한번으로 측정 하였다.)
자발적 교차 행동량(%)
실시예 91 *61.93 ±5.02
대조군 ±6.29
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 이종 형질전환 마우스를 이용하여 RAGE 길항작용에 의한 기억 학습 회복 효능을 Y자 미로 시험를 이용하여 진행 한 결과, 부형제(50.94%) 대비 본 발명에 따른 실시예 91의 화합물에 의해서 자발적인 교차 행동량(% Spontaneous alternation)이 증가하였며(61.93%), 통계적 유의성을 나타내었다(p<0.05). 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것을 나타낸다.
(2) 새로운 사물 인지 실험( Novel object recognition test )
시험 챔버(Test chamber)는 48cm×48cm×29cm 크기로 흰색 사각형 오픈형 상자로 만들었다.
첫째날(적응기간, habituation) 동물은 아무것도 놓여지지 않은 챔버 내에서 20분 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다. 둘째날(training trial) 동일한 두 물체를 챔버내에 위치시킨 후 각각의 물체를 탐색(exploring)하는 시간을 10분 동안 측정하였다. 탐색(exploring)은 물체를 향하여 반경 3cm안에 머리를 두고 냄새를 맡고, 접촉하는 행동으로 정의하였다. 마지막 셋째날(retention trial), 둘째날에 제시하였던 물체와 새로운 물체를 챔버 내에 위치시킨 후, 각각의 물체를 탐색하는 시간을 10분 동안 측정하였다.
실험에 대한 결과분석은 선호도(preference index)로 비교하였으며, 이는 하기 수학식 2에 따라 계산되었다. 그 결과를 하기 표 6 및 도 2에 나타내었다.
Figure pat00455
새로운 사물에 대한 선호도
실시예 91 0.69±0.05
대조군 0.61±0.08
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 새로운 사물 인지 시험를 이용하여 진행 한 결과, 부형제(0.61) 대비 본 발명에 따른 실시예 91의 화합물에 의해서 선호도가 0.61로 증가하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것으로 확인되었다.
(3) 맥락공포조건화( Context fear conditioning test )
마우스 테스트 챔보(Mouse test chamber)는 20cm×20cm×32cm 크기로, 두벽면은 투명하게, 나머지 두벽면은 금속물질로 만들어졌다. 금속물질로 만들어진 두 벽면에 스피커와 전등(light)이 설치되었으며, 천장에는 동물의 움직임을 자동으로 감지할수 있는 카메라가 설치되었다. 시험 챔버 바닥은 쇼크 격자무늬 바닥(shock grid floor)으로 구성되었으며, 제거가 가능하여 실험 진행 후 80% 알콜로 깨끗이 닦은 후 다시 사용하였다.
첫째날(Training trial), 동물은 시험 챔버에 들어간후 챔버 맥락(chamber context)에 대한 인식, 적응을 위해서 240초 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다. 그후 동물에게 소리자극 CS(conditioned stimulus) 4kHz, 30초와 전기쇼크 US(unconditioned stimulus) 1㎃ 2초를 짝지어 5번 제시하였으며, 시행 간격은 20초로 하였다. 5번의 CS-US자극이 끝난 후, 동물은 챔버 내에서 20초 동안 머물게 한 후 꺼내어 각각의 주거 케이지로 옮겼다.
리텐션 시도(Retention trial)는 트레이닝 시도 24시간이 경과 후, 진행하였다. 동물을 트레이닝 시도 때와 동일한 챔버에 넣은 후 소리자극을 제시하지 않은 상태에서 동물이 환경에 접했을 때의 동결반응(freezing response)을 5분 동안 측정하였다. 이러한 동결 반응은 동결프레임(freezeframe) 자동시스템(Coulbourn)으로 측정하였으며, 그 값은 동결반응 %(% of freezing)으로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 7 및 도 3에 나타내었다.
동결반응%
실시예 91 74.71±5.48
대조군 66.85±4.53
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 맥락 공포 조건화 시험을 이용하여 수행한 결과, 부형제(66.85 %) 대비 본 발명에 따른 실시예 91의 화합물에 의하여 동결반응 값이 74.71%로 증가하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 기억 학습 회복 효능이 증가하는 경향을 나타낸다.
(4) 모리스 수중미로( Morris water maze test )
실험은 직경 120cm의 원형수조에서 진행하였다. 수조는 사분면으로 나누고 사분면 중 한곳에 숨겨진 풀랫폼(직경 9cm)을 위치하였다. 물의 온도는 25 ℃로 맞추고, 수조내 실험용 흰색 페인트를 물에 풀어서 물을 불투명하게 함으로써 플랫폼이 보이지 않게 하였다. 원형 수조 밖에는 동물이 플랫폼의 위치를 배우게 하는 4개의 공간적 단서를 제공하였다.
훈련이 시작되면 동물을 사분면 중 한쪽에서 동물의 머리가 벽면으로 향하도록 하여 살면시 물안으로 놓아준 후 동물이 플랫폼을 찾아 올라갈 때까지의 시간(latency)을 측정하고, 만약 60초 내에 플랫폼의 위치를 찾아내지 못하면 실험자가 플랫폼으로 인도하였다. 동물이 플랫폼에 올라가면 일단 30초간 머무르게 하였다. 이렇게 하루에 4 시도/1 세션으로 총 10 세션이 되도록 진행하였으며, ITI(inter trial interval)은 10분으로 진행하였다. 각 시도가 끝나면 동물은 조심스럽게 꺼내서 마른 수건으로 물기를 충분히 닦아주었다. 이렇게 마지막 훈련이 끝나고 6시간 경과 후 증명 실험을 시행하였으며, 증명 실험은 플랫폼을 두지 않고 30초가 자유 수영을 하게 하여, 이전에 플랫폼이 위치했던 영역에서 머무는 시간, 횟수 등을 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
결과
도 4에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 모리스 수중 미로 시험을 이용하여 진행한 결과, 부형제 대비 본 발명에 따른 실시예 91의 화합물에 의하여 탈출 반응시간(sec)이 감소하는 결과를 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것으로 판단된다.
따라서, 본 발명에 의한 피리미딘계 유도체 화합물은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드를 뇌 내로 이동하는 것을 억제하고, 인지능력을 향상하므로, RAGE 수용체 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 헌팅턴(Huntington) 병 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 뇌 분석
본 발명에 따른 화합물을 투여 후, 동물 모델에서의 뇌 조직 내의 베타아밀로이드의 수를 측정하기 위해 행동실험이 끝난 동물은 뇌를 적출하여 하기 실험을 수행하였다.
오른쪽 뇌는 염색을 하기 위하여 10% 포르말린 용액에 고정하여 보관하였고, 왼쪽뇌는 ELISA를 수행하기 위하여 액체질소에 급속 냉동시킨 후, 실험하기전까지 -80℃에 보관한 후, 사용하였다.
모든 결과는 평균(mean)±SEM으로 표현하였다. 분석은 SPSS소프트웨어를 이용하였으며, t-테스트 혹은 일원 분산분석(One-way ANOVA)을 이용하여 분석 후, 피셔 LSD 테스트(Fisher's LSD test)를 이용하여 부형제 투여 군 대비 시험물질 투여군에 대하여 통계적 유의성을 검정하였으며, 유의성 인정은 p<0.05로 하였다.
단계 1: FSB 염색
동물 한 마리당 30 μm두께의 관상단(coronal cross section) 조직 슬라이스를 총 15장 수집하여 염색에 사용하였다.
면역조직 화학적 염색에서와 동일하게 30 um간격으로 두정 부분을 동물 한마리당 총 15장의 조직을 수집하여 염색에 사용하였다.
먼저 조직을 슬라이드 글라스에 고정시켜 잘 말린 후, PBS 5분 정도 담가두었다. 그 다음 10μM FSB(Merck, 344101-5MGCN) 용액에 30분 정도 담가 둔 후, 80%에탄올을 이용하여 세 번의 탈수 과정을 진행하였다. 마지막으로 PBS에 다시 한번 담근 후 물기가 충분히 마른 염색된 슬라이드는 현미경 사진을 찍은 후 -80 ℃에 보관하였다.
염색된 조직은 I-솔루션 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 8 및 도 5에 나타내었다.
베타아밀로이드 플라그 수/뇌조직
실시예 91 105.96±15.96
대조군 147.10±32.22
상기 표 8에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 뇌속 베타아밀로이드 플라그의 수를 측정하기 위해 FSB염색을 수행한 결과, 부형제(147 개) 대비 본 발명에 따른 실시예 91의 화합물은 105 개로 감소하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 뇌속 베타아밀로이드 플라그의 수가 감소하는 효능을 나타낸다.
단계 2: 베타아밀로이드-40 및 베타아밀로이드-42의 ELISA 측정
잘 얼려진 왼쪽 뇌조직을 RIPA 완충용액에 넣은 후 초음파처리(sonication)하여 균질화(homogenize)한후, BCA 활성측정기를 이용하여 단백질 정량을 하였다.. 정량된 샘플을 초고속 원심분리기를 이용하여 100,000g에서 한시간 동안 분리 후, 펠렛이 딸려오지 않게 조심스럽게 상층액만 새로운 튜브로 옮기고(수용성 베타아밀로이드 부분), 나머지 펠렛은 70% 포름산에 넣고 충분히 잘 녹도록 방치 후, 다시 초고속 원심 분리기를 이용하여 100,000g에서 한 시간 동안 분리하였다. 분리된 샘플은 다시 상층액만 조심스럽게 새로운 튜브로 옮긴후(비수용성 베타아밀로이드 부분) 각각의 부분을 ELISA 분석에 사용하였다.
마우스 뇌내 베타아밀로이드 40과 베타아밀로이드 42의 양 측정은 베타아밀로이드 ELISA 키트(IBL., Code no. 27713, 27711)의 프로토콜로 수행하였다.
그 결과를 하기 표 9 및 도 6 내지 도 9에 나타내었다.
실시예 91 대조군
수용성 Aβ1-40 (ng/mg 단백질) *6.25±0.65 8.66±1.81
비수용성 Aβ1-40 (ng/mg 단백질) 98.49±11.68 137.38±58.13
수용성 Aβ1-42 (ng/mg 단백질) *12.04±1.87 17.34±5.17
비수용성 Aβ1-42 (ng/mg 단백질) 354.25±65.18 513.73±219.56
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 실시예 91를 투여한 후, 뇌속 베타아밀로이드를 측정하기 위해 ELISA를 수행한 결과, 대조군에 대비하여 수용성 베타아밀로이드 x-40, x-42 및 비수용성 아밀로이드 베타 x-40, x-42 모두 감소하는 경향을 확인하였으며, 이중 수용성 아밀로이드-베타펩티드 x-40, x-42의 경우 통계적 유의성을 보였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 뇌속 베타아밀로이드를 감소시키는 효능을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 의한 피리미딘계 유도체 화합물은 신경세포의 손실을 유발하는 베타아밀로이드의 뇌 속 축적을 억제하므로, 베타아밀로이드 관련질환인 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매 등을 포함하는 치매 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 6> 생체 내( in vivo ) 급성독성 시험
본 발명에 따른 실시예 화합물을 경구 투여하여 급성독성 시험을 수행하였다.
그 결과, 모든 화합물들은 그 투여 가능 용량인 2g/kg에서 사망 예를 전혀 관찰할 수 없었으며, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 전혀 유의한 이상을 발견할 수 없어, 본 발명에 따른 화합물이 안전한 약물임을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘계 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
< 제제예 7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 피리미딘계 유도체 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 피리미딘계 유도체 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 피리미딘계 유도체 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품( dairy products )의 제조
화학식 1의 피리미딘계 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 피리미딘계 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 피리미딘계 유도체 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00456

    (상기 화학식 1에서,
    A는 부재; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아민; 또는 산소이고;
    R1은 할로겐; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 또는 -OR5이고;
    이때, R5는 비치환 또는, C1-C4 디알킬아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환, 또는 할로겐, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리의 아릴 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴 카보닐 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5-C6 시클로알킬 C0-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 디알킬아미노; 비치환, 또는 할로겐, 하이드록시 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; C5-C6 헤테로아릴; 또는 비치환 또는 하이드록시 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C5-C6 아릴고리를 형성할 수 있고; 및
    R4는 비치환되거나 하이드록시 또는 C1-C4 디알킬아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬;
    Figure pat00457
    ;
    Figure pat00458
    ;
    Figure pat00459
    또는
    Figure pat00460
    이고;
    이때, 상기 B는 C 또는 N이고;
    상기 R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐; C1-C4 알킬아미노카보닐; 할로겐으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬카보닐; 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    상기 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 C5-C6의 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이때, 상기 C5-C6 헤테로시클로알킬은 하이드록시, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 및
    n은 0 내지 10의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    상기 A는 부재; 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 아민; 또는 산소이고;
    R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; 몰폴린 또는 -OR5이고;
    이때, R5는 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 단일고리 또는 C9-C10 이중고리의 아릴 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 C5-C6 아릴카보닐 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 시클로헥실메틸; 피리미디닐, 피리디닐 또는 다이옥솔라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐; 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 피롤릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠고리를 형성할 수 있고; 및
    R4는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸; 디에틸아미노프로필; 디에틸아미노부틸;
    Figure pat00461
    ;
    Figure pat00462
    ;
    Figure pat00463
    또는
    Figure pat00464
    이고;
    이때, 상기 B는 C 또는 N이고;
    상기 R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 메톡시메틸; 메톡시에틸; 에톡시메틸; 에톡시에틸; 메톡시카보닐; 에톡시카보닐; 프로폭시카보닐; 부톡시카보닐; 하이드록시카보닐; 아미노카보닐; 메틸아미노카보닐; 에틸아미노카보닐; 프로필아미노카보닐; 부틸아미노카보닐; 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐; 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐, 또는 피롤리디닐카보닐; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐이고;
    상기 R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 형성할 수 있고; 및
    n은 0 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    상기 A는 부재, 아민, 메틸아민 또는 산소이고,
    R1은 클로로, 메톡시, 벤질옥시,
    Figure pat00465
    ,
    Figure pat00466
    ,
    Figure pat00467
    ,
    Figure pat00468
    ,
    Figure pat00469
    ,
    Figure pat00470
    ,
    Figure pat00471
    ,
    Figure pat00472
    ,
    Figure pat00473
    ,
    Figure pat00474
    ,
    Figure pat00475
    ,
    Figure pat00476
    ,
    Figure pat00477
    ,
    Figure pat00478
    ,
    Figure pat00479
    ,
    Figure pat00480
    ,
    Figure pat00481
    ,
    Figure pat00482
    ,
    Figure pat00483
    ,
    Figure pat00484
    ,
    Figure pat00485
    ,
    Figure pat00486
    ,
    Figure pat00487
    ,
    Figure pat00488
    ,
    Figure pat00489
    ,
    Figure pat00490
    ,
    Figure pat00491
    또는
    Figure pat00492
    이고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 디메틸아민,
    Figure pat00493
    ,
    Figure pat00494
    ,
    Figure pat00495
    ,
    Figure pat00496
    ,
    Figure pat00497
    ,
    Figure pat00498
    ,
    Figure pat00499
    ,
    Figure pat00500
    ,
    Figure pat00501
    또는
    Figure pat00502
    이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적인 치환기이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠고리를 형성할 수 있고; 및
    R4는
    Figure pat00503
    ,
    Figure pat00504
    ,
    Figure pat00505
    ,
    Figure pat00506
    ,
    Figure pat00507
    ,
    Figure pat00508
    ,
    Figure pat00509
    ,
    Figure pat00510
    ,
    Figure pat00511
    ,
    Figure pat00512
    ,
    Figure pat00513
    ,
    Figure pat00514
    ,
    Figure pat00515
    ,
    Figure pat00516
    ,
    Figure pat00517
    ,
    Figure pat00518
    ,
    Figure pat00519
    ,
    Figure pat00520
    ,
    Figure pat00521
    ,
    Figure pat00522
    ,
    Figure pat00523
    ,
    Figure pat00524
    ,
    Figure pat00525
    ,
    Figure pat00526
    ,
    Figure pat00527
    ,
    Figure pat00528
    ,
    Figure pat00529
    ,
    Figure pat00530
    ,
    Figure pat00531
    ,
    Figure pat00532
    ,
    Figure pat00533
    ,
    Figure pat00534
    또는
    Figure pat00535
    인 것을 특징으로 하는 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는:
    (1) 4-((4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)아미노)부탄-1-올;
    (2) 4-(4-(벤질옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피페리딘-2-아민;
    (3) N1-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
    (4) N1,N1-디에틸-N4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)부탄-1,4-디아민;
    (5) N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (6) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (7) N1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
    (8) N1-(4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
    (9) N1-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
    (10) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (11) 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (12) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (13) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (14) 4-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (15) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (16) N,N-디에틸-3-(4-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)프로판-1-아민;
    (17) N1-(4-부틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)-N4,N4-디에틸부탄-1,4-디아민;
    (18) 4-부틸-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    (19) 4-부틸-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    (20) 3-(4-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (21) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (22) 4-부틸-6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (23) 4-(4-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (24) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-에틸피리미딘-2-아민;
    (25) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민;
    (26) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (27) 6-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민;
    (28) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-플루오로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (29) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-페닐피리미딘-2-아민;
    (30) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(2-(나프탈렌-2-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (31) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-페닐피리미딘-2-아민;
    (32) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (33) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-프로폭시페닐)피리미딘-2-아민;
    (34) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-펜에톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    (35) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-메틸펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (36) 4-(4-(3-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (37) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(4-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (38) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3-메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (39) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (40) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(나프탈렌-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (41) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (42) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-니트로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (43) 4-(2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에틸)벤조니트릴;
    (44) 4-(4-(2-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (45) 4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (46) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-(3,4-디메톡시펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (47) 4-(4-(3,4-디클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (48) 4-(4-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에톡시)페닐)-N-(4-(2-디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (49) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (50) 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-N,6-디메틸피리미딘-2-아민;
    (51) 1-(4-(2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-일)에타논;
    (52) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (53) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민(diethylethanamine);
    (54) 4-(3-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-4-2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (55) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (56) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (57) 1-(4-클로로페닐)-2-(4-(2-((4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)에타논;
    (58) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (59) N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (60) 부틸 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트;
    (61) 메틸 2-(4-((4-(4-(4-클로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세테이트;
    (62) 2-((1-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민;
    (63) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)옥시)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
    (64) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)퀴나졸린(quinazolin)-2-아민;
    (65) 2-((6-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸에타나민;
    (66) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트 산;
    (67) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸아세트아미드;
    (68) 2-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)아세트아미드;
    (69) 에틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트;
    (70) 3-(4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (71) 메틸 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)프로파노에이트;
    (72) 3-(4-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N,N-디에틸프로판아미드;
    (73) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (74) 4-(4-(4-(3급-부틸)펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (75) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
    (76) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페틸)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (77) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸어미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (78) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (79) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (80) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (81) 2-(4-(4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
    (82) 4-(4-(2-시클로헥실에톡시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘;
    (83) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘;
    (84) 4-메틸-2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘;
    (85) 2-(4-(4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-프로필피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸에타나민;
    (86) N,N-디에틸-2-(4-(4-프로필-6-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민;
    (87) N,N-디에틸-2-(4-(4-메틸-6-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)에타나민;
    (88)(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(methanone);
    (89) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (90) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (91) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (92) N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민;
    (93) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    (94) 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (95) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민;
    (96)(4-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (97)(3-((4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (98) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (99) N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (100) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-N-(3-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (101) 4-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (102) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (103) 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (104) 6-(4-클로로페닐)-N4,N4-디메틸-N2-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    (105) 1-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    (106) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (107) 4-(4-클로로페닐)-6-(3-메톡시피페리딘-1-일)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (108) 4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민;
    (109) 2-((2-(3-((4-(4-(4-클로로펜에톡시)페닐)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
    (110) 4-(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-6-(1H-피롤-1-일)피리미민-2-아민;
    (111) 4-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (112) 4-(6-(4-클로로페닐)-2-((3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페놀;
    (113) 3-(4-(4-부틸-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (114) 3-(4-(2-부틸-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (115) 3-(4-(6-부틸-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (116) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (117) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (118) 2-((2-(3-((4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)페녹시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
    (119) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (120) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    (121) 1-(2-(3-(4,6-비스(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)페녹시)에틸)피페리딘-3-올; 및
    (122) 4,6-비스(4-클로로페닐)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)피리미딘-2-아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피리미딘계 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 클로로피리미딘 유도체와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 피리미딘계 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00536

    (상기 반응식에서 R1 내지 R4 및 A는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계의 2-클로로피리미딘 유도체를 친핵체(nucleophile)인 화학식 3의 화합물은 친핵성 방향족 치환반응(nucleophilic aromatic substitution) 또는 교차 커플링 반응(cross coupling)을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1의 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1의 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 RAGE 수용체 관련 질환은 치매, 픽(pick) 병, 크루츠-야콥(Creutzfeldt-jakob) 병, 저갑상선증, 두부손상에 의한 파킨슨(Parkinson) 병, 또는 헌팅턴(Huntington) 병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머 질환, 뇌혈관성 치매증, 두부 손상에 의한 치매, 다경색 치매, 알츠하이머 질환과 다경색 치매의 혼합형 또는 알코올성 치매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1의 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 1의 피리미딘계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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