KR101415174B1 - 신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, RAGE 수용체 관련 질환인 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증, 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함하는 당뇨합병증 및 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 유전분증 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ＲＡＧＥ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel benzoxazol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of RAGE receptor related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
노인성 치매의 대표적 질환인 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)는 현재 미국에서만 450만 명 이상의 환자가 있으며, 전 세계적으로 65세 이상 인구 중 10% 이상의 유병률을 나타내는 퇴행성 신경질환이다. 치매로 분류되는 환자의 약 50%정도가 알츠하이머병으로 확진된다. 알츠하이머병은 유전적인 원인에 의하여 나타나는 유전성 알츠하이머병(familial AD, FAD)과 그 원인이 아직 명확하게 밝혀지지 않은 원발성 알츠하이머병(sporadic AD, SAD)이 있으며, 유전성 알츠하이머병은 전체 알츠하이머병 환자 중에 1-5%에 그치고 있고 나머지는 모두 원발성 알츠하이머병 환자들이다.
다국적 시장조사 기관인 디시전 리소시스社(Decision Resources)는 미국 등 주요 7개국 치매 치료제 시장규모가 2007년 기준 30억 달러에서 2017년에는 90억 달러 수준까지 높아질 것이라고 전망하였다.
더욱이 현재까지 개발되고 있는 약재들을 포함해서 지금까지 나온 모든 약재들은 알츠하이머병의 진행을 약간 늦출 수 있거나 알츠하이머병에 의해 나타나는 증상에 대한 치료를 위해 개발된 약물이 대부분이다. 최근 20년 동안 인지능력 특히 병의 초기와 중기에 해당하는 환자들에서 나타나는 인지능력을 향상시킬 수 있는 약재들이 개발되었고, 이러한 약재들이 현재 알츠하이머병에 걸려 있는 환자들의 일차적 치료 약물로 사용되고 있는 중이다.
현재 치매치료제로 시판중인 약물은 콜린성 가설(cholinergic hypothesis)에 근거하여 대부분은 기억 기능에 있어서 매우 중요한 화학 물질인 아세틸콜린의 분해를 억제하는 아세틸콜린에스테라제 저해제다. 이 약물은 2007년 기준 전체 치매치료제 시장의 70%를 차지하고 있다.
아세틸콜린에스테라제 저해제는 원인치료보다는 증상완화에 초점을 맞춘 약물로서, 타크린, 아리셉트, 엑셀론 등이 있다.
하기 화학식으로 나타낸 타크린은 최초로 FDA공인을 받은 약물로서, 1933년에 개발되었다. 상기 타크린은 뇌에서 생성되는 아세틸콜린이 분해되는 것을 억제함으로써 약 30%정도의 초기 및 중기에 알츠하이머병 환자들의 인지기능의 소실을 늦출 수 있다고 알려져 있다. 타크린은 아세틸콜린의 분해를 억제함으로써 인지기능의 감소를 늦출 수 있는 것으로 알려져 있으나, 알츠하이머병의 근본적 문제인 뇌 세포의 퇴행성 변화 자체를 막을 수 없을 뿐만 아니라 간과 관련된 부작용을 많이 일으키기 때문에 현재는 거의 사용되지 않는다.
Figure 112012033510188-pat00001
또한, 1996년 미국 식품의약청(FDA)에서 승인받은 아리셉트(Aricept)는 아세틸콜린의 이용도를 높임으로써 작용하는 것으로 알려져 있다. 타크린과 동일하게 초기 및 중기의 알츠하이머병에 걸려있는 일부 환자들에게서 인지 기능이 향상되는 것으로 밝혀졌으나, 상기 타크린과 아리셉트 모두 알츠하이머병 자체를 멈추거나 개선시킬 수 없으며, 더욱이 얼마나 오랫동안 환자들이 이러한 약들을 복용해야 하는지 또 얼마나 오랫동안 효과가 있는지에 대해서는 아직 명확하지 않고, 또한, 콜린에스테라제의 억제로 인한 과도한 아세틸콜린의 증가로 심한 설사 및 구토, 요실금, 맥박의 변화, 위장의 통증 등의 부작용과 부교감신경을 항진시키는 부작용이 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다.
이에, 알츠하이머의 증상을 약화시키는 약물이 아닌 알츠하이머병의 근본적인 병 자체를 치료할 수 있도록 하는 약물의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
알츠하이머병의 병리학적 특징으로는 아밀로이드-베타펩타이드(amyloid-beta peptide, Aβ)가 침착되어 나타나는 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)와, 미세소관(microtubule)을 안정화시키는 기능을 하는 타우(tau) 단백질이 과인산화(hyper-phosphorylation) 되어 서로 엉키어 형성되는 신경섬유 매듭(Neurofibrillary tangle)을 들 수 있다.
아밀로이드-베타펩타이드는 아밀로이드베타 전구단백질(amyloid-β precursor protein, APP)가 베타시크리테아제와 감마시크리테아제에 의해 잘려 생성되며, 정상인의 뇌에서는 그 수준이 일정하게 유지된다. 하지만 알츠하이머병 환자에서는 과다 생성 또는 대사이상에 인한 아밀로이드-베타펩타이드의 과다 축적으로 플라크가 생성된다. 아밀로이드-베타펩타이드 및 플라그의 독성으로 인해 신경세포의 소실이 나타나게 되고, 이로 인하여 인지기능 장애 및 기억 장애를 유발하게 된다.
혈액-뇌 관문(blood-brain barrier, BBB)에는 아밀로이드-베타펩타이드의 농도를 일정하게 유지시켜주는 조절 시스템이 존재하는데, 이 시스템은 RAGE(Receptor for advanced glycation end products; Deane R & Zlokovic BV et al., Nat. Med., 2009, vol 9, 907)와 LRP-1(Low density lipoprotein receptor-related protein-1; Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333; Deane R & Zlokovic BV et al., Stroke, 2004, vol 35, 2628)를 매개로 하여 그 평형을 유지하게 된다.
상기 진행성 당화 최종 생성물의 수용체(RAGE)는 면역 글로불린 상과에 속하는, 다중 리간드 세포 표면 구성원이다. RAGE는 세포 외 도메인, 단일 막-확장 도메인(membrane-spanning domain) 및 시토졸 미부로 이루어져 있다. 상기 수용체의 세포 외 도메인은 하나의 V형 면역 글로불린 도메인을 포함하고, 이 도메인에 이어서는 2개의 C형 면역 글로불린 도메인이 존재한다. RAGE는 또한 가용성 형태로서도 존재한다(sRAGE). RAGE는 다수의 상이한 조직 예를 들어, 폐, 심장, 신장, 골격근 및 뇌를 구성하는 다수의 세포 유형 예를 들어, 내피 세포 및 평활근 세포, 대식 세포 및 림프구에 의해 발현된다. 발현량은 만성 염증 상태 예를 들어, 류머티즘성 관절염과 당뇨병성 신증에서 증가한다. 비록 RAGE의 생리적 기능에 관하여는 별로 알려진 바가 없지만, 이는 염증 반응에 관여하며, 다양한 발생 과정 예를 들어, 근아세포 분화 과정 및 신경 발생 과정에 있어서 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 파악된다.
RAGE와 리간드인 AGE에 연관된 질환으로는 신장병(nephropathy; Teillet et al., 2000, J. Am. Soc. Nephrol., 11:1488-1497), 혈관투과성 증가 (increased vascular permeability; Wautier et al., 1996, J. Clin. Invest., 97:238-243), 동맥경화증(atherosclerosis; Vlassara et al., 1996, The Finnish Medical Society DUODECIM. Ann. Med., 28:419-426), 망막병증(retinopathy; Hammes et al., 1999, Diabetologia, 42:603-607) 등을 포함하는 당뇨합병증 (diabetic late complications), 그리고 RAGE 수용체에 연관된 질환으로는 발기부전(erectile dysfunction), 신부전증 (kidney failure; D'Agati and Schmidt, 2010, Nat Rev Nephrol. 6:352-60), 낭창성 신염(lupus nephritis 또는 inflammatory lupus nephritis), 종양의 침투와 전이(tumor invasion and metastasis; Taguchi et al., 2000, Nature, 405:354-357), 그리고 염증(inflammation; Hoffman et al., 1999, Cell 97:889-901) 등이 알려져 있다.
RAGE에 대한 연구는 초기에는 당뇨병에서의 중요성이 부각되면서 진행되었다. 그러나, 알츠하이머병의 가장 중요한 원인 단백질인 아밀로이드-베타펩타이드가 RAGE의 리간드라는 연구결과가 발표되면서 알츠하이머병과의 연관성을 밝히고자 연구가 시작되었고, RAGE는 정상 조건 하에서는 뇌에 낮은 농도로 존재하지만 진행성 당화 최종 생성물(AGE) 또는 Aβ와 같은 단백질이 당화(glycation)나 산화작용에 의해 변형되어 혈관 내에 축적되면(예를 들면 AD) 뇌혈관, 신경세포, 미세아교세포(microglia) 등에 RAGE 발현이 몇 배 증가하게 됨으로써, Aβ와 결합하여 산화손상, 미세아교세포 활성 및 신경염증 등의 기전으로 신경세포 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다.
특히, 알츠하이머병 환자의 경우, 아밀로이드-베타펩타이드의 유입에 중요한 역할을 하는 RAGE의 발현정도가 증가되어 있다는 것이 보고되었고(Donahue JE & Stopa EG et al. Acta Neuropathol., 2006, vol 112, 405), 이를 통한 아밀로이드-베타펩타이드의 뇌 내로의 과다한 유입은 아밀로이드-베타펩타이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 된다. 또한 RAGE는 아밀로이드-베타펩타이드의 유입뿐만 아니라 아밀로이드-베타펩타이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달과정을 일으키게 되는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포자살을 일으킨다고 보고되었다(Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333). 그러므로, 만일 RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 상호작용을 막을 수 있다면, 아밀로이드-베타펩타이드의 축적과 이로 인한 세포내 신호전달(downstream signaling)을 막을 수 있으며, 결국에는 알츠하이머병의 진행속도를 늦추는 데에도 큰 영향을 줄 수가 있을 것으로 기대된다(Zlokovic BV, Neurotherapeutics, 2008, Vol 5, 409). 또한, RAGE 수용체와 리간드의 결합 저해를 통해 리간드의 수송을 억제 할 수 있다면 전형적인 AL 아밀로이드증(amyloid-light chain amyloidosis) 또는 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis)을 포함하는 다양한 유전분증(amyloidosis)과 같은 아밀로이드의 침착에 의한 질환에서 아밀로이드 축적의 감소 효과에 기인한 질환 증상의 개선이나 인지기능의 개선이 가능하다.
현재까지 RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 상호작용을 막고자 하는 노력은 화합물을 이용하는 분야와 대체 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 만들어지는 RAGE의 아형(isoform)인 용해성 RAGE(soluble RAGE, sRAGE)를 이용하는 분야로 진행되고 있다. 용해성 RAGE는 리간드와의 결합에 있어 RAGE와 경쟁적인 관계로서, 세포막에 존재하는 RAGE(full-length RAGE)에 아밀로이드-베타펩타이드가 상호작용하기 전에 용해성 RAGE-아밀로이드-베타펩타이드 복합체를 형성함으로써 RAGE의 활성화에 의한 아밀로이드-베타펩타이드의 중추신경계 내로의 유입이나 신호전달과정이 일어나지 못하게 하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여 아밀로이드-베타펩타이드의 신호전달을 중화시키는 시약으로서 용해성 RAGE가 적용 가능한지에 대한 연구가 진행되고 있다. 이와 비슷한 기능을 할 것으로 생각되는 RAGE에 대한 항체를 이용한 신약 개발 또한 진행되고 있다.
지금까지 RAGE 억제제로는 화이자 사(社)(Pfizer, Inc.)에서 개발된 PF-04494700(TTP488)가 경증 내지 중등증 AD 환자를 대상으로 제2상 임상연구를 마친 상태로 확인되며, 당뇨병성 신장증(diabetic nephropathy)을 앓고 있는 환자에 대해서도 임상 2상 연구가 진행되고 있고, 식용가능한 소분자 물질로 아밀로이드-베타펩타이드 양을 줄인다고 보고된 바 있다.
또한, US 2007/021386 A1, US 2007/213347 A1, US 2009/035302 A1 등에서 RAGE 길항용 조성물이 개시된 바 있으나, 아직까지 RAGE-아밀로이드 베타 펩타이드 상호작용을 저해하는 물질에 대한 연구에 있어서 RAGE에 대한 강력한 길항작용을 나타내는 조성물에 관한 연구는 아직까지 미비한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 RAGE 수용체에 대하여 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 연구하던 중, 본 발명의 벤조옥사졸계 유도체가 RAGE 수용체에 대해서 강력한 길항제로 작용함으로써 RAGE 수용체 관련 질환 즉, 알츠하이머 질환 등의 인지기능장애 질환의 예방 또는 치료제로서 개발 가능성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, RAGE 수용체 관련 질환인 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증, 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함하는 당뇨합병증 및 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 유전분증 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 마우스에 대한 모리스 수중미로 시험 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112012033510188-pat00002
상기 화학식 1에서,
상기 A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아민이고;
R1은 할로겐; 비치환, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2는 수소; 하이드록시; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고;
X는
Figure 112012033510188-pat00003
,
Figure 112012033510188-pat00004
,
Figure 112012033510188-pat00005
또는
Figure 112012033510188-pat00006
이고;
이때, n은 0 내지 10의 정수이고;
Y는 하이드록시; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 하이드록시 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 아미노; 아미노카보닐; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 디알킬아미노; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N,O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
상기 R3는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 하이드록시알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐, 아미노, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐아미노, 비치환되거나 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 아릴 및 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고, 상기 헤테로아릴은 N,O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 및
이때, 상기 치환기 X-Y는 바람직하게, 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환될 수 있다.
바람직하게는,
상기 A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 메틸아민(-NH(CH3)-)이고;
R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로에틸; 트리플루오로프로필; 트리플루오로이소프로필; 트리클로로메틸; 트리클로로에틸; 트리클로로프로필; 트리클로로이소프로필; 트리브로모메틸; 트리브로모에틸; 트리브로모프로필 또는 트리브로모이소프로필이고;
R2는 수소; 하이드록시; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 또는 부톡시이고;
X는
Figure 112012033510188-pat00007
,
Figure 112012033510188-pat00008
,
Figure 112012033510188-pat00009
또는
Figure 112012033510188-pat00010
이고;
이때, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고;
Y는 하이드록시; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 부톡시; t-부톡시; 하이드록시메틸옥시; 하이드록시에틸옥시; 하이드록시프로필옥시; 하이드록시부틸옥시; 아미노; 아미노카보닐; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 디프로필아미노; 디이소프로필아미노; 디부틸아미노; 디이소부틸아미노; 디t-부틸아미노; 메틸카보닐아미노; 에틸카보닐아미노; 프로필카보닐아미노; 이소프로필카보닐아미노; 부틸카보닐아미노; 이소부틸카보닐아미노; t-부틸카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 또는 피롤리디닐이고;
상기 R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, t-부틸카보닐, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, 하이드록시t-부틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 부틸옥시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 이소프로필페닐, 부틸페닐, 이소부틸페닐, t-부틸페닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 클로로피리미디닐 및 브로모피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
이때, 상기 치환기 X-Y는 바람직하게, 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는,
상기 A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 메틸아민(-NH(CH3)-)이고;
R1은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 t-부틸이고;
R2는 수소, 하이드록시, 메틸 또는 메톡시이고;
X는
Figure 112012033510188-pat00011
,
Figure 112012033510188-pat00012
,
Figure 112012033510188-pat00013
또는
Figure 112012033510188-pat00014
이고;
이때, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고;
Y는 하이드록시; 메톡시; t-부톡시; 하이드록시에틸옥시; 아미노; 아미노카보닐; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 메틸카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 또는 피롤리디닐이고;
R3는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메틸카보닐, 하이드록시에틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐 및 클로로피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
이때, 상기 치환기 X-Y는 바람직하게, 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
(1) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(2) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(3) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(4) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(5) (R)-1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
(6) (S)-1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
(7) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(8) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(9) 2-(4-(3-(4-tert-부틸피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(10) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(11) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(12) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(13) 2-(4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올;
(14) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(15) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(16) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
(17) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
(18) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(19) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
(20) 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(21) 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
(22) 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
(23) 2-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-에탄올;
(24) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}- 에틸)-디에틸-아민;
(25) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(26) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(27) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(28) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸;
(29) 2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(30) tert-부틸-4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트;
(31) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(32) 1-(4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)에타논;
(33) 2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(34) 2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(35) 2-(4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(36) 2-(4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(37) 2-(4-(1-페닐피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(38) 4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(39) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(40) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(41) 1-(4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-에타논;
(42) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(43) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(44) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-페닐-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(45) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
(46) 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸;
(47) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산;
(48) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
(49) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논;
(50) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논;
(51) 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(52) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
(53) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(54) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트아미드;
(55) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올;
(56) 2-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)에탄아민;
(57) N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드;
(58) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
(59) 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트;
(60) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판-1-올;
(61) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-메톡시프로필)페닐)벤조[d]옥사졸;
(62) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
(63) tert-부틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트;
(64) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판아미드;
(65) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디메틸프로판아미드;
(66) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판아미드;
(67) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(68) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-모르폴리노프로판-1-온;
(69) tert-부틸 4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트;
(70) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(71) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)벤조[d]옥사졸;
(72) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
(73) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
(74) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
(75) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
(76) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
(77) 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(78) (3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(79) 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(80) 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(81) 4-(3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(82) (3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(83) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(84) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(85) 4-(3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(86) (3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(87) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(88) 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(89) 4-(3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(90) 3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(91) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(92) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(93) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(94) tert-부틸 4-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
(95) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(96) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(97) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(98) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(99) (S)-1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(100) (R)-1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(101) (3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(102) 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(103) 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(104) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(105) (3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(106) 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(107) 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(108) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(109) 2-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세트산;
(110) 2-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세트산;
(111) N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
(112) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민;
(113) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민;
(114) (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(115) (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(116) (R)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
(117) (S)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
(118) 3-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
(119) 3-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
(120) (3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(121) 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(122) 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(123) 4-(3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(124) (3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(125) 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(126) 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(127) 4-(3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(128) (3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(129) 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(130) 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(131) 4-(3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(132) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(133) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(134) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(135) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(136) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메틸-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
(137) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(138) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(139) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(140) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(141) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
(142) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀;
(143) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀;
(144) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페놀;
(145) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-하이드록시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(146) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀;
(147) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(148) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(149) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(150) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(151) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{3-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
(152) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀;
(153) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀;
(154) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀;
(155) 3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(156) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(157) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(158) tert-부틸 4-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
(159) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(160) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(161) (R)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(162) (S)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(163) 2-(3-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(164) (R)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(165) (S)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(166) (3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(167) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(168) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(169) (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(170) (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(171) (R)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민;
(172) (S)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
(173) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르;
(174) 2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(175) 2-(4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올;
(176) 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
(177) 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
(178) 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
(179) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
(180) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올;
(181) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산;
(182) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
(183) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
(184) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논;
(185) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논;
(186) 4-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(187) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸아민;
(188) N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드;
(189) (2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-디에틸-아민;
(190) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
(191) 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
(192) 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
(193) 디에틸-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-아민;
(194) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(195) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
(196) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(197) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(198) (R)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(199) (S)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(200) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
(201) 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
(202) 2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
(203) 5-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸;
(204) N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
(205) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민;
(206) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민;
(207) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(208) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(209) (R)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
(210) (S)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
(211) 3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
(212) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(213) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(214) tert-부틸 4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
(215) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(216) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
(217) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(218) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
(219) (S)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(220) (R)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
(221) (3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(222) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
(223) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린;
(224) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(225) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진;
(226) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
(227) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르;
(228) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로피온산;
(229) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로판-1-올;
(230) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-메톡시-프로필)-페닐]-벤조퓨란;
(231) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산;
(232) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
(233) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(234) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
(235) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
(236) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조퓨란;
(237) (3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(238) 1-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
(239) 4-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린;
(240) 4-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(241) (3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
(242) 1-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
(243) 4-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린; 및
(244) 4-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구 조
1
Figure 112012033510188-pat00015
2
Figure 112012033510188-pat00016
3
Figure 112012033510188-pat00017
4
Figure 112012033510188-pat00018
5
Figure 112012033510188-pat00019
6
Figure 112012033510188-pat00020
7
Figure 112012033510188-pat00021
8
Figure 112012033510188-pat00022
9
Figure 112012033510188-pat00023
10
Figure 112012033510188-pat00024
11
Figure 112012033510188-pat00025
12
Figure 112012033510188-pat00026
13
Figure 112012033510188-pat00027
14
Figure 112012033510188-pat00028
15
Figure 112012033510188-pat00029
16
Figure 112012033510188-pat00030
17
Figure 112012033510188-pat00031
18
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본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥산-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법-1
본 발명에 따른 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 트리플루오로아세테이트 존재하에 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 SnCl2(II)2증류수의 존재하에 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 8의 화합물을 염기 존재하에 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 얻은 화학식 9의 화합물을 알킬클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
상기 단계 6에서 얻은 화학식 10의 화합물을 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112013088764247-pat00293
(상기 반응식 1에서, B, R1, R2, D1, D2, n 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1A는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
상기 단계 1은 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 드디메틸포름아미드에 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 혼합물, 알코올 및 포타슘 카보네이트를 140 ℃에서 14시간 동안 교반하고, 반응 종결 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하여 증발시켰다. 에틸아세테이트에 용해시킨 잔사를 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매를 이용하여 재결정법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 트리플루오로아세테이트 존재하에 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 디클로로메탄(MC)에 상기 단계 1에서 제조된 비아릴 화합물 용액에 트리플루오로 아세트산을 첨가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매를 이용하여 재결정법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 SnCl2(II)2증류수의 존재하에 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 2-프로판올에 상기 단계 2에서 제조된 페놀 화합물을 첨가하여 교반한 후, 상기 반응혼합물에 주석(II) 클로라이드(chloride) 및 진한 HCl(conc. HCl)을 첨가하였다. 3시간 동안 환류하고 잔사를 에틸아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카보네이트에 희석시켰다. 잔사를 염수, 포화 수성 소듐 비카보네이트로 세척하고 MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 메탄올에 상기 단계 3에서 제조된 아미노페놀 및 화학식 7의 알데히드유도체를 1-3시간 동안 40-50 ℃ 로 가온하여 반응시킨 후, 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 메틸렌클로라이드(MC)에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)를 상온에서 첨가하였다. 1-3시간 동안 교반 한 뒤, 상기 혼합물을 MC에 희석한다. 잔사를 염수, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 8의 화합물을 염기 존재하에 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 메탄올에 상기 단계 4에서 제조된 벤즈옥사졸을 첨가하고, 상온에서 상기 반응물에 2N NaOH를 첨가한다. 그 뒤, 6시간 동안 교반하고, 반응 종결 후, 메탄올 감압하에 제거한다. 혼합물을 1N HCl으로 산성화하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 6은 상기 단계 5에서 얻은 화학식 9의 화합물을 알킬클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 아세토니트릴에 상기 단계 5에서 제조된 페놀화합물을 녹인 후, 상기 반응 혼합물 용액에 1-브로모-3-클로로-프로판 및 포타슘카르보네이트를 상온에서 첨가한다. 그 후, 55-65 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조한 뒤, 감압 농축하고, 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 7은 상기 단계 6에서 얻은 화학식 10의 화합물을 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 부탄올(부탄올)에 상기 단계 6에서 제조된 알킬 클로라이드(alkyl chloride) 유도체 및 2차 아민유도체, KI, 및 Na2CO3를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 100-110 ℃에서 24 시간 동안 가온한 뒤, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트로 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
제법-2
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 9의 화합물을 4-히드록시-1-메틸피페리딘 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 11의 화합물을 트리플루오로아세테이트로 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 12의 화합물을 X-R3 화합물과 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112012033510188-pat00260
(상기 반응식 2에서, A, B, R1, R2, R3, D1, D2 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1B는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
상기 단계 1은 화학식 9의 화합물을 4-히드록시-1-메틸피페리딘 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 테트라하이드로퓨란에 반응식 1의 단계 5에서 제조된 화학식 9의 화합물과 4-히드록시-1-메틸피페리딘 화합물 및 트리페닐포스핀을 녹인 후, 상기 반응 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 첨가한 후, 0 ℃에서 교반하였다. 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 40-48시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 증류수 용매로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하여 감압 농축하고, 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 11의 화합물을 트리플루오로아세테이트로 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용액 디클로로메탄에 상기 단계 1에서 제조된 화학식 11의 화합물을 녹인 후, 상기 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축한 뒤, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 12의 화합물을 X-R3 화합물과 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용액 디클로로메탄에 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물 및 R3-Cl 화합물에 TEA를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축한 뒤, 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
제법-3
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 14의 화합물을 니켈화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 15의 화합물을 리튬하이드록사이드 존재하에 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 16의 화합물을 SOCl2 존재하에 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 17의 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112013088764247-pat00294
(상기 반응식 3에서, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1C는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
상기 단계 1은 화학식 6의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 화학식 6의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 14의 화합물을 니켈화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상온에서 상기 단계 1에서 제조된 화학식 14의 화합물 및 에틸 클로로아세테이트를 혼합한 후, 드디메틸포름아미드를 첨가하였다. 망간(Mn)을 도입한 뒤, NiBr2(2, 2′-bipyridine)을 첨가한 뒤, TFA(cat.)를 첨가하여 Mn 금속을 활성화시켰다. 75-85 ℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 가수분해한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 15의 화합물을 리튬하이드록사이드 존재하에 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 테트라하이드로퓨란/증류수 혼합 용액에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 15의 화합물을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 수산화 리튬 이수화물을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 뒤, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 16의 화합물을 SOCl2 존재하에 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 디클로로메탄에 단계 3에서 제조된 16의 화합물을 녹인 후, 티오닐 클로라이드을 첨가하고 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 감압 하에서 농축하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 17의 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 용매 테트라하이드로퓨란 및 디에틸아민 혼합 용액에 상기 단계 4에서 제조된 화학식 17의 화합물과 아민 화합물을 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 재결정을 수행하여 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
제법-4
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 16의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 1D의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112012033510188-pat00262
(상기 반응식 4에서, A, B, R1, R2, D1, D2 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1D는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
구체적으로, 용매 디클로로메탄에 상기 제법-3의 단계 3에서 얻은 화학식 16을 녹인 후, 염기로써, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 트리에틸아민(TEA)을 첨가하고 교반하였다. 상온에서 25-35분 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 알코올 화합물과 반응시켰다. 상기 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 얻을 수 있다.
제법-5
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 18의 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 19의 화합물을 강염기 존재 하에 반응시켜 화학식 20의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 20의 화합물에 브롬화합물을 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 21의 화합물을 환원시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 22의 화합물과 화학식 23의 화합물을 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조된 화학식 24의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 25의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
상기 단계 6에서 얻은 화학식 25의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 1E의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112012033510188-pat00263
(상기 반응식 5에서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1E는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
상기 단계 1은 화학식 18의 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 아세트산 무수물 중, 상기 4’-아미노-4-클로로디페닐 에테르 체의 교반된 용액에 질산을 0 ℃에서 첨가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 19의 화합물을 강염기 존재 하에 반응시켜 화학식 20의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 2-니트로페닐아세트아미드 화합물을 진한 HCl에 용해시켰다. 하룻밤 동안 환류시키고 반응 혼합물을 물로 희석시키고 소듐 비카르보네이트로 중화시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 20의 화합물에 브롬화합물을 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 아세토니트릴 중 상기 2-니트로페닐아민 화합물 및 Cu(I)Br의 교반된 용액에, tert-부틸니트라이트 아세토니트릴을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 6N-HCl, NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 21의 화합물을 환원시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 2-프로판올 중 상기 니트로 화합물의 교반된 용액에, 주석(II) 염화물 이수화물 및 진한 HCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후에, 2-프로판올을 감압농축하여 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 희석하고 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 22의 화합물과 화학식 23의 화합물을 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 테트라하이드로퓨란 중 상기 아미노 화합물의 교반된 용액에, 4-메톡시벤조일 클로라이드를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 재결정법으로 정제하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 24의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 25의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 5에서 제조된 화학식 24의 화합물, Cu(I)I 1, 10-페난트롤린(Phenanthroline) 및 Cs2CO3의 혼합물을 환류하에 격렬하게 교반하면서 가온하였다. 24시간 후에, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디클로로메탄 및 물로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(15% 에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 7은 상기 단계 6에서 얻은 화학식 25의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 1E의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 출발물질의 교반된 용액에, 보론 트리브로미드를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물으 첨가하여 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 추가 정제과정이 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
제법-6
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 26의 화합물과 화학식 27의 화합물을 반응시켜 화학식 28의 화합물을 얻은 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 28의 화합물을 디아세틸화 반응시켜 화학식 29의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 29의 화합물을 환원시켜 화학식 30의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 30의 화합물을 알킬클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 31의 화합물을 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 얻은 단계(단계 5)를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure 112012033510188-pat00264
(상기 반응식 6에서, R1, R2, 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1F는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
상기 단계 1은 화학식 26의 화합물과 화학식 27의 화합물을 반응시켜 화학식 28의 화합물을 얻은 단계이다.
구체적으로, 디클로로메탄 중 상기 화합물 및 페녹시페놀 의 교반된 혼합물에, 염화아연을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물을 서서히 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매계로 재결정을 수행하여 정제함으로서 목적물질을 얻을 수 있다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 28의 화합물을 디아세틸화 반응시켜 화학식 29의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 메탄올 중 벤조퓨란의 교반된 용액에, 2N NaOH를 상온에서 첨가하였다. 6시간 교반한 후에, 메탄올을 감압하에 제거하고 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 얻을 수 있다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 29의 화합물을 환원시켜 화학식 30의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 에탄올 중 설파닐 화합물 용액에, 라니 니켈(Raney Nikel; 에탄올중)을 첨가하였다. 2시간 동안 환류반응을 시키고 라니 니켈을 여과하고 용매를 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 얻을 수 있다.
상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 30의 화합물을 알킬클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 아세토니트릴 중 페놀 화합물 용액에, 1-브로모-3-클로로-프로판 및 탄산 칼륨을 상온에서 첨가하였다. 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 감압농축하였고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 얻을 수 있다.
상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 31의 화합물을 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 얻은 단계이다.
구체적으로, 부탄올 중 알킬 클로라이드(alkyl chloride), 2차 아민, KI, 및 Na2CO3 용액에, 1-브로모-3-클로로-프로판 및 탄산 칼륨을 첨가하였다. 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 감압농축하였고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명에 따른 벤조옥사졸계 유도체는 RAGE 수용체와 과다축적시, 신경세포의 손상을 유발시키는 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)와의 결합 억제 활성을 측정한 결과, RAGE 수용체에 대한 길항작용을 하는 효과가 매우 우수하므로 RAGE 수용체 길항제로 유용하게 사용될 수 있다(실험예 1-8참조).
또한, 본 발명은 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAGE 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 RAGE 수용체 관련 질환으로는, 당뇨합병증, 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증 및 유전분증 등을 포함한다.
구체적으로, 상기 당뇨합병증으로는 RAGE이 리간드인 AGE에 연관된 질환으로써, 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함한다.
또한, 상기 유전분증(amyloidosis)은 RAGE 수용체와 리간드의 결합에 의한 질환으로써, 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함한다.
뇌 내에는 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)의 농도를 일정하게 유지시켜주는 조절 시스템이 존재하는데, 이 시스템은 RAGE(Receptor for advanced glycation end products; Deane R & Zlokovic BV et al., Nat. Med., 2009, vol 9, 907)와 LRP-1(Low density lipoprotein receptor-related protein-1; Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333; Deane R & Zlokovic BV et al., Stroke, 2004, vol 35, 2628)를 매개로 하여 그 평형을 유지하게 되고, 이때, RAGE는 아밀로이드-베타펩타이드와 직접 상호작용하여 말초혈관에서 중추신경계로의 아밀로이드-베타펩타이드의 유입(influx)에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 아밀로이드-베타펩타이드의 뇌 내로의 과다한 유입은 아밀로이드-베타펩타이드의 축적 정도를 가속화시켜서 결국 뇌 내 아밀로이드 플라크 형성을 촉진하게 되고, RAGE는 아밀로이드-베타펩타이드의 유입뿐만 아니라 아밀로이드-베타펩타이드와의 상호작용에 의해 여러 신호전달과정을 일으키게 되는데, 특히 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생과 염증 등을 유발하여 세포자살 일으킨다고 보고되었다(Zlokovic BV et al., Neuron, 2004, vol 43, 333). 이에, RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 상호작용을 막음으로써, 아밀로이드-베타펩타이드의 축적과 이로 인한 세포내 신호전달(downstream signaling)을 막을 수 있을 것으로 예상되어 상기 벤조옥사졸계 유도체를 처리한 후, RAGE 수용체와 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)의 결합 억제정도를 측정한 결과, 결합력을 억제하는 것으로 확인되었고(실험예 1 내지 4 참조), 특히, 실시예 80 및 134의 화합물의 경우, 알츠하이머병 모델에서 뇌에 유입되는 아밀로이드-베타펩타이드(Aβ)의 양을 측정한 결과, 각각 19.73% 및 48.94 %로 억제하는 것으로 나타나 RAGE 수용체와 아밀로이드-베타펩타이드의 결합을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다(실험예 3 참조).
나아가, DTg 마우스를 이용하여 기억 학습 회복 효능을 측정하기 위하여 Y자 미로 시험(Y maze test), 새로운 사물 인지 시험(Novel object recognition test), 맥락공포조건화 시험(Context fear conditioning test) 및 모리스 수중미로 시험(Morris water maze test)을 수행한 결과, 본 발명에 따른 RAGE 길항제에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것으로 확인되었고(실험예 4 참조), 또한, 행동실험이 끝난 동물의 뇌를 적출하여 뇌 조직 내의 아밀로이드-베타펩타이드의 수를 측정한 결과, 아밀로이드-베타펩타이드 플라그의 수가 감소하고, 대조군에 대비하여 수용성 아밀로이드-베타펩타이드 40, 42 및 비수용성 아밀로이드 베타 40, 42 모두 감소하는 효과가 우수한 것으로 확인되었다(실험예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증, RAGE이 리간드인 AGE에 연관된 질환으로써 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함하는 당뇨합병증 및 RAGE 수용체와 리간드의 결합에 의한 질환으로써, 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 유전분증 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 벤조옥사졸계 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 RAGE 수용체에 대한 길항제로 작용하므로써 RAGE 수용체에 아밀로이드-베타펩타이드가 결합함으로써 유발되는 RAGE 수용체 관련 질환인 노인성 알츠하이머의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 벤조옥사졸계 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 벤조옥사졸계 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 벤조옥사졸계 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 벤조옥사졸계 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 벤조옥사졸계 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험 준비 및 기기
1. 분석기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 은 300 MHz 또는 400 MHz를, 용매는 CDCl3, DMSO-d6를 사용하였다. 짝지음(Coupling) 상수(J)는 Hz로 표시하였다. 질량(Mass) 스펙트럼을 사용하였으며 m/z 형태로 표시하였다.
2. TLC 및 관크로마토그래피
TLC(Thin layer chromatography)는 E. Merck 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 관크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM 9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(=254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(Anisaldehyde), 과망간산칼륨(KMnO4) 발색 시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
3. 사용 시약
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 란캐스터(Lancaster), 플루카(Fluka) 제품을 구입하여 사용하였으며, 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 머크(Merck), 준세이 화학(Junsei Chemical Co.) 제품의 1급 시약을 정제 없이 사용하였다. 용매에 사용한 테트라하이드로퓨란 는 아르곤 기류에서 Na 금속과 벤조페논(벤조phenone)을 넣고 가열환류하여 청색으로 되었을 때 사용하였다. 또한, 디클로로메탄(CH2Cl2) 은 아르곤 기류에서 CaH2를 첨가하고, 가열 환류하여 사용하였다. 에틸아세테이트와 헥산은 아르곤 기류에서 가열환류하여 정제하여 사용하였다.
일반적 제조공정-1
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단계 1 내지 7의 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112012033510188-pat00265
(상기 반응식 1에서, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1A는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
단계 1: 비아릴 화합물( biaryl compound )의 제조
용매 드디메틸포름아미드에 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 혼합물, 알코올 및 포타슘 카보네이트를 140 ℃에서 14시간 동안 교반하고, 반응 종결 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하여 증발시켰다. 에틸아세테이트에 용해시킨 잔사를 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매를 이용하여 재결정법으로 정제하였다.
단계 2: 디벤질화 반응( Debenzylation )
용매 디클로로메탄(MC)에 상기 단계 1에서 제조된 비아릴 화합물 용액에 트리플루오로 아세트산을 첨가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매를 이용하여 재결정법으로 정제하였다.
단계 3: 환원반응( Reduction )
용매 2-프로판올에 상기 단계 2에서 제조된 페놀 화합물을 첨가하여 교반한 후, 상기 반응혼합물에 주석(II) 클로라이드(chloride) 및 진한 HCl(conc. HCl)을 첨가하였다. 3시간 동안 환류하고 잔사를 에틸아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카보네이트에 희석시켰다. 잔사를 염수, 포화 수성 소듐 비카보네이트로 세척하고 MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 4: 벤즈옥사졸의 제조
용매 메탄올에 상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 아미노페놀 및 화학식 7의 알데히드유도체를 2시간 동안 45 ℃ 로 가온하여 반응시킨 후, 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드(MC)에 용해시키고, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논(벤조quinone; DDQ)를 상온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 한 뒤, 상기 혼합물을 MC에 희석시켰다. 잔사를 염수, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5: 탈아세틸화 반응( Deacetylation )
용매 메탄올에 상기 단계 4에서 제조된 벤즈옥사졸을 첨가하고, 상온에서 상기 반응물에 2N NaOH를 첨가하였다. 그 뒤, 6시간 동안 교반하고, 반응 종결 후, 메탄올 감압하에 제거하였다. 혼합물을 1N HCl으로 산성화하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 6: 알킬화반응( alkylation )
용매 아세토니트릴에 상기 단계 5에서 제조된 페놀화합물을 녹인 후, 상기 반응 혼합물 용액에 1-브로모-3-클로로-프로판 및 포타슘카르보네이트를 상온에서 첨가하였다. 그 후, 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조한 뒤, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 7: 아민화 반응
용매 부탄올(부탄올)에 상기 단계 6에서 제조된 알킬 클로라이드(alkyl chloride) 유도체 및 2차 아민유도체, KI 및 Na2CO3를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 105 ℃에서 24 시간 동안 가온하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
일반적 제조공정-2
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 단계 1 내지 3의 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112012033510188-pat00266
(상기 반응식 2에서, A, B, R1, R2, R3, D1, D2 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1B는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
단계 1: 화학식 11의 화합물의 제조
용매 테트라하이드로퓨란에 반응식 1의 단계 5에서 제조된 화학식 9의 화합물과 4-히드록시-1-메틸피페리딘 화합물 및 트리페닐포스핀을 녹인 후, 상기 반응 혼합물에 DIAD을 첨가한 후, 0 ℃에서 교반하였다. 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 40-48시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 증류수 용매로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하여 감압 농축하고, 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 12의 화합물의 제조
용액 디클로로메탄에 상기 단계 1에서 제조된 화학식 11의 화합물을 녹인 후, 상기 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축한 뒤, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 1B의 화합물의 제조
용액 디클로로메탄에 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물 및 R3-Cl 화합물에 TEA를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축한 뒤, 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
일반적 제조공정-3
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 단계 1 내지 3의 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112012033510188-pat00267
(상기 반응식 3에서, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1C는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
단계 1: 화학식 14의 화합물의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 화학식 6의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 15의 에스테르 화합물의 제조
상온에서 상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물 및 에틸 클로로아세테이트를 혼합한 후, 드디메틸포름아미드를 첨가하였다. 망간(Mn)을 도입한 뒤, NiBr2(2,2′-bipyridine)을 첨가한 뒤, TFA(cat.)를 첨가하여 Mn 금속을 활성화시켰다. 75-85 ℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 가수분해한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(15% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 16의 화합물의 제조
용매 테트라하이드로퓨란/증류수 혼합 용액에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 15의 화합물을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 수산화 리튬 이수화물을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 뒤, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
단계 4: 화학식 17의 화합물의 제조
용매 디클로로메탄에 단계 3에서 제조된 16의 화합물을 녹인 후, 티오닐 클로라이드을 첨가하고 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 감압 하에서 농축하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5: 화학식 1C의 벤조옥사졸 화합물의 제조
용매 테트라하이드로퓨란 및 디에틸아민 혼합 용액에 상기 단계 4에서 제조된 화학식 17의 화합물을 녹인 후, 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/n-Hex 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
일반적 제조공정-4
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112012033510188-pat00268
(상기 반응식 4에서, A, B, R1, R2, D1, D2 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1D는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
용매 디클로로메탄에 상기 일반적 제조공정-3의 단계 3에서 얻은 화학식 16을 녹인 후, 염기로써, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 트리에틸아민(TEA)을 첨가하고 교반하였다. 상온에서 25-35분 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 알코올 화합물과 반응시켰다. 상기 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
일반적 제조공정-5
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112012033510188-pat00269
(상기 반응식 5에서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1E는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
단계 1: N-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐 ]- 아세트아미드체의 제조
아세트산 무수물 중, 상기 4'-아미노-4-클로로디페닐 에테르 체의 교반된 용액에 질산을 0 ℃에서 첨가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐아민체의 제조
상기 2-니트로페닐아세트아미드 화합물을 진한 HCl에 용해시켰다. 하룻밤 동안 환류시키고 반응 혼합물을 물로 희석시키고 소듐 비카르보네이트로 중화시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1- 브로모 -4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로-벤젠의 제조
아세토니트릴 중 상기 2-니트로페닐아민 화합물 및 Cu(I)Br의 교반된 용액에, tert-부틸니트라이트 아세토니트릴을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 6N-HCl, NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐아민체의 제조
2-프로판올 중 상기 니트로 화합물의 교반된 용액에, 주석(II) 염화물 이수화물 및 진한 HCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후에, 2-프로판올을 감압농축하여 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 희석하고 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 5: N-[2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤즈아미드체의 제조
테트라하이드로퓨란 중 상기 아미노 화합물의 교반된 용액에, 4-메톡시벤조일 클로라이드를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 재결정법으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 6: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤즈옥사졸의 제조
상기 화합물, Cu(I)I 1, 10-페난트롤린(Phenanthroline) 및 Cs2CO3의 혼합물을 환류하에 격렬하게 교반하면서 가온하였다. 24시간 후에, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디클로로메탄 및 물로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(15% 에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 7: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤즈옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
출발물질의 교반된 용액에, 보론 트리브로미드를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물으 첨가하여 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 추가 정제과정이 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반적 제조공정-6
본 발명에 따른 벤조옥사졸 유도체는 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 단계를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure 112012033510188-pat00270
(상기 반응식 6에서, R1, R2 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 화학식 1F는 화학식 1로 표시되는 화합물이다).
단계 1: 벤조퓨란 환의 형성
디클로로메탄 중 상기 화합물 및 페녹시페놀 의 교반된 혼합물에, 염화아연을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물을 서서히 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/이소프로필 알콜 용매계로 재결정을 수행하여 정제함으로서 목적물질을 수득한다.
단계 2: 벤조퓨란 유도체 합성의 디아세틸화
메탄올 중 벤조퓨란의 교반된 용액에, 2N NaOH를 상온에서 첨가하였다. 6시간 교반한 후에, 메탄올을 감압하에 제거하고 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 수득한다.
단계 3: 벤조퓨란 유도체 합성의 환원
에탄올 중 설파닐 화합물 용액에, 라니 니켈(Raney Nikel; 에탄올중)을 첨가하였다. 2시간 동안 환류반응을 시키고 라니 니켈을 여과하고 용매를 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 수득한다.
단계 4: 벤조퓨란 유도체 합성의 O-알킬화
아세토니트릴 중 페놀 화합물 용액에, 1-브로모-3-클로로-프로판 및 탄산 칼륨을 상온에서 첨가하였다. 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 감압농축하였고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 수득한다.
단계 5: 벤조퓨란 유도체 합성의 아민화
부탄올 중 알킬 클로라이드(alkyl chloride), 2차 아민, KI, 및 Na2CO3 용액에, 1-브로모-3-클로로-프로판 및 탄산 칼륨을 첨가하였다. 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 감압농축하였고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적물질을 수득한다.
< 제조예 1> 2- 벤질옥시 -4- 플루오로 -1-니트로-벤젠의 제조
아세토니트릴(250 ㎖)중, 상기 5-플루오로-2-니트로-페놀(8.0 g, 50.9 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(8.4g, 61.1 mmol)를 교반 한 뒤, 상기 반응 혼합물에 벤질 브로미드를 상온에서 첨가하고 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 에틸아세테이트에 용해된 잔사를 물, 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 재결정법으로 정제하여(디클로로메탄/이소프로필알콜 용매) 목적 화합물(10.9 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(m, 1H), 7.48-7.33(m, 5H), 6.83(m, 1H), 6.74(m, 1H), 5.23(s, 2H).
< 제조예 2> 아세트산-4- 포르밀 - 페닐 에스테르의 제조
용액 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중, 상기 4-히드록시벤즈알데히드(1.0 g, 8.2 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 아세트산 무수물(1.5 ㎖, 16.4 mmol) 및 피리딘(1.3 ㎖, 16.4 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 뒤, 테트라하이드로퓨란를 감압농축하여 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 유기층을 1N HCl, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 얻어진 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여(에틸아세테이트/n-Hex) 목적 화합물(1.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.00(s, 1H), 7.94(m, 2H), 7.29(m, 2H), 2.33( s, 3H)
< 제조예 3> 5- 플루오로 -2-피페라진-1-일-피리미딘 중간체의 제조
단계 1: N,N- 비스 -(2- 클로로 -에틸)-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드의 제조
N,N' -비스-(2-클로로에틸)아민 HCl(0.10g, 0.56mmol), 디클로로메탄 및 트리에틸아민(0.16 ㎖, 1.1mmol)을 둥근바닥플라스크에 취하고, 새로 조제한 디클로로메탄 중 p-톨루엔 술포닐 클로라이드(0.085g, 0.45mmol) 용액을 실온에서 1시간 이내에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응 혼합물을 40에서 6시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 증류수로 세척하여 15분동안 교반하여 층을 분리하였다. 유기층을 1N HCl 및 증류수 혼합물로 세척하였다. 유기층(디클로로메탄)을 황산수소 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 디클로로메탄을 대기하에서 증류시키고, 감압 흔적량의 디클로로메탄을 최종적으로 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 N,N-비스-(2-클로로-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드(0.10g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.72(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4 Hz), 3.68(t, 4H, J=7.1 Hz), 3.47(t, 4H, J=6.9 Hz), 2.44(s, 3H); MS(FAB) m/z 297(M+H)
단계 2: 5- 클로로 -2-[4-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페라진-1-일]-피리미딘의 제조
드디메틸포름아미드 중 2-아미노-5-클로로피리미딘(0.040g, 0.30mmol), N,N-비스-(2-클로로-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드(0.10g, 0.34mmol), 및 탄산 나트륨(0.12g, 1.1mmol) 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증류수 용매에 넣었다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축한 후에, 속성(flash) 크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 정제하여 5-클로로-2-[4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-피리미딘(0.062g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.72(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.34(d, 2H, J=7.9 Hz), 3.68(t, 4H, J=6.9 Hz), 3.47(t, 4H, J=6.9 Hz), 2.44(s, 3H); MS(FAB) m/z 353(M+H)
단계 3: 5- 클로로 -2-피페라진-1-일-피리미딘의 제조
트리플루오로아세트산(2.0 ㎖)을 둥근바닥플라스크에 넣고, 교반을 완료한 후에 반응 혼합물을 5로 냉각시켰다. 5-클로로-2-[4-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-1-일]-피리미딘(0.21g)을 넣고, 내부 온도를 20 이하로 유지하였다. 발열 산-염기 반응을 조절하면서, 농 황산(1.0 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 75로 가열하였다. 반응 혼합물을 5로 냉각시키고, 증류수로 반응을 종료시키고, pH 8.00이 될 때까지 10N NaOH로 염기성화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 농축시시키고, 속성(flash) 크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 정제하여 5-클로로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.040g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.23(s, 2H), 3.83(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.97(t, 4H, J=5.1 Hz); MS(FAB) m/z 199(M+H)
단계 4: 4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.10g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 5-클로로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.05 ㎖, 0.40mmol), 1-Boc-피페라진(0.075g, 0.40mmol), K2CO3(0.17g, 1.2mmol) 및 KI(0.0070g, 0.04mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 2H), 3.74(t, 4H, J=4.9 Hz), 3.49(t, 4H, J=5.5 Hz), 1.48(s, 9H); MS(FAB) m/z 283(M+H)
단계 5: 5- 플루오로 -2-피페라진-1-일-피리미딘의 제조
디클로로메탄 중 50% 트리플루오로아세트산(2 ㎖) 용액에 4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.12g, 0.43mmol)을 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수층을 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고 감압 건조시켜 5-플루오로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.057g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 2H), 3.76(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.95(t, 4H, J=5.1 Hz); MS(FAB) m/z 183(M+H)
< 제조예 4> 4- 아이오도 - 벤즈알데히드의 제조
단계 1: 4- 아이오도 -N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 중 4-아이오도벤조산(0.50 g, 2.0 mmol) 용액에 EDCI(0.57 g, 3.0 mmol), HOBt(0.40 g, 3.0 mmol) 및 TEA(1.7 ㎖, 10.0 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 N,O-디메틸히드록실아민 HCl(0.23 g, 2.4 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-아이오도-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.32 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.78(m, 2H), 7.41-7.45(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.35(s, 3H); MS(FAB) m/z 291(M+H)
단계 2: 4- 아이오도 - 벤즈알데히드의 제조
테트라하이드로퓨란 중 상기 4-아이오도-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.32 mg, 1.1 mmol) 용액에 LAH(0.046 g, 1.2 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 증류수 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-아이오도-벤즈알데히드(0.25 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.96(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.59(d, 2H, J=8.4 Hz); MS(FAB) m/z 232(M+H)
< 제조예 5> 4-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 벤즈알데히드의 제조
단계 1: 4-(2-히드록시-에틸)- 벤조니트릴의 제조
아세토니트릴 중 4-아미노페네틸 알코올(1.0g, 7.3 mmol), CuCN(0.98 g, 11.0 mmol) 및 KCN(1.2 g, 18.2 mmol) 용액에 아세토니트릴 중 아질산tert-부틸(1.1 g, 11.0 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후에, 36시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기층을 6N HCl, 탄산 나트륨 포화 수용액, 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(50% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴(0.20g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.1 Hz), 3.85-3.90(m, 2H), 2.91(t, 2H, J=6.4 Hz), 1.40(t, 1H, J=5.2 Hz);
MS(FAB) m/z 149(M+H)
단계 2: 4-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 벤조니트릴의 제조
테트라하이드로퓨란(16 ㎖) 및 DMSO(4 ㎖) 중 페네틸 알코올(0.77g, 5.2mmol) 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 0.23 g, 5.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 아이오다이드(2.8g, 7.8mmol)을 첨가하고, 4-메톡시벤질 클로라이드(0.85 ㎖, 6.2mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 넣었다. 유기층을 수집하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-벤조니트릴(고체, 0.51g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.17(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.86(d, 2H, J=8.6 Hz), 4.43(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.66(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.94(t, 2H, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z 268(M+H)
단계 3: 4-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-벤조산의 제조
수산화 나트륨(0.91g, 22.8mmol)이 포함된 에탄올-증류수(1:1, 30 ㎖) 중 상기 단계 2에서 제조된 4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-벤조니트릴(0.51 g, 1.9 mmol) 용액을 12시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에서 증발시켜 제거하여 얻은 수용액을 1N HCl로 산성화하고, 추출 조작을 하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 상기 잔사(0.50g, 흰색 고체)를 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.19-7.34(m, 4H), 6.86(d, 2H, J=8.6 Hz), 4.45(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.67-3.71(m, 2H), 2.98(t, 2H, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z 287(M+H)
단계 4: N- 메톡시 -4-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-N- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 중 상기 단계 3에서 얻은 4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-벤조산(0.7g, 2.4mmol) 용액에 EDCI(0.62g, 3.6mmol), HOBt(0.48g, 3.6mmol) 및 TEA(1.6 ㎖, 12.0mmol)을 첨가하고 교반하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 N,O-디메틸히드록실아민 HCl(0.28g, 2.9mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 N-메톡시-4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-N-메틸-벤즈아미드(0.55g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.62(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.20-7.24(m, 4H), 6.85-6.88(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.67(t, 2H, J=7.1 Hz), 3.56(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.94(t, 2H, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z 330(M+H)
단계 5: 4-[2-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 벤즈알데히드의 제조
테트라하이드로퓨란 중 상기 N-메톡시-4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-N-메틸-벤즈아미드(0.55mg, 1.7mmol) 용액에 LAH(0.072g, 1.9mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 증류수 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-벤즈알데히드(0.43g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.98(s, 1H), 7.80(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.18-7.40(m, 4H), 6.84-6.87(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.69(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.98(t, 2H, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z 271(M+H)
< 제조예 6> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-벤조산의 제조
단계 1: N- 메톡시 -N- 메틸 - 테레프탈라믹 산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중 테레프탈 산 모노메틸에스테르(0.50 g, 2.8 mmol) 용액에 EDCI(0.80 g, 4.2 mmol), HOBt(0.57 g, 4.2 mmol) 및 TEA(2.0 ㎖, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 N,O-디메틸히드록실아민 HCl(0.24 g, 2.5 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 N-메톡시-N-메틸-테레프탈라믹 산 메틸 에스테르(0.24 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.07(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.72(d, 2H, J=8.6 Hz), 3.94(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.37(s, 3H)
단계 2: 4- 포르밀 -벤조산 메틸 에스테르의 제조
테트라하이드로퓨란 중 상기 N-메톡시-N-메틸-테레프탈라믹 산 메틸에스테르(1.1 g, 4.9 mmol) 용액에 LAH(0.18 g, 4.9 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 증류수 및 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르(0.34 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.10(s, 1H), 8.20(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.4 Hz), 3.96(s, 3H)
단계 3: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.24 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.15 g, 0.89 mmol), 4-포르밀-벤조산메틸에스테르(0.21 g, 0.89 mmol) 및 DDQ(0.22 g, 0.98 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.18(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.73(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22(d, 1H, J=2, 2 Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.2, 8.8 Hz), 6.99(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.96(s, 3H);
MS(FAB) m/z 380(M+H)
단계 4: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-벤조산의 제조
4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.24 g, 0.63 mmol)을 넣은 플라스크에 테트라하이드로퓨란/ 증류수(1:1)를 실온에서 첨가하고, LiOH(0.040 g, 0.94 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수(25 ㎖)로 희석하여 2N HCl로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 정제하여 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산(0.20 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.15(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18(d, 1H, J=2, 2 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.8 Hz)
< 제조예 7> 메틸 4-(2- 클로로 -2-( 메틸티오 )아세틸) 벤조에이트의 제조
단계 1: 메틸 4-(2- 브로모아세틸 ) 벤조에이트의 제조
아세트산 중, 상기 4-아세톡시아세토페논(1.5 g, 8.4 mmol) 의 교반된 용액에, Br2(0.43 ㎖, 8.4 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(디클로로메탄/n-Hexane 용매) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(1.72 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz), 8.04(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.47(s. 2H), 3.96(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(2-( 메틸티오 )아세틸) 벤조에이트의 제조
아세트산 중, 상기 메틸-4-(2-브로모아세틸)벤조에이트 화합물(1.72 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액에, 벤젠(10 ㎖) 중, 메틸 메르캅탄 소듐 염(3.28 ㎖ 물중 15%, 7.02 mmol)을 상온에서 트리옥틸 메틸암모늄 클로라이드(Trioctyl methylammoniun chloride) (촉매량)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(에틸아세테이트/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(1.1 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.03(d, 2H, J=8.4 Hz), 3.96(s, 3H), 3.77(s. 3H), 2.13(s, 3H)
단계 3: 메틸 4-(2- 클로로 -2-( 메틸티오 )아세틸) 벤조에이트의 제조
사염화탄소(5.0 ㎖) 중, 메틸 4-(2-(메틸티오)아세틸)벤조에이트(0.43 g, 1.92 mmol) 의 교반된 용액에, N-클로로숙시니미드(0.256 g, 1.92 mmol)을 상온에서 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 유기층을 재결정법으로 정제를 수행하여(디클로로메탄/n-Hexan) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.255 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.07(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.34(s, 1H), 3.96(s. 3H), 2.23(s, 3H)
< 실시예 231> {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-아세트산의 제조
단계 1: 메틸 4-(5-(4- 클로로페녹시 )-3-( 메틸티오 ) 벤조퓨란 -2-일) 벤조에이트의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 1에 따라, 메틸 4-(2-클로로-2-(메틸티오)아세틸)벤조에이트(0.210 g, 0.952 mmol), 4-(4-클로로페녹시)페놀(0.246 g, 0.952 mmol) 및 염화아연(0.259 g, 1.90 mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.240 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, 2H, J=8.7 Hz), 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.29(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.06(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 6.94(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.95(s. 3H), 2.36(s, 3H)
단계 2: 메틸 4-(5-(4- 클로로페녹시 )-3-( 메틸티오 ) 벤조퓨란 -2-일) 벤조에이트의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 2에 따라, 메틸 4-(5-(4-클로로페녹시)-3-(메틸티오)벤조퓨란-2-일)벤조에이트(0.230 g, 0.541 mmol), 라니-니켈(과량) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.185 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.91(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35-7.21(m, 3H), 7.09-6.91(m, 4H), 3.94(s, 3H)
단계 3: 메틸 {4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조퓨란 -2-일)- 페닐 }-메탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중, LAH(1M 테트라하이드로퓨란 용액 0.977 ㎖, 0.977 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 4-(5-(4-클로로페녹시)벤조퓨란-2-일)벤조에이트(0.185 g, 0.488 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고 물 및 포화 NaHCO3 용액으로 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.155 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.85(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47(m, 3H), 7.35-7.19(m, 3H), 7.09-6.91(m, 4H), 4.74(s, 2H), 1.75(bs, 1H).
단계 4: 2-(4- 클로로메틸 - 페닐 )-5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란의 제조
CH2Cl2(20 ㎖) 중, 0 ℃의 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-메탄올(1.4 g, 4.13 mmol)의 냉각된 용액에, 티오닐 클로라이드(0.899 ㎖, 12.4 mmol)로 처치하고 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(에틸아세테이트/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(1.23 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.85(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47(m, 3H), 7.35-7.19(m, 3H), 7.09-6.91(m, 4H), 4.63(s, 2H).
단계 5: {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }- 아세토니트릴의 제조
드디메틸포름아미드(5 ㎖) 중, 2-(4-클로로메틸-페닐)-5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란(1.23 g, 3.33 mmol) 및 소듐 시아니드(0.326 g, 6.66 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 증류수 로 희석하고 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(에틸아세테이트/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.700 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.85(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47(m, 3H), 7.35-7.19(m, 3H), 7.09-6.91(m, 4H), 3.80(s, 2H).
단계 6: {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }- 아세트 산의 제조
{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세토니트릴(700 mg, 1.94 mmol) 및 소듐 히드록시드 용액(15%, ethanol:water=1:1, 20 ㎖)을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 재결정법으로 정제를 수행하여(디클로로메탄/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.550 g).
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.86(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.66(m, 1H), 7.42-7.28(m, 6H), 7.10-6.98(m, 3H), 3.64(s, 2H);
MS(FAB) m/z 379(M+H),
mp 165 ℃
< 실시예 1> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판 -1- 아민의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(4- 클로로 - 페녹시 )-1-니트로-벤젠의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 1에 따라, 상기 제조예 2에서 제조된 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(10.9 g, 44.1 mmol), 4-클로로페놀(6.0 g, 46.3 mmol) 및 탄산 칼슘(9.1 g, 66.1 mmol)을 이용하여 목적화합물(13.3 g, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.41-7.31(m, 7H), 6.95(m, 2H), 6.62(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.51(dd, 1H, J=9.0, 2.4Hz), 5.16(s, 2H)
단계 2: 5-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페놀의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 2에 따라, 상기 단계 1에서 제조된 2-벤질옥시-4-(4-클로로-페녹시)-1-니트로-벤젠(13.3 g, 37.4 mmol) 밀 트리플루오로 아세트산(41 mL, 560 mmol)을 이용하여 목적화합물(7.8 g, 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.88(s, 1H), 8.09(d, 2H, J= 9.6 Hz), 7.41(d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.05(d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.59(dd, 1H, J= 9.3, 2.4 Hz), 6.51(d, 1H, J=2.4 Hz)
단계 3: 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 3에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 5-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페놀(7.8 g, 29.3 mmol), 틴(II)클로라이드(tin(II)chloride)(19.9 g, 88.1 mmol) 및 진한 HCl(con. HCl)(100 mL, mmol)을 이용하여 목적화합물(3.7 g, 53 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.23(d, 2H, J= 9.0 Hz), 6.87(d, 2H, J= 9.0 Hz), 6.76(m, 1H), 6.46(m, 2H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 4에 따라, 상기 단계 3에서 제조된 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀(2.0 g, 8.5 mmol), 아세트산 4-포밀-페닐 에스테르(1.4 g, 8.5 mmol) 및 DDQ(2.1 g, 9.3 mmol)을 이용하여 목적화합물(1.9 g, 59 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.23(d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.71(d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.35-7.24(m, 4H), 7.21(d, 1H, J=2.4Hz), 7.08-6.96(m, 3H), 2.35(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 5에 따라, 상기 단계 4에서 제조된 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(1.5 g, 3.9 mmol), 2N NaOH(50mL)을 이용하여 목적화합물(1.3g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.32(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.06-6.96(m, 3H), 6.20(bs, 1H);
MS(FAB) m/z 338(M+H)
단계 6: 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸의 제조
일반적 제조공정-1의 단계 6에 따라, 상기 단계 5에서 제조된 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.30 g, 0.89 mmol), 1-bromo-3-클로로 프로판(0.18 mL, 1.8 mmol) 및 탄산 칼슘(0.25 g, 1.8 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.30 g, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.10-8.17(m, 2H), 7.66(d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.28-7.33(m, 2H), 7.20(d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.95-7.05(m, 5H), 4.21(t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.77(t, 2H, J= 6.2 Hz), 2.24-2.32(m, 2H);
MS(FAB) m/z 414(M+H)
단계 7: 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프 로판-1- 아민의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸아민(0.03 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.10 g, 0.24 mmol), 디에틸아민(0.091 g, 0.32 mmol), 탄산 나트륨(0.087 g, 0.63mmol) 및 KI(0.12 g, 0.72 mmol)을 이용하여 오일상의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.17(m, 2H), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.29-7.32(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 4.14(t, 2H, J=5.8 Hz), 2.86(m, 6H), 2.20(m, 2H), 1.27(m, 6H);
MS(FAB) m/z 450(M+H)
< 실시예 2> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.032 g)을 상기 벤즈옥사졸의 일반적인 합성법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 피롤리딘(0.015 ㎖, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.13(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.71(m, 6H), 2.11(m, 2H), 1.85(m, 4H);
MS(FAB) m/z 448(M+H); mp 98
< 실시예 3> (R)- tert -부틸 1-(3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페녹시)프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.090 g)을 상기 벤즈옥사졸의 일반적인 합성법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.100 g, 0.241 mmol), (3R)-피롤리딘-3-일 카바믹산 tert-부틸에스테르(0.068 g, 0.362 mmol), 탄산 나트륨(0.154 g, 1.45 mmol) 및 KI(0.080 g, 0.483 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.86(bs, 1H), 4.13(m, 3H), 2.87(bs, 1H), 2.65(m, 4H), 2.32(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.63(bs, 1H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 124 ℃
< 실시예 4> (S)- tert -부틸 1-(3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페녹시)프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.086 g)을 상기 벤즈옥사졸의 일반적인 합성법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.100 g, 0.241 mmol), (3S)-피롤리딘-3-일 카바믹산 tert-부틸에스테르(0.068 g, 0.362 mmol), 탄산 나트륨(0.154 g, 1.45 mmol) 및 KI(0.080 g, 0.483 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.32(d, 2H, J=9.9 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.85(bs, 1H), 4.13(m, 3H), 2.88(bs, 1H), 2.65(m, 4H), 2.29(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.65(bs, 1H), 1.45(s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 125 ℃
< 실시예 5> (R)-1-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 피롤리딘 -3- 일아민의 제조
디클로로메탄(1.0 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.060 g, 0.126 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.164 ㎖, 2.13 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2N NaOH 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 목적 화합물 (R)-1-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민(0.030 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.66(m, 1H), 3.01-2.61(m, 6H), 2.26-2.08(m, 3H), 1.67(m, 1H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 6> (S)-1-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 피롤리딘 -3- 일아민의 제조
디클로로메탄(1.0 ㎖) 중 상기 실시예 4에서 얻은 (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.060 g, 0.126 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.164 ㎖, 2.13 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2N NaOH 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 (S)1-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민(0.025 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.52(m, 1H), 2.78-2.56(m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.49(m, 1H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 106 ℃
< 실시예 7> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.023 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.03 g, 0.072 mmol), 피페리딘(11 ㎕, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.023 g, 0.22 mmol) 및 KI(0.036 g, 0.22 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.94-7.05(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.85-2.90(m, 6H), 2.29(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.82-0.94(m, 2H);
MS(FAB) m/z 462(M+H);
mp 200 ℃
< 실시예 8> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.12 mmol), 모르폴린(0.015 g, 0.17 mmol), 탄산 나트륨(0.070 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.94-7.05(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.71-3.74(m, 4H), 2.46-2.57(m, 6H), 1.96-2.05(m, 2H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 9> 2-{4-[3-(4- tert -부틸-피페리딘-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-{4-[3-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.039 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 4-tert-부틸-피페리딘, HCl(0.032 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.10(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.06(d, 1H, J=1.1 Hz), 2.54(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.10-1.89(m, 4H), 1.68(d, 2H, J=13.2 Hz), 1.39(m, 2H), 1.01(m, 1H), 0.86(s, 9H);
MS(FAB) m/z 519(M+H);
mp 128 ℃
< 실시예 10> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[3-(4- 페닐 -피페리딘-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.017 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 4-페닐-피페리딘(0.032 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.19(m, 8H), 7.05-6.96(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.13(d, 2H, J=11.4 Hz), 2.64-2.50(m, 3H), 2.10(m, 4H), 1.87(m, 4H);
MS(FAB) m/z 539(M+H);
mp 120 ℃
< 실시예 11> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페라진-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-벤조옥사졸의 제조
디클로로메탄(2 ㎖) 중 실시예 18의 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.100 g, 0.241 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.274 ㎖, 3.55 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 MC에 용해시키고, 2N NaOH 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 6.83(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.92(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.50(m, 6H), 2.00(m, 2H);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 120 ℃
< 실시예 12> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.020 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 4-메틸-피페라진(0.020 ㎖, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.57(m, 10H), 2.33(s, 3H), 2.02(m, 2H);
MS(FAB) m/z 478(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 13> 2-(4-(3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)에탄올의 제조
드디메틸포름아미드 중 상기 실시예 11의 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.086 mmol), 2-브로모에탄올 및 K2CO3(0.024 g, 0.172 mmol) 혼합물을 100에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올(0.015 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.10(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.62(t, 2H, J=5.4 Hz), 2.56(m, 12), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 508(M+H);
mp 112 ℃
< 실시예 14> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 피페라진-1-카르복실산메틸에스테르(0.026 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.70(s, 3H), 3.50(bs, 4H), 2.56(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.43(bs, 4H), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 522(M+H);
mp 144 ℃
< 실시예 15> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 피페라진-1-카르복실산에틸에스테르(0.029 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.18-4.09(m, 4H), 3.50(t, 4H, J=5.0 Hz), 2.56(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.44(t, 4H, J=5.0 Hz), 2.01(m, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 536(M+H);
mp 123 ℃
< 실시예 16> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(0.039 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 피페라진-1-카르복실산 이소프로필에스테르(0.031 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.92(m, 1H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.49(t, 4H, J=5.0 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.43(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.01(m, 2H), 1.24(d, 6H, J=6.3 Hz);
MS(FAB) m/z 550(M+H);
mp 108 ℃
< 실시예 17> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 이소부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소부틸에스테르(0.041 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), 피페라진-1-카르복실산이소부틸에스테르(0.034 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.87(d, 2H, J=6.6 Hz), 3.51(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.56(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.44(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.04-1.89(d, 3H), 0.94(d, 6H, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 107 ℃
< 실시예 18> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.020 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.04 g, 0.097 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.028 g, 0.15 mmol), 탄산 나트륨(0.061 g, 0.58 mmol) 및 KI(0.048 g, 0.29 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.18(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.05(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.42-3.46(m, 4H), 2.55(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.40-2.43(m, 4H), 1.98-2.03(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 147 ℃
< 실시예 19> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.121 mmol), N-페닐피페라진(0.030 ㎖, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.724 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.25(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.84(m, 8H), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.23(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.64(m, 6H), 2.06(m, 2H);
MS(FAB) m/z 540(M+H);
mp 162 ℃
< 실시예 20> 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-6-(4-클 로로페녹 시) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.016 g)을 실시예 13의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 11의 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.086 mmol), 2-클로로피리미딘(0.012 g, 0.103 mmol) 및 K2CO3(0.024 g, 0.172 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.04-6.96(m, 5H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.16(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.85(t, 2H, J=5.1 Hz), 2.61-2.53(m, 6), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 542(M+H);
mp 114 ℃
< 실시예 21> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4-{3-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸(0.014 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.072 mmol), 5-플루오로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.014 g, 0.080 mmol), 탄산 나트륨(0.046 g, 0.43 mmol) 및 KI(0.036 g, 0.22 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(s, 2H), 8.14(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.79(t, 4H, J=4.7 Hz), 2.61-2.52(m, 6H), 2.05(t, 2H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 542(M+H);
mp 114 ℃
< 실시예 22> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4-{3-[4-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸(0.008 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-피리미딘(0.030 g, 0.072 mmol), 5-클로로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.018 g, 0.094 mmol), 탄산 나트륨(0.046 g, 0.43 mmol) 및 KI(0.036 g, 0.22 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 8.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.82(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.62-2.52(m, 6H), 2.08-2.03(m, 2H);
MS(FAB) m/z 576(M+);
mp 160 ℃
< 실시예 23> 2-(2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }- 에톡시 )-에탄올의 제조
드디메틸포름아미드 중 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.050 g, 0.148 mmol), 2-(2-클로로에톡시)에탄올(0.024 ㎖, 0.222 mmol), KI(0.049 g, 0.296 mmol), 및 Na2CO3(0.094 g, 0.888 mmol)의 혼합물을 105 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-에탄올(0.030 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.95(m, 5H), 4.23(t, 2H, J=4.5 Hz), 3.92(t, 2H, J=4.7 Hz), 3.79(bs, 2H), 3.70(m, 2H);
MS(FAB) m/z 426(M+H);
mp 96 ℃
< 실시예 24> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-에틸)-디에틸- 아민의 제조
단계 1: 2-[4-(2- 클로로 - 에톡시 )- 페닐 ]-6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.340 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.340 g, 1.0 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(0.167 ㎖, 2.0 mmol) 및 탄산 칼륨(0.278 g, 2.0 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0), 7.20(d, 1H, J=2.1), 7.06-6.96(m, 5H), 4.32(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.86(t, 2H, J=5.7 Hz).
단계 2:(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }- 에틸)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민(0.032 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.060 g, 0.15 mmol), 디에틸아민(0.047 ㎖, 0.45 mmol), 탄산 나트륨(0.095 g, 0.90 mmol) 및 KI(0.050 g, 0.30 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.15(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.94(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.68(d, 4H, J=7.2 Hz), 1.10(t, 3H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 437(M+H);
mp 98 ℃
< 실시예 25> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.039 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.060 g, 0.15 mmol), 피페리딘(0.022 ㎖, 0.23 mmol), 탄산 나트륨(0.095 g, 0.90 mmol) 및 KI(0.050 g, 0.30 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.24(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.87(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.60(bs, 4H), 1.66(m, 4H), 1.49(m, 2H);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 26> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.032 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.060 g, 0.15 mmol), 모르폴린(0.020 ㎖, 0.23 mmol), 탄산 나트륨(0.095 g, 0.90 mmol) 및 KI(0.050 g, 0.30 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.20(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.75(t, 4H, J=4.7 Hz), 2.84(m, 2H), 2.60(t, 4H, J=4.7 Hz);
MS(FAB) m/z 451(M+H);
mp 139 ℃
< 실시예 27> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-에틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.035 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.060 g, 0.15 mmol), 피페라딘-1-카르복실산-tert-부틸에스테르(0.035 g, 0.23 mmol), 탄산 나트륨(0.095 g, 0.90 mmol) 및 KI(0.050 g, 0.30 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.19(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.47(m, 4H), 2.86(m, 4H), 2.54(m, 4H), 1.48(s, 9H);
MS(FAB) m/z 550(M+H);
mp 100 ℃
< 실시예 28> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸(0.033 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g, 0.075 mmol), 1-(2-피리미딜)-피페라진(0.020 mg, 0.11 mmol) 및 탄산 나트륨(0.048 g, 0.45 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.77 Hz), 8.14(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.58 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.2(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.05(d, 2H, J=8.79 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.51(t, 1H, J=4.77 Hz), 4.24(t, 2H, J=5.31 Hz), 3.87(t, 2H, J=4.77 Hz), 2.91(s, 2H), 2.68(s, 4H);
MS(FAB) m/z 528(M+H);
mp 164 ℃
< 실시예 29> 2-(4-(1- 메틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [ d]옥사졸의 제조
테트라하이드로퓨란 중 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.055 g, 0.163 mmol), 4-히드록시-1-메틸피페리딘(0.029 ㎖, 0.244 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.064 g, 0.244 mmol) 용액에 DIAD(0.048 ㎖, 0.244 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 48시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수 용매로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.018 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.94(m, 5H), 4.45(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.34(m, 5H), 2.07(m, 2H), 1.91(m, 2H);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 115 ℃
< 실시예 30> tert-부틸 4 -(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
표제물질, tert-부틸 4 -(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.180 g)을 일반적 제조공정-2의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.150 g, 0.444 mmol), 4-히드록시-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.134 g, 0.666 mmol), 트리페닐포스핀(0.175 g, 0.666 mmol) 및 DIAD(0.131 ㎖, 0.666 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.96(m, 5H), 4.59(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.38(m, 5H), 1.95(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 521(M+H);
mp 140 ℃
< 실시예 31> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
용액 디클로로메탄(3 ㎖) 중 tert-부틸 4 -(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.140 g, 0.269 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.339 ㎖, 5.37 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.090 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.29(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.17(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.02-6.94(m, 5H), 4.48(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.77(m, 5H), 2.04(m, 2H), 1.72(m, 2H);
MS(FAB) m/z 421(M+H);
mp 117 ℃
< 실시예 32> 1-(4-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )피페리딘-1-일) 에타논의 제조
용액 디클로로메탄 중 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.119 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.010 ㎖, 0.143 mmol) 혼합물에 TEA(0.020 ㎖, 0.143 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 1-(4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)에타논(0.045 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 5H), 4.67(m, 1H), 3.78-3.67(m, 3H), 3.46(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.99-1.86(m, 4H);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 156 ℃
< 실시예 33> 2-(4-(1- 에틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [ d]옥사졸의 제조
용액 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 LAH(테트라하이드로퓨란 중 1M 용액) (0.160 ㎖, 0.160 mmol)을 첨가한 후, 상기 실시예 32에서 제조된 화합물 1-(4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)에타논(0.037 g, 0.080 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증류수 및 포화 NaHCO3 용액으로 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.005 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.48(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.50(m, 4H), 2.11(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.15(d, 3H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 100 ℃
< 실시예 34> 2-(4-(1- 이소프로필피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
용액 드디메틸포름아미드에 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.040 g, 0.095 mmol), 2-아이오도-프로판(0.010 ㎖, 0.095 mmol) 및 탄산 칼륨(0.026 g, 0.190 mmol)을 녹인 후, 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.015 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.94(m, 5H), 4.47(m, 1H), 2.84(m, 3H), 2.53(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.12(d, 6H, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 95 ℃
< 실시예 35> 2-(4-(1- 벤질피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [ d]옥사졸의 제조
용액 아세토니트릴에 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.035 g, 0.083 mmol) 및 탄산 칼륨(0.023 g, 0.166 mmol)을 첨가한 뒤, 상기 현탁액에, 벤질브로마이드(0.011 ㎖, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.025 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.27(m, 6H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05-6.95(m, 6H), 4.43(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.76(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.87(m, 2H);
MS(FAB) m/z 511(M+H);
mp 140 ℃
< 실시예 36> 2-(4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
용액 드디메틸포름아미드에 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.119 mmol), 탄산 칼륨(0.033 g, 0.238 mmol) 현탁액에, 2-클로로피리미딘(0.016 g, 0.143 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-(벤조옥사졸-2-일)피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.027 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.15(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=9.4 Hz), 7.31(d, 2H, J=3.0 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.07-6.96(m, 5H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.69(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 2H);
MS(FAB) m/z 499(M+H);
mp 175 ℃
< 실시예 37> 2-(4-(1- 페닐피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [ d]옥사졸의 제조
용액 톨루엔 중 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.119 mmol), 브로모벤젠(0.015 ㎖, 0.143 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.007 g, 0.024 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.003 g, 0.012 mmol) 용액에 NaOt-Bu(0.014 g, 0.143 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 상기 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(1-페닐피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.028 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.25(m, 4H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.06-6.96(m, 5H), 6.87(t, 1H, J=7.2 Hz), 4.59(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.00(m, 2H);
MS(FAB) m/z 497(M+H);
mp 147 ℃
< 실시예 38> 4-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시메틸 }-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
테트라하이드로퓨란 중 DIAD(0.073 ㎖, 0.37 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.097 g, 0.37 mmol) 용액에 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.050 g, 0.15 mmol) 및 4-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.048 g, 0.22 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.032 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.64(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.16(b, 2H), 3.88(d, 2H, J=6.4 Hz), 2.76(t, 2H, J=13.1 Hz), 2.00(b, 1H), 1.84(d, 2H, J=13.1 Hz), 1.47(s, 9H), 1.35-1.27(m, 2H);
MS(FAB) 535 m/z(M+H); mp 210 ℃
< 실시예 39> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.19 g)을 상기 일반적 제조공정-2의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 38에서 제조된 4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.26 g, 0.48 mmol) 및 트리플루오로아세트산으로부터 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.94(m, 5H), 3.88(d, 2H, J=6.2 Hz), 3.49(s, 1H), 3.21-3.17(b, 2H), 2.73-2.65(m, 2H), 1.98-1.76(m, 3H), 1.43-1.34(m, 2H);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 198 ℃
< 실시예 40> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
용액 포름알데히드(0.010 ㎖, 0.11 mmol) 37% 수용액에 시아노보로하이드라이드 나트륨(테트라하이드로퓨란 중 1M 용액, 0.068 mmol)을 넣은 후에, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올 혼합물 중 실시예 39의 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.057 mmol) 용액을 첨가하였다. 대기 온도하에서 30분동안 교반한 후에, 유기층을 감압 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 증류수로 분배시켰다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.0070 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.94(m, 5H), 3.96(d, 2H, J=5.3 Hz), 3.36(d, 2H, J=12.3 Hz), 2.79(s, 3H), 2.61(t, 2H, J=11.7 Hz), 2.08-2.02(m, 3H), 1.86-1.83(m, 2H);
MS(FAB) 450 m/z(M+H);
mp 135 ℃
< 실시예 41> 1-(4-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시메틸 }-피페리딘-1-일)- 에타논의 제조
용액 디클로로메탄에 실시예 39에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.11 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.010 ㎖, 0.14 mmol) 혼합물에 TEA(0.02 ㎖, 0.14 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 1-(4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-에타논(0.038 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.17(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.03-6.93(m, 5H), 4.68(d, 1H, J=13.2 Hz), 3.93-3.85(m, 2H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.02-1.83(m, 2H), 1.35-1.23(m, 4H);
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 160 ℃
< 실시예 42> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(1-에틸-피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.0080 g)을 상기 실시예 33의 합성 방법에 따라, 실시예 41에서 제조된 1-(4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-에타논(0.020 g, 0.046 mmol) 및 LAH(0.0040 g, 0.092 mmol)을 이용하여 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.17(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.03-6.93(m, 5H), 4.68(m, 1H), 3.93-3.85(m, 2H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.02-1.83(m, 2H), 1.35-1.23(m, 6H);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 142 ℃
< 실시예 43> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
드디메틸포름아미드 중 상기 실시예 39에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.057 mmol), 2-아이오도-프로판(0.010 ㎖, 0.097 mmol) 및 탄산 칼륨(0.0080 g, 0.057 mmol) 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.011 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 3.92(b, 3H), 3.21(b, 3H), 2.50(b, 2H), δ2.02-1.25(m, 9H), 0.88-0.85(m, 1H);
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 179 ℃
< 실시예 44> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(1- 페닐 -피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
용액 톨루엔에서 상기 실시예 39에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.057 mmol), 브로모벤젠(0.010 ㎖, 0.068 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(0.0030 g, 0.011 mmol) 및 Pd2(dba)­3(0.0060 g, 0.0057 mmol) 용액에 NaOt-Bu(0.0060 g, 0.069 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 상기 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-페닐-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.010 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32-7.24(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 6.85(t, 1H, J=7.3 Hz), 3.94(d, 2H, J=6.1 Hz), 3.75(d, 2H, J=12.4 Hz), 2.81-2.74(m, 2H), 2.00-1.97(m, 3H), 1.58-1.54(m, 2H);
MS(FAB) m/z 511(M+H);
mp 165 ℃
< 실시예 45> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.014 g)을 상기 제조예 1과 동일한 합성법에 따라, 실시예 39에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.057 mmol) 및 2-클로로피리미딘(0.0080 g, 0.069 mmol) 및 탄산 칼륨(0.016 g, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.7 Hz), 8.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 6.46(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.84(d, 2H, J=13.2 Hz), 3.91(d, 2H, J=6.4 Hz), 2.98-2.89(m, 2H), 2.17-1.94(m, 3H), 1.43-1.35(m, 2H);
MS(FAB) m/z 513(M+H);
mp 176 ℃
< 실시예 46> 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.010 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 39에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.057 mmol), 벤질브로마이드(0.010 ㎖, 0.063 mmol) 및 탄산 칼륨(0.016 g, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.51-7.40(m, 5H), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.6 Hz), 7.05-6.94(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.95(s, 2H), 4.09-4.03(m, 4H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.37-2.04(m, 3H);
MS(FAB) m/z 525(M+H);
mp 103 ℃
< 실시예 47> {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산의 제조
단계 1: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 아이오도 - 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-아이오도-페닐)-벤조옥사졸(0.23 g)을 상기 일반적 제조공정-3의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀(0.30 g, 1.3 mmol), 상기 제조예 4에서 제조된 4-아이오도-벤즈알데히드(0.30 g, 1.3 mmol) 및 DDQ(0.32 g, 1.4 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.94(m, 4H), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31-7.39(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06(dd, 1H, J=2.4, 8.6 Hz), 6.97-7.00(m, 2H);
MS(FAB) m/z 447(M+H)
단계 2: {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산 에틸 에스테르의 제조
실온에서 상기 단계 1에서 제조된 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-아이오도-페닐)-벤조옥사졸(0.2 g, 0.45 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(0.082 g, 0.67 mmol)에 드디메틸포름아미드를 첨가하였다. Mn(0.050 g, 0.90 mmol)을 도입한 후에, NiBr2bipy(0.034 g, 0.090 mmol)을 첨가한 뒤, 마지막으로 TFA(cat.)를 첨가하여 Mn 금속을 활성화시켰다. 80 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 가수분해한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(15% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(0.045 g, 고체)를 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.20-7.33(m, 4H), 6.97-7.07(m, 3H), 4.17(q, 2H, J=7.5 Hz), 3.69(s, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 407(M+H)
단계 3: {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산( LKS -701)의 제조
테트라하이드로퓨란/증류수(1/1) 중 상기 단계 2에서 제조된 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산에틸에스테르(0.070 g, 0.17 mmol) 용액에 수산화 리튬 이수화물(0.010 g, 0.26 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.058 g, 고체)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.97-7.01(m, 2H), 3.72(s, 2H);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 145 ℃
< 실시예 48> 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 -아 세트아미드의 제조
단계 1: {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세틸 클로라이드의 제조
상기 일반적 제조공정-3의 단계 4에 따라, 디클로로메탄 중 실시예 47의 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.24 g, 0.46 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(0.46 ㎖, 6.3 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 감압하에서 농축하여 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.26 g)을 얻었다.
단계 2: 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 - 아세트아미드의 제조
테트라하이드로퓨란 중 디에틸아민(0.023 ㎖, 0.22 mmol) 용액에 상기 단계 1에서 얻은 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.080 g, 0.20 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/n-Hex 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드(0.033 g, 흰색 고체)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.42(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 6.98(d, 2H, J=6.8 Hz), 3.77(s, 2H), 3.30-3.45(m, 4H), 1.14(t, 6H, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+);
mp 107 ℃
< 실시예 49> 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-1-피페리딘-1-일- 에타논의 제조
표제물질, 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논(0.020 g)을 상기 일반적 제조공법-3의 일반적 합성법에 따라, {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.040 g, 0.10 mmol) 및 피페리딘(0.011 ㎖, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.42(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.21(d, 2H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.80(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.40(t, 2H, J=5.5 Hz), 1.60-1.57(b, 4H), 1.39(m, 2H);
MS(FAB) m/z 447(M+);
mp 174 ℃
< 실시예 50> 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-1-모르폴린-4-일- 에타논의 제조
표제물질, 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논(0.025 g)을 상기 일반적 제조공법-3의 일반적 합성법에 따라, {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.040 g, 0.10 mmol) 및 모르폴린(0.010 ㎖, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.41(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.07(dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.81(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.47-3.54(m, 4H);
MS(FAB) m/z 449(M+);
mp 162 ℃
< 실시예 51> 4-(2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.023 g)을 상기 일반적 제조공법-3의 일반적 합성법에 따라, {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.040 g, 0.1 mmol) 및 tert-부틸-피페라진카르복실레이트(0.020 g, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.41(d, 2H, J=8.2), 7.32(d, 2H, J=9.0), 7.21(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.82(s, 2H), 3.63(b, 2H), 3.42-3.40(b, 4H), 3.27(b, 2H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 548(M+);
mp 181 ℃
< 실시예 52> {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산 메틸 에스테르의 제조
용매 디클로로메탄 중 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.021 g, 0.055 mmol) 용액에 EDCI(0.016 g, 0.083 mmol), HOBt(0.011 g, 0.083 mmol) 및 TEA(0.02 ㎖, 0.16 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 메탄올(0.5 ㎖)와 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(15% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(고체, 0.010 g)를 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.97-7.01(m, 2H), 3.7(s, 5H);
MS(FAB) m/z 393(M+H);
mp 133 ℃
< 실시예 53> {4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산 tert-부틸에스테르의 제조
표제물질, {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸에스테르(고체, 0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-4의 일반적인 합성법에 따라, {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.025 g, 0.066 mmol), EDCI(0.019 g, 0.10 mmol), HOBt(0.014 g, 0.10 mmol), TEA(0.03 ㎖, 0.20 mmol) 및 t-부탄올(0.5 ㎖)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.97-7.01(m, 2H), 3.61(s, 2H), 1.45(s, 9H);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 142 ℃
< 실시예 54> 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트아미드의 제조
CHCl3 중 {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.050 g, 0.13 mmol) 및 SOCl2(0.10 ㎖, 1.3 mmol) 용액을 14시간 동안 환류시켰다. 감압 CHCl3 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔사를 톨루엔(25 ㎖)으로 2회 추출하고 증발시켜 남아있는 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 넣고 NH3(0.5M 디옥산) (1.3 ㎖, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트아미드(0.010 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=7.9 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31-7.34(m, 2H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 3.66(s, 2H);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 234 ℃
< 실시예 55> 2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에탄올의 제조
표제물질, 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(고체, 0.29 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 4-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-벤즈알데히드(0.37 g, 1.6 mmol), 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀(0.38 g, 1.4 mmol) 및 DDQ(0.77 g, 3.4 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.29-7.41(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.95-7.07(m, 3H), 3.93(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.96(t, 2H, J=6.4 Hz);
MS(FAB) m/z 365(M+H);
mp 112 ℃
< 실시예 56> 2-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 에탄아민의 제조
단계 1: 4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페네틸 메탄술포네이트의 제조
MC(10 ㎖) 중 실시예 55의 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.25 g, 0.68 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.06 ㎖, 0.82 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.82 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 잔사를 MC로 희석하여 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페네틸 메탄술포네이트(0.24 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.42-7.21(m, 5H), 7.08-6.96(m, 3H), 4.48(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.14(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.90(s, 3H);
MS(FAB) m/z 444(M+H)
단계 2: 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(2- 아지도에틸 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
드디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페네틸메탄술포네이트(0.24 g, 0.54 mmol) 용액에 아지드화 나트륨(0.14 g, 2.16 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 50 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-아지도에틸)페닐)벤조[d]옥사졸(0.20 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(m, 2H), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.39-7.20(m, 5H), 7.07-6.95(m, 3H), 3.57(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.97(t, 2H, J=7.0 Hz);
MS(FAB) m/z 391(M+H)
단계 3: 2-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 에탄아민의 제조
테트라하이드로퓨란/메탄올(2:1, 3 ㎖)를 플라스크에 넣고, 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-아지도에틸)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.13 mmol), 페닐 설파이드(0.19 mg, 0.01 mmol) 및 10% Pd/C(0.05 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 수소화 반응을 수행한 후에, 셀라이트 베드(celite bed)를 통과시켜 여과하고, 에틸아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축하였다. 상기 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)에탄아민(0.046 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.08(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.80(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.54-7.42(m, 5H), 7.13-7.06(m, 3H), 2.85-2.76(m, 4H);
MS(FAB) m/z 365(M+H);
mp 248 ℃
< 실시예 57> N-(2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸)-아세트아미드의 제조
테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 중 실시예 56의 2-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)에탄아민 (0.046 g, 0.13 mmol) 용액에 무수 아세트산(0.02 ㎖, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 ㎖, 0.25 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 테트라하이드로퓨란를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드(0.030 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37-7.21(m, 5H), 7.07-6.97(m, 3H), 5.55(brs, 1H), 3.56(quartet, 2H, J=6.8 Hz), 2.91(t, 2H, J=7.0 Hz), 1.96(s, 3H);
MS(FAB) m/z 407(M+H);
mp 140 ℃
< 실시예 58> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-벤조옥사졸의 제조
테트라하이드로퓨란 중 실시예 55의 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.020 g, 0.055 mmol) 용액을 교반하면서, 0 ℃에서 NaH(3 mg, 0.066 mmol)을 첨가하고, 30분 후에 아이오도메탄(0.016 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에, 증류수로 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸(0.007 g, 고체)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29-7.39(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.95-7.07(m, 3H), 3.66(t, 2H, J=7.0 Hz), 3.37(s, 3H), 2.96(t, 2H, J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 102 ℃
< 실시예 59> 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
단계 1: (E)- 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 아크릴레이트의 제조
팔라듐 아세테이트(0.150 g, 2.948 mmol), 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-아이오도-페닐)-벤조옥사졸(1.50 g, 3.35 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 둥근 바닥 플라스크를 질소 가스로 채웠다. 트리에틸아민(0.406 g, 2.94 mmol), 메틸아크릴레이트(0.433 g, 5.02 mmol)을 첨가한 후에, 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하였다. 설정된 시간이 경과한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 층(a plug of Celite)를 통과시켜 여과하고 회전식 증발기로 농축하였다. 상기 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여(E)-메틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아크릴레이트(0.780 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.73-7.64(m, 4H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.2 Hz), 6.98-6.94(m, 2H), 6.54-6.50(m, 1H), 3.81(s, 3H);
MS(FAB) m/z 406(M+H)
단계 2: 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로파노에 이트의 제조
테트라하이드로퓨란/메탄올(2:1, 30 ㎖)를 플라스크에 넣은 후에, (E)-메틸3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아크릴레이트(0.780 g, 1.92 mmol), 페닐 설파이드(3.5 mg, 0.02 mmol) 및 10% Pd/C(0.078 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하여 수소화 반응을 수행한 후에, 셀라이트 베드(celite bed)를 통과시켜 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축하였다. 상기 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.700 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36-7.27(m, 4H), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-6.94(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.03(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.68(t, 2H, J=7.9 Hz);
MS(FAB) m/z 408(M+H);
mp 93 ℃
< 실시예 60> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판-1-올의 제조
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중 LAH(0.019 g, 0.49 mmol) 용액에 화합물 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.100 g, 0.24 mmol)을 첨가하고 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증류수 및 포화 NaHCO3 용액으로 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판-1-올(0.080 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36-7.26(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.06-6.94(m, 3H), 3.71(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.79(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-1.89(m, 2H);
MS(FAB) m/z 380(M+H);
mp 119 ℃
< 실시예 61> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사 졸의 제조
테트라하이드로퓨란 중 실시예 60의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판-1-올 (0.080 g, 0.21 mmol) 용액을 교반하면서, 0 ℃에서 NaH(0.060 g, 0.42 mmol)을 첨가하고, 30분 후에 아이오도메탄(0.060 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 증류수로 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-메톡시프로필)페닐)벤조[d]옥사졸(0.028 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36-7.20(m, 5H), 7.06-6.97(m, 3H), 3.41(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.36(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-1.89(m, 2H);
MS(FAB) m/z 394(M+H);
mp 84 ℃
< 실시예 62> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판산의 제조
상기 실시예 59의 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트 (0.150 g, 0.36 mmol)을 넣은 플라스크에 테트라하이드로퓨란/증류수(2:1, 6 ㎖)를 실온에서 첨가하고, LiOH(0.031 g, 0.73 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수(25 ㎖)로 희석하여 2N HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(실리카겔)을 수행하여 정제하여 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.110 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.08(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.83-7.80(m, 1H), 7.55-7.44(m, 5H), 7.14-7.07(m, 3H), 2.93(t, 2H, J=7.3 Hz), 2.62(t, 2H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 394(M+H);
mp 152 ℃
< 실시예 63> tert- 부틸3 -(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프 로파노에이트의 제조
디클로로메탄(15 ㎖) 중 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.040 g, 0.10 mmol) 용액에 t-부틸알코올(1 ㎖), EDCI(0.029 g, 0.15 mmol), HOBt(0.020 g, 0.15 mmol), 트리에틸아민(0.031 g, 0.30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열환류시켰다. 설정된 시간이 경과한 후에, 증류수(20 ㎖)를 첨가하여 반응을 종료시키고 MC로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 수행하여 정제하여 tert-부틸3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.018 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.11(m, 2H), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.38-7.29(m, 4H), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.6, 2.4 Hz), 7.01-6.95(m, 2H), 3.00(t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60(t, 2H, J=7.9 Hz), 1.42(s, 9H);
MS(FAB) m/z 450(M+H);
mp 90 ℃
< 실시예 64> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로판아미드의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판아미드(0.055 g)을 상기 단계 실시예 54의 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트아미드 의 합성법에 따라, 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.080 g, 0.203 mmol), SOCl2(0.074 ㎖, 1.02 mmol) 및 NH3(0.5M 다이옥산) (2.0 ㎖, 1.0 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39-7.29(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 5.45(bs, 2H), 3.06(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.58(t, 2H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 394(M+H);
mp 189 ℃
< 실시예 65> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )-N,N-디메틸프로판아미드의 제조
디클로로메탄 중 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.040 g, 0.102 mmol) 용액에 EDCI(0.029 g, 0.152 mmol), HOBt(0.021 g, 0.152 mmol), DIEA(0.070 ㎖, 0.406 mmol), 및 디메틸아민 HCl(0.017 g, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 증류수에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디메틸프로판아미드(0.032 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39-7.29(m, 4H), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 5.45(bs, 2H), 3.06(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.58(t, 2H, J=7.5 Hz); MS(FAB) m/z 421(M+H);
mp 148 ℃
< 실시예 66> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )-N,N- 디에틸프로판아미드의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판아미드(0.035 g)을 상기 실시예 65의 합성법에 따라, 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.040 g, 0.102 mmol), EDCI(0.029 g, 0.152 mmol), HOBt(0.021 g, 0.152 mmol), DIEA(0.044 ㎖, 0.254 mmol) 및 디에틸아민(0.021 ㎖, 0.203 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.39(q, 2H, J=7.2 Hz), 3.25(q, 2H, J=7.2 Hz), 3.08(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.64(t, 2H, J=8.1 Hz), 1.11(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 95 ℃
< 실시예 67> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.032 g)을 실시예 65의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.040 g, 0.102 mmol), EDCI(0.029 g, 0.152 mmol), HOBt(0.021 g, 0.152 mmol), DIEA(0.044 ㎖, 0.254 mmol) 및 피페리딘(0.020 ㎖, 0.203 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.58(t, 2H, J=5.4 Hz), 3.36(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.06(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.67(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.53(m, 2H);
MS(FAB) m/z 461(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 68> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )-1- 모르폴리 노프로판-1-온의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-모르폴리노프로판-1-온(0.035 g)을 상기 실시예 65의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.040 g, 0.102 mmol), EDCI(0.029 g, 0.152 mmol), HOBt(0.021 g, 0.152 mmol), DIEA(0.044 ㎖, 0.254 mmol) 및 모르폴린(0.018 ㎖, 0.203 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.64(s, 4H), 3.57(t, 2H, J=5.1 Hz), 3.40(t, 2H, J=4.5 Hz), 3.07(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.67(t, 2H, J=8.1 Hz);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 149 ℃
< 실시예 69> tert- 부틸4 -(3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로파노일)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
표제물질, tert-부틸4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(0.040 g)을 상기 단계 실시예 65의 일반적 합성법에 따라, 실시예 62의 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산 (0.040 g, 0.102 mmol), EDCI(0.029 g, 0.152 mmol), HOBt(0.021 g, 0.152 mmol), DIEA(0.044 ㎖, 0.254 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.054 g, 0.203 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.60(m, 2H), 3.39(m, 6H), 3.07(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.69(t, 2H, J=7.8 Hz), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 562(M+H);
mp 168 ℃
< 실시예 70> 3-(4-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )-N,N- 디에틸프로판 -1- 아민의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판-1-아민(0.008 g)을 상기 단계 실시예 60의 일반적 합성법에 따라, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판아미드(0.019 g, 0.042 mmol), LAH(테트라하이드로퓨란 중 1M 용액) (0.085 ㎖, 0.85 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 2.77-2.66(m, 8H), 2.00(m, 2H), 1.58(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 80 ℃
< 실시예 71> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(3- 모르폴리노프로필 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥 사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)벤조[d]옥사졸(0.005 g)을 상기 단계 실시예 60의 합성법에 따라, 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-모르폴리노프로판-1-온(0.019 g, 0.041 mmol) 및 LAH(테트라하이드로퓨란 중 1M 용액) (0.082 ㎖, 0.82 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.73(d, 2H, J=7.5 Hz), 2.44-2.36(m, 6H), 1.86(m, 2H);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 77 ℃
< 실시예 72> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)- 벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 벤조일 클로라이드의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드을 상기 실시예 48의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 상기 제조예 6에서 제조된 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산(0.10 g, 0.27 mmol) 및 SOCl2(0.32 g, 2.7 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)- 벤즈아미드의 제조
4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.040 g, 0.10 mmol) 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.010 g, 0.11 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 증류수 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(실리카겔, 10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드(0.020 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H, J=8.2 Hz), 8.00(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.22(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.99(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.59-3.63(m, 2H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.38(s, 6H);
MS(FAB) m/z 436(M+H);
mp 183 ℃
< 실시예 73> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2- 디에틸아미노 -에틸)- 벤즈아미드의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드(0.010 g)을 상기 실시예 72의 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.030 g, 0.078 mmol) 및 N,N-디에틸렌디아민(0.014 g, 0.12 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.2, 8.8 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.6 Hz), 3.86(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.42(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.32(q, 4H, J=7.1 Hz), 1.29(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 97 ℃
< 실시예 74> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-벤즈아미드의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(0.020 g)을 상기 실시예 72의 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.050 g, 0.13 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.016 g, 0.14 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 2H, J=8.2 Hz), 8.10(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.07(dd, 1H, J=2.2, 8.8 Hz), 6.99(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.75(m, 2H), 3.00-3.06(m, 6H), 1.96-2.00(m, 4H);
MS(FAB) m/z 462(M+H);
mp 137 ℃
< 실시예 75> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)- 벤즈아미드의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(0.010 g)을 상기 실시예 72의 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.040 g, 0.10 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘(0.014 g, 0.11 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H, J=8.2 Hz), 8.02(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.73(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.22(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.99(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.68-3.70(m, 2H), 2.70-2.84(m, 6H), 1.70-1.82(m, 4H), 1.50-1.61(m, 2H);
MS(FAB) m/z 476(M+H);
mp 167 ℃
< 실시예 76> 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 벤즈아미드의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드(0.025 g)을 상기 실시예 72의 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.030 g, 0.078 mmol) 및 N,N-디에틸렌디아민(0.016 g, 0.12 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.90(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.06(dd, 1H, J=2.2, 8.7 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.73(t, 3H, J=4.9 Hz), 3.57(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.51(m, 4H);
MS(FAB) m/z 478(M+H);
mp 180 ℃
< 실시예 77> 4-(2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 벤조일아미 노}-에틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
단계 1: 4-[2-(1, 3- 디옥소 -1, 3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-에틸]-피페라진-1-카 르복실 산 tert- 부틸에스테르의 제조
아세토니트릴 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.18 g, 0.95 mmol) 용액을 N-(2-브로모에틸) 프탈이미드(0.20 g, 0.79 mmol) 및 탄산 칼륨(0.18 g, 1.3m ㎖)과 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃까지 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하여 증류수로 세척하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(실리카겔, 50% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.13 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.86(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 3.82(t, 2H, J=6.4 Hz), 3.33-3.36(m, 4H), 2.63(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.43-2.47(m, 4H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 360(M+H)
단계 2: 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert- 부틸에스테르의 제조
에탄올 중 4-[2-(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.13 g, 0.36 mmol) 용액과 히드라진 일수화물(0.070 g, 1.4 mmol)을 실온에서 반응시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하여 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 수득하여 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 4-(2-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 벤조일아미노 }-에틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert- 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.013 g)을 상기 실시예 72의 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.030 g, 0.078 mmol) 및 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.020 g, 0.086 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.92(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.73(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.22(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.99(d, 2H, J=8.6 Hz), 3.59-3.60(m, 2H), 3.45-3.50(m, 4H), 2.62-2.64(m, 2H), 2.46-2.53(m, 4H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 577(M+H);
mp 73 ℃
< 실시예 78> (3-{4-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조 의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 2-벤질옥시-4-(4-플루오로-페녹시)-1-니트로-벤젠(5.2 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(4.0 g, 16.2 mmol), 4-플루오로-페놀(1.9 g, 17.0 mmol) 및 탄산 칼륨(3.4 g, 24.3 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.95(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.41-7.32(m, 5H), 7.12-7.05(m, 2H), 7.02-6.96(m, 2H), 6.60(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.48(dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 5.16(s, 2H)
단계 2: 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페놀(3.3 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 2의 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-(4-플루오로-페녹시)-1-니트로-벤젠(5.2 g, 15.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산(11 ㎖, 153 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.90(s, 1H), 8.09(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16-7.05(m, 4H), 7.58(dd, 1H, J=9.6, 2.7 Hz), 6.48(d, 1H, J=2.7 Hz);
단계 3: 2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(4-플루오로-페녹시)-페놀(1.6 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 합성법에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페놀(3.3 g, 12.4 mmol), 염화 주석(II)(8.4 g, 37.3 mmol) 및 진한 HCl(40 ㎖)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 7.02-6.88(m, 4H), 6.74(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.47-6.38(m, 2H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.590 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-플루오로-페녹시)-페놀(0.500 g, 2.28 mmol), 알데히드(0.374 g, 2.28 mmol) 및 DDQ(0.570 g, 2.51 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 8.23(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.26(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.16(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.07-7.03(m, 5H), 2.34(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.440 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.500 g, 1.38 mmol) 및 2N NaOH(10 ㎖)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.35(bs, 1H), 8.00(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.42(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.24(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.13-7.03(m, 3H), 7.97(d, 2H, J=8.7 Hz)
단계 6: 6-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.200 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 합성법에 따라, 4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.220 g, 0.685 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.135 ㎖, 1.37 mmol) 및 탄산 칼륨(0.189 g, 1.37 mmol)을 을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.15(d, 2H, J=2.4 Hz), 7.06-7.00(m, 7H), 4.21(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.28(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.113 mmol), 디에틸아민(0.035 ㎖, 0.339 mmol), 탄산 나트륨(0.072 g, 0.679 mmol) 및 KI(0.038 g, 0.226 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.06-6.99(m, 7H), mmol), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), mmol), 2.72(m, 6H), 2.07(m, 2H), 1.13(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 99 ℃
< 실시예 79> 6-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.034 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.113 mmol), 피페리딘(0.017 ㎖, 0.170 mmol), 탄산 나트륨(0.072 g, 0.679 mmol) 및 KI(0.038 g, 0.226 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-7.00(m, 7H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.58-2.51(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.48(bs, 2H);
MS(FAB) m/z 446(M+H);
mp 123 ℃
< 실시예 80> 6-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.113 mmol), 모르폴린(0.015 ㎖, 0.170 mmol), 탄산 나트륨(0.072 g, 0.679 mmol) 및 KI(0.038 g, 0.226 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-7.00(m, 7H), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.74(t, 4H, J=4.7 Hz), 2.60-2.48(m, 6H), 2.02(m, 2H);
MS(FAB) m/z 448(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 81> 4-(3-{4-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert- 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.113 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.032 g, 0.170 mmol), 탄산 나트륨(0.072 g, 0.679 mmol) 및 KI(0.038 g, 0.226 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.15(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.06-7.00(d, 7H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.45(t, 4H, J=5.0 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42(m, 4H), 2.01(m, 2H), 1.48(s, 9H);
MS(FAB) m/z 548(M+H);
mp 155 ℃
< 실시예 82> (3-{4-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹 시}-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 2-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-1-니트로-벤젠(3.5 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(4.0 g, 16.2 mmol), 4-트리플루오로메틸-페놀(2.75 g, 17.0 mmol) 및 탄산 칼륨(3.4 g, 24.3 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.64(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.39-7.33(m, 5H), 6.68(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.59(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 5.18(s, 2H)
단계 2: 5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-니트로-페놀(2.0 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 벤질옥시-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-1-니트로-벤젠(3.5 g, 9.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산(7.0 ㎖, 90.0 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.88(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.71(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.21(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.65-6.58(m, 2H)
단계 3: 2-아미노-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(0.900 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-니트로-페놀(2.0 g, 7.5 mmol), 염화 주석(II) (5.1 g, 22.6 mmol) 및 농 HCl(25 ㎖)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 7.53(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.78(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.50(m, 2H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.580 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(0.500 g, 1.86 mmol), 알데히드(0.305 g, 1.86 mmol) 및 DDQ(0.464 g, 2.04 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.61(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.28(m, 3H), 7.12-7.08(m, 2H), 2.35(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.488 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.500 g, 1.21 mmol) 및 2N NaOH(9 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 8.02(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.76(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.64(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.17(m, 3H), 6.98-6.91(m, 3H)
단계 6: 6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤 조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.200 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.220 g, 0.592 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.117 g, 1.19 mmol) 및 탄산 칼륨(0.164 g, 1.19 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.60(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.26(m, 1H), 7.09-7.00(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.028 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.10 mmol), 디에틸아민(0.031 ㎖, 0.30 mmol), 탄산 나트륨(0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.20 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.60(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.09-7.01(m, 5H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.73-2.65(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.11(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 485(M+H);
mp 93 ℃
< 실시예 83> 6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.031 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.10 mmol), 피페리딘(0.015 ㎖, 0.15 mmol), 탄산 나트륨(0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.20 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.09-7.01(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.58-2.51(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.48(bs, 2H);
MS(FAB) m/z 497(M+H);
mp 121 ℃
< 실시예 84> 6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.039 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.10 mmol), 모르폴린(0.013 ㎖, 0.15 mmol), 탄산 나트륨(0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.20 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27(d, 1H, J=3.0 Hz), 7.09-7.02(m, 5H), 4.12(d, 2H, J=6.3 Hz), 3.74(d, 4H, J=4.7 Hz), 2.58-2.50(m, 6H), 2.03(m, 2H);
MS(FAB) m/z 499(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 85> 4-(3-{4-[6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert- 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.034 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.045 g, 0.10 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.028 g, 0.15 mmol), 탄산 나트륨(0.064 g, 0.60 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.20 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.60(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.27(d, 1H, J=3.0 Hz), 7.09-7.01(m, 5H), 4.12(d, 2H, J=6.3 Hz), 3.46(bs, 4H), 2.56(m, 2H), 2.43(m, 4H), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 598(M+H);
mp 149 ℃
< 실시예 86> (3-{4-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 2-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸 -페녹시)-1-니트로-벤젠(0.760 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(0.600 g, 2.42 mmol), 3-트리플루오로메틸-페놀(0.433 g, 2.67 mmol) 및 탄산 칼륨(0.503 g, 3.64 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.55-7.51(m, 2H), 7.42-7.31(m, 6H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.68(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.54(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 5.18(s, 2H)
단계 2: 5-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-니트로-페놀(0.580 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-1-니트로-벤젠(0.760 g, 1.95 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.45 g, 20 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.73(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.40-6.35(m, 2H);
MS(FAB) m/z 299(M+H)
단계 3: 2-아미노-5-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(0.520 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-니트로-페놀(0.580 g, 1.93 mmol), 염화 주석(II)(1.53 g, 6.78 mmol) 및 농 HCl(7.64 g, 77.5 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.24(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.69(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.42-6.39(m, 2H), 4.97(bs, NH2)
단계 4: 아세트산 4-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.340 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀(0.520 g, 1.93 mmol), 아세트산 4-포르밀-페닐 에스테르(0.317 g, 1.93 mmol) 및 DDQ(0.482 g, 2.12 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.48-7.35(m, 2H), 7.29-7.18(m, 5H), 7.07(dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 2.33(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.210 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.240 g, 0.58 mmol) 및 2N NaOH(8.70 ㎖, 30.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.22-7.98(m, 2H), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.55-7.49(m, 1H), 7.39(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28-7.21(m, 3H), 7.04(dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 6.95-6.91(m, 2H)
단계 6: 6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.200 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.210 g, 0.56 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.178 g, 1.13 mmol) 및 탄산 칼륨(0.156 g, 1.13 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.48-7.43(m, 1H), 7.36(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.27-7.18(m, 3H), 7.08-7.02(m, 3H), 4.21(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.32-2.24(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.11 mmol), 디에틸아민(0.024 g, 0.33 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.16(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.49-7.36(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 7.09-6.99(m, 3H), 4.21(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.34-3.22(m, 6H), 2.49(m, 2H), 1.51(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 485(M+H);
mp 95 ℃
< 실시예 87> 6-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.11 mmol), 피페리딘(0.014 g, 0.16 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.49-7.36(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.09-6.98(m, 3H), 4.17(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.19-3.14(m, 6H), 2.54-2.51(m, 2H), 2.17-2.04(m, 4H), 1.73(m, 2H);
MS(FAB) m/z 497(M+H);
mp 76 ℃
< 실시예 88> 6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.11 mmol), 모르폴린(0.015 g, 0.16 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.48-7.43(m, 1H), 7.36(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27-7.18(m, 3H), 7.08-7.00(m, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.6 Hz), 2.57-2.48(m, 6H), 2.06-1.97(m, 2H);
MS(FAB) m/z 499(M+H);
mp 108 ℃
< 실시예 89> 4-(3-{4-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert- 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.060 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.11 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.031 g, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.48-7.43(m, 1H), 7.36(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27-7.18(m, 3H), 7.08-7.01(m, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.45(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.06-1.97(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 598(M+H);
mp 113 ℃
< 실시예 90> 3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N-디에틸프로판-1- 아민의 제조
단계 1: 2-( 벤질옥시 )-4-(4-tert- 부틸페녹시 )-1-니트로벤젠의 제조
표제물질, 2-(벤질옥시)-4-(4-tert-부틸페녹시)-1-니트로벤젠(2.4 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(1.6 g, 6.6 mmol), 4-tert-부틸페놀(1.0 g, 6.6 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.1 g, 7.9 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.34-7.42 (m, 7H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.65 (d, 2H, J =2.4 Hz), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)
단계 2: 2-아미노-5-(4- tert - 부틸페녹시 )페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(4-tert-부틸페녹시)페놀(0.7 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 2-(벤질옥시)-4-(4-tert-부틸페녹시)-1-니트로벤젠(1.0 g) 및 팔라듐/탄소(55% in 증류수) (250 mg, mmol)(수소 기체 존재 하)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.74 (d, 2H, J =8.1 Hz), 1.28 (s, 9H)
단계 3: 4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 아세테이트의 제조
표제물질, 4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(1.9 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-tert-부틸페녹시)페놀(2.0 g, 8.5 mmol), 아세트산 4-포밀-페닐 에스테르(1.4 g, 8.5 mmol) 및 DDQ(2.1 g, 9.3 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
단계 4: 4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페놀의 제조
표제물질, 4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(1.3 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(1.5 g, 3.9 mmol), 2N NaOH(50 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 1.33 (s, 9H)
단계 5: 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.300 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(0.300 g, 0.89 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.176 ㎖, 1.78 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.246 g, 1.78 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.04-6.96 (m, 5H), 4.21 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.78 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
단계 6: 3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1- 아민의 제조
표제물질, 3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(0.025 g, 79 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), 디에틸 아민(0.021 ㎖, 0.20 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06 (m, 5H), 4.12 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.70-2.83 (m, 6H), 2.02-2.14(m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.16 (t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 473(M+H);
mp 84 ℃
< 실시예 91> 6-(4- tert - 부틸페녹시 )-2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 페닐 )벤조[d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.033 g, 99 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06 (m, 5H), 4.09 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.49-2.61 (m, 6H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 485(M+H);
mp 122 ℃
< 실시예 92> 6-(4- tert - 부틸페녹시 )-2-(4-(3-모르폴리노 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.029 g, 89 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), 모르폴린(0.009 ㎖, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.95-7.06 (m, 5H), 4.11 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.73 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.46-2.56 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 487(M+H);
mp 127 ℃
< 실시예 93> 6-(4- tert - 부틸페녹시 )-2-(4-(3-(4- tert - 부틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.035 g, 96 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.015 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64(d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06(m, 5H), 4.09(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.55-2.75(m, 10H), 1.96-2.06(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.17(s, 9H);
MS(FAB) m/z 542(M+H);
mp 158 ℃
< 실시예 94> tert -부틸 4-(3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페녹시)프로필)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
표제물질, tert-부틸 4-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(0.027 g, 68 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.019 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.13(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.4 Hz), 3.44(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.54(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.42(t, 4H, J=5.0 Hz), 1.96-2.05(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.33(s, 9H);
MS(FAB) m/z 586(M+H);
mp 146 ℃
< 실시예 95> 6-(4- tert - 부틸페녹시 )-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.020 g, 53 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.017 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.31 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.13 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06 (m, 5H), 6.48 (t, 1H, J=4.8 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.52-2.61 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 129 ℃
< 실시예 96> 6-(4- tert - 부틸페녹시 )-2-(4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 )벤조[d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 94 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.030 g, 0.069 mmol), 피롤리딘(0.009 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.044 g, 0.41 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.94-7.06 (m, 5H), 4.13 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.73-2.89 (m, 6H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 4H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 471(M+H);
mp 155 ℃
< 실시예 97> (R)- tert -부틸 1-(3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.073 g, 91 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.060 g, 0.138 mmol), (3R)-(+)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.015 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.088 g, 0.82 mmol) 및 KI(0.046 g, 0.28 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.07 (m, 5H), 4.97 (bs, 1H), 4.21 (bs, 1H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 4H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 3H), 1.48-1.65 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 1H);
MS(FAB) m/z 586(M+H);
mp 126 ℃
< 실시예 98> (S)- tert -부틸 1-(3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.072 g, 90 %)을 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.060 g, 0.138 mmol), (3S)-(-)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.015 mg, 0.10 mmol), 소듐 카보네이트(0.088 g, 0.82 mmol) 및 KI(0.046 g, 0.28 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.07 (m, 5H), 4.11 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 3H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.58 (bs, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 1H);
MS(FAB) m/z 586(M+H);
mp 106 ℃
< 실시예 99> (S)-1-(3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3-아민의 제조
디클로로메탄(0.3 ㎖) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.051 g, 0.087mmol)에 상온에서 트리플루오로아세트산(0.097 ㎖, 1.30 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반 한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH로 세척하고, 증류수 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(헥산/에틸아세테이트)을 수행하여 정제하여 목적화합물(0.017g, 42%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.96-7.06 (m, 5H), 4.11 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.63-3.72 (m, 1H), 2.91-3.07 (m, 4H), 2.87 (t, 2H, J=7.5 Hz),2.66-2.80 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 486(M+H);
mp 119 ℃
< 실시예 100> (R)-1-(3-(4-(6-(4- tert - 부틸페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3-아민의 제조
디클로로메탄(0.3 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.052 g, 0.089 mmol)에 상온에서 트리플루오로아세트산(0.099 ㎖, 1.33 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반 한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH로 세척하고, 증류수 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피법(헥산/에틸아세테이트)을 수행하여 정제하여 목적화합물을 0.011g, 25%을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.96-7.06 (m, 5H), 4.11 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.89-3.13 (m, 6H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.33 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 486(M+H);
mp 142 ℃
< 실시예 101> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 1- 벤질옥시 -4-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 1-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐설파닐)-1-니트로-벤젠(1.42 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(1.0 g, 4.05 mmol), 4-클로로-벤젠티올(0.614 g, 4.25 mmol) 및 탄산 칼륨(0.839 g, 6.07 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80(d, 2H, J=9.0 Hz), 9.39-7.31(m, 9H), 6.72(m, 2H), 5.11(s, 2H)
단계 2: 5-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페닐설파닐)-2-니트로-페놀(1.00 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 1-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐설파닐)-1-니트로-벤젠(1.4 g, 3.76 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2.8 ㎖, 38 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.75(s, 1H), 7.95(d, 2H, J=9.3 Hz), 7.51-7.40(m, 5h), 6.67(m, 2H)
단계 3: 2-아미노-5-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(4-클로로-페닐설파닐)-페놀(0.600 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페닐설파닐)-2-니트로-페놀(1.00 g, 3.55 mmol), 염화 주석(II) (2.4 g, 10.6 mmol) 및 농 HCl(12 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.03(m, 4H), 6.93(m, 1H), 6.83(d, 2H, J=1.8 Hz), 6.72(m, 1H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.501 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-클로로-페닐설파닐)-페놀(0.550 g, 2.18 mmol), 알데히드(0.359 g, 2.15 mmol) 및 DDQ(54.6 g, 2.40 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24(m, 2H), 7.69(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55(m, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.25-7.11(m, 6H), 2.31(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.40 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.450 g, 1.14 mmol) 및 2N NaOH(8 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 7.89(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.40(m, 1H), 7.31(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.20-7.10(m, 4H), 6.92(m, 2H)
단계 6: 6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.30 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.350 g, 0.989 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.196 ㎖, 1.98 mmol) 및 탄산 칼륨(0.273 g, 1.98 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.56(s, 1H), 7.37(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.26(m, 4H), 7.03(d, 2H, J=2.7 Hz), 4.21(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.78(t, 2H, J=2.7 Hz), 2.29(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.116 mmol), 디에틸아민(0.036 ㎖, 0.349 mmol), 탄산 나트륨(0.074 g, 0.697 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.232 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.56(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.30-7.22(m, 4H), 7.01(m, 2H), 4.13(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.75(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.15(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 467(M+H);
mp 85 ℃
< 실시예 102> 6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.116 mmol), 피페리딘(0.017 ㎖, 0.174 mmol), 탄산 나트륨(0.074 g, 0.697 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.232 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(m, 2H), 7.66(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.56(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.29-7.23(m, 4H), 7.01(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.60-2.50(m, 6H), 2.08(m, 2H), 1.67(t, 4H, J=5.4 Hz), 1.26(s, 2H);
MS(FAB) m/z 479(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 103> 6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.022 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.116 mmol), 모르폴린(0.015 ㎖, 0.174 mmol), 탄산 나트륨(0.074 g, 0.697 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.232 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.56(m, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.30-7.23(m, 4H), 7.02(m, 2H), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.7 Hz), 2.57-2.48(m, 6H), 2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 481(M+H);
mp 122 ℃
< 실시예 104> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.040 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.116 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.032 g, 0.174 mmol), 탄산 나트륨(0.074 g, 0.697 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.232 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.56(m, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 7.29-7.23(m, 4H), 7.02(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.16(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.45(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.01(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 580(M+H);
mp 128 ℃
< 실시예 105> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 아세트산 4-[6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
디클로로메탄(30 ㎖) 중 아세트산 4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.250 g, 0.632 mmol) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.09 g, 6.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하여 MgSO4 로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 아세트산 4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.200 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(m, 2H), 8.20(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.95-7.90(m, 3H), 7.85(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.49(m, 2H), 7.30(m, 2H), 2.35(s, 3H)
단계 2: 4-[6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.165 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.200 g, 0.5254 mmol) 및 2N NaOH(7 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.42(s, 1H), 8.06(m, 4H), 7.93(m, 2H), 7.70(d, 2H, J=7.8 Hz), 6.99(d, 2H, J=8.1 Hz)
단계 3: 6-(4- 클로로 - 페닐설파닐 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사 졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.180 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.160 g, 0.472 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.093 ㎖, 0.945 mmol) 및 탄산 칼륨(0.131 g, 0.945 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 3H), 7.91(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9.3 Hz), 4.18(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.27(m, 2H)
단계 4:(3-{4-[6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.087 mmol), 디에틸아민(0.027 ㎖, 0.260 mmol), 탄산 나트륨(0.055 g, 0.519 mmol) 및 KI(0.029 g, 0.173 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 3H), 7.91(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9.3 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.82-2.69(m, 6H), 2.07(m, 2H), 1.45(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 499(M+H);
mp 142 ℃
< 실시예 106> 6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.024 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.087 mmol), 피페리딘(0.013 ㎖, 0.130 mmol), 탄산 나트륨(0.055 g, 0.519 mmol) 및 KI(0.029 g, 0.173 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 3H), 7.91(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9.3 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.62-2.52(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.48(m, 2H);
MS(FAB) m/z 511(M+H);
mp 154 ℃
< 실시예 107> 6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.087 mmol), 모르폴린(0.011 ㎖, 0.130 mmol), 탄산 나트륨(0.055 g, 0.519 mmol) 및 KI(0.029 g, 0.173 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 3H), 7.91(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9.3 Hz), 4.13(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.47(m, 6H), 2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 513(M+H);
mp 195 ℃
< 실시예 108> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 벤젠술포닐 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.035 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.087 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.024 g, 0.130 mmol), 탄산 나트륨(0.055 g, 0.519 mmol) 및 KI(0.029 g, 0.173 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 3H), 7.91(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9.3 Hz), 4.13(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.45(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.55(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.42(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 612(M+H);
mp 150 ℃
< 실시예 109> 2-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세트산의 제조
단계 1: 6-(4- 클로로페닐티오 )-2-(4- 아이오도페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페닐티오)-2-(4-아이오도페닐)벤조[d]옥사졸(0.35 g, 33% )을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 4-아이오도-벤즈알데하이드(0.50 g, 2.1 mmol), 2-아미노-5-(4-클로로-페닐설파닐)-페놀(0.60 g, 2.4 mmol) 및 DDQ(0.59 g, 2.6 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(q, 4H, J=6.1 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.70(dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.29(s, 4H).
단계 2: 에틸 2-(4-(6-(4- 클로로페닐티오 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세테이트의 제조
상온에서 드디메틸포름아미드에 6-(4-클로로페닐티오)-2-(4-아이오도페닐)벤조[d]옥사졸(0.1 g, 0.22 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트(0.029 ㎖, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 망간(Mn) (0.024 g, 0.43 mmol)을 NiBr2(2,2'-bipyridine) (0.016 g, 0.043 mmol)을 첨가한 뒤, TFA(cat.)를 첨가하여 Mn 금속을 활성화시켰다. 80 ℃의 온도에서 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 가수분해한 후에 에틸아세테이트로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(15% 에틸아세테이트/n-Hex)으로 목적화합물(0.035 g, 25%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(m, 2H), 7.70(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.56(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.28(s, 4H), 4.18(q, 2H, J=7.2 Hz), 3.70(s, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.2 Hz).
단계 3: 에틸 2-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세테이트의 제조
디클로로메탄(2 ㎖) 중 에틸 2-(4-(6-(4-클로로페닐티오)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세테이트(0.035 g, 0.083 mmol)에 상온에서 m-클로로퍼옥시벤조산(0.024 g, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 그 뒤 1시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 소듐바이카보네이트로 세척한 후, 조합된 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여, MgSO4으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(15% 에틸아세테이트/n-Hex)으로 목적화합물(0.025 g, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.96(m, 1H), 7.82(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.63(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.48-7.43(m, 4H), 4.18(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.71(s, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.2 Hz).
단계 4: 2-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세트산의 제조
용매 테트라하이드로퓨란/증류수(1/1) 혼합 용액에 상기 단계 3에서 얻은 2-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세테이트(0.020 g, 0.045 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 수산화 리튬 이수화물(0.004 g, 0.091 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 뒤, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 목적화합물(0.012 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.25(s, 1H), 8.15(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.96(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.82(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.76(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.63(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.54-7.48(m, 2H), 3.73(s, 2H);
MS(FAB) m/z 412(M+H)
mp 120 ℃.
< 실시예 110> 2-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세트산의 제조
단계 1: 에틸 2-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세테이트의 제조
표제물질, 에틸 2-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세테이트 (0.03 g, 79 %)을 실시예 109의 단계 3의 합성법에 따라 에틸 2-(4-(6-(4-클로로페닐티오)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세테이트(0.035 g, 0.083 mmol), m-클로로퍼옥시벤조산(0.06 g, 0.21 mmol)로부터 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.48-7.43 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.71 (s, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 2: 2-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )아세트산의 제조
표제물질, 2-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세트산(0.015 g, 62%)을 상기 실시예 109의 단계 4의 합성법에 따라, 에틸 2-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세테이트(0.025 g, 0.057 mmol) 및 수산화 리튬 이수화물(0.005 g, 0.114 mmol)로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.35(s, 1H), 8.21(d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.02-7.99(m, 3H), 7.89(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.61-7.52(m, 4H), 3.66(s, 2H).
MS(FAB) m/z 428(M+H);
mp 145℃
< 실시예 111> N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-N- 메 틸벤조[ d]옥사졸 -6- 아민의 제조
단계 1: 3-( 벤질옥시 )-N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸 -4- 니트로아닐린의 제조
표제물질, 3-(벤질옥시)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-니트로아닐린(4.6 g, 77 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(4 g, 16.2 mmol), 4-클로로-N-메틸아닐린(2.3 g, 16.2 mmol) 및 NaH(60% dispersion in mineral oil, 0.97 g, 24.3 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.39-7.30(m, 7H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.28(dd, 1H, J=9.3, 2.6 Hz), 6.17(d, 1H, J=2.4 Hz), 5.10(s, 2H), 3.30(s, 3H)
단계 2: 5-((4- 클로로페닐) (메틸 )아미노)-2-니트로페놀의 제조
표제물질, 5-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)-2-니트로페놀(2.44 g, 70 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 3-(벤질옥시)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-니트로아닐린(4.6 g, 12.5 mmol) 및 트리플루오로 아세트산(14 ㎖, 187 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.26(s, 1H), 7.88-7.85(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.22-6.19(m, 2H), 3.37(s, 3H)
단계 3: 2-아미노-5-((4- 클로로페닐) (메틸 )아미노)페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)페놀(1.5 g, 68 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)-2-니트로페놀(2.44 g, 8.8 mmol), 틴(II)클로라이드(6.91 g, 30.6 mmol) 및 con. HCl(10 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.09-7.03(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.67-6.62(m, 2H), 6.52(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.47(dd, 1H, J=8.3, 2.4 Hz), 3.15(s, 3H)
단계 4: 4-(6-((4- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 아세테이트의 제조
표제물질, 4-(6-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(1.58 g, 81 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)페놀(1.5 g, 6.0 mmol), 아세트산 4-포르밀-페닐 에스테르(0.82 g, 5.0 mmol) 및 DDQ(1.24 g, 5.5 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.20(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.28-7.21(m, 5H), 7.04(dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 6.98-6.93(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.34(s, 3H)
단계 5: 4-(6-((4- 클로로페닐) (메틸 )아미노) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페놀의 제조
표제물질, 4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(1.4 g, 99 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(1.58 g, 4.0 mmol), 2N NaOH(40 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.26-7.23(m, 2H), 7.07(dd, 1H, J=8.6, 2.0 Hz), 7.01-6.93(m, 4H), 3.36(s, 3H)
단계 6: N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 )-N- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 아민의 제조
표제물질, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(1.5 g, 88 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(1.4 g, 4.0 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(0.43 ㎖, 4.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.1 g, 8.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.11(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.24-7.16(m, 3H), 7.05-6.99(m, 3H), 6.94-6.86(m, 2H), 4.19(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.76(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.34(s, 3H), 2.35-2.23(m, 2H)
단계 7: 2-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸벤 조[ d]옥사졸 -6- 아민의 제조
표제물질, 2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.020 g, 18 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.10 g, 0.23 mmol), 디에틸아민(0.036 ㎖, 0.35 mmol), 소듐 카보네이트(0.149 g, 1.40 mmol) 및 KI(0.117 g, 0.70 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.12(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.24-7.21(m, 3H), 7.05-6.99(m, 3H), 6.94-6.91(m, 2H), 4.13(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.35(s, 3H), 2.88-2.75(m, 6H), 2.16-2.11(m, 2H), 1.19(m, 6H)
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 96 ℃
< 실시예 112> N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸 -2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -6-아민의 제조
표제물질, N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민(0.040 g, 36 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.10 g, 0.23 mmol), 피페리딘(0.035 ㎖, 0.35 mmol), 소듐 카보네이트(0.149 g, 1.40 mmol) 및 KI(0.117 g, 0.70 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.11(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.24-7.19(m, 3H), 7.05-6.99(m, 3H), 6.94-6.89(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.35(s, 3H), 2.62-2.53(m, 6H), 2.18-2.05(m, 2H), 1.72-1.65(m, 4H), 1.51-1.49(m, 2H)
MS(FAB) m/z 476(M+H);
mp 84 ℃
< 실시예 113> N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸 -2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -6-아민의 제조
표제물질, N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민(0.100 g, 61 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.14 g, 0.30 mmol), 1-(2-피리미딜)-피레파진(0.073 g, 0.45 mmol), 소듐 카보네이트(0.188 g, 1.78 mmol) 및 KI(0.147 g, 0.89 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.15-8.12(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.23-7.19(m, 3H), 7.05-7.01(m, 3H), 6.94-6.89(m, 2H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.87-3.83(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.62-2.53(m, 6H), 2.10-2.04(m, 2H)
MS(FAB) m/z 555(M+H);
mp 137 ℃
< 실시예 114> (R)- tert -부틸-1-(3-(4-(6-((4- 클로로페닐) (메틸 )아미노) 벤조 [ d]옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 88 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.14 g, 0.30 mmol), (3R)아미노-boc-피롤리딘(0.083 g, 0.45 mmol), 소듐 카보네이트(0.188 g, 1.78 mmol) 및 KI(0.147 g, 0.89 mmol)으로부터 수득하였다..
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.15(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.19-7.23(m, 3H), 7.00-7.05(m, 3H), 6.90-6.94(m, 2H), 4.86(brs, 1H), 4.09-4.13(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.85(brs, 1H), 2.61-2.66(m, 4H), 2.31(m, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 1.65(brs, 1H), 1.44(s, 9H)
MS(FAB) m/z 577(M+H);
mp 64 ℃
< 실시예 115> (S)- tert -부틸-1-(3-(4-(6-((4- 클로로페닐) (메틸 )아미노) 벤조 [ d]옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 59 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.14 g, 0.30 mmol), (3S)아미노-boc-피롤리딘(0.083 g, 0.45 mmol), 소듐 카보네이트(0.188 g, 1.78 mmol) 및 KI(0.147 g, 0.89 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.15(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.19-7.23(m, 3H), 7.00-7.06(m, 3H), 6.90-6.94(m, 2H), 4.80(brs, 1H), 4.09-4.13(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.87(brs, 1H), 2.64(m, 4H), 2.31(m, 2H), 2.00-2.04(m, 2H), 1.63(brs, 1H), 1.44(s, 9H)
MS(FAB) m/z 577(M+H);
mp 71 ℃
< 실시예 116> (R)-2-(4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 아민의 제조
디클로로메탄(1.5 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 0.17 mmol)에 상온에서 트리플루오로아세트산(0.20 ㎖, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 그 뒤, 5시간 동안 교반한 뒤, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2N NaOH 및 염수로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/헥산 용매를 이용하여 재결정을 수행하여 정제하여 목적화합물(0.050 g, 56 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.15(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.19-7.24(m, 3H), 6.99-7.05(m, 3H), 6.89-6.94(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.50-3.58(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.47-2.81(m, 5H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.15-2.26(m, 1H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.46-1.56(m, 1H)
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 68 ℃
< 실시예 117> (S)-2-(4-(3-(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-N-(4- 클로로페닐 )-N- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 아민의 제조
표제 물질, (S)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민(0.030 g, 50 %)을 상기 실시예 116의 합성법에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.070 g, 0.12 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.14 ㎖, 1.8 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.15(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.19-7.24(m, 3H), 6.99-7.05(m, 3H), 6.89-6.94(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.50-3.58(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.47-2.81(m, 5H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.15-2.26(m, 1H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.46-1.56(m, 1H)
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 63 ℃.
< 실시예 118> 3-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판산 의 제조
단계 1:(E)- 메틸 3-(4- 포르밀페닐 ) 아실레이트의 제조
표제 물질, (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아실레이트(0.170 g, 50%)를 상기 실시예 59의 단계 1의 합성법에 따라, 팔라듐 아세테이트(0.150 g, 2.948 mmol) 및 4-아이오도-벤즈알데하이드(0.40 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민(0.288 ㎖, 2.1 mmol), 메틸아실레이트(0.234 g, 2.6 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.058g, 0.26 mmol)로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.75-7.67(m, 3H), 6.56(d, 1H, J=15.9 Hz), 3.84(s, 3H).
단계 2: 메틸 3-(4-( 하이드로옥심에틸 ) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
표제 물질, 메틸 3-(4-(하이드로옥심에틸)페닐)프로파노에이트(0.110 g, 64%)를 상기 실시예 59의 단계 2의 합성법에 따라, (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아실레이트(0.170 g, 0.89 mmol) 및 10% 팔라듐 탄소(0.048 g)로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.30(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.20(d, 2H, J=8.4 Hz), 4.66(d, 2H, J=5.7 Hz), 3.67(s, 3H), 2.95(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.63(t, 2H, J=7.8 Hz).
단계 3: 메틸 3-(4- 포르밀페닐 ) 프로파노에이트의 제조
디클로로메탄(2 ㎖) 중 상기 단계 2에서 제조된 메틸 3-(4-(하이드로옥심에틸)페닐)프로파노에이트(0.100 g, 0.52 mmol)에 상온에서 활성화된 MnO2(0.448 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 그 뒤 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척한 뒤, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피법(에틸아세테이트/n-Hex)으로 목적화합물(0.070 g, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.98(s, 1H), 7.81(d, 2H, J=6.6 Hz), 7.37(d, 2H, J=7.8 Hz), 3.67(s, 3H), 3.04(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.68(t, 2H, J=7.5 Hz).
단계 4: 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페닐티오 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
표제물질, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐티오)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.230 g, 43%)를 일반적 제조공정-1의 단계 4의 합성법에 따라, 메틸 3-(4-포르밀페닐)프로파노에이트(0.241 g, 1.25 mmol), 2-아미노-5-(4-클로로-페닐설파닐)-페놀(0.35 g, 1.4 mmol) 및 DDQ(0.316 g, 1.4 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.69(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.39-7.35(m, 3H), 7.28(s, 4H), 3.68(s, 3H), 3.04(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.69(t, 2H, J=7.5 Hz).
단계 5: 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
표제 물질, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.020 g, 19 %)를 실시예 105의 단계 1의 합성법에 따라, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐티오)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.100 g, 0.236 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(0.082 g, 0.283 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(m, 2H), 7.94(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.64-7.55(m, 3H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.38(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.68(s, 3H), 3.05(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.69(t, 2H, J=7.5 Hz).
단계 6: 3-(4-(6-(4- 클로로페닐설피닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판산의 제조
표제 물질, 3-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.020 g, 68%)을 상기 실시예 109의 단계 4의 합성법에 따라, 상기 단계 5에서 제조된 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.030 g, 0.068 mmol) 및 리튬 하이드록시 이수화물(0.006 g, 0.136 mmol)로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 1H), 8.11(d, 2H, J=7.8 Hz), 7.95(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.82(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.50(d, 2H, J=8.1 Hz), 2.94(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.61(t, 2H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 426(M+H);
mp 125 ℃
< 실시예 119> 3-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판산의 제조
단계 1: 메틸 3-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 프로파 노에이트의 제조
표제 물질, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.040 g, 38 %)를 상기 실시예 109의 단계 3의 합성방법에 따라, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐티오)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.100 g, 0.236 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(0.082 g, 0.283 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.16(m, 3H), 7.94-7.89(m, 3H), 7.83(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.68(s, 3H), 3.05(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.70(t, 2H, J=7.5 Hz).
단계 2: 3-(4-(6-(4- 클로로페닐술포닐 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로판산의 제조
표제 물질, 3-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산(0.021 g, 69%)을 상기 실시예 109의 단계 3의 합성방법에 따라, 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트(0.030 g, 0.066 mmol) 및 리듐 하이드록시 디하이드레이트(0.006 g, 0.132 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.48(s, 1H), 8.13(d, 2H, J=7.8 Hz), 8.05(d, 2H, J=7.8 Hz), 7.99(s, 2H), 7.71(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.52(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7 Hz), 2.94(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.61(t, 2H, J=7.5 Hz).
MS(FAB) m/z 442(M+H);
mp 151 ℃
< 실시예 120> (3-{4-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 2-벤질옥시-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-니트로-벤젠(1.1 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(1.0 g, 4.0 mmol), 2-클로로-5-히드록시피리딘(0.550 g, 4.2 mmol) 및 탄산 칼륨(0.839 g, 6.1 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.97(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.40-7.27(m, 7H), 6.66(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.55(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 5.19(s, 2H)
단계 2: 5-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-페놀(0.774 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-니트로-벤젠(1.0 g, 2.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖, 28.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 8.31(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.85(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.65-7.60(m, 2H), 6.40(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.31(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz)
단계 3: 2-아미노-5-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-페놀(0.310 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-페놀(0.500 g, 1.88 mmol), 염화 주석(II) (1.27 g, 5.65 mmol) 및 농 HCl(6.0 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 8.30(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.85(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.90(m, 1H), 6.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.10-6.05(m, 2H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.350 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-페놀(0.300 g, 1.27 mmol), 알데히드(0.209 g, 1.27 mmol) 및 DDQ(0.318 g, 1.40 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.21(m, 3H), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.32-7.25(m, 5H), 7.08(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 2.35(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.180 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.320 g, 0.840 mmol) 및 2N NaOH(13 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 8.27(m, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.77(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.55(m, 2H), 7.16(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.97(d, 1H, J=8.7 Hz)
단계 6: 6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤 조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.170 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.180 g, 0.531 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.105 ㎖, 1.06 mmol) 및 탄산 칼륨(0.147 g, 1.06 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.13(m, 3H), 7.71(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.31-7.24(m, 3H), 7.07-7.02(m, 3H), 4.22(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.29(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.010 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.096 mmol), 디에틸아민(0.030 ㎖, 0.289 mmol), 탄산 나트륨(0.061 g, 0.578 mmol) 및 KI(0.032 g, 0.193 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.14(m, 3H), 7.71(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.30(m, 2H), 7.24(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07-7.01(m, 3H), 4.15(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.87(m, 6H), 2.20(bs, 2H), 1.24(t, 6H, J=6.9 Hz);
MS(FAB) m/z 452(M+H);
mp 118 ℃
< 실시예 121> 6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.096 mmol), 피페리딘(0.014 ㎖, 0.114 mmol), 탄산 나트륨(0.061 g, 0.578 mmol) 및 KI(0.032 g, 0.193 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.13(m, 3H), 7.70(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.30(m, 2H, J=8.4 Hz), 7.24(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07-7.01(m, 3H), 4.16(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.63-2.53(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.48(m, 2H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 123 ℃
< 실시예 122> 6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.096 mmol), 모르폴린(0.013 ㎖, 0.114 mmol), 탄산 나트륨(0.061 g, 0.578 mmol) 및 KI(0.032 g, 0.193 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.13(m, 3H), 7.70(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30(d, 2H, J=1.8 Hz), 7.24(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07-7.02(m, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.47(m, 6H), 2.02(m, 2H);
MS(FAB) m/z 466(M+H);
mp 133 ℃
< 실시예 123> 4-(3-{4-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.031 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g, 0.096 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.027 g, 0.114 mmol), 탄산 나트륨(0.061 g, 0.578 mmol) 및 KI(0.032 g, 0.193 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.13(m, 3H), 7.70(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30(m, 2H), 7.24(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.07-7.01(m, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.45(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.02(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 565(M+H);
mp 147 ℃
< 실시예 124> (3-{4-[6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 5-(3- 벤질옥시 -4-니트로- 페녹시 )-2- 트리플루오로메틸 -피리딘의 제조
표제물질, 5-(3-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-2-트리플루오로메틸-피리딘(1.15 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(1.0 g, 4.0 mmol), 2-클로로-5-히드록시피리딘(0.550 g, 4.2 mmol) 및 탄산 칼륨(0.839 g, 6.1 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.00(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.40-7.34(m, 6H), 6.73(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.63(dd, 1H, J=9.0, 2.1 Hz)
단계 2: 2-아미노-5-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-페놀의 제조
메탄올(30 ㎖) 중 5-(3-벤질옥시-4-니트로-페녹시)-2-트리플루오로메틸-피리딘(1.1 g, 2.82 mmol) 및 10% Pd/C(0.150 g, 0.140 mmol) 현탁액을 수소 풍선 하에서 수소화반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트패드를 통해 여과하였다 .여과액을 진공 하에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피법(50% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 2-아미노-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-페놀(0.550 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.60(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 6.79(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.53-6.48(m, 2H)
단계 3: 아세트산 4-[6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.400 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-페놀(0.500 g, 1.85 mmol), 알데히드(0.304 g, 1.85 mmol) 및 DDQ(0.462 g, 2.03 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.26(m, 2H), 7.79(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.40-7.27(m, 4H), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 2.35(s, 3H)
단계 4: 4-[6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.350 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.400 g, 0.965 mmol) 및 2N NaOH(15 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.60(s, 1H), 8.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.90(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.82(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.74(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.7 Hz)
단계 5: 6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.320 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.350 g, 0.940 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.186 ㎖, 1.88 mmol) 및 탄산 칼륨(0.260 g, 1.88 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 2.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.20(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.29(m, 2H)
단계 6:(3-{4-[6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페녹시}-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.030 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.111 mmol), 디에틸아민(0.035 ㎖, 0.334 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.668 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.223 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 2.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.13(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.73(m, 6H), 2.00(m, 2H), 1.48(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 486(M+H);
mp 101 ℃
< 실시예 125> 6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.032 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.111 mmol), 피페리딘(0.017 ㎖, 0.167 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.668 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.223 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 2.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.62-2.52(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.48(m, 2H);
MS(FAB) m/z 497(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 126> 6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.111 mmol), 모르폴린(0.015 ㎖, 0.167 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.668 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.223 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 2.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.13(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.74(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.47(m, 6H), 2.02(m, 2H);
MS(FAB) m/z 499(M+H);
mp 113 ℃
< 실시예 127> 4-(3-{4-[6-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.043 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.111 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.031 g, 0.167 mmol), 탄산 나트륨(0.071 g, 0.668 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.223 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 2.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.45(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.56(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.01(m, 2H), 1.47(s, 9H);
MS(FAB) m/z 599(M+H);
mp 171 ℃
< 실시예 128> (3-{4-[6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 2- 벤질옥시 -4-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-1-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 2-벤질옥시-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-니트로-벤젠(0.500 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-플루오로-1-니트로-벤젠(1.50 g, 6.07 mmol), 5-클로로-2-히드록시피리딘(0.825 g, 6.37 mmol) 및 탄산 칼륨(1.26 g, 9.1 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.13(d, 1H, J=2.6 Hz), 8.00(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.74-7.69(m, 5H), 6.97-6.89(m, 2H), 6.76(dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 5.19(s, 2H)
단계 2: 5-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-2-니트로-페놀의 제조
표제물질, 5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-니트로-페놀(0.650 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 2-벤질옥시-4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-니트로-벤젠(0.740 g, 2.35 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3.5 ㎖, 47 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 10.82(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.15(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.76(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 7.02(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.87(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.75(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz)
단계 3: 2-아미노-5-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.230 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-니트로-페놀(0.600 g, 2.25 mmol), 염화 주석(II) (1.5 g, 6.77 mmol) 및 농 HCl(7.5 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 8.11(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.84(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.78(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.54-6.52(m, 2H)
단계 4: 아세트산 4-[6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(0.310 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.230 g, 0.972 mmol), 알데히드(0.160 g, 0.972 mmol) 및 DDQ(0.243 g, 1.07 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26(m, 2H), 8.13(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.76(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 7.40(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.28(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 2.35(s, 3H)
단계 5: 4-[6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.250 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐에스테르(0.300 g, 0.788 mmol) 및 2N NaOH(10 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.36(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.01-7.97(m, 3H), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.65(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.18-7.14(m, 2H), 6.97(d, 2H, J=8.7 Hz)
단계 6: 2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤 조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸(0.220 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.235 g, 0.694 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.137 ㎖, 1.39 mmol) 및 탄산 칼륨(0.192 g, 1.39 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.13(m, 3H), 7.73(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.04(m, 2H), 6.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.22(t, 2H, J=5.8 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.29(m, 2H)
단계 7:(3-{4-[6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.029 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.120 mmol), 디에틸아민(0.038 ㎖, 0.361 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.722 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13(m, 3H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.75-2.63(m, 6H), 2.05(m, 2H), 1.11(t, 6H, J=7.2 Hz);
MS(FAB) m/z 452(M+H);
mp 75 ℃
< 실시예 129> 6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.036 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.120 mmol), 피페리딘(0.018 ㎖, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.722 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(m, 3H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.11(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.62-2.53(m, 6H), 2.09(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.48(m, 2H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 130> 6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 모르폴린(0.016 ㎖, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.722 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13(m, 3H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.48(m, 6H), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 466(M+H);
mp 134 ℃
< 실시예 131> 4-(3-{4-[6-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.031 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.034 g, 0.181 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.722 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.241 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13(m, 3H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.45(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.02(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 565(M+H);
mp 138 ℃
< 실시예 132> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메틸 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-벤조옥사졸(0.21 g)을 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀(0.50 g, 2.12 mmol), 4-메톡시-2-메틸 벤즈알데히드(0.30 ㎖, 2.12 mmol) 및 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논(DDQ) (0.53 g, 2.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H, J=9.33 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.61 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.19, 8.61 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.79 Hz), 6.85-6.88(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.78(s, 3H);
MS(FAB) m/z 366(M+H)
단계 2: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메틸 -페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페놀(0.21 g)을 상기 일반적 제조공정-5의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-벤조옥사졸(0.21 g, 0.57 mmol), 보론 트리브로마이드(BBr3) (2.00 ㎖, 2.00 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.55 Hz), 7.29(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=1.95 Hz), 7.02(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.95(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.77(d, 2H, J=7.75 Hz), 5.51(s, 1H), 2.72(s, 3H);
MS(FAB) m/z 352(M+H)
단계 3: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2- 메틸 - 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.23 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페놀(0.21 g, 0.60 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.20 ㎖, 1.32 mmol) 및 탄산 칼륨(0.25 g, 1.80 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H, J=9.33 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.61 Hz), 7.3(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.37, 8.61 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.84-6.87(m, 2H), 4.19(t, 2H, J=5.85 Hz), 3.76(t, 2H, J=6.24 Hz), 2.78(s, 3H), 2.27(t, 2H, J=6.21 Hz);
MS(FAB) m/z 428(M+H)
단계 4:(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메틸 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.036 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 디에틸아민(0.010 ㎖, 0.11 mmol) 및 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H, J=9.36 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.61 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.2(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.04(dd, 1H, J=2.19, 8.58 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.80-6.84(m, 2H), 4.17(t, 2H, J=5.49 Hz), 3.19-3.31(m, 6H), 2.78(s, 3H), 2.45-2.50(m, 2H), 1.5(t, 6H, J=7.32 Hz);
MS(FAB) m/z 465(M+H);
mp 123 ℃
< 실시예 133> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[2- 메틸 -4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.035 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 1H, J=9.15 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.28(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.07(dd, 1H, J=2.4, 8.79 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.93-6.96(m, 2H), 4.18(t, 2H, J=5.67 Hz), 3.28-3.31(m, 6H), 2.74(s, 3H), 2.18-2.28(m, 2H), 1.84(t, 6H, J=5.31 Hz), 1.67(m, 2H);
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 171 ℃
< 실시예 134> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[2- 메틸 -4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.036 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 모르폴린(0.010 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H, J=9.33 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.61 Hz), 7.3(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.19(d, 1H, J=1.83 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.19, 8.61 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.83-6.87(m, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.39 Hz), 3.74(t, 4H, J=4.41 Hz), 2.77(s, 3H), 2.47-2.57(m, 6H), 1.94-2.05(m, 2H);
MS(FAB) m/z 479(M+H);
mp : 88 ℃
< 실시예 135> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메틸 - 페녹 시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.033 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.021 mg, 0.11 mmol) 및 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol), KI(0.030 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H, J=9.33 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.61 Hz), 7.31(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.04(dd, 1H, J=2.37, 8.61 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.76 Hz), 6.83-6.86(m, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.06 Hz), 3.45(t, 4H, J=4.59 Hz), 2.77(s, 3H), 2.55(t, 2H, J=7.14 Hz), 2.42(t, 4H, J=4.95 Hz), 1.93-2.04(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 578(M+H);
mp : 106 ℃
< 실시예 136> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{2- 메틸 -4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메틸-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.033 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 1-(2-피리미딜)-피페라진(0.018 mg, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.3(d, 2H, J=4.59 Hz), 8.08(d, 1H, J=9.51 Hz), 7.7(d, 1H, J=8.58 Hz), 7.3(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.03(dd, 1H, J=2.19, 8.61 Hz), 6.97(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.84-6.88(m, 2H), 6.48(t, 1H, J=4.77 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.24 Hz), 3.85(t, 4H, J=4.92 Hz), 2.78(s, 3H), 2.53-2.61(m, 6H), 2.01-2.09(m, 2H);
MS(FAB) m/z 556(M+H);
mp 112 ℃
< 실시예 137> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메톡시 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 아세트산 4- 포르밀 -3- 메톡시 - 페닐 에스테르의 제조
테트라하이드로퓨란 중 4-히드록시-2-메톡시-벤즈알데히드(0.30 g, 2.0 mmol) 용액에 염화 아세틸(0.17 ㎖, 2.4 mmol) 및 TEA(0.42 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 테트라하이드로퓨란를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 아세트산 4-포르밀-3-메톡시-페닐 에스테르(0.34 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.39(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.76-6.79(m, 2H), 3.92(s, 3H), 2.33(s, 3H);
MS(FAB) m/z 195(M+H)
단계 2: 아세트산 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메톡시 - 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페닐 에스테르(0.35 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.20 g, 0.85 mmol), 아세트산 4-포르밀-3-메톡시-페닐에스테르(0.16 g, 0.85 mmol) 및 DDQ(0.21 g, 0.93 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.75(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.06(m, 3H), 6.86-6.89(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.34(s, 3H);
MS(FAB) m/z 410(M+H)
단계 3: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메톡시 -페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페놀(0.13 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페닐 에스테르(0.35 g, 0.85 mmol) 및 2N NaOH(10 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.77(b, 1H), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=6.7 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.95-7.03(m, 3H), 6.51-6.59(m, 2H), 3.78(s, 3H);
MS(FAB) m/z 367(M+H)
단계 4: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2- 메톡시 - 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.13 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페놀(0.13 g, 0.35 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.082 g, 0.52 mmol) 및 탄산 칼륨(0.14 g, 1.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94-7.03(m, 3H), 6.60-6.65(m, 2H), 4.21(t, 2H, J=5.8 Hz), 4.00(s, 3H), 3.77(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.24-2.32(m, 2H);
MS(FAB) m/z 444(M)
단계 7: 3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메톡시 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.022 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.056 mmol), 디에틸아민(0.010 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.036 g, 0.34 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)으로부터 수득하였다(오일상).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94-7.03(m, 3H), 6.58-6.60(m, 2H), 4.20(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.01(s, 3H), 3.15-3.27(m, 6H), 2.42-2.47(m, 2H), 1.47(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 481(M+H)
< 실시예 138> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[2- 메톡시 -4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.032 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.056 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.036 g, 0.34 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.02(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.68(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.36(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.29(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 7.02(d, 2H, J=9.1 Hz), 6.69-6.75(m, 2H), 4.19(t, 2H, J=5.8 Hz), 3.98(s, 3H), 3.00-3.06(m, 6H), 2.13-2.23(m, 2H), 1.77-1.81(m, 4H), 1.60-1.66(m, 2H);
MS(FAB) m/z 493(M+H);
mp 86 ℃
< 실시예 139> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[2- 메톡시 -4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.028 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.056 mmol), 모르폴린(0.010 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.036 g, 0.34 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94-7.03(m, 3H), 6.60-6.65(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 4.00(s, 3H), 3.72-3.75(m, 4H), 2.49-2.57(m, 6H), 1.96-2.07(m, 2H);
MS(FAB) m/z 495(M+H);
mp 98 ℃
< 실시예 140> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3- 메톡시 - 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.032 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.056 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.020 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.036 g, 0.34 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94-7.03(m, 3H), 6.60-6.65(m, 2H), 4.11(t, 2H, J=6.2 Hz), 4.00(s, 3H), 3.44-3.47(m, 4H), 2.44-2.59(m, 6H), 1.97-2.06(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 594(M+H);
mp 63 ℃
< 실시예 141> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{2- 메톡시 -4-[3-(4-피리미딘-2-일- 피페 라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.032 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.025 g, 0.056 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(0.020 ㎖, 0.11 mmol), 탄산 나트륨(0.036 g, 0.34 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94-7.03(m, 3H), 6.60-6.65(m, 2H), 6.49(t, 1H, J=4.7 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 4.00(s, 3H), 3.84-3.87(m, 4H), 2.54-2.63(m, 6H), 2.04-2.08(m, 2H);
MS(FAB) m/z 572(M+H);
mp 140 ℃
< 실시예 142> 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-(3- 디에틸아미노 -프로폭시)-페놀의 제조의 제조
단계 1: 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-(3- 클로로 - 프로폭시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.064 mg)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.086 g, 0.19 mmol) 및 보론 트리브로마이드(BBr3) (0.95 ㎖, 0.95 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.56-6.63(m, 2H), 4.18(t, 2H, J=5.8 Hz), 3.75(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.25-2.29(m, 2H);
MS(FAB) m/z 430(M+H)
단계 2: 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀(0.011 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.020 g, 0.045 mmol), 디에틸아민(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.56-6.63(m, 2H), 4.14(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.06-3.18(m, 6H), 2.34-2.38(m, 2H), 1.41(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 467(M+H);
mp 149 ℃
< 실시예 143> 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-(3-피페리딘-1-일-프 로폭시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀(0.020 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.020 g, 0.045 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.56-6.63(m, 2H), 4.10(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.78-2.85(m, 6H), 2.23-2.28(m, 2H), 1.86(b, 4H), 1.58(b, 2H);
MS(FAB) m/z 479(M+H);
mp 122 ℃
< 실시예 144> 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-(3-모르폴린-4-일-프 로폭시 )-페놀의 제조
표제물질, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페놀(0.008 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.020 g, 0.045 mmol), 모르폴린(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.59(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.18(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.03(dd, 1H, J=1.9, 8.5 Hz), 6.95(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.53-6.60(m 2H), 4.07(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.70-3.72(m, 4H), 2.46-2.60(m, 6H), 1.95-2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 481(M+H);
mp 117 ℃
< 실시예 145> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-3-히드록시-페녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-히드록시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.008 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.029 g, 0.065 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.024 g, 0.13 mmol), 탄산 나트륨(0.042 g, 0.39 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.20 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.56-6.63(m, 2H), 4.08(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.45(b, 4H), 2.42-2.54(m, 6H), 2.00-2.04(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 580(M+H);
mp 89 ℃
< 실시예 146> 2-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-5-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-페놀의 제조
표제물질, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀(0.006 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-클로로-프로폭시)-페놀(0.020 g, 0.045 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.7 Hz), 7.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.56-6.63(m, 2H), 6.48(t, 1H, J=4.7 Hz), 4.11(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.84-3.87(m, 4H), 2.53-2.61(m, 6H), 2.02-2.07(m, 2H);
MS(FAB) m/z 558(M+H);
mp 163 ℃
< 실시예 147> (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 아세트산 4- 포르밀 -2- 메톡시 - 페닐 에스테르의 제조
테트라하이드로퓨란 중 4-히드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(0.30 g, 2.0 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(0.17 ㎖, 2.4 mmol) 및 TEA(0.42 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 테트라하이드로퓨란를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 아세트산 4-포르밀-2-메톡시-페닐 에스테르(0.38 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.94(s, 1H), 7.46-7.50(m, 2 H), 7.22(d, 1H, J=7.9 Hz), 3.90(s, 3H), 2.34(s, 3H);
MS(FAB) m/z 195(M+H)
단계 2: 아세트산 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페닐 에스테르의 제조
표제물질, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페닐 에스테르(0.29 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 단계 D의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.17 g, 0.72 mmol), 아세트산 4-포르밀-2-메톡시-페닐에스테르(0.14 g, 0.72 mmol) 및 DDQ(0.18 g, 0.79 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 7.17-7.21(m, 2H), 7.06(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.96-7.01(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.35(s, 3H);
MS(FAB) m/z 410(M+H)
단계 3: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시 -페놀의 제조
표제물질, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페놀(0.22 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 아세트산 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페닐 에스테르(0.29 g, 0.85 mmol) 및 2N NaOH(10 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.78(m, 3H), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.95-7.05(m, 4H), 6.03(b, 1H), 4.01(s, 3H);
MS(FAB) m/z 368(M+H)
단계 4: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.24 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페놀(0.22 g, 0.60 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.14 g, 0.90 mmol) 및 탄산 칼륨(0.25 g, 1.8 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 4.26(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.98(s, 3H), 3.79(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.29-2.37(m, 2H);
MS(FAB) m/z 444(M+H)
단계 5:(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.020 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.045 mmol), 디에틸아민(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 4.24(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.97(s, 3H), 3.32-3.37(m, 2H), 3.23(q, 4H, J=7.3 Hz), 2.44-2.50(m, 2H), 1.49(t, 6H, J=7.4 Hz);
MS(FAB) m/z 481(M+H);
mp 97 ℃
< 실시예 148> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[3- 메톡시 -4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.016 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.045 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.82(m, 2H), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.09(dd, 1H, J=2.4, 8.6 Hz), 7.03(d, 2H, J=9.0 Hz), 4.22(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.96(s, 3H), 3.10-3.21(m, 6H), 2.23-2.28(m, 2H), 1.82-1.86(m, 4H), 1.62-1.71(m, 2H);
MS(FAB) m/z 493(M+H);
mp 85 ℃
< 실시예 149> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[3- 메톡시 -4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭 시)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.019 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.045 mmol), 모르폴린(0.010 ㎖, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 4.18(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.98(s, 3H), 3.71-3.74(m, 4H), 2.46-2.57(m, 6H), 2.01-2.11(m, 2H);
MS(FAB) m/z 495(M+H);
mp 128 ℃
< 실시예 150> 4-(3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시 - 페 녹시}-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.026 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.045 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.017 g, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 4.18(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.98(s, 3H), 3.42-3.45(m, 4H), 2.55(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.40-2.43(m, 4H), 2.04-2.09(m, 2H), 1.46(s, 9H);
MS(FAB) m/z 594(M+H);
mp 121 ℃
< 실시예 151> 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{3- 메톡시 -4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{3-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.015 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.045 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(0.015 g, 0.09 mmol), 탄산 나트륨(0.029 g, 0.27 mmol) 및 KI(0.023 g, 0.14 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, 2H, J=4.8 Hz), 7.78(dd, 1H, J=1.9, 8.2 Hz), 7.66-7.71(m, 2H), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.96-7.05(m, 4H), 6.48(t, 1H, J=4.7 Hz), 4.21(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.98(s, 3H), 3.82-3.85(m, 4H), 2.52-2.62(m, 6H), 2.09-215(m, 2H);
MS(FAB) m/z 572(M+H);
mp 167 ℃
< 실시예 152> 5-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2-(3- 디에틸아미노 -프로폭시)-페놀의 제조
단계 1: 4- 벤질옥시 -3-히드록시- 벤즈알데히드의 제조
드디메틸포름아미드 중 3, 4-디히드록시-벤즈알데히드(0.20 g, 1.4 mmol) 용액에 벤질 클로라이드(0.32 ㎖, 2.8 mmol), 탄산 나트륨(0.37 g, 2.1 mmol) 및 요오드화 나트륨(0.063 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 40oC에서 48시간 동안 교반한 후에, 10% HCl(2.5 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-벤질옥시-3-히드록시-벤즈알데히드(0.14 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.84(s, 1H), 7.36-7.46(m, 7H), 7.03(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.79(s, 1H), 5.20(s, 2H);
MS(FAB) m/z 229(M+H)
단계 2: 4- 벤질옥시 -3- 메톡시메톡시 - 벤즈알데히드의 제조
디클로로메탄 중 4-벤질옥시-3-히드록시-벤즈알데히드(0.30 g, 1.3 mmol) 및 DIPEA(0.29 ㎖, 1.6 mmol) 용액에 MOM-Cl(0.11 ㎖, 1.4 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-벤질옥시-3-메톡시메톡시-벤즈알데히드(0.31 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.83(s, 1H), 7.67(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.28-7.50(m, 6H), 7.02(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.28(s, 2H), 5.25(s, 2H), 3.53(s, 3H);
MS(FAB) m/z 273(M+H)
단계 3: 2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시메톡시 - 페닐 )-6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사 졸의 제조
표제물질, 2-(4-벤질옥시-3-메톡시메톡시-페닐)-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.21 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 일반적인 합성법에 따라, 2-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페놀(0.26 g, 01.1 mmol), 4-벤질옥시-3-메톡시메톡시-벤즈알데히드(0.31 g, 1.1 mmol) 및 DDQ(0.30 g, 1.3 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.82(dd, 1H, J=2.2, 8.6 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.28-7.44(m, 6H), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.95-7.04(m, 5H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.56(s, 3H);
MS(FAB) m/z 488(M+H)
단계 4: 4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시메톡시 -페놀의 제조
테트라하이드로퓨란/메탄올 중 2-(4-벤질옥시-3-메톡시메톡시-페닐)-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.24 g, 0.49 mmol) 및 Pd/C(0.024 g) 혼합물을 수소 가스 대기하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시메톡시-페놀(0.12 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.83(dd, 1H, J=1.8, 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.96-7.08(m, 4H), 6.27(s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.56(s, 3H);
MS(FAB) m/z 398(M+H)
단계 5: 6-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3- 메톡시메톡시 - 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.11 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시메톡시-페놀(0.12 g, 0.30 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.071 g, 0.45 mmol) 및 탄산 칼륨(0.12 g, 0.90 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.87(dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.96-7.08(m, 4H), 6.27(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.26(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.79(t, 2H, J=6.4 Hz), 3.60(s, 3H), 2.28-2.37(m, 2H);
MS(FAB) m/z 474(M+H)
단계 6: (3-{4-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2- 메톡시메톡시 - 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.020 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시메톡시-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.042 mmol), 디에틸아민(0.010 ㎖, 0.084 mmol), 탄산 나트륨(0.027 g, 0.26 mmol) 및 KI(0.021 g, 0.13 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.87(dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.96-7.08(m, 4H), 6.27(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.24(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.55(s, 3H), 3.19-3.37(m, 6H), 2.41-2.50(m, 2H), 1.47(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 511(M+H)
단계 7: 5-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2-(3- 디에틸아미노 - 프로폭시 )-페놀의 제조
(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.020 g, 0.039 mmol) 용액에 TFA(0.1 ㎖)를 첨가하고 0oC에서 교반하였다. 실온에서 40분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 증류수로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀(0.003 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.64-7.68(m, 2H), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.95-7.04(m, 4H), 4.13(t, 2H, J=5.1 Hz), 2.93-3.05(m, 6H), 2.17-2.22(m, 2H), 1.26(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(FAB) m/z 467(M+H);
mp 139 ℃
< 실시예 153> 5-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2-(3-피페리딘-1-일-프 로폭시 )-페놀의 제조
표제물질, 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀(0.005 g)을 상기 실시예 152의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.020 g, 0.038 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.64-7.68(m, 2H), 7.31(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.95-7.04(m, 4H), 4.13(t, 2H, J=5.3 Hz), 2.18-3.03(m, 6H), 2.26-2.34(m, 2H), 1.88-1.94(m, 4H), 1.58-1.68(m, 2H);
MS(FAB) m/z 479(M+H);
mp 147 ℃
< 실시예 154> 5-[6-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-페놀의 제조
표제물질, 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀(0.011 g)을 상기 실시예 152의 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-{3-메톡시메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}벤조옥사졸(0.018 g, 0.029 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 7.74(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.64-7.68(m, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.91-7.10(m, 4H), 6.50(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.11(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.94-3.97(m, 4H), 2.64-2.72(m, 6H), 2.02-2.08(m, 2H);
MS(FAB) m/z 558(M+H);
mp 153 ℃
< 실시예 155> 3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프로판 -1- 아민의 제조
단계 1: 3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트의 제조
표제물질, 3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(2.3 g)를 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 합성법에 따라, 2-아미노-5-(4-클로로-페녹시)-페놀(1.9 g, 8.2mmol), 아세트산 3-포밀-페닐 에스테르(1.4 g, 8.2 mmol) 및 DDQ(2.0 g, 9.0 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.95(t, 1H, J=2.0 Hz), 7.71(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.54(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.27-7.34(m, 3H), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.08(m, 1H), 6.99(d, 2H, J=9.0 Hz), 2.35(s, 3H)
단계 2: 3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀의 제조
표제물질, 3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(1.1 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 합성법에 따라, 아세트산 3-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐 에스테르(2.3 g, 6.1 mmol) 및 4N NaOH(22.8 mL)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.66-7.70(m, 2H), 7.38(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.30(d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.16-7.19(m, 2H), 7.03-7.05(m, 1H), 6.97(d, 2H, J= 8.9 Hz), 5.06(s, 1H)
단계 3: 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸의 제조
표제물질 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(1.27 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 합성법에 따라, 3-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(1.1 g, 3.3 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(0.65 mL, 6.6 mmol) 및 탄산칼슘(0.9 g, 6.6 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.73-8.82(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=9.04 Hz), 7.40-7.45(t, 1H, J=7.8 Hz ), 7.32(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05-7.10(m, 2H), 6.99(d, 2H, J=8.9 Hz), 4.23(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.25-2.33(m, 2H)
단계 4: 3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프 로판-1- 아민의 제조
표제물질, 3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민(0.016 g, 30 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 디에틸 아민(0.036 ㎖, 0.35 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J=6.6 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.42 (t, 1 H, J=8.07 Hz), 7.32 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.9 Hz ), 4.15 (t, 2H, J=5.8 Hz), 2.79-2.93 (m, 6H), 2.12-2.21 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 6H);
MS(FAB) m/z 451(M+H);
mp 124 ℃
< 실시예 156> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.032 g, 59 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 피페리딘(0.017 ㎖, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.13(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.56-2.67 (m, 6H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.49-1.51 (m, 2H);
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 112 ℃
< 실시예 157> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3-모르폴리노 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥 사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.032 g, 59 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 모르폴린(0.015 ㎖, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.74 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.46-2.58 (m, 6H), 1.97-2.06 (m, 2H);
MS(FAB) m/z 465(M+H);
mp 122 ℃
< 실시예 158> tert -부틸 4-(3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
표제물질, tert-부틸 4-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(0.035 g, 53 %)를 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.032 mg, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.45 (t, 4H, J=4.9 Hz), 2.56 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.42 (t, 4H, J=4.9 Hz), 1.47 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 107 ℃
< 실시예 159> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.042 g, 67 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.028 ㎖, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 2H, J=4.6 Hz), 7.69-7.80 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.03-7.10(m, 2H), 6.98 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.48 (t, 1H, J=4.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J=6.21 Hz), 3.85 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.53-2.62 (m, 6H), 2.03-2.10 (m, 2H);
MS(FAB) m/z 542(M+H);
mp 117 ℃
< 실시예 160> 6-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤 조[d] 옥사졸의 제조
표제물질, 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 95 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 피롤리딘(0.014 ㎖, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.68-7.30 (m, 2H), 7.42 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.98 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.86-2.94 (m, 6H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 4H);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 168 ℃
< 실시예 161> (R)- tert -부틸 1-(3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.116 g, 88 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.100 g, 0.23 mmol), (3R)-(+)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.065 mg, 0.34 mmol), 소듐 카보네이트(0.148 g, 1.40 mmol) 및 KI(0.078 g, 0.47 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.11-4.23 (m, 4H), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.20-2.39 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.43 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 107 ℃
< 실시예 162> (S)- tert -부틸 1-(3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.128 g, 97 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.100 g, 0.23 mmol), (3S)-(-)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.065 mg, 0.34 mmol), 소듐 카보네이트(0.148 g, 1.40 mmol) 및 KI(0.078 g, 0.47 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.81 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J=5.8 H0z), 7.32 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.49 (d, 2H, J=9.1 Hz), 4.12-4.30 (m, 2H), 2.61-2.80(m, 3H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.49-1.71 (m, 5H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 135 ℃
< 실시예 163> 2-(3-(3-(4- tert - 부틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 2-(3-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.057 g, 94 %)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 1-tert-부틸피페라진(0.025 mg, 0.17 mmol), 소듐 카보네이트(0.074 g, 0.70 mmol) 및 KI(0.039 g, 0.23 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.80 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.32 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.50-2.65 (m, 8H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 9H);
MS(FAB) m/z 520(M+H);
mp 147 ℃
< 실시예 164> (R)-1-(3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3-아민의 제조
표제 물질, (R)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민(0.030 g, 51 %)을 상기 실시예 5의 합성법에 따라, (R)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.071 g, 0.126 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.120 ㎖, 1.62 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.80 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.98 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.50-3.59 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 97 ℃
< 실시예 165> (S)-1-(3-(3-(6-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3-아민의 제조
표제 물질, (S)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민(0.032 g, 48 %)을 상기 실시예 5의 합성법에 따라, (S)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.081 g, 0.144 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.160 ㎖, 2.15 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.61-3.70 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.81-2.83(m, 2H), 2.60-2.76 (m, 3H), 2.21-2.84 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 3H), 1.60-1.71 (m, 1H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 167 ℃
< 실시예 166> (3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: N-[4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
표제물질, N-[4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(0.24 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 4'-아미노-4-클로로디페닐 에테르(0.20 g, 0.91 mmol) 및 질산(0.07 ㎖, 0.91 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.1(b, 1H), 8.72(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.77(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.30-7.44(m, 3H), 6.93-6.98(m, 2H), 2.28(s, 3H);
MS(FAB) m/z 307(M+H)
단계 2: 4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐아민의 제조
표제물질, 4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페닐아민(0.08 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, N-[4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(0.1 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.26-7.31(m, 2H), 7.15(dd, 1H, J=2.9, 9.1 Hz), 6.82-6.92(m, 3H);
MS(FAB) m/z 264(M+H)
단계 3: 1- 브로모 -4-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 1-브로모-4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-벤젠(0.13 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-페닐아민(0.2 g, 0.76 mmol), Cu(I)Br(0.16 g, 1.1 mmol) 및 tert-부틸으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.34-7.41(m, 3H), 6.98-7.08(m, 3H);
MS(FAB) m/z 329(M+H)
단계 4: 2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
표제물질, 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(0.24 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 1-브로모-4-(4-클로로-페녹시)-2-니트로-벤젠(0.36 g, 1.2 mmol), 염화 주석(II) 이수화물(0.95 g, 4.2 mmol) 및 농 HCl(0.5 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.34(m, 3H), 6.91-6.96(m, 2H), 6.39(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.27(dd, 1H, J=2.7, 8.6 Hz), 4.11(b, 2H);
MS(FAB) m/z 299(M+H)
단계 5: N-[2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤즈아미드의 제조
표제물질, N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드(1.1 g, 흰색 고체)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(0.88 g, 2.9 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.40(b, 1H), 8.32(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.86-7.89(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29-7.34(m, 2H), 6.92-7.01(m, 4H), 6.66(dd, 1H, J=2.7, 8.6 Hz), 3.88(s, 3H);
MS(FAB) m/z 432(M+), 434(M+2)
단계 6: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸(0.51 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드(1.1 g, 2.4 mmol), Cu(I)I(0.046 g, 0.24 mmol), 1, 10-페난트롤린(0.086 g, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3(1.5 g, 4.8 mmol)으로부터 수득하였다.
MS(FAB) m/z 352(M+H)
단계 7: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.38 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸(0.51 g, 1.4 mmol) 및 보론 트리브로마이드(BBr3) (4.9 ㎖, 4.9 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.16(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.27-7.30(m, 2H), 6.91-7.04(m, 5H), 5.69(b, 1H);
MS(FAB) m/z 338(M+H)
단계 8: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.15 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.15 g, 0.44 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판(0.077 g, 0.49 mmol) 및 탄산 칼륨(0.18 g, 1.3 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.33(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.26-7.29(m, 2H), 6.88-7.02(m, 5H), 4.19(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.75(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.23-2.29(m, 2H);
MS(FAB) m/z 414(M+H)
단계 9:(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디 에틸- 아민의 제조
표제물질, (3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민(0.025 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 디에틸아민(0.013 g, 0.18 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.06 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=7.0 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.26-7.30(m, 2H), 6.91-7.03(m, 5H), 4.19(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.14-3.27(m, 6H), 2.39-2.46(m, 2H), 1.44(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 450(M+H);
mp 176 ℃
< 실시예 167> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.02 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 피페리딘(0.015 g, 0.18 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.06 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.26-7.36(m, 2H), 6.92-7.03(m, 5H), 4.16(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.99(m, 4H), 2.39(m, 2H), 1.99(m, 4H), 1.67(m, 2H);
MS(FAB) m/z 462(M+H);
mp 169 ℃
< 실시예 168> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.02 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 모르폴린(0.016 g, 0.18 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.26-7.36(m, 2H), 6.91-7.04(m, 5H), 4.12(t, 2H, J=6.4 Hz), 3.72-3.75(m, 4H), 2.48-2.57(m, 6H), 1.97-2.06(m, 2H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 169> (R)- tert -부틸-1-(3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.060 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), (R)-3-(Boc-아미노) 피롤리딘(0.034 g, 0.18 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.15 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.0(d, 1H, J=8.61 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.97 Hz), 5.30(s, 1H), 5.06(s, 1H), 4.28(s, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.03 Hz), 3.14(s, 1H), 2.86(s, 3H), 2.58(s, 1H), 2.37(s, 1H), 2.15(s, 2H), 1.81(s, 1H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 122 ℃
<실시예 170> (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.060 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), (R)-3-(Boc-아미노) 피롤리딘(0.034 g, 0.18 mmol), 탄산 나트륨(0.077 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.15 Hz), 7.03(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.0(d, 1H, J=8.61 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.97 Hz), 5.30(s, 1H), 5.06(s, 1H), 4.28(s, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.03 Hz), 3.14(s, 1H), 2.86(s, 3H), 2.58(s, 1H), 2.37(s, 1H), 2.15(s, 2H), 1.81(s, 1H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 564(M+H);
mp 122 ℃
<실시예 171> (R)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민의 제조
표제물질, (R)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민(0.022 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 169의 (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.030 g, 0.050 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.040 ㎖, 0.50 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.99(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.97 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.39 Hz), 3.48-3.56(m, 1H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 1.97-2.06(, 2H), 1.25(s, 1H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 100 ℃
<실시예 172> (S)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민의 제조
표제물질, (S)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민(0.018 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 170의 (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.030 g, 0.050 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.040 ㎖, 0.50 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.99(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.97 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.39 Hz), 3.48-3.56(m, 1H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 1.97-2.06(, 2H), 1.25(s, 1H);
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp : 97 ℃
< 실시예 174> 2-(4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-5-(4- 클로로페 녹시) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.030 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 1-메틸피페라진(0.018 ㎖, 0.16 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.06 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.30-7.26(m, 2H), 7.04-6.93(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.57-2.53(m, 10H), 2.30(s, 3H), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 478(M+H),
mp 116 ℃
< 실시예 175> 2-(4-(3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)에탄올의 제조
표제물질, 2-(4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올(0.029 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 1-피페라진에탄올(0.018 ㎖, 0.16 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.06 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.30-7.26(m, 2H), 7.04-6.92(m, 5H), 4.11(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.62(t, 2H, J=5.4 Hz), 2.58-2.53(m, 12H), 2.01(m, 2H);
MS(FAB) m/z 508(M+H),
mp 119 ℃
< 실시예 176> 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 )-5-(4-클 로로페녹 시) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
표제물질, 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸(0.030 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.05 g, 0.12 mmol), 1-(2-피리미딘)피페라진(0.027 g, 0.16 mmol), 탄산 나트륨(0.076 g, 0.72 mmol) 및 KI(0.06 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.30-7.26(m, 2H), 7.04-6.92(m, 5H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.85(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.62-2.53(m, 6H), 2.06(m, 2H);
MS(FAB) m/z 542(M+H),
mp 152 ℃
< 실시예 177> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4-{3-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸(0.016 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.072 mmol), 5-플루오로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.014 g, 0.080 mmol), 탄산 나트륨(0.046 g, 0.043 mmol) 및 KI(0.036 g, 0.22 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.15(m, 4H), 7.50(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.05-6.95(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.79(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.61-2.52(m, 6H), 2.10-2.03(m, 2H);
MS(FAB) m/z 560(M+);
mp 167 ℃
< 실시예 178> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4-{3-[4-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]- 프로폭시 }- 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸(0.016 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.030 g, 0.072 mmol), 5-클로로-2-피페라진-1-일-피리미딘(0.018 g, 0.094 mmol), 탄산 나트륨(0.046 g, 0.043 mmol) 및 KI(0.036 g, 0.22 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35(d, 2H, J=2.4 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.05-6.92(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.82(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.62-2.52(m, 6H), 2.08-2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 576(M+);
mp 121 ℃
< 실시예 179> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
단계 1: 4-(2-히드록시-에틸)- 벤조니트릴의 제조
아세토니트릴 중 4-아미노페네틸 알코올(1.0 g, 7.3 mmol), CuCN(0.98 g, 11.0 mmol) 및 KCN(1.2 g, 18.2 mmol) 용액에 아세토니트릴 중 tert-부틸아질산(1.1 g, 11.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 36시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기층을 6N HCl, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(50% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴(0.20 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.1 Hz), 3.85-3.90(m, 2H), 2.91(t, 2H, J=6.4 Hz), 1.40(t, 1H, J=5.2 Hz);
MS(FAB) m/z 149(M+H)
단계 2: 4-(2- 메톡시 -에틸)- 벤조니트릴의 제조
테트라하이드로퓨란 중 4-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴(0.27 g, 1.8 mmol) 용액에 NaH를 0 ℃에서 첨가하고, 30분 후에 아이오도 메탄(0.51 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에, 증류수로 반을을 종결시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 4-(2-메톡시-에틸)-벤조니트릴(0.18 g, 오일)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.34(d, 2H, J=8.3 Hz), 3.61(t, 2H, J=6.6 Hz), 3, 34(s, 3H), 2.93(t, 2H, J=6.4 Hz);
MS(FAB) m/z 162(M+H)
단계 3: 4-(2- 메톡시 -에틸)-벤조산의 제조
에탄올-증류수(1:1, 30 ㎖) 중 수산화 나트륨(1.4 g, 34.8 mmol)이 포함된 4-(2-메톡시-에틸)-벤조니트릴(0.47 g, 2.9 mmol)을 12시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 증발시켜 제거하고, 상기 수용액을 1N HCl로 산성화하여 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔사(0.56 g, 흰색 고체)를 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.03(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.2 Hz), 3.64(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.63(s, 3H), 2.96(t, 2H, J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z 181(M+H)
단계 4: 5N-[2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]-4-(2- 메톡시 -에틸)- 벤즈아 미드의 제조
표제물질, 5N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드(흰색 고체, 0.37 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 4-(2-메톡시-에틸)-벤조산(0.25 g, 1.1 mmol), 티오닐 클로라이드(0.80 g, 11.0 mmol) 및 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(0.30 g, 1.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.45(b, 1H), 8.33(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.83(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29-7.39(m, 4H), 6.97-7.00(m, 2H), 6.67(dd, 1H, J=2.7, 8.6 Hz), 3.64(t, 2H, J=6.6 Hz), 3.36(s, 3H), 2.93-2.98(m, 2H);
MS(FAB) m/z 460(M+), 462(M+2)
단계 5: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸(0.17 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 5N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드(0.37 g, 0.80 mmol), Cu(I)I(0.020 g, 0.08 mmol), 1, 10-페난트롤린(0.035 g, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3(0.52 g, 1.6 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37-7.41(m, 3H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.04(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.92-6.97(m, 2H), 3.66(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.37(s, 3H), 2.97(t, 2H, J=6.8 Hz);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 74 ℃
< 실시예 180> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에탄올의 제조
표제물질, 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.15 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 169의 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸 (0.15 g, 0.39 mmol) 및 보론 트리브로마이드(BBr3) ((1.3 ㎖, 1.3 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.53(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.26-7.41(m, 5H), 6.92-7.06(m, 3H), 3.94(b, 2H), 2.96(t, 2H, J=6.5 Hz);
MS(FAB) m/z 365(M+H);
mp 105 ℃
< 실시예 181> {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산의 제조
수성 MeCN(0.75V% 증류수)에 H5IO6(5.5 g) 및 CrO3(15 mg)를 용해시켜 부피를 50 ㎖로 맞추고 H5IO6/CrO3 용액을 조제하였다. H5IO6/CrO3 용액에 수성 MeCN 중 실시예 170의 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.050 g, 0.14 mmol) 용액을 첨가하고 반응 온도를 0-5 ℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 반응 완료 여부를 확인하였다. NaH2PO4 수용액을 첨가하여 반을을 종료시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 증류수, 염수, NaHSO3 수용액 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.030 g, 고체)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.53(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.27-7.34(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.92-6.97(m, 2H), 3.70(s, 2H);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 201 ℃
< 실시예 182> {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세트산 메 틸 에스테르의 제조
메탄올 중 실시예 171의 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.020 g, 0.053 mmol) 용액에 H2SO4 (1.0 ㎖)를 첨가하고 교반하였다. 하룻밤 동안 환류하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(30% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(0.010 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.53(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.27-7.34(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.92-6.97(m, 2H), 3.73(s, 5H);
MS(FAB) m/z 393(M+H);
mp 115 ℃
< 실시예 183> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 - 아세트아미드의 제조
단계 1: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세틸 클로라이드의 제조
디클로로메탄 중 실시예 171의 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산(0.22 g, 0.59 mmol) 용액에 SOCl2(0.43 ㎖, 5.9 mmol)을 0 ℃에서 적가하면서 교반하였다. 8시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.24 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 -아세트아미드의 제조
표제물질, 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드(0.030 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.068 g, 0.17 mmol) 및 디에틸아민(0.02 ㎖, 0.19 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.29(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.95(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.78(s, 2H), 3.30-2.45(m, 4H), 1.14(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 119 ℃
< 실시예 184> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-1-피페리딘-1-일- 에타논의 제조
표제물질, 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논(0.018 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.034 g, 0.085 mmol) 및 디에틸아민(0.01 ㎖, 0.094 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.53(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.42(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.04(dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 6.94(d, 2H, J=9.3 Hz), 3.80(s, 2H), 3.58(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.40(t, 2H, J=5.7 Hz), 1.59-1.53(m, 4H), 1.38(m, 2H);
MS(FAB) m/z 447(M+H);
mp 156 ℃
< 실시예 185> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-1-모르폴린-4-일- 에타논의 제조
표제물질, 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논(0.055 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.068 g, 0.17 mmol) 및 모르폴린(0.016 ㎖, 0.19 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.38-7.43(m, 3H), 7.29(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.09(dd, 1H, J=9.7, 2.2 Hz), 6.95(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.81(s, 2H), 3.67(s, 4H), 3.46-3.56(m, 4H);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 170 ℃
< 실시예 186> 4-(2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 제조
표제물질, 4-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.020 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸 클로라이드(0.034 g, 0.085 mmol) 및 tert-부틸-피페라진 카르복실레이트(0.017 g, 0.094 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.54(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.42(d, 2H, J=8.4), 7.38(d, 2H, J=2.4), 7.29(d, 2H, J=9.3 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.95(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.83(s, 2H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.42-3.39(m, 4H), 3.28(m, 2H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 548(M+H);
mp 162 ℃
< 실시예 187> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸아민의 제조
단계 1: 메탄술폰산 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 중 실시예 170의 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.050 g, 0.14 mmol) 용액에 피리딘(0.02 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드(0.02 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 반응 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(50% 에틸아세테이트/n-Hex)을 수행하여 정제하여 메탄술폰산 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸 에스테르(0.053 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 6.92-6.97(m, 2H), 4.48(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.15(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.90(s, 3H);
MS(FAB) m/z 443(M+H)
단계 2: 2-[4-(2- 아지도 -에틸)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
드디메틸포름아미드 중 메탄술폰산 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸에스테르(0.053 g, 0.12 mmol) 용액에 아지드화 나트륨(0.080 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 현탁액을 55 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수로 반응을 종료시키고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 2-[4-(2-아지도-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸을 수득하고(정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 8.20(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 7.05(dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 6.92-6.97(m, 2H), 4.48(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.60(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.11(s, 3H);
MS(FAB) m/z 390(M+H)
단계 3: 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }- 에틸아민의 제조
테트라하이드로퓨란 중 2-[4-(2-아지도-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.060 g, 0.15 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.045 g, 0.17 mmol) 및 증류수(0.05 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸아민(0.020 g, 고체)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.21(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.50(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.33-7.37(m, 3H), 7.13(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.98-7.01(m, 2H), 3.17-3.22(m, 2H), 3.03-3.06(m, 2H);
MS(FAB) m/z 364(M+H);
mp 214 ℃
< 실시예 188> N-(2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸)-아세트아미드의 제조
실시예 177의 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸아민(0.010 g, 0.027 mmol) 용액에 피리딘(0.006 g, 0.082 mmol) 및 무수 아세트산(0.008 g, 0.082 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드(0.010 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.53(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.27-7.38(m, 5H), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.8 Hz), 6.93-6.97(m, 2H), 3.57(q, 2H, J=6.4 Hz), 2.92(t, 2H, J=7.0 Hz), 1.96(s, 3H);
MS(FAB) m/z 406(M+H);
mp 153 ℃
< 실시예 189> (2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 2-[4-(2- 브로모 -에틸)- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
둥근바닥플라스크에 실시예 170의 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올(0.17 g, 0.46 mmol) 및 CBr4(0.23 g, 0.70 mmol)를 CH2Cl2 중에 녹이고, 이 반응 혼합물에 CH2Cl2 중 PPh3(0.18 g, 0.70 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수 및 염수로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 2-[4-(2-브로모-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.18 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.51(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.38-7.35(m, 3H), 7.26(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.03(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.60(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.24(t, 2H, J=7.5 Hz);
MS(FAB) m/z 429(M+H)
단계 2:(2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페닐 }-에틸)- 디에틸 -아민의 제조
표제물질, (2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-디에틸-아민(0.0080 g)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-브로모-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 디에틸아민(0.0080 g, 0.077 mmol) 및 탄산 칼륨(0.029 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.52(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.38-7.35(m, 3H), 7.27(d, 2H, J=9.3 Hz), 7.03(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.93(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.00-2.87(m, 8H), 1.24-1.19(m, 6H);
MS(FAB) m/z 421(M+H);
mp 145 ℃
< 실시예 190> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-벤조옥사졸(0.024 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-브로모-에틸)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 모르폴린(0.0070 g, 0.077 mmol) 및 탄산 칼륨(0.029 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36-7.34(m, 3H), 7.26(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.02(dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.92(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.73(t, 4H, J=9.0 Hz), 2.90-2.60(m, 4H), 2.52(t, 4H, J=4.2 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 107 ℃
< 실시예 191> 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 벤즈아미드의 제조
단계 1: N-[2- 브로모 -5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 페닐 ]- 테레프탈라믹 산 메틸 에스테르의 제조
표제물질, N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-테레프탈라믹 산 메틸 에스테르(0.11 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 모노-메틸 테레프탈레이트(0.10 g, 0.51 mmol), 티오닐 클로라이드(0.40 ㎖, 6.12 mmol) 및 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐아민(0.10 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(b, 1H), 8.30(d, 1H, J=2.9 Hz), 8.17(d, 2H, J=12.81 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.99(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.70(dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 3.96(s, 3H);
MS(FAB) m/z 460(M+H)
단계 2: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
표제물질, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.050 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, N-[2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-페닐]-테레프탈라믹 산 메틸 에스테르(0.11 g, 0.24 mmol), Cu(I)I(0.0046 g, 0.024 mmol), 1, 10-페난트롤린(0.0087 g, 0.048 mmol) 및 Cs2CO3(0.15 g, 0.48 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=8.22 Hz), 8.19(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.56(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.41(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.09(dd, 1H, J=2.4, 8.79 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.79 Hz), 1.55(s, 3H);
MS(FAB) m/z 380(M+H)
단계 3: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-벤조산의 제조
테트라하이드로퓨란 & 증류수(1:1) 중 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.14 g, 0.38 mmol) 용액에 LiOH·증류수(0.024 g, 0.57 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, pH 2~3이 될 때까지 1N HCl로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기층을 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조산(0.13 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=8.22 Hz), 8.19(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.56(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.41(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.09(dd, 1H, J=2.4, 8.79 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.79 Hz), 5.30(s, 1H);
MS(FAB) m/z 366(M+H)
단계 4: 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 벤즈아미드의 제조
테트라하이드로퓨란 중 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.050 g, 0.13 mmol) 용액에 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘(0.020 ㎖, 0.14 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하여 정제하여 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드(0.071 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.58(b, 1H, NH), 8.31(d, 2H, J=8.7 Hz), 8.17(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.56(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.4(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.28(d, 2H, J=9.3 Hz), 7.07(dd, 1H, J=2.1, 8.4 Hz), 6.95(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.82-3.88(m, 2H), 3.20-3.24(m, 6H), 2.1(m, 4H);
MS(FAB) m/z 462(M+H);
mp : 182 ℃
< 실시예 192> 4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 벤즈아미드의 제조
표제물질, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드(0.018 g)을 상기 실시예 181의 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드 합성법에 따라, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일 클로라이드(0.020 g, 0.052 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)-모르폴린(0.010 ㎖, 0.078 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.93(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.57(d, 1H, J=8.76 Hz), 7.40(s, 1H), 7.30(d, 2H, J=7.97 Hz), 7.09(dd, 1H, J=2.37, 8.79 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.97 Hz), 3.73-3.75(m, 4H), 3.58(m, 2H), 2.53-2.66(m, 6H);
MS(FAB) m/z 478(M+H);
mp : 163 ℃
< 실시예 193> 디에틸 -(3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 아민의 제조
단계 1: 4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-니트로벤젠의 제조
표제물질, 4-(4-플루오로-페녹시)-니트로벤젠(1.6 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 단계 A의 일반적인 합성법에 따라, 1-플루오로-4-니트로-벤젠(1.0 g, 7.1 mmol), 4-플루오로페놀(0.84 g, 7.4 mmol) 및 탄산 칼륨(1.5 g, 11 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=9.1 Hz), 7.12-7.03(m, 4H), 6.96(d, 2H, J=9.1 Hz);
MS(FAB) m/z 234(M+H)
단계 2: 4-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
메탄올/테트라하이드로퓨란 중 4-(4-플루오로-페녹시)-니트로벤젠(1.6 g, 6.9 mmol) 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물 용액을 1기압의 수소하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통과시켜 여과하고 셀라이트 패드를 테트라하이드로퓨란로 세척하였다. 용매를 감압 제거하여 4-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민(1.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.80(m, 6H), 6.66(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.57(b, 2H);
MS(FAB) m/z 203(M+)
단계 3: N-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
표제물질, N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(0.64 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 4-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민(0.50 g, 2.5 mmol) 및 질산(0.17 ㎖, 2.5 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.70(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.73(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.29(dd, 1H, J=9.1, 2.9 Hz), 7.11-6.97(m, 4H), 2.28(s, 3H);
MS(FAB) m/z 291(M+H)
단계 4: 4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-니트로- 페닐아민의 제조
화합물 N-[4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(0.76 g, 2.6 mmol)을 메탄올:증류수(4:1)에 용해시키고 NaOH를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수로 희석하고, 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페닐아민(0.60 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.15(dd, 1H, J=9.0, 2.9 Hz), 7.05-6.91(m, 4H), 6.82(d, 1H, J=9.0 Hz), 5.96(b, 2H);
MS(FAB) m/z 248(M+)
단계 5: 1- 브로모 -4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-니트로-벤젠의 제조
표제물질, 1-브로모-4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-벤젠(0.55 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-페닐아민(0.6 g, 2.4 mmol), Cu(I)Br(0.52 g, 3.6 mmol) 및 tert-부틸(0.43 ㎖, 3.6 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.14-6.01(m, 5H);
MS(FAB) m/z 313(M+H)
단계 6: 2- 브로모 -5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
표제물질, 2-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민(0.37 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 1-브로모-4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-벤젠(0.55 g, 1.0 mmol), 염화 주석(II) 이수화물(1.4 g, 6.2 mmol) 및 농 HCl(0.2 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.31(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.05-6.94(m, 4H), 6.36(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.24(dd, 1H, J=8.6, 2.7 Hz), 4.09(b, 2H);
MS(FAB) m/z 281(M+), 283(M+2)
단계 7: N-[2- 브로모 -5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤즈아미드의 제조
표제물질, N-[2-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드(0.40 g, 흰색 고체)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 5의 일반적인 합성법에 따라, 2-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민(0.37 g, 1.3 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(0.20 ㎖, 1.4 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.39(b, 1H), 8.29(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.87(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.08-6.97(m, 6H), 7.13(dd, 1H, J=8.8, 2.8 Hz), 3.88(s, 3H);
MS(FAB) m/z 281(M+), 283(M+2)
단계 8: 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸(0.25 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, N-[2-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드(0.40 g, 0.96 mmol), Cu(I)I(0.018 g, 0.096 mmol), 1, 10-페난트롤린(0.034 g, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(0.62 g, 1.9 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.49(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 3.90(s, 3H);
MS(FAB) m/z 336(M+H)
단계 9: 4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
표제물질, 4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.080 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸(0.25 g, 0.76 mmol) 및 보론 트리브로마이드(BBr3) (2.6 ㎖, 3.5 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.59(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.20(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.11-7.07(m, 2H), 7.03-7.01(m, 3H), 6.94(d, 2H, J=8.7 Hz);
MS(FAB) m/z 322(M+H)
단계 10: 2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사 졸의 제조
표제물질, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.090 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.080 g, 0.25 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판(0.043 g, 0.27 mmol) 및 탄산 칼륨(0.10 g, 0.75 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 4.21(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.77(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.32-2.24(m, 2H);
MS(FAB) m/z 398(M+H)
단계 11: 디에틸 -(3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-아민의 제조
표제물질, 디에틸-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-아민(0.049 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.045 g, 0.11 mmol), 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조옥사졸(0.018 ㎖, 0.17 mmol), 탄산 나트륨(0.070 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.31(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.02-6.99(m, 7H), 4.18(t, 2H, J=5.5 Hz), 3.15-3.03(m, 2H), 2.36(b, 2H), 1.39(t, 6H, J=7.3 Hz);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 172 ℃
< 실시예 194> 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.058 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.13 mmol), 5-클로로-2-피페라진-1-일-벤조옥사졸(0.020 ㎖, 0.19 mmol), 탄산 나트륨(0.083 g, 0.78 mmol) 및 KI(0.065 g, 0.39 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.49(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 4.14(t, 2H, J=5.8 Hz), 2.86(b, 6H), 2.31(b, 2H), 1.90(b, 4H), 1.62(b, 2H);
MS(FAB) m/z 447(M+H);
mp 150 ℃
< 실시예 195> 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페 닐]- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸(0.040 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.045 g, 0.11 mmol), 피페리딘(0.015 ㎖, 0.17 mmol), 탄산 나트륨(0.070 g, 0.66 mmol) 및 KI(0.055 g, 0.33 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.6 Hz), 2.57-2.47(m, 6H), 2.06-1.97(m, 2H);
MS(FAB) m/z 449(M+H);
mp 150 ℃
< 실시예 196> (R)- tert -부틸 1-(3-(4-(5-(4- 플루오로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
표제물질, (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.068 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.13 mmol), (3R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.035 g, 0.19 mmol), 탄산 나트륨(0.083 g, 0.78 mmol) 및 KI(0.065 g, 0.39 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.49(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 5.05(b, 1H), 4.27(b, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.81(b, 3H), 2.55-2.53(m, 1H), 2.33(b, 1H), 2.13-1.79(m, 5H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 548(M+H)
< 실시예 197> (S)- tert -부틸 1-(3-(4-(5-(4- 플루오로페녹시) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3-일카바메이트의 제조
표제물질, (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.063 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.13 mmol), (3S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(0.035 g, 0.19 mmol), 탄산 나트륨(0.083 g, 0.78 mmol) 및 KI(0.065 g, 0.39 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.49(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 4.97(b, 1H), 4.23(b, 1H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.74(b, 3H), 2.04(b, 2H), 1.70(b, 3H), 1.44(s, 9H);
MS(FAB) m/z 548(M+H);
mp 163 ℃
< 실시예 198> (R)-1-(3-(4-(5-(4- 플루오로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 아민의 제조
표제물질, (R)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민(0.024 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.030 g, 0.055 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.084 ㎖, 1.1 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.02-6.94(m, 7H), 4.10(t, 2H, J=6.1 Hz), 3.57(b, 1H), 2.87-2.83(m, 2H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.61(b, 1H), 2.48-2.45(m, 1H), 2.23-1.99(m, 3H), 1.57-1.55(b, 1H);
MS(FAB) m/z 448(M+H);
mp 80 ℃
< 실시예 199> (S)-1-(3-(4-(5-(4- 플루오로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 아민의 제조
표제물질, (S)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민(0.026 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 실시예 186의 (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.030 g, 0.055 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.084 ㎖, 1.1 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.46(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.02-6.94(m, 7H), 4.11(t, 2H, J=6.1 Hz), 3.61(b, 1H), 2.95-2.86(m, 2H), 2.76(b, 2H), 2.65(b, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.25-1.97(m, 3H), 1.62-1.61(m, 1H);
MS(FAB) m/z 448(M+H);
mp 77 ℃
< 실시예 200> 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸(0.053 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸(0.050 g, 0.13 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(0.031 ㎖, 0.19 mmol), 탄산 나트륨(0.083 g, 0.78 mmol) 및 KI(0.065 g, 0.39 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.49(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.96(m, 7H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.62-2.53(m, 6H), 2.11-2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 526(M+H);
mp 172 ℃
< 실시예 201> 2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
단계 1: 4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-니트로벤젠의 제조
표제물질, 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-니트로벤젠(3.0 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 단계 A의 일반적인 합성법에 따라, 1-플루오로-4-니트로-벤젠(1.5 g, 11 mmol), 4-히드록시벤조트리플루오라이드(1.9 g, 12 mmol) 및 탄산 칼륨(2.2 g, 16 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 2H, J=9.3 Hz), 7.69(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09(d, 2H, J=9.3 Hz);
MS(FAB) m/z 284(M+H)
단계 2: 4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
표제물질, 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(2.4 g)을 화합물 4-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민의 일반적인 합성법에 따라, 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-니트로벤젠(3.0 g, 10 mmol) 및 10% Pd/C로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.96(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.88(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.70(d, 2H, J=8.8 Hz);
MS(FAB) m/z 253(M+H)
단계 3: N-[2-니트로-4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조
표제물질, N-[2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-아세트아미드(0.34 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(0.50 g, 2.0 mmol) 및 질산(0.14 ㎖, 2.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.17(s, 1H), 8.79(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.87(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.63(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.37(dd, 1H, J=9.1, 2.9 Hz), 7.07(d, 2H, J=8.4 Hz), 2.30(s, 3H);
MS(FAB) m/z 341(M+H)
단계 4: 2-니트로-4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
표제물질, 2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(0.30 g)을 화합물 1-브로모-4-(4-플루오로-페녹시)-2-니트로-벤젠의 일반적인 합성법에 따라, N-[2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-아세트아미드(0.34 g, 1.0 mmol) 및 NaOH(0.40 g, 10 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.57(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.17(dd, 1H, J=9.0, 2.5 Hz), 7.01(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.86(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.03(b, 2H);
MS(FAB) m/z 298(M+)
단계 5: 1- 브로모 -2-니트로-4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-벤젠의 제조
표제물질, 1-브로모-2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠(0.17 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(0.3 g, 1.0 mmol), Cu(I)Br(0.22 g, 1.5 mmol) 및 tert-부틸(0.18 ㎖, 1.5 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65(m, 3H), 7.49(d, 1H, J=2.7 Hz), 7.14-7.10(m, 3H);
MS(FAB) m/z 363(M+H)
단계 6: 2- 브로모 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 페닐아민의 제조
표제물질, 2-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(0.12 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-1의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 1-브로모-2-니트로-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠(0.17 g, 0.47 mmol), 염화 주석(II) 이수화물(037 g, 1.6 mmol) 및 농 HCl(0.05 ㎖)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.57(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.38(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.05(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.45(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.32(dd, 1H, J=8.8, 2.8 Hz), 4.16(b, 2H);
MS(FAB) m/z 333(M+H)
단계 7: 4- 벤질옥시 -N-[2- 브로모 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 페닐 ]- 벤즈 아미드의 제조
디클로로메탄 중 4-벤질옥시 벤조산(0.076 g, 0.33 mmol) 용액에 SOCl2(0.22 ㎖, 3.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하면서 교반하였다. 8시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중 2-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐아민(0.10 g, 0.30 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 NaBHCO3 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 4-벤질옥시-N-[2-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(0.045 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.87(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.60-7.54(m, 3H), 7.45-7.33(m, 5H), 7.11-7.06(m, 4H), 6.72(dd, 1H, J=8.8, 2.9 Hz), 5.14(s, 3H);
MS(FAB) m/z 542(M+H)
단계 8: 2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 일반적 제조공정-5의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-벤질옥시-N-[2-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-벤즈아미드(0.045 g, 0.083 mmol), Cu(I)I(0.002 g, 0.0083 mmol), 1, 10-페난트롤린(0.0030 g, 0.016 mmol) 및 Cs2CO3(0.054 g, 0.16 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58-7.53(m, 3H), 7.47-7.35(m, 6H), 7.13-7.03(m, 5H);
MS(FAB) m/z 462(M+H)
단계 9: 4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 -2-일]-페놀의 제조
2-(4-벤질옥시-페닐)-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g, 0.065 mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(BBr3)(디클로로메탄 용액 중 1.0M, 0.23 mmol)을 첨가하고 -78 ℃에서 교반하였다. 동일한 온도에서 20분동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 증류수를 서서히 첨가하여 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 증류수 및 염수로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔사(0.018 g)를 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.58-7.54(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.10-6.96(m, 5H), 6.00(b, 1H);
MS(FAB) m/z 372(M+H)
단계 10: 2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.090 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.13 g, 0.35 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판(0.038 ㎖, 0.38 mmol) 및 탄산 칼륨(0.14 g, 1.0 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.58-7.54(m, 3H), 7.42(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07-7.03(m, 5H), 4.22(t, 2H, J=5.8 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.33-2.25(m, 2H);
MS(FAB) m/z 448(M+H)
단계 11: 2-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.020 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.018 g, 0.040 mmol), 피페리딘(0.0040 ㎖, 0.060 mmol), 탄산 나트륨(0.025 g, 0.24 mmol) 및 KI(0.020 g, 0.12 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.58-7.54(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.07-7.00(m, 5H), 4.14(t, 2H, J=5.8 Hz), 2.93-2.87(m, 6H), 2.36(b, 2H), 2.33-2.28(m, 2H), 1.90(m, 4H), 1.61(m, 2H);
MS(FAB) m/z 497(M+H);
mp 124 ℃
< 실시예 202> 2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5-(4-트 리플루오로메 틸- 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.016 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸(0.018 g, 0.040 mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진(0.010 g, 0.060 mmol), 탄산 나트륨(0.025 g, 0.24 mmol) 및 KI(0.020 g, 0.12 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.18(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58-7.53(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.05(d, 5H, J=8.2 Hz), 6.49(t, 1H, J=4.6 Hz), 4.15(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.62-2.54(m, 6H), 2.09-2.04(m, 2H);
MS(FAB) m/z 576(M+H);
mp 167 ℃
< 실시예 203> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
단계 1: 2-[4-(2- 브로모 - 에톡시 )- 페닐 ]-5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.046 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 6의 일반적인 합성법에 따라, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페놀(0.039 g, 0.12 mmol), 1, 2-디브로모에탄(0.030 g, 0.27 mmol) 및 탄산 칼륨(0.050 g, 0.36 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.52(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.28(d, 2H, J=6.24 Hz), 3.68(t, 2H, J=6.21 Hz);
MS(FAB) m/z 445(M+H)
단계 2: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }- 벤조옥사졸의 제조
표제물질, 5-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸(0.028 g)을 상기 벤조옥사졸 화합물의 합성방법의 일반적 제조공정-1의 단계 7의 일반적인 합성법에 따라, 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸(0.030 g, 0.070 mmol), 1-(2-피리미딜)-피페라진(0.020 ㎖, 0.14 mmol), 탄산 나트륨(0.045 g, 0.42 mmol) 및 KI(0.035 g, 0.21 mmol)으로부터 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.77 Hz), 8.17(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.79 Hz), 7.36(d, 1H, J=2.37 Hz), 7.28(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.04(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.01(dd, 1H, J=2.58, 8.79 Hz), 6.94(d, 2H, J=8.97 Hz), 6.49(t, 1H, J=4.77 Hz), 4.24(t, 2H, J=5.85 Hz), 3.87(t, 4H, J=4.74 Hz), 2.91(t, 2H, J=5.67 Hz), 2.67(t, 4H, J=4.77 Hz);
MS(FAB) m/z 528(M+H);
mp : 178 ℃
< 실시예 204> N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3-( 디에틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐 )-N- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 아민의 제조
단계 1: 4-브로모-1-(메톡시메톡시)-2-니트로벤젠의 제조
아세토니트릴에 4-브로모-2-니트로 페놀(1.0 g, 4.59 mmol)을 녹인 후, 클로로메틸 메틸 에스테르(0.488 g, 6.42 mmol), 18-크라운-6 에스테르(0.121 g, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.96 ml, 6.88 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 상기 반응물을 감압하에 농축하였다. 상기 잔사를 에틸아세테이트에 녹인 후, 포화 NaBH4 용액 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물(1.1g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.94(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.58-7.63(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=9.0 Hz), 5.28(s, 2H), 3.52(s, 3H).
단계 2: N-(4-클로로페닐)-4-(메톡시메톡시)-N-메틸-3-니트로아닐린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 4-브로모-1-(메톡시메톡시)-2-니트로벤젠(1.2 g, 4.6 mmol)을 톨루엔에 녹인 후, 2,2'-비스(di페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.57 g, 0.92 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.21 g, 0.92 mmol), 4-클로로-N-메틸아닐린(0.65 g, 4.6 mmol) 및 탄산세슘(6.0 ml, 18.4 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 16간 동안 환류교반한 후, 상온에서 냉각하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 상기 여과물을 감압농축하였다. 상기 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 수행하여 정제하여 목적화합물(1.1g)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.24-7.28(m, 3H), 7.10-7.14(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=9.0 Hz), 5.23(s, 2H), 3.53(s, 3H), 3.28(s, 3H).
단계 3: 4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)-2-니트로페놀의 제조
표제물질, 4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)-2-니트로페놀(846 mg)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 2의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-4-(메톡시메톡시)-N-메틸-3-니트로아닐린(1.1 g, 3.4 mmol), 트리플루오로아세트산(3.9 g, 34 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.41(s, 1H), 7.70(d, 2H, J=2.8 Hz), 7.21-7.32(m, 3H), 7.07(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.89(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.29(s, 3H).
단계 4: 2-아미노-4-((4- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노)페놀의 제조
표제물질, 2-아미노-4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)페놀(580 mg)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 3의 합성법에 따라, 4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)-2-니트로페놀(845 mg, 3.0 mmol), 2-프로판올(70 ml, 8.2 mmol), 진한 HCl(7 ml) 및 틴(II)클로라이드(2.4 g, 10.6 mmol)를 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.25-7.28(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.09-7.14(m, 1H), 6.94(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.28(s, 3H).
단계 5: 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트의 제조
표제물질, 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(389 mg)를 상기 일반적 제조공정-1의 단계 4의 합성법에 따라, 2-아미노-4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)페놀(580 mg, 2.3 mmol), 아세트산 4-포밀-페닐 에스테르(344 mg, 2.1 mmol) 및 DDQ(527 g, 2.31 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.48-7.51(m, 2H), 7.08-7.29(m, 7H), 6.83(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.34(s, 3H), 2.35(s, 3H).
단계 6: 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀의 제조
표제물질, 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(350 mg)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 5의 합성법에 따라, 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐 아세테이트(388 mg, 1.0 mmol), 4N NaOH(3.7 mL)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 2H, J=8.6Hz), 7.44-7.46(m, 2H), 7.13-7.16(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.02-7.04(m, 1H), 6.95(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.78(d, 2H, J=8.9 Hz), 5.26(s, 1H), 3.30(s, 3H).
단계 7: N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민의 제조
표제물질, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(309 mg)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 합성법에 따라, 4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(346 mg, 1.0 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(311mg, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨(546 mg, 2.0 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.46-7.50(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=9.2 Hz), 7.01-7.08(m, 3H), 6.81(d, 2H, J=9.0 Hz), 4.21(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.33(s, 3H), 2.25-2.35(m, 2H).
단계 8: N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민의 제조
표제물질, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.021 g, 53 %)을 상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.040 g, 0.085 mmol), 디에틸아민(0.026 mL, 0.25 mmol), 탄산나트륨(0.054 g, 0.51 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)을 이용하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.46-7.50(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.00-7.09(m, 3H), 6.80(d, 2H, J=9.2 Hz), 4.14(t, 2H, J=6.1Hz), 3.33(s, 3H), 2.77-2.85(m, 6H), 2.02-2.18(m, 4H), 1.19(t, 6H, J=7.1 Hz);
MS(ESI) m/z 464(M+H);
mp 114 ℃
<실시예 205> N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.040 g, 0.085 mmol), 피페리딘(0.013 mL, 0.013 mmol), 탄산나트륨(0.054 g, 0.51 mmol) 및 KI(0.028 g, 0.17 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.035 g, 87 %)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.46-7.50(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=9.0 Hz), 6.89-7.09(m, 3H), 6.81(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.17(t, 2H, J=5.5Hz), 3.33(s, 3H), 3.05(bs, 4H), 2.42(bs, 2H), 2.17(s, 2H), 2.02-2.06(m, 4H), 1.42-1.80(m, 2H);
MS(ESI) m/z 476(M+H);
mp : 142 ℃
<실시예 206> N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.025 g, 0.053 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.012 mL, 0.079 mmol), 탄산나트륨(0.034 g, 0.32 mmol) 및 KI(0.018 g, 0.106 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.023 g, 78 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.46-7.49(m, 2H), 7.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.02-7.08(m, 3H), 6.80(d, 2H, J=9.0 Hz), 6.49(t, 1H, J=4.7 Hz), 4.15(t, 2H, J=5.9 Hz), 3.85(t, 4H, J=4.8 Hz), 3.33(s, 3H), 2.53-2.63(m, 6H), 2.04-2.11(m, 2H);
MS(ESI) m/z 555(M+H);
mp 134 ℃.
<실시예 207> (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.080 g, 0.17 mmol),(3R)-(+)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.047 mg, 0.26 mmol), 탄산나트륨(0.108 g, 1.02 mmol) 및 KI(0.056 g, 0.34 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.077 g, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.46-7.49(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.01-7.08(m, 3H), 6.80(d, 2H, J=9.2 Hz), 4.85(bs, 1H), 4.18(bs, 1H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.32(s, 3H), 2.85(bs, 1H), 2.61-2.66(m, 4H), 2.23-2.35(m, 2H), 2.00-2.04(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.44(s, 9H);
MS(ESI) m/z 577(M+H);
mp 156 ℃
<실시예 208> (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[ d]옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-클로로프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민(0.080 g, 0.17 mmol),(3S)-(-)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.047 mg, 0.26 mmol), 탄산나트륨(0.108 g, 1.02 mmol) 및 KI(0.056 g, 0.34 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.080 g, 82 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.46-7.49(m, 2H), 7.17(d, 2H, J=6.4 Hz), 7.01-7.08(m, 3H), 6.81(d, 2H, J=6.6 Hz), 4.86(bs, 1H), 4.18(bs, 1H), 4.12(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.33(s, 3H), 2.86(bs, 1H), 2.61-2.66(m, 4H), 2.20-2.35(m, 2H), 1.99-2.04(m, 2H), 1.52-1.65(m, 1H), 1.44(s, 9H);
MS(ESI) m/z 577(M+H);
mp 160 ℃.
<실시예 209> (R)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민의 제조
상온에서 디클로로메탄(3.0 mL)에 (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.040 g, 0.069 mmol)를 녹인 후, 트리플루오로아세트산(0.30 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하여 목적화합물(0.031 g, 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.45-7.49(m, 2Hz), 7.16(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.00-7.08(m, 3H), 6.80(d, 2H, J=9.0 Hz), 4.12(t, 2H, J=6.4 Hz), 3.58(bs, 1H), 3.32(s, 3H), 2.77-2.92(m, 2H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.17-2.27(m, 1H), 1.95-2.15(m, 4H);
MS(ESI) m/z 477(M+H);
mp 160 ℃.
< 실시예 210> < 실시예 220> 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
단계 1: N-(2- 브로모 -5-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-3- 메톡시벤즈아미드의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 5의 합성법에 따라, 2-브로모-5-(4-클로로페녹시)아닐린(0.7 g, 2.3 mmol) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드(0.44 g, 2.6 mmol) 을 이용하여 목적화합물(1 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(br.s, NH), 8.33(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.53-7.42(m, 4H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.01-6.98(m, 2H), 6.69(dd, 1H, J=8.8, 2.9 Hz), 3.88(s, 3H)
단계 2: 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 6의 합성법에 따라, 2 N-(2-브로모-5-(4-클로로페녹시)페닐)-3-메톡시벤즈아미드(1 g, 2.3 mmol), Cu(I)I(0.044 g, 0.23 mmol), 1,10-페난트롤린(0.083 g, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3(1.5 g, 4.6 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.5 g, 62 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81(m, 1H), 7.76-7.75(m, 1H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.46-7.39(m, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.98-6.93(m, 2H), 3.92(s, 3H)
단계 3: 3-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸(0.5 g, 1.4 mmol), MC 용매에 녹아있는 1M 트리브롬화 붕소산(5 ml)을 이용하여 목적화합물(0.48 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.67(m, 2H), 7.63-7.62(m, 1H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.12(dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.04-6.99(m, 3H)
단계 4: 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 합성법에 따라, 3-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(0.48 g, 1.4 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(0.21 mL, 2.1 mmol) 및 탄산칼슘(0.39 g, 2.8 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.5 g, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.47-7.39(m, 2H),7.31-7.25(m, 2H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.98-6.92(m, 2H), 4.24(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.79(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.33-2.25(m, 2H)
< 실시예 211> 3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디 에틸프로판-1- 아민의 제조
단계 1: N-(2- 브로모 -5-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-3- 메톡시벤즈아미드의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 5의 합성법에 따라, 2-브로모-5-(4-클로로페녹시)아닐린(0.7 g, 2.3 mmol), 3-메톡시벤조일 클로라이드(0.44 g, 2.6 mmol)을 이용하여 목적화합물(1 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(br.s, NH), 8.33(d, 1H, J=2.9 Hz), 7.53-7.42(m, 4H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.01-6.98(m, 2H), 6.69(dd, 1H, J=8.8, 2.9 Hz), 3.88(s, 3H)
단계 2: 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 6의 합성법에 따라, 2N-(2-브로모-5-(4-클로로페녹시)페닐)-3-메톡시벤즈아미드(1 g, 2.3 mmol), Cu(I)I(0.044 g, 0.23 mmol), 1,10-페나트롤린(0.083 g, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3(1.5 g, 4.6 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.5 g, 62 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81(m, 1H), 7.76-7.75(m, 1H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.46-7.39(m, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.98-6.93(m, 2H), 3.92(s, 3H)
단계 3: 3-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일)페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-5의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸(0.5 g, 1.4 mmol), MC에 녹인 1M 삼브롬화붕소(5 ml)를 이용하여 목적화합물(0.48 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.67(m, 2H), 7.63-7.62(m, 1H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.12(dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.04-6.99(m, 3H)
단계 4: 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(3-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 6의 합성법에 따라, 3-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페놀(0.48 g, 1.4 mmol), 1-브로모-3-클로로 프로판(0.21 mL, 2.1 mmol) 및 탄산 칼슘(0.39 g, 2.8 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.5 g, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.47-7.39(m, 2H),7.31-7.25(m, 2H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.98-6.92(m, 2H), 4.24(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.79(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.33-2.25(m, 2H)
단계 5: 3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )-N,N- 디에틸프 로판-1- 아민의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 디에틸아민(0.013 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.035 g, 64 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85(m, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.39(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.27-7.33(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 4.17(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.85-2.98(m, 6H), 2.18-2.24(m, 2H), 1.26(t, 6H, J=7.1 Hz)
MS (ESI) m/z 451(M+H);
mp 82 ℃
<실시예 212> 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 피페리딘(0.016 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.030 g, 54 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84(m, 1H), 7.74-7.75(m, 1H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.38-7.45(m, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.04-7.09(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 4.14(t, 2H, J=5.9 Hz), 2.73-2.82(m, 6H), 2.17-2.27(m, 2H), 1.77-1.84(m, 4H), 1.55-1.56(m, 2H)
MS (ESI) m/z 462(M+H);
mp 111 ℃
< 실시예 213> 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(3-모르폴리노 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 모르폴린(0.016 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.050 g, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83(m, 1H), 7.76-7.77(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39-7.46(m, 2H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 4.15(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.74(t, 4H, J=4.6 Hz), 2.49-2.58(m, 6H), 1.98-2.07(m, 2H)
MS (ESI) m/z 465(M+H);
mp 115 ℃
<실시예 214> tert-부틸 4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), N-Boc-피페라진(0.034 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.060 g, 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83(m, 1H), 7.75-7.76(m, 1H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.38-7.46(m, 2H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 4.14(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.45(t, 4H, J=5.0 Hz), 2.56(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.43(t, 4H, J=4.7 Hz), 1.98-2.07(m, 2H), 1.46(s, 9H)
MS (ESI) m/z 654(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 215> 5-(4- 클로로페녹시 )-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시 ) 페닐 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 1-(2-피리미딜)-피페라진(0.030 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.030 g, 46 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, 2H, J=4.6 Hz), 7.77-7.84(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39-7.46(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.03-7.12(m, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 6.49(t, 1H, J=4.8 Hz), 4.17(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.54-2.63(m, 6H), 2.05-2.09(m, 2H)
MS (ESI) m/z 542(M+H);
mp 120 ℃
<실시예 216> 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.050 g, 0.12 mmol), 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.033 g, 0.18 mmol), 탄산나트륨(0.077 g, 0.73 mmol) 및 KI(0.060 g, 0.36 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.050 g, 74 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 2H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.39-7.46(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.04-7.12(m, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 4.17(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.79(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.53-2.63(m, 6H), 2.04-2.09(m, 2H)
MS (ESI) m/z 560(M+H);
mp 132 ℃
< 실시예 217> (S)- tert -부틸 1-(3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.100 g, 0.24 mmol), (3S)아미노-boc-피롤리딘(0.067 g, 0.36 mmol), 탄산나트륨(0.153 g, 1.45 mmol) 및 KI(0.120 g, 0.72 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.120 g, 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.83(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39-7.46(m, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 4.94(brs, 1H), 4.15(m, 3H), 2.88(brs, 1H), 2.65(m, 4H), 2.26-2.31(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.64(brs, 1H), 1.43(s, 9H)
MS (ESI) m/z 564(M+H);
mp 67 ℃
< 실시예 218> (R)- tert -부틸 1-(3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조
상기 일반적 제조공정-1의 단계 7의 합성법에 따라, 5-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸(0.100 g, 0.24 mmol),(3R)아미노-boc-피롤리딘(0.067 g, 0.36 mmol), 탄산나트륨(0.153 g, 1.45 mmol) 및 KI(0.120 g, 0.72 mmol)을 이용하여 목적화합물(0.120 g, 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.83(m, 2H), 7.55(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39-7.46(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 4.92(brs, 1H), 4.15(m, 3H), 2.89(brs, 1H), 2.66(m, 4H), 2.32(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.62(brs, 1H), 1.43(s, 9H)
MS (ESI) m/z 564(M+H);
mp 76 ℃
< 실시예 219> (S)-1-(3-(4-(5-(4- 클로로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸 -2-일) 페녹시 )프로필) 피롤리딘 -3- 아민의 제조
상온에서 디클로로메탄(1.0 mL)에 (S)-tert-부틸 1-(3-(3-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 0.18 mmol)을 녹인 후, 트리플루오로아세트산(0.20 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 으로 건조한 한 후, 감압 농축하였다. 상기 결과물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 목적화합물(0.070 g, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.83(m, 2H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.38-7.45(m, 2H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 4.15(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.53-3.60(m, 1H), 2.65-2.86(m, 4H), 2.53-2.63(m, 1H), 2.40-2.45(m, 1H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.01-2.10(m, 2H), 1.43-1.59(m, 1H)
MS (ESI) m/z 464(M+H);
mp 72 ℃
<실시예 220> (R)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민의 제조
상온에서 디클로로메탄(1.0 mL)에 (R)-tert-부틸 1-(3-(3-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 0.18 mmol)를 녹인 후, 트리플루오로아세트산(0.20 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄에 녹인 후, 2N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 으로 건조한 한 후, 감압 농축하였다. 상기 결과물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 목적화합물(0.077 g, 94 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.83(m, 2H), 7.54(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.38-7.45(m, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 6.92-6.98(m, 2H), 4.15(t, 2H, J=6.2 Hz), 3.57-3.64(m, 1H), 2.58-2.94(m, 5H), 2.50-2.54(m, 1H), 2.17-2.29(m, 1H), 1.95-2.12(m, 2H), 1.54-1.65(m, 1H)
MS (ESI) m/z 464(M+H);
mp 69 ℃
< 실시예 221> (3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 아민의 제조
단계 1: 아세트산 4-아세틸-페닐 에스테르의 제조
THF(40 mL) 중 4-하이드록시벤조페논(3.0 g, 22.0 mmol)을 녹인 용액에 무수 아세트산(4.16 mL, 44.0 mmol) 및 피리미딘(3.56 mL, 44.0 mmol)을 상온에서 첨가한 후, 3시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하였다. 상기 잔여물은 에틸아세테이트에 녹인 후, 상기 유기층을 1N HCl 및 염수를 이용하여 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하여, 감압농축하였다. 상기 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(EtOAc/n-Hex)를 수행하여 목적화합물(3.8 g, 96.9%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00(m, 2H), 7.20(m, 2H), 2.60(s. 3H), 2.33(s, 3H)
단계 2: 아세트산 4-(2-브로모-아세틸)-페닐 에스테르의 제조
아세트산 중 아세트산 4-아세틸-페닐 에스테르(3.6 g, 20.2 mmol) 용액에 0 ℃에서 Br2(1.04 mL, 20.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교한 후, 에틸아세테이트에 녹였다. 상기 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압농축하였다. 상기 결과물은 DCM/n-헥산으로 재결정하여 목적화합물(3.0 g, 57.7%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.03(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.23(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.43(s. 2H), 2.34(s, 3H)
단계 3: 아세트산 4-(2-메틸설파닐-아세틸)-페닐 에스테르의 제조
벤젠(10 mL) 중 상기에서 얻은 브로모 아세틸 화합물(2.8 g, 10.9 mmol), 메틸 메르캅탄 나트륨 염(15% in water 5.3 mL, 11.4 mmol) 용액에 트리옥틸 메틸암모늄 클로라이드(촉매량)를 상온에서 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 밤새도록 격렬하게 교반 시킨 후, 에틸아세테이트에 녹였다. 상기 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 여과하고, 감압농축하였다. 상기 비정제 결과물을 DCM/n-헥산으로 재결정하여 목적화합물(1.7 g, 69.5%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20(d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.74(s, 2H), 2.33(s. 3H), 2.24(s, 3H)
단계 4: 아세트산 4-(2-클로로-2-메틸설파닐-아세틸)-페닐 에스테르의 제조
카본 테트라클로라이드(9.0 mL) 중 설파닐 화합물(1.0 g, 4.46 mmol)을 녹인 용액에 N-클로로 숙신이미드(0.595 g, 4.46 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 여과하고, 감압농축하였다. 상기 결과물을 DCM/n-헥산으로 재결정하여 목적화합물(0.660 g, 57.2%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.05(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.57(s, 1H), 2.34(s. 3H), 2.24(s, 3H)
단계 5: 아세트산 4-[5-(4-클로로-페녹시)-3-메틸설파닐-벤조퓨란-2-일]-페닐 에스테르의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 1에 따라, 4-(2-클로로-2-메틸설파닐-아세틸)-페닐 에스테르(0.586 g, 2.27 mmol), 4-(4-클로로페녹시)페놀(0.500 g, 2.27 mmol) 및 염화 아연(0.463 g, 0.34 mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.301 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, 2H, J=6.9Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7Hz), 7.33-7.21(m, 5H), 7.04-6.92(m, 3H), 2.34(s. 3H), 2.33(s, 3H)
단계 6: 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-2-메틸설파닐-페놀의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 2에 따라, 아세트산 4-[5-(4-클로로-페녹시)-3-메틸설파닐-벤조퓨란-2-일]-페닐 에스테르(0.390 g, 0.918 mmol), 2N NaOH(5 ㎖)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.330g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, 2H, J=6.9 Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.25(m, 3H), 7.01-6.83(m, 5H), 2.32(s, 3H)
단계 7: 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페놀의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 3에 따라, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-2-메틸설파닐-페놀(0.330g, 0.862mmol), 라니-니켈(Raney-nikel)(과량)으로부터 목적 화합물을 수득하였다.(0.230g)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.74(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.24(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.01-6.89(m, 5H), 6.82(s, 1H)
단계 8: 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 4에 따라, 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페놀(0.390g, 1.16mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.229 ㎖, 2.32mmol) 및포타슘 카르보네이트(0.320g, 2.32mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다.(0.365g)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7Hz), 7.28(m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.94(m, 5H), 6.84(s, 1H), 4.18(t, 2H, J=6.0Hz), 3.78(t, 2H, J=6.3Hz), 2.27(m, 2H)
단계 9:(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸아민의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.121 mmol), 디에틸아민(0.038 ㎖, 0.363 mmol), 소듐 카르보네이트(0.051 g, 0.484 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.181 mmol) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.025 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.78(d, 2H, J=8.7Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7Hz), 7.27(m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.93(m, 5H), 6.85(s, 1H), 4.15(t, 2H, J=5.6Hz), 3.10(m, 6H), 2.34(m, 2H), 1.40(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(FAB) m/z 450(M+H);
mp 126 ℃
< 실시예 222> ( 벤조퓨란 )-1-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페리딘의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.121 mmol), 피페리딘(0.018 ㎖, 0181 mmol), 소듐 카르보네이트(0.051 g, 0.484 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.181 mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.028 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.24(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.01-6.90(d, 5H), 6.82(s, 1H), 4.07(t, 2H, J=5.6 Hz), 2.55(m, 6H), 2.07(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.47(m, 2H).
MS(FAB) m/z 462(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 223> 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-모르폴린의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.121 mmol), 모르폴린(0.016 ㎖, 0181 mmol), 소듐 카르보네이트(0.051 g, 0.484 mmol) 및 KI(0.030 g, 0.181 mmol) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.025 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 6.83(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.53(m, 6H), 2.00(m, 2H).
MS(FAB) m/z 464(M+H);
mp 134 ℃
< 실시예 224> 4-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.101 g, 0.544 mmol), 소듐 카르보네이트(0.154 g, 1.45 mmol) 및 KI(0.090 g, 0.544 mmol) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.140 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.24(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.01-6.89(m, 5H), 6.83(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.45(m, 4H), 2.55(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.42(m, 4H), 2.00(m, 2H), 1.47(s, 9H).
MS(FAB) m/z 563(M+H);
mp 135 ℃
< 실시예 225> 1-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진의 제조
디클로로메탄(2.0 ㎖) 중 상기 실시예 224의 화합물 용액에, 트리플루오로 아세트 산(tri플루오로acetic acid) (0.280 ㎖, 3.55 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 5시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압농축하였고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 2N NaOH 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 재결정법으로 정제를 수행하여(디클로로메탄/hexane 용매) 목적 화합물을 수득한다.(0.023 g)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 6.83(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.92(t, 4H, J=4.9 Hz), 2.50(m, 6H), 2.00(m, 2H).
MS(FAB) m/z 463(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 226> 1-(3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-4- 메틸 -피페라진의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.121 mmol), 4-메틸-피페라진(0.020 ㎖, 0.181 mmol), 소듐 카르보네이트(0.077 g, 0.726 mmol) 및 KI(0.040 g, 0.242 mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.025 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 6.82(s, 1H), 4.07(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.61(m, 10H), 2.37(s, 3H), 2.02(m, 2H).
MS(FAB) m/z 477(M+H);
mp 159 ℃
< 실시예 227> 3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
단계 1: 2- 브로모 -1-(4- 아이오도 - 페닐 )- 에타논의 제조
상기 제조예 7의 단계 1의 일반적인 합성법에 따라, 4-아이오도아세토페논(1.50 g, 6.09 mmol), Br2(0.312 mL, 6.09 mmol) 및 아세트산(20 mL)을 이용하여 목적화합물(1.6 g, 80.8%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87(m, 2H), 7.79(m, 2H), 4.39(s, 3H)
단계 2: 1-(4- 아이오도 - 페닐 )-2- 메틸설파닐 - 에타논의 제조
상기 제조예 7의 단계 2의 일반적인 합성법에 따라, 2-브로모-1-(4-아이오도-페닐)-에타논(1.60 g, 4.90 mmol), 메르캅탄 나트륨 염(15% 물 중, 2.4 mL, 5.2 mmol) 및 담체(Aliquat336)(1 방울, 촉매량)을 이용하여 목적화합물(1.20 g, 83.8%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87(m, 2H), 7.75(m, 2H), 3.77(s, 2H), 2.23(s, 3H)
단계 3: 2- 클로로 -1-(4- 아이오도 - 페닐 )-2- 메틸설파닐 - 에타논의 제조
상기 제조예 7의 단계 3의 일반적인 합성법에 따라, 1-(4-아이오도-페닐)-2-메틸설파닐-에타논(1.2 g, 4.1 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(0.548 g, 4.1 mmol)를 이용하여 목적화합물(1.0 g, 74.7%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87(m, 2H), 7.72(m, 2H), 6.26(s, 1H), 2.22(s, 3H)
단계 4: 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-(4- 아니오도 - 페닐 )-3- 메틸설파닐 - 벤조퓨란의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 1에 따라, 2-클로로-1-(4-아이오도-페닐)-2-메틸설파닐-에타논(1.04 g, 3.17 mmol), 4-(4-클로로페녹시)페놀(1.0 g, 2.03 mmol) 및 염화아연(0.649 g, 4.76 mmol)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.753 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.82(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.32-7.25(m, 3H), 7.03(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.94(m, 2H), 2.33(s. 3H).
단계 5: 3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )-3- 메틸설파닐 - 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
둥근 플라스크에 팔라듐 아세테이트(0.068 g, 0.304 mmol), 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-아이오도-페닐)-3-메틸설파닐-벤조퓨란(1.0 g, 2.03 mmol).을 첨가하였다. 둥근 플라스크를 진공화시키고 질소가슬로 충진시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민(0.339 ㎖, 2.44 mmol), 메틸아크릴레이트(0.275 ㎖, 3.04 mmol)을 가하고 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 가열하였다. 지정된 시간이 지난 후에, 반응물을 셀라이트 플러그로 여과시키고 회전 농축기로 농축시켰다. 조산물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적 화합물을 수득한다.(0.550 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.68(m, 3H), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.27(m, 3H), 7.04(dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 6.94(m, 2H), 6.51(d, 1H, J=16.2 Hz), 3.83(s, 3H), 2.35(s. 3H).
단계 6: 3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
일반적 제조공정-6의 단계 3에 따라, 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-3-메틸설파닐-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아크릴산메틸 에스테르(0.550 g, 1.22 mmol), 라니-니켈(과량)으로부터 목적 화합물을 수득하였다(0.220 g)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.32-7.25(m, 4H), 7.19(m, 1H), 7.01-6.91(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.00(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.67(t, 2H, J=7.8 Hz).
MS(FAB) m/z 407(M+H);
mp 100 ℃
< 실시예 228> 3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-프로피온산의 제조
상기 실시예 227의 화합물(0.12 g, 0.29 mmol)을 넣은 플라스크에 테트라하이드로퓨란/증류수(2:1, 3 ㎖)을 상온에서 첨가하고 LiOH(0.025 g, 0.59 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 증류수(25 ㎖)으로 희석하고 2NHCl으로 산성화시키고 에틸아세테이트를 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.(0.1 g).
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.78(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.98-6.90(m, 4H), 3.01(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.73(t, 2H, J=7.8 Hz).
MS(FAB) m/z 393(M+H);
mp 151 ℃
< 실시예 229> 3-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-프로판-1-올의 제조
테트라하이드로퓨란중, LAH(1M 테트라하이드로퓨란 0.30 ㎖ 용액, 0.30 mmol)의 교반된 용액에, 실시예 227의 화합물(0.12 g, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 반응을 물 및 NaHCO3 용액으로 중지하였다. 반응 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.(0.055 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.78(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30-7.25(m, 4H), 7.19(m, 1H), 7.01-6.91(m, 4H), 3.71(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.77(t, 2H, J=7.5 Hz), 1.93(m, 2H).
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 140 ℃
< 실시예 230> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 메톡시 -프로필)- 페닐 ]-벤조퓨란의 제조
테트라하이드로퓨란 중, 실시예 229의 화합물(0.040 g, 0.106 mmol)의 교반된 용액에, NaH(0.005 g, 0.211 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 30분후에 아이오도 메탄(iodo methane)(0.013 ㎖, 0.211 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고 반응을 물로 중지하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 목적 화합물을 수득하였다(0.028 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.77(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.32-7.25(m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.97-6.91(m, 4H), 3.41(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.36(s, 3H), 2.74(t, 2H, J=7.5 Hz), 1.92(m, 2H);
MS(FAB) m/z 393(M+H);
mp 84 ℃
< 실시예 232> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 -아세트아미드의 제조
메탄올 중, 상기 실시예 231의 화합물의 교반된 용액에(0.050 g, 0.132 mmol) H2SO4(촉매량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고 감압하에 증류시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물에 용해시키고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(에틸아세테이트/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.038 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.38-7.18(m, 6H, 7.09-6.91(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H);
MS(FAB) m/z 393(M+H),
mp 101 ℃
< 실시예 233> {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 중, 실시예 231의 화합물(0.050 g, 0.132 mmol), EDCI(0.038 g, 0.198 mmol), HOBt(0.027 g, 0.198 mmol) 및 DIEA(0.57 ㎖, 0.330 mmol)의 교반된 용액에 t-부탄올(0.109 ㎖, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하고 감압하에 증류시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물에 용해시키고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여(에틸아세테이트/n-Hex) 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.010 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.37-7.18(m, 6H), 7.09-6.91(m, 4H), 3.57(s, 2H), 1.45(s, 9H);
MS(FAB) m/z 435(M+H);
mp 116 ℃
< 실시예 234> 2-{4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-N,N- 디에틸 -아 세트아미드의 제조
본 화합물은 상기 실시예 223의 화합물의 제조방법에 따라, 상기 실시예 231의 화합물(0.040 g, 0.106 mmol), EDCI(0.030 g, 0.158 mmol), HOBt(0.021 g, 0.158 mmol) 및 DIEA(0.45 ㎖, 0.264 mmol), 및 디에틸아민(0.033 ㎖, 0.317 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.028 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.37-7.18(m, 6H), 7.09-6.91(m, 4H), 3.74(s, 2H), 3.44-3.30(m, 4H), 1.14(m, 6H);
MS(FAB) m/z 434(M+H),
mp 111 ℃
< 실시예 235> {4-[5-(4- 클로로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페닐 }-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
본 화합물은 상기 {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-메탄올 화합물의 제조방법에 따라 제조하였다. 상기 실시예 232의 화합물(0.100 g, 0.264 mmol) 및 LAH(1M 테트라하이드로퓨란 용액 0.396 ㎖, 0.396 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.060 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.25(m, 5H), 7.20(m, 1H), 3.91(q, 2H, J=6.0 Hz), 2.93(t, 2H, J=6.6 Hz), 1.45(t, 1H, J=5.8 Hz);
MS(FAB) m/z 365(M+H),
mp 123 ℃
< 실시예 236> 5-(4- 클로로 - 페녹시 )-2-[4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-벤조퓨란의 제조
테트라하이드로퓨란 중, 실시예 235의 화합물(0.050 g, 0.132 mmol)의 교반된 용액에, NaH(60%) (0.009 g, 0.219 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 30분 후, 아이오도 메탄(0.014 ㎖, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 물로 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 정제를 수행하여 하기 물성치를 나타내는 목적 화합물을 수득하였다(0.018 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.38-7.18(m, 6H, 7.09-6.91(m, 4H), 3.64(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.37(s, 3H), 2.93(t, 2H, J=6.9 Hz);
MS(FAB) m/z 379(M+H);
mp 87 ℃
< 실시예 237> (3-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-디에틸아민의 제조
단계 1: 아세트산 4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3- 메틸설파닐 - 벤조퓨란 -2-일] 페닐 에스테르의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 1에 따라, 4-(2-클로로-2-메틸설파닐-아세틸)-페닐 에스테르(0.611 g, 2.36 mmol), 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페놀(0.60 g, 2.36 mmol) 및 염화아연(0.483 g, 3.54 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다((0.450 g)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.59-7.51(m, 3H), 7.40(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.26(d, 2H, J=2.7 Hz), 7.08-7.03(m, 3H), 2.33(s, 6H)
단계 2: 4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]-2- 메틸설파닐 -페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 2에 따라, 아세트산 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메틸설파닐-벤조퓨란-2-일]-페닐에스테르(0.40 g, 0.872 mmol), 2NNaOH(9 ㎖)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.312 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=8.70 Hz), 7.27(m, 2H), 6.93(m, 6H), 2.32(s, 3H)
단계 3: 4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]-페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 3에 따라, 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-2-메틸설파닐-페놀(0.30 g, 0.720 mmol), 라니-니켈(과량)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.260 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.74(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.23(m, 1H), 7.05-6.88(m, 7H), 6.85(s, 1H);
단계 4: 5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤 조퓨란의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 4에 따라, 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페놀(0.260 g, 0.770 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.152 ㎖, 1.54 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.213 g, 1.54 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.250 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53(m, 3H), 7.24(m, 1H), 7.04-6.97(m, 5H), 6.86(s, 1H) 4.18(t, 2H, J=6.0 Hz), 3.78(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.27(m, 2H)
단계 5: (3-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.112 mmol), 디에틸아민(0.035 ㎖, 0.336 mmol), 소듐 카르보네이트(0.071 g, 0.671 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.224 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다( g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.57-7.48(m, 3H), 7.23(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.03-6.94(m, 5H), 6.85(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.77-2.49(m, 6H), 2.03(t, 2H, J=6.9 Hz), 1.12(t, 6H, J=7.2 Hz).
MS(FAB) m/z 484(M+H);
mp 110 ℃
< 실시예 238> 1-(3-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페리딘의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.112 mmol), 피페리딘(0.017 ㎖, 0.168 mmol), 소듐 카르보네이트(0.071 g, 0.671 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.224 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.025 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.52(m, 3H), 7.23(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.03-6.95(m, 5H), 6.86(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.55(m, 6H), 2.08(t, 2H, J=6.9 Hz), 1.68(s, 4H), 1.25(s, 2H).
MS(FAB) m/z 496(M+H);
mp 130 ℃
< 실시예 239> 4-(3-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-모르폴린의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.112 mmol), 모르폴린(0.015 ㎖, 0.168 mmol), 소듐 카르보네이트(0.071 g, 0.671 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.22 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.040 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.49(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.23(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.95(m, 5H), 6.85(s, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.74(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.48(m, 6H), 2.01(m, 2H).
MS(FAB) m/z 498(M+H);
mp 118 ℃
< 실시예 240> 4-(3-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.112 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.071 g, 0.168 mmol), 소듐 카르보네이트(0.071 g, 0.671 mmol) 및 KI(0.037 g, 0.224 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.040 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.53(m, 3H), 7.23(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.95(m, 5H), 6.85(s, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.45(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.55(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.42(t, 4H, J=5.1 Hz), 2.00(m, 2H), 1.48(s, 9H).
MS(FAB) m/z 597(M+H);
mp 180 ℃
< 실시예 241> (3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디에틸 - 아민의 제조
단계 1: 아세트 산 4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-3- 메틸설파닐 - 벤조퓨란 -2-일]-페닐 에스테르의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 1에 따라, 4-(2-클로로-2-메틸설파닐-아세틸)-페닐 에스테르(0.634 g, 2.45 mmol), 4-(4-플루오로-페녹시)페놀(0.50 g, 2.45 mmol) 및 염화 아연(0.501 g, 3.67 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.471 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.21(m, 5H), 7.04-6.92(m, 3H), 2.34(s. 3H), 2.33(s, 3H)
단계 2: 4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]-2- 메틸설파닐 -페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 2에 따라, 아세트산 4-[5-(4-플루오로-페녹시)-3-메틸설파닐-벤조퓨란-2-일]-페닐 에스테르(0.40 g, 0.979 mmol), 2N NaOH(9 ㎖)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.358 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(m, 2H), 7.43(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.26(m, 1H), 7.06-6.88(m, 7H), 2.32(s, 3H)
단계 3: 4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-닐]-페놀의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 3에 따라, 4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페놀(0.30 g, 0.819 mmol), 라니-니켈(과잉)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.250 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)d 7.74(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.13(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.90(m, 7H), 6.80(s, 1H)
단계 4: 5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 벤조퓨란의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 4에 따라, 4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페놀(0.250 g, 0.78 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(0.154 ㎖, 1.56 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.216 g, 1.56 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.(0.150 g)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.446(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.13(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.01-6.92(m, 7H), 6.82(s, 1H), 4.17(t, 2H, J=5.4 Hz), 3.77(t, 2H, J=4.2 Hz), 2.27(m, 2H)
단계 5: (3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)- 디 에틸- 아민의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.126 mmol), 디에틸아민(0.039 ㎖, 0.378 mmol), 소듐 카르보네이트(0.080 g, 0.756 mmol) 및 KI(0.042 g, 0.252 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다.(0.020 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.14(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.02-6.94(m, 7H), 6.84(s, 1H), 4.15(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.16(m, 6H), 2.38(m, 2H), 1.43(t, 6H, J=7.5 Hz).
MS(FAB) m/z 434(M+H);
mp 120 ℃
< 실시예 242> 1-(3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페리딘의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.050 g, 0.126 mmol), 피페리딘(0.019 ㎖, 0.189 mmol), 소듐 카르보네이트(0.080 g, 0.756 mmol) 및 KI(0.042 g, 0.252 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.015 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.13(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.91(m, 7H), 6.82(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.56(m, 6H), 2.01(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.50(bs, 2H).
MS(FAB) m/z 446(M+H);
mp 131 ℃
< 실시예 243> 4-(3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-모르폴린의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.040 g, 0.1016 mmol), 모르폴린(0.013 ㎖, 0.151 mmol), 소듐 카르보네이트(0.064 g, 0.605 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.202 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.016 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.44(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.13(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.91(m, 7H), 6.82(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.57-2.48(m, 6H), 2.00(m, 2H).
MS(FAB) m/z 448(M+H);
mp 154 ℃
< 실시예 244> 4-(3-{4-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 페녹시 }-프로필)-피페라진-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
상기 일반적 제조공정-6의 단계 5에 따라, 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-벤조퓨란(0.035 g, 0.088 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(0.025 g, 0.132 mmol), 소듐 카르보네이트(0.056 g, 0.529 mmol) 및 KI(0.029 g, 0.176 mmol)을 이용하여 목적 화합물을 수득하였다(0.020 g).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.13(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.04-6.91(m, 7H), 6.82(s, 1H), 4.08(t, 2H, J=6.3 Hz), 3.45(m, 4H), 2.55(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.43(m, 4H), 2.00(m, 2H), 1.47(s, 9H).
MS(FAB) m/z 547(M+H);
mp 159 ℃
<실험예 1> 생체 외(in vitro) RAGE와 아밀로이드-베타의 결합 억제 정도 측정
본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드의 결합 억제능력을 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
이를 위하여 유전자 조작을 통해 대장균에서 바이오틴과 6x his가 테깅된 인간 RAGE(bacterial expressed biotinylated human RAGE with 6xHis tag; hRAGE)을 발현시키고 니켈-컬럼을 이용하여 분리/정제하는 기술을 확립하였다. 분리 정제된 hRAGE와 Cy3가 컨쥬게이션된 스트렙트아비딘을 섞은 용액에 FITC가 컨쥬게이션된 베타아밀로이드를 섞은 후 FITC와 C3 사이에서 일어나는 형광 공명 에너지 변화기(FRET) 현상을 측정하였다. 이 조건 하에 본 발명에 명기된 화합물들을 첨가하여 FRET 반응정도를 측정하였다. 이 시험으로부터 화합물에 의한 RAGE와 베타아밀로이드간 결합 정도의 변화를 확인하고, 이 결과를 이용해 화합물의 활성을 평가하였다. 상세한 프로토콜은 하기와 같다.
단계 1: RAGE 와 아밀로이드- 베타펩타이드의 결합 및 화합물 반응 유도
50% 글리세롤(G5516, Sigma) 용액에 1 mg/ml 농도가 되도록 Cy3-스트렙트아비딘(016-160-084, Jackson ImmunoResearch)을 준비하였다. 베타아밀로이드 42-FITC(M2585, BACHEM) 을 DMSO에 100 uM의 농도가 되도록 준비하였다. 96웰 블랙 플레이트에 정제한 RAGE 단백질을 50 ug/ml 이 되도록 인산염 완충액 (PBS)에 희석해서 웰당 50 ul씩 넣고, Cy3-스트렙트아비딘 용액을 PBS에 희석해서 2 ug/ml이 되도록 웰당 50 ul씩 첨가 한 후 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 베타아밀로이드 42-FITC을 0.1 uM이 되도록 PBS에 희석을 한 후 웰 당 50ul씩 넣고, 4 uM 농도로 PBS에 희석한 합성 시료를 웰 당 50ul 씩 첨가했다. 플레이트를 상온에서 1시간동안 진탕 배양시켰다.
단계 2: RAGE 와 베타아밀로이드의 결합 정도 측정
플레이트를 상온에서 총 1시간 동안 반응시킨 후 형광측정을 수행하였다. 마이크로플레이트 리더(SAFIRE, TECAN) 을 이용해 자극(Excitation)파장과 방사(Emission)파장을 각각 490 nm와 580 nm으로 하여 형광 강도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 저해%로 나타내었다.
저해% FRET (1uM)
실시예 1 19.5
실시예 2 <5
실시예 3 90.2
실시예 4 41.4
실시예 5 19.6
실시예 6 35.8
실시예 7 <5
실시예 8 <5
실시예 9 25.0
실시예 10 34.2
실시예 11 53.0
실시예 12 24.3
실시예 13 8.4
실시예 14 7.0
실시예 15 16.4
실시예 16 41.2
실시예 17 41.2
실시예 18 18.3
실시예 19 <5
실시예 20 25.1
실시예 21 <5
실시예 22 <5
실시예 23 20.8
실시예 24 33.5
실시예 25 18.5
실시예 26 25.7
실시예 27 24.6
실시예 28 <5
실시예 29 11.9
실시예 30 <5
실시예 31 20.6
실시예 32 99.8
실시예 33 15.3
실시예 34 12.7
실시예 35 <5
실시예 36 <5
실시예 37 <5
실시예 38 <5
실시예 39 <5
실시예 40 <5
실시예 41 16.3
실시예 42 26.2
실시예 43 <5
실시예 44 <5
실시예 45 <5
실시예 46 5.1
실시예 47 26.9
실시예 48 26.7
실시예 49 6.1
실시예 50 92.4
실시예 51 20.6
실시예 52 27.8
실시예 53 43.2
실시예 54 6.0
실시예 55 35.6
실시예 56 17.9
실시예 57 45.7
실시예 58 <5
실시예 59 12.9
실시예 60 <5
실시예 61 34.7
실시예 62 41.1
실시예 63 25.0
실시예 64 40.0
실시예 65 <5
실시예 66 10.7
실시예 67 21.1
실시예 68 40.3
실시예 69 24.7
실시예 70 <5
실시예 71 23.6
실시예 72 <5
실시예 73 <5
실시예 74 9.7
실시예 75 <5
실시예 76 <5
실시예 77 21.2
실시예 78 9.4
실시예 79 30.3
실시예 80 56.7
실시예 81 21.0
실시예 82 34.9
실시예 83 44.3
실시예 84 32.1
실시예 85 27.8
실시예 86 24.1
실시예 87 42.7
실시예 88 <5
실시예 89 33.3
실시예 90 <5
실시예 91 102.2
실시예 92 21.3
실시예 93 <5
실시예 94 <5
실시예 95 <5
실시예 96 34.5
실시예 97 26.8
실시예 98 61.6
실시예 99 85.5
실시예 100 54.7
실시예 101 <5
실시예 102 <5
실시예 103 14.6
실시예 104 <5
실시예 105 32.8
실시예 106 31.4
실시예 107 49.6
실시예 108 51.3
실시예 109 53.3
실시예 110 28.4
실시예 111 <5
실시예 112 <5
실시예 113 <5
실시예 114 <5
실시예 115 <5
실시예 116 <5
실시예 117 <5
실시예 118 52.0
실시예 119 54.1
실시예 120 24.3
실시예 121 30.8
실시예 122 26.8
실시예 123 39.2
실시예 124 <5
실시예 125 19.1
실시예 126 11.9
실시예 127 15.3
실시예 128 5.1
실시예 129 10.6
실시예 130 7.1
실시예 131 26.1
실시예 132 42.1
실시예 133 40.6
실시예 134 42.1
실시예 135 <5
실시예 136 <5
실시예 137 20.4
실시예 138 21.3
실시예 139 45.2
실시예 140 7.6
실시예 141 <5
실시예 142 <5
실시예 143 <5
실시예 144 25.2
실시예 145 <5
실시예 146 <5
실시예 147 22.9
실시예 148 <5
실시예 149 <5
실시예 150 107.5
실시예 151 <5
실시예 152 <5
실시예 153 12.4
실시예 154 24.4
실시예 155 34.7
실시예 156 98.6
실시예 157 105.2
실시예 158 13.4
실시예 159 45.7
실시예 160 35.3
실시예 161 44.3
실시예 162 51.5
실시예 163 <5
실시예 164 45.3
실시예 165 67.2
실시예 166 31.7
실시예 167 <5
실시예 168 18.3
실시예 169 25.5
실시예 170 <5
실시예 171 44.3
실시예 172 19.2
실시예 173 8.3
실시예 174 <5
실시예 175 22.6
실시예 176 6.2
실시예 177 <5
실시예 178 <5
실시예 179 27.4
실시예 180 46.1
실시예 181 24.3
실시예 182 5.4
실시예 183 5.9
실시예 184 <5
실시예 185 <5
실시예 186 19.2
실시예 187 6.3
실시예 188 55.4
실시예 189 31.6
실시예 190 49.3
실시예 191 <5
실시예 192 10.8
실시예 193 47.4
실시예 194 <5
실시예 195 13.1
실시예 196 29.6
실시예 197 29.6
실시예 198 32.6
실시예 199 <5
실시예 200 <5
실시예 201 54.1
실시예 202 52.6
실시예 203 <5
실시예 204 <5
실시예 205 <5
실시예 206 <5
실시예 207 <5
실시예 208 <5
실시예 209 <5
실시예 210 <5
실시예 211 <5
실시예 212 <5
실시예 213 <5
실시예 214 <5
실시예 215 <5
실시예 216 <5
실시예 217 <5
실시예 218 <5
실시예 219 <5
실시예 220 <5
실시예 221 <5
실시예 222 23.6
실시예 223 <5
실시예 224 30.1
실시예 225 <5
실시예 226 23.2
실시예 227 17.7
실시예 228 20.5
실시예 229 17.8
실시예 230 57.8
실시예 231 31.0
실시예 232 <5
실시예 233 36.8
실시예 234 <5
실시예 235 <5
실시예 236 12.5
실시예 237 48.8
실시예 238 26.4
실시예 239 37.8
실시예 240 25.1
실시예 241 38.0
실시예 242 9.7
실시예 243 <5
실시예 244 <5
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드펩타이드의 결합정도를 억제하는 효과를 확인한 결과, 실시예 3, 32, 50, 91, 99, 150, 156 및 157의 화합물의 경우, 저해값이 85.5 내지 107.5%로 나타나, RAGE와 아밀로이드 베타펩티드의 결합력을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체 화합물은 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, 발기부전(erectile dysfunction), 신부전증(kidney failure), 낭창성 신염(lupus nephritis 또는 inflammatory lupus nephritis), 종양의 침투와 전이(tumor invasion and metastasis), 염증(inflammation), RAGE이 리간드인 AGE에 연관된 질환으로써 신장병(nephropathy), 혈관투과성 증가(increased vascular permeability), 동맥경화증(atherosclerosis) 및 망막병증(retinopathy) 등을 포함하는 당뇨합병증(diabetic late complications)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 뿐만 아니라, 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드와 RAGE의 결합을 억제하여 베타아밀로이드의 뇌 내로 이동하는 것을 억제하므로, RAGE 수용체와 리간드의 결합에 의한 질환으로써, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 전형적인 AL 아밀로이드증 (amyloid-light chain amyloidosis) 및 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis) 등을 포함하는 유전분증(amyloidosis) 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 생체 외(in vitro) 세포독성 측정 시험
생쥐의 신경세포주인 HT22를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Gibco-BRL) 배지에 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Hyclone)와 1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma사)이 첨가된 배지를 사용하여 37 ℃, 5% CO2 조건의 배양기(Forma)에서 배양하였다. 실험에 들어가기 전 HT22 세포를 96 웰 플레이트에 5×103 세포/웰의 밀도로 평판 배양한 후 시료를 처리하기 전에 혈청이 제거된 DMEM 배지에서 1시간 동안 배양하였다. 10uM 농도로 본 발명에 따른 화합물을 첨가하여 18시간 동안 배양하였다. 18시간 동안 배양한 후 5 ㎎/㎖ MTT(3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) 용액을 웰 당 15㎕씩 넣고, 4시간 배양 후 용해화 완충액 100% DMSO을 150㎕ 씩 첨가하였다. 마이크로플레이트 리더(Sunrise, TECAN)를 이용하여 570nm 파장에서 흡광도를 측정하였다(Gillardon, F. et al., Brain Research, 706(1), pp.169-172, 1996).
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
% control (10uM)
실시예 1 67.9
실시예 2 104.0
실시예 3 36.8
실시예 4 41.8
실시예 5 133.9
실시예 6 134.2
실시예 7 67.6
실시예 8 124.3
실시예 9 67.8
실시예 10 118.2
실시예 11 81.5
실시예 12 30.7
실시예 13 5.6
실시예 14 115.0
실시예 15 126.8
실시예 16 122.6
실시예 17 103.9
실시예 18 102.6
실시예 19 107.4
실시예 20 115.3
실시예 21 >95
실시예 22 >95
실시예 23 120.2
실시예 24 14.8
실시예 25 78.6
실시예 26 105.3
실시예 27 107.2
실시예 28 >95
실시예 29 >95
실시예 30 101.3
실시예 31 7.8
실시예 32 103.9
실시예 33 >95
실시예 34 >95
실시예 35 125.3
실시예 36 >95
실시예 37 >95
실시예 38 >95
실시예 39 71.0
실시예 40 >95
실시예 41 67.3
실시예 42 95.9
실시예 43 105.7
실시예 44 >95
실시예 45 >95
실시예 46 17.6
실시예 47 29.8
실시예 48 103.6
실시예 49 95.6
실시예 50 106.8
실시예 51 90.4
실시예 52 53.9
실시예 53 116.1
실시예 54 30.0
실시예 55 96.6
실시예 56 41.6
실시예 57 103.3
실시예 58 103.1
실시예 59 115.6
실시예 60 104.9
실시예 61 93.1
실시예 62 111.4
실시예 63 116.8
실시예 64 79.6
실시예 65 107.0
실시예 66 108.7
실시예 67 107.5
실시예 68 103.2
실시예 69 87.8
실시예 70 63.5
실시예 71 101.0
실시예 72 24.3
실시예 73 100.9
실시예 74 73.6
실시예 75 103.4
실시예 76 112.2
실시예 77 59.7
실시예 78 140.3
실시예 79 147.9
실시예 80 121.9
실시예 81 84.8
실시예 82 117.6
실시예 83 6.6
실시예 84 133.5
실시예 85 92.1
실시예 86 108.0
실시예 87 95.6
실시예 88 120.0
실시예 89 120.3
실시예 90 25.9
실시예 91 50.6
실시예 92 125.6
실시예 93 >95
실시예 94 >95
실시예 95 >95
실시예 96 108.2
실시예 97 114.0
실시예 98 91.8
실시예 99 87.2
실시예 100 39.7
실시예 101 22.7
실시예 102 88.0
실시예 103 138.0
실시예 104 110.4
실시예 105 51.6
실시예 106 121.0
실시예 107 109.5
실시예 108 102.0
실시예 109 29.2
실시예 110 84.9
실시예 111 >95
실시예 112 >95
실시예 113 >95
실시예 114 >95
실시예 115 >95
실시예 116 >95
실시예 117 >95
실시예 118 105.9
실시예 119 105.2
실시예 120 108.1
실시예 121 134.2
실시예 122 116.9
실시예 123 66.2
실시예 124 93.3
실시예 125 122.7
실시예 126 111.7
실시예 127 101.3
실시예 128 89.7
실시예 129 122.9
실시예 130 116.6
실시예 131 105.9
실시예 132 >95
실시예 133 137.5
실시예 134 48.6
실시예 135 >95
실시예 136 >95
실시예 137 9.7
실시예 138 >95
실시예 139 16.6
실시예 140 111.6
실시예 141 >95
실시예 142 26.8
실시예 143 25.7
실시예 144 135.5
실시예 145 90.0
실시예 146 >95
실시예 147 9.8
실시예 148 12.1
실시예 149 >95
실시예 150 82.1
실시예 151 >95
실시예 152 116.8
실시예 153 24.0
실시예 154 143.2
실시예 155 20.8
실시예 156 135.2
실시예 157 88.2
실시예 158 86.5
실시예 159 120.4
실시예 160 9.8
실시예 161 55.0
실시예 162 96.0
실시예 163 >95
실시예 164 111.1
실시예 165 123.0
실시예 166 100.2
실시예 167 >95
실시예 168 117.0
실시예 169 40.8
실시예 170 >95
실시예 171 24.0
실시예 172 44.9
실시예 173 102.8
실시예 174 6.9
실시예 175 >95
실시예 176 122.6
실시예 177 >95
실시예 178 >95
실시예 179 96.3
실시예 180 95.7
실시예 181 15.6
실시예 182 88.8
실시예 183 102.7
실시예 184 108.7
실시예 185 113.0
실시예 186 88.3
실시예 187 39.4
실시예 188 30.3
실시예 189 81.3
실시예 190 117.7
실시예 191 118.9
실시예 192 116.7
실시예 193 115.1
실시예 194 115.0
실시예 195 102.4
실시예 196 27.2
실시예 197 35.3
실시예 198 92.7
실시예 199 100.3
실시예 200 >95
실시예 201 85.2
실시예 202 91.9
실시예 203 >95
실시예 204 >95
실시예 205 >95
실시예 206 >95
실시예 207 >95
실시예 208 >95
실시예 209 >95
실시예 210 >95
실시예 211 >95
실시예 212 >95
실시예 213 >95
실시예 214 >95
실시예 215 >95
실시예 216 >95
실시예 217 >95
실시예 218 >95
실시예 219 >95
실시예 220 >95
실시예 221 7.6
실시예 222 13.0
실시예 223 23.1
실시예 224 32.9
실시예 225 8.0
실시예 226 6.6
실시예 227 102.9
실시예 228 22.2
실시예 229 40.8
실시예 230 81.5
실시예 231 18.4
실시예 232 38.4
실시예 233 86.8
실시예 234 80.6
실시예 235 37.1
실시예 236 91.4
실시예 237 20.2
실시예 238 20.5
실시예 239 81.7
실시예 240 51.2
실시예 241 12.6
실시예 242 25.9
실시예 243 29.4
실시예 244 38.0
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 중, 실시예 5, 18, 80, 176 및 180의 처리에 따른 측정값이 무처리군 대비 95.7 ~ 133.9%로 세포독성이 낮은 것으로 확인되었다.
< 실험예 3> NFkB 신호전달 체계를 이용한 RAGE 와 아밀로이드- 베타펩타이드의 결합 억제 측정
CHO 세포주(Chinese Hamster Ovary cell line; ATCC, CCL-61)에 pNFkB-Luciferase vector(Stratagene)와 RAGE 유전자를 공도입하여 안정적인 변이 세포주인 CHO-RN을 확립하였다(Nam et al., 2006, Exp Mol Med. 38:445-52). 이 세포주를 96웰 플레이트에 웰당 10,000개의 세포가 들어가도록 분주하고, DMEM(Dulbescco's Modified Eagle's Medium(Hyclone))에 10 %의 소혈청 (FBS; Hyclone)과 1×104 U/ml 농도의 페니실린/스트렙토마이신을 혼합한 배양액에 하루 동안 배양하였다. 웰에서 배양액을 버리고 1 uM의 화합물이 포함된 새로운 배양액으로 교체하였다. 이 배양액에 인산염 완충액에 25 uM 농도로 희석하여 4일 동안 실온에서 응집시킨 아밀로이드-베타펩타이드를 0.25 uM 농도로 처리하여 반응시켰다. 반응을 종료한 세포주의 배양액을 제거한 후, 세포를 인산완충액으로 세척하고 세포 용해액(cell lysis buffer; 40mM tricine, pH 7.8, 50mM NaCl, 2mM EDTA, 1mM MgSO4, 5mM DTT, 1% 트리톤 X-100)을 웰당 150ul씩 첨가하고 5분간 실온에서 방치하여 세포를 용해시켰다. 실온에서 100ul의 상기 세포 용해액을 취하여 불투명한 흰색 96웰 플레이트로 옮기고 50ul의 루시퍼레이즈 실험액(Luciferase assay reagent: 40mM tricine(pH 7.8), 0.5mM ATP, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA,10mM DTT. 0.5mM coenzyme A, 0.5mM luciferin)을 섞은 후, 발광측정기(luminometer)(Turner Designs)로 발광수치를 측정하였다. 측정값으로부터 아밀로이드-베타펩타이드에 의한 증가값에 대비하여 화합물에 의한 저해 정도를 환산하였다.
저해 %를 하기 표 4에 나타내었다.
% 저해 (1uM)
실시예 1 5.6
실시예 2 36.2
실시예 3 29.6
실시예 4 39.5
실시예 5 28.5
실시예 6 31.9
실시예 7 34.7
실시예 8 33.8
실시예 9 26.9
실시예 10 <5
실시예 11 <5
실시예 12 17.3
실시예 13 36.3
실시예 14 19.8
실시예 15 26.9
실시예 16 10.2
실시예 17 18.1
실시예 18 10.3
실시예 19 <5
실시예 20 21.4
실시예 21 <5
실시예 22 <5
실시예 23 13.6
실시예 24 12.8
실시예 25 15.3
실시예 26 <5
실시예 27 <5
실시예 28 <5
실시예 29 <5
실시예 30 <5
실시예 31 7.2
실시예 32 <5
실시예 33 <5
실시예 34 <5
실시예 35 <5
실시예 36 <5
실시예 37 <5
실시예 38 <5
실시예 39 <5
실시예 40 <5
실시예 41 <5
실시예 42 <5
실시예 43 <5
실시예 44 <5
실시예 45 <5
실시예 46 <5
실시예 47 55.7
실시예 48 34.3
실시예 49 39.3
실시예 50 <5
실시예 51 39.9
실시예 52 31.7
실시예 53 19.2
실시예 54 17.0
실시예 55 13.2
실시예 56 69.6
실시예 57 <5
실시예 58 18.7
실시예 59 9.8
실시예 60 8.9
실시예 61 15.5
실시예 62 <5
실시예 63 <5
실시예 64 6.3
실시예 65 <5
실시예 66 <5
실시예 67 <5
실시예 68 <5
실시예 69 <5
실시예 70 25.3
실시예 71 27.6
실시예 72 12.1
실시예 73 18.2
실시예 74 7.8
실시예 75 23.0
실시예 76 <5
실시예 77 21.3
실시예 78 18.9
실시예 79 6.4
실시예 80 <5
실시예 81 <5
실시예 82 <5
실시예 83 <5
실시예 84 <5
실시예 85 <5
실시예 86 23.8
실시예 87 32.7
실시예 88 6.0
실시예 89 <5
실시예 90 <5
실시예 91 <5
실시예 92 <5
실시예 93 <5
실시예 94 <5
실시예 95 <5
실시예 96 <5
실시예 97 <5
실시예 98 <5
실시예 99 <5
실시예 100 <5
실시예 101 26.2
실시예 102 24.6
실시예 103 19.1
실시예 104 24.1
실시예 105 30.9
실시예 106 33.0
실시예 107 28.0
실시예 108 33.8
실시예 109 <5
실시예 110 <5
실시예 111 <5
실시예 112 <5
실시예 113 <5
실시예 114 <5
실시예 115 <5
실시예 116 <5
실시예 117 <5
실시예 118 <5
실시예 119 <5
실시예 120 24.9
실시예 121 28.7
실시예 122 21.9
실시예 123 21.4
실시예 124 13.2
실시예 125 11.0
실시예 126 31.9
실시예 127 <5
실시예 128 6.4
실시예 129 21.6
실시예 130 11.0
실시예 131 7.4
실시예 132 <5
실시예 133 <5
실시예 134 <5
실시예 135 <5
실시예 136 <5
실시예 137 <5
실시예 138 <5
실시예 139 <5
실시예 140 <5
실시예 141 <5
실시예 142 <5
실시예 143 <5
실시예 144 <5
실시예 145 <5
실시예 146 <5
실시예 147 <5
실시예 148 <5
실시예 149 <5
실시예 150 <5
실시예 151 <5
실시예 152 <5
실시예 153 <5
실시예 154 <5
실시예 155 <5
실시예 156 <5
실시예 157 <5
실시예 158 <5
실시예 159 <5
실시예 160 <5
실시예 161 <5
실시예 162 <5
실시예 163 <5
실시예 164 <5
실시예 165 <5
실시예 166 9.3
실시예 167 19.9
실시예 168 8.4
실시예 169 <5
실시예 170 <5
실시예 171 <5
실시예 172 <5
실시예 173 <5
실시예 174 34.1
실시예 175 39.2
실시예 176 30.0
실시예 177 <5
실시예 178 <5
실시예 179 22.9
실시예 180 24.3
실시예 181 35.3
실시예 182 <5
실시예 183 <5
실시예 184 6.4
실시예 185 <5
실시예 186 16.8
실시예 187 17.0
실시예 188 <5
실시예 189 31.3
실시예 190 29.7
실시예 191 18.3
실시예 192 46.3
실시예 193 <5
실시예 194 <5
실시예 195 <5
실시예 196 <5
실시예 197 <5
실시예 198 <5
실시예 199 <5
실시예 200 <5
실시예 201 <5
실시예 202 <5
실시예 203 <5
실시예 204 <5
실시예 205 <5
실시예 206 <5
실시예 207 <5
실시예 208 <5
실시예 209 <5
실시예 210 <5
실시예 211 <5
실시예 212 <5
실시예 213 <5
실시예 214 <5
실시예 215 <5
실시예 216 <5
실시예 217 <5
실시예 218 <5
실시예 219 <5
실시예 220 <5
실시예 221 <5
실시예 222 6.7
실시예 223 <5
실시예 224 <5
실시예 225 8.1
실시예 226 <5
실시예 227 <5
실시예 228 23.0
실시예 229 14.1
실시예 230 32.2
실시예 231 <5
실시예 232 <5
실시예 233 <5
실시예 234 <5
실시예 235 <5
실시예 236 <5
실시예 237 6.6
실시예 238 26.6
실시예 239 40.5
실시예 240 16.6
실시예 241 18.6
실시예 242 28.3
실시예 243 20.0
실시예 244 9.0
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 결합정도를 억제하는 효과를 확인한 결과, 실시예 2, 4, 6-8, 13, 47-49, 51, 52, 56, 87, 105, 106, 108, 126, 174-176, 181, 189, 192, 230 및 239의 화합물의 경우, 저해값이 30.0 내지 69.6%로 나타나, RAGE와 아밀로이드-베타펩타이드의 결합력을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, RAGE 수용체 관련 질환인 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증, 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함하는 당뇨합병증 및 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 유전분증 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> NFkB 신호전달 억제기능 확인
CHO-RN 세포주를 96웰 플레이트에 웰당 10,000개의 세포가 들어가도록 분주하고 시험예 1에서 사용한 배양액에 하루 동안 배양하였다. 웰에서 배양액을 버리고 1uM의 화합물이 포함된 새로운 배양액으로 교체하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응을 종료한 세포주의 배양액을 버리고, 세포를 인산완충액으로 세척하고 세포 용해액을 웰당 150ul씩 첨가하고 5분간 실온에서 방치하여 세포를 용해시켰다. 실온에서 100ul의 상기 세포 용해액을 취하여 불투명한 흰색 96웰 플레이트로 옮기고 50ul의 루시퍼레이즈 실험액을 섞은 후 발광측정기(Turner Designs)로 발광수치를 측정하였다. 측정값으로부터 화합물에 의한 NFkB 세포내 신호전달 저해정도를 무처리군에 대비하여 환산하였다.
저해 정도를 하기 표 5에 나타내었다.
% 저해 (1uM)
실시예 1 <5
실시예 2 14.8
실시예 3 16.2
실시예 4 23.3
실시예 5 14.9
실시예 6 17.9
실시예 7 14.2
실시예 8 25.8
실시예 9 <5
실시예 10 16.9
실시예 11 <5
실시예 12 10.8
실시예 13 19.9
실시예 14 <5
실시예 15 8.6
실시예 16 9.8
실시예 17 10.5
실시예 18 <5
실시예 19 <5
실시예 20 <5
실시예 21 <5
실시예 22 <5
실시예 23 <5
실시예 24 <5
실시예 25 <5
실시예 26 22.4
실시예 27 13.9
실시예 28 <5
실시예 29 <5
실시예 30 5.1
실시예 31 <5
실시예 32 <5
실시예 33 <5
실시예 34 <5
실시예 35 <5
실시예 36 <5
실시예 37 <5
실시예 38 <5
실시예 39 <5
실시예 40 <5
실시예 41 <5
실시예 42 <5
실시예 43 <5
실시예 44 <5
실시예 45 <5
실시예 46 <5
실시예 47 48.6
실시예 48 26.0
실시예 49 21.8
실시예 50 <5
실시예 51 30.1
실시예 52 23.2
실시예 53 31.6
실시예 54 <5
실시예 55 <5
실시예 56 68.7
실시예 57 <5
실시예 58 <5
실시예 59 5.4
실시예 60 <5
실시예 61 <5
실시예 62 <5
실시예 63 <5
실시예 64 <5
실시예 65 <5
실시예 66 5.5
실시예 67 18.3
실시예 68 9.2
실시예 69 <5
실시예 70 24.8
실시예 71 12.1
실시예 72 17.6
실시예 73 14.4
실시예 74 10.4
실시예 75 18.0
실시예 76 15.2
실시예 77 17.4
실시예 78 23.3
실시예 79 25.1
실시예 80 38.8
실시예 81 13.5
실시예 82 23.5
실시예 83 28.9
실시예 84 27.1
실시예 85 17.2
실시예 86 14.6
실시예 87 28.8
실시예 88 <5
실시예 89 <5
실시예 90 <5
실시예 91 <5
실시예 92 <5
실시예 93 <5
실시예 94 <5
실시예 95 <5
실시예 96 <5
실시예 97 <5
실시예 98 <5
실시예 99 <5
실시예 100 <5
실시예 101 8.7
실시예 102 9.7
실시예 103 <5
실시예 104 21.1
실시예 105 10.9
실시예 106 18.8
실시예 107 14.9
실시예 108 19.4
실시예 109 <5
실시예 110 <5
실시예 111 <5
실시예 112 <5
실시예 113 <5
실시예 114 <5
실시예 115 <5
실시예 116 <5
실시예 117 <5
실시예 118 <5
실시예 119 <5
실시예 120 20.8
실시예 121 15.9
실시예 122 13.0
실시예 123 16.9
실시예 124 26.5
실시예 125 22.0
실시예 126 37.6
실시예 127 7.9
실시예 128 12.4
실시예 129 30.5
실시예 130 12.1
실시예 131 <5
실시예 132 <5
실시예 133 <5
실시예 134 <5
실시예 135 <5
실시예 136 <5
실시예 137 <5
실시예 138 <5
실시예 139 <5
실시예 140 <5
실시예 141 <5
실시예 142 <5
실시예 143 <5
실시예 144 <5
실시예 145 <5
실시예 146 <5
실시예 147 <5
실시예 148 <5
실시예 149 <5
실시예 150 <5
실시예 151 <5
실시예 152 <5
실시예 153 <5
실시예 154 <5
실시예 155 <5
실시예 156 <5
실시예 157 <5
실시예 158 <5
실시예 159 <5
실시예 160 <5
실시예 161 <5
실시예 162 <5
실시예 163 <5
실시예 164 <5
실시예 165 <5
실시예 166 <5
실시예 167 6.6
실시예 168 6.9
실시예 169 <5
실시예 170 <5
실시예 171 <5
실시예 172 <5
실시예 173 <5
실시예 174 11.1
실시예 175 18.7
실시예 176 <5
실시예 177 <5
실시예 178 <5
실시예 179 <5
실시예 180 <5
실시예 181 21.4
실시예 182 26.0
실시예 183 <5
실시예 184 <5
실시예 185 <5
실시예 186 <5
실시예 187 10.7
실시예 188 8.3
실시예 189 26.6
실시예 190 19.1
실시예 191 17.8
실시예 192 <5
실시예 193 <5
실시예 194 <5
실시예 195 <5
실시예 196 <5
실시예 197 <5
실시예 198 <5
실시예 199 <5
실시예 200 <5
실시예 201 <5
실시예 202 <5
실시예 203 <5
실시예 204 <5
실시예 205 <5
실시예 206 <5
실시예 207 <5
실시예 208 <5
실시예 209 <5
실시예 210 <5
실시예 211 <5
실시예 212 <5
실시예 213 <5
실시예 214 <5
실시예 215 <5
실시예 216 <5
실시예 217 <5
실시예 218 <5
실시예 219 <5
실시예 220 <5
실시예 221 <5
실시예 222 <5
실시예 223 <5
실시예 224 <5
실시예 225 <5
실시예 226 <5
실시예 227 <5
실시예 228 10.1
실시예 229 25.9
실시예 230 15.6
실시예 231 6.4
실시예 232 9.1
실시예 233 12.3
실시예 234 32.1
실시예 235 16.9
실시예 236 <5
실시예 237 5.9
실시예 238 <5
실시예 239 16.9
실시예 240 <5
실시예 241 <5
실시예 242 14.0
실시예 243 <5
실시예 244 <5
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 NFkB 세포내 신호전달 억제 효과를 확인한 결과, 실시예 47, 51, 53, 56, 80, 126, 129 및 234의 화합물의 경우, 저해값이 30.1 내지 68.7%로 나타나, NFkB 세포내 신호전달 억제 효과가 있는 것으로 확인되었다.
본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 RAGE 수용체에 길항작용을 함으로써, RAGE 수용체 관련 질환인 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투와 전이, 염증, 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 및 망막병증 등을 포함하는 당뇨합병증 및 알츠하이머 병, 전형적인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 유전분증 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 생체 내( in vivo )의 RAGE 와 아밀로이드 베타의 결합 억제 정도 측정
본 발명에 따른 화합물 중, 상기 실험예 1 및 실험예 2의 데이터에서 RAGE와 아밀로이드-베타펩티드와의 결합 억제 효과가 우수하고, 세포독성이 낮은 실시예 4, 5, 18, 80, 134, 176 및 180의 화합물의 RAGE와 베타아밀로이드의 결합력 억제 활성을 알아보기 위하여 RAGE 급성 동물을 이용하여 하기 실험을 수행하였다.
단계 1: 아밀로이드베타1 -42 준비
베타아밀로이드 1-42(American peptide) 1 mg에 HFIP 2 ml를 넣은 후 실온에서 3일 동안 충분히 녹인 후 100 ul씩 실리콘 튜브(fisher 02-681-320)에 분주 후 고속 진공기(speed vacuum)를 이용하여 10분 동안 HFIP를 증발시킨 후, 밀봉하여 사용하기 전까지 -80 ℃ 초저온냉동고(deep freezer)에 보관하였다.
실험하기 전 초저온냉동고에 보관중인 튜브 하나를 꺼내어 무수 DMSO(Sigma, Cat no.276855) 10 ul에 충분히 녹인 후, PBS 390 ul를 추가로 첨가하여 최종 베타아밀로이드 1-42를 25μM의 400 ul를 준비하여 RAGE 급성 모델에 사용하였다.
단계 2: RAGE 급성 모델 마우스의 제조
모든 실험에는 수컷 ICR 마우스(25g, 샘타코)를 사용하였다. 준비된 ICR 마우스에 테스트화합물 25mg/kg를 복강으로 투여한 후 20분간 방치 후, 준비된 베타아밀로이드 1-42 25 μM 400 ul를 꼬리정맥으로 투여하였다. 정맥투여 10분 후 안와정맥에서(orbital venous plexus)에서 모세관(sodium-heparinized capillary tube., MARIENFELD,1303451)을 이용하여 50ul정도 채혈한후, 13,000rpm에서 원심분리 후 상층액을 튜브에 옮겨서 플라즈마(plasma)를 준비하였고, 채혈 후 즉시 오른쪽 뇌는 적출하여 액체질소를 이용하여 급속냉동 시켰다.
단계 3: 뇌 내의 베타아밀로이드1 -42 측정
얼린 뇌 조직은 RIPA 완충용액으로 균질화(homogenize) 한 후, BCA 활성측정기를 이용하여 400ug 단백질을 준비하였다.
준비된 플라즈마 샘플과 뇌조직 샘플은 베타아밀로이드1-42 측정 키트(IBL., code no.27711)의 프로토콜을 이용하여 수행하고, 플라즈마 혹은 뇌 속 베타아밀로이드1-42 양의 변화를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실시예 RAGE 급성 동물모델
(% inhibition) : Brain
4 14.84±45.87
5 -19.79±28.59
18 -17.8±22.68
80 19.73±22.24
134 48.94±14.55
176 1.71±40.64
180 -13.04±27.02
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 급성 동물모델에서 뇌조직으로의 베타아밀로이드 유입을 0 내지 48.94 % 억제하는 것으로 확인되었고, 특히 실시예 80 및 134의 화합물의 경우, 뇌조직으로의 베타아밀로이드 유입을 각각 19.73% 및 48.94 %로 억제하여 RAGE의 활성을 저해하는 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드가 뇌 내로 이동되는 것을 억제하므로 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)에서 아밀로이드 축적의 감소 효과에 기인한 질환 증상의 개선이나 인지기능의 개선에 사용될 수 있고, 뿐만 아니라, RAGE를 통한 아밀로이드의 수송을 저해함으로써 전형적인 아밀로이드의 침착에 의한 질환인 AL 아밀로이드증 및 AA 아밀로이드증 등을 포함하는 다양한 유전분증의 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 6> 치매 동물 모델을 이용한 인지 능력 향상 실험
본 발명에 따른 화합물의 유전자 조작을 통해 인간의 알츠하이머병을 유발한 모델 생쥐를 이용하여 화합물의 효능을 검증하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
스웨디쉬 뮤테이션(Swedish mutation)이 있는 베타아밀로이드 전구 단백질 APP (APPsw)의 인간 유래 유전자와 감마시크리테아제인 PS1 유전자의 엑손-9 결손 형태의 인간 유래 유전자가 뇌 속에 과량발현 하도록 만든 유전자 조작쥐인 이중 형질전환 마우스(Double Transgenic mouse)(Jax. laboratory, stock no. 4462)를 이용하였다. 약 6개월령 이후에 화합물의 주입을 통해 기억학습 능력이 회복되는지 확인하였고 뇌 속에 존재하는 베타아밀로이드의 양적인 변화를 최종 산물(final outcome)로 확인하였다.
1. 준비
(1) 실험동물 준비
시험동물은 실험동물 시험 가이드 라인에 따라 입수 후 동물실에서 순화(habituation) 시키고 승인된 동물실험계획서에 따라 진행하였다.
모든 실험은 알츠하이머병 유발 모델인 이종 형질전환 마우스(이하 DTg 마우스)를 이용하여 진행하였다. 실험적 환경은 온도 21± 2℃, 습도 50± 5%로 유지되었으며, 명암주기는 12시간으로(am 7:00-pm 7:00) 하였다. 실험이 진행되는 동안 동물은 물과 사료를 자유 섭취하였다.
(2) 약물투여
DTg 마우스는 생후 6개월 전후로 뇌 속에 아밀로이드 플라그(amyloid plaques)가 발견되므로 화합물의 투여 시기는 6개월 이후부터 수행하였다.
이때, 화합물의 투여 농도는 50 mg/kg로 하루에 한번 주 5회로 최종 3개월 동안 투여하였으며, 화합물 투여 2개월 후부터는 행동실험과 병행하여 진행하였다. 그룹당 동물수는 8-9마리로 진행하였다. 부형제 처리군을 대조군으로 사용하였다.
2. 기억 학습 시험
상기 DTg 마우스를 이용하여 기억 학습 회복 효능을 측정하기 위하여 Y자 미로 시험(Y maze test), 새로운 사물 인지 시험(Novel object recognition test), 맥락공포조건화 시험(Context fear conditioning test) 및 모리스 수중미로 시험(Morris water maze test)을 수행하였다.
모든 결과는 평균(mean)±SEM으로 표현하였다. 분석은 SPSS소프트웨어를 이용하였으며, t-테스트 혹은 일원 분산분석(One-way ANOVA)을 이용하여 분석 후, 피셔 LSD 테스트(Fisher's LSD test)를 이용하여 부형제 처리군 대비 시험물질 투여군에 대하여 통계적 유의성을 검정하였으며, 유의성 인정은 p<0.05로 하였다.
(1) Y자 미로 시험(Y maze test)
Y자 미로 시험은 동물의 새로운 환경에 대한 자발적인 탐색 경향을 단기기억 능력으로 관찰하였다. 실험에 사용된 Y자 미로는 검은색 아크릴로 제작하였으며, 각각의 통로는 길이 40cm, 높이 10cm, 넓이 5cm 로 동일한 각도로 제작하였다.
실험은 동물을 미로의 가장 가운데 위치시킨 후(시작위치), 8분 동안 자유롭게 미로 내에서 움직이도록 한 후, 동물이 각각의 통로에 들어가는 순서를 시각적으로 관찰기록 하였다. 동물이 통로 안에 들어가는 것에 대한 정의는 동물의 네발이 모두 통로 안으로 들어갔을 때로 정의하였다.
실험에 대한 결과분석은 자발적인 교차 행동량으로 비교하였으며, 이는 하기 수학식 1에 따라 계산되었다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112012033510188-pat00271
(실제교차횟수는 동물이 세통로를 연속적으로 들어갔을 때를 한번으로 측정 하였다.)
자발적 교차 행동량(%)
실시예 176 58.57 ± 4.00
대조군 50.94 ± 3.85
결과
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 이종 형질전환 마우스를 이용하여 RAGE 길항작용에 의한 기억 학습 회복 효능을 Y자 미로 시험을 이용하여 진행 한 결과, 부형제 50.94% 대비 본 발명에 따른 실시예 176의 화합물에 의해서 자발적인 교차 행동량 58.57%로 증가하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것을 나타낸다.
(2) 새로운 사물 인지 실험(Novel object recognition test)
시험 챔버(Test chamber)는 48cm×48cm×29cm 크기로 흰색 사각형 오픈 상자로 만들었다.
첫째 날(적응기간, habituation) 동물은 아무것도 놓이지 않은 챔버 내에서 20분 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다. 둘째 날(training trial) 동일한 두 물체를 챔버 내에 위치시킨 후 각각의 물체를 탐색(exploring)하는 시간을 10분 동안 측정하였다. 탐색(exploring)은 물체를 향하여 반경 3cm안에 머리를 두고 냄새를 맡고, 접촉하는 행동으로 정의하였다. 마지막 셋째 날(retention trial), 둘째 날에 제시하였던 물체와 새로운 물체를 챔버 내에 위치시킨 후, 각각의 물체를 탐색하는 시간을 10분 동안 측정하였다.
실험에 대한 결과분석은 선호도(preference index)로 비교하였으며, 이는 하기 수학식 2에 따라 계산되었다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112012033510188-pat00272
새로운 사물에 대한 선호도
실시예 176 0.65 ± 0.06
대조군 0.61 ± 0.08
결과
상기 표 8에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 새로운 사물 인지 시험을 이용하여 진행 한 결과, 새로운 물체에 대한 선호도 값이 부형제 (0.61) 대비 본 발명에 따른 실시예 176의 경우 0.65로 화합물에 의해서 선호도가 증가함을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해서 기억 학습 회복 효능이 증가하는 것을 나타낸다.
(3) 맥락공포조건화(Context fear conditioning test)
마우스 테스트 챔버(Mouse test chamber)는 20cm×20cm×32cm 크기로, 두 벽면은 투명하게, 나머지 두 벽면은 금속물질로 만들어졌다. 금속물질로 만들어진 두 벽면에 스피커와 전등(light)이 설치되었으며, 천장에는 동물의 움직임을 자동으로 감지할 수 있는 카메라가 설치되었다. 시험 챔버 바닥은 쇼크 격자무늬 바닥(shock grid floor)으로 구성되었으며, 제거가 가능하여 실험 진행 후 80% 알콜로 깨끗이 닦은 후 다시 사용하였다.
첫째 날(Training trial)에는 동물이 시험 챔버에 들어간 후 챔버 맥락(chamber context)에 대한 인식, 적응을 위해서 240초 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다. 그 후 동물에게 소리자극 CS(conditioned stimulus) 4kHz, 30초와 전기쇼크 US(unconditioned stimulus) 1㎃ 2초를 짝지어 5번 제시하였으며, 시행 간격은 20초로 하였다. 5번의 CS-US자극이 끝난 후, 동물은 챔버 내에서 20초 동안 머물게 한 후 꺼내어 각각의 주거 케이지로 옮겼다.
리텐션 시도(Retention trial)는 트레이닝 시도 24시간이 경과 후, 진행하였다. 동물을 트레이닝 시도 때와 동일한 챔버에 넣은 후 소리자극을 제시하지 않은 상태에서 동물이 환경에 접했을 때의 동결반응(freezing response)을 5분 동안 측정하였다. 이러한 동결 반응은 동결프레임(freezeframe) 자동시스템(Coulbourn)으로 측정하였으며, 그 값은 동결반응 %(% of freezing)으로 표시하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
동결반응%
실시예 176 65.23 ± 7.00
대조군 56.81 ± 4.77
결과
상기 표 9에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 맥락 공포 조건화 시험을 이용하여 수행한 결과, 부형제 56.81% 대비 본 발명에 따른 실시예 176은 65.23%로 화합물에 의하여 동결반응 값이 증가함을 보여주었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 기억 학습 회복 효능이 증가하는 경향을 나타낸다.
(4) 모리스 수중미로( Morris water maze test )
실험은 직경 120cm의 원형수조에서 진행하였다. 수조는 사분면으로 나누고 사분면 중 한곳에 숨겨진 플랫폼(직경 9cm)을 위치하였다. 물의 온도는 25 ℃로 맞추고, 수조 내 실험용 흰색 페인트를 물에 풀어서 물을 불투명하게 함으로써 플랫폼이 보이지 않게 하였다. 원형 수조 밖에는 동물이 플랫폼의 위치를 배우게 하는 4개의 공간적 단서를 제공하였다.
훈련이 시작되면 동물을 사분면 중 한쪽에서 동물의 머리가 벽면으로 향하도록 하여 살며시 물 안으로 놓아준 후 동물이 플랫폼을 찾아 올라갈 때까지의 시간(latency)을 측정하고, 만약 60초 내에 플랫폼의 위치를 찾아내지 못하면 실험자가 플랫폼으로 인도하였다. 동물이 플랫폼에 올라가면 일단 30초간 머무르게 하였다. 이렇게 하루에 4 시도/1 세션으로 총 10 세션이 되도록 진행하였으며, ITI(inter trial interval)은 10분으로 진행하였다. 각 시도가 끝나면 동물은 조심스럽게 꺼내서 마른 수건으로 물기를 충분히 닦아주었다. 이렇게 마지막 훈련이 끝나고 6시간 경과 후 증명 실험을 시행하였으며, 증명 실험은 플랫폼을 두지 않고 30초가 자유 수영을 하게 하여, 이전에 플랫폼이 위치했던 영역에서 머무는 시간, 횟수 등을 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
결과
도1에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 기억 학습 회복 효능을 모리스 수중 미로 시험을 이용하여 수행한 결과, 부형제 대비 본 발명에 따른 실시예 176에 의해 2,3,4 session에서 플랫폼까지의 도달시간이 감소하는 것을 보여주었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 기억 학습 회복 효능이 증가하는 경향을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드가 뇌 내로 이동되는 것을 억제하므로 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)에서 아밀로이드 축적의 감소 효과에 기인한 질환 증상의 개선이나 인지기능의 개선에 사용될 수 있고, 뿐만 아니라, RAGE를 통한 아밀로이드의 수송을 저해함으로써 전형적인 아밀로이드의 침착에 의한 질환인 AL 아밀로이드증(amyloid-light chain amyloidosis) 및 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis) 등을 포함하는 다양한 유전분증(amyloidosis) 등의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 7> 뇌 분석
본 발명에 따른 화합물을 투여한 후, 동물 모델에서의 뇌 조직 내의 베타아밀로이드의 양과 베타아밀로이드 플라크의 수를 측정하기 위해 행동실험이 끝난 동물의 뇌를 적출하여 하기 실험을 수행하였다.
오른쪽 뇌는 염색을 하기 위하여 10% 포르말린 용액에 고정하여 보관하였고, 왼쪽 뇌는 ELISA를 수행하기 위하여 액체질소에 급속 냉동시킨 후 실험하기 전까지 -80℃에 보관한 후 사용하였다.
모든 결과는 평균(mean)±SEM으로 표현하였다. 분석은 SPSS소프트웨어를 이용하였으며, t-테스트 혹은 일원 분산분석(One-way ANOVA)을 이용하여 분석 후, 피셔 LSD 테스트(Fisher's LSD test)를 이용하여 부형제 투여 군 대비 시험물질 투여군에 대하여 통계적 유의성을 검정하였으며, 유의성 인정은 p<0.05로 하였다.
단계 1: FSB 염색
동물 한 마리당 30 μm두께의 관상단(coronal cross section) 조직 슬라이스를 총 15장 수집하여 염색에 사용하였다.
먼저 조직을 슬라이드 글라스에 고정시켜 잘 말린 후, PBS 5분 정도 담가두었다. 그 다음 10 μM FSB(Merck, 344101-5MGCN) 용액에 30분 정도 담가 둔 후, 80%에탄올을 이용하여 세 번의 탈수 과정을 진행하였다. 마지막으로 PBS에 다시 한 번 담근 후 물기가 충분히 마른 염색된 슬라이드는 현미경 사진을 찍은 후 -80 ℃에 보관하였다.
염색된 조직은 I-솔루션 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
베타아밀로이드 플라그 수 / 뇌조직
실시예 176 106.70 ± 35.25
대조군 147.10 ± 32.22
결과
상기 표 10에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 뇌 속 베타아밀로이드 플라그의 수를 측정하기 위해 FSB염색을 수행한 결과, 조직 슬라이스당 부형제 147.1개 대비 본 발명에 따른 실시예 176의 화합물은 106.7개로 감소하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 뇌 속 베타아밀로이드 플라그의 수가 감소하는 효능을 나타낸다.
단계 2: 아밀로이드베타-40 및 아밀로이드 베타-42의 ELISA 측정
얼렸던 뇌 조직은 RIPA 완충용액에 넣은 후 초음파 파쇄기 (sonicator)로 균질화(homogenize) 하였다. 정량된 샘플을 초고속 원심분리기를 이용하여 100,000g에서 한 시간 동안 분리 후, 펠렛이 딸려오지 않게 조심스럽게 상층액만 새로운 튜브로 옮기고(수용성 베타아밀로이드 부분), 나머지 펠렛은 70% 포름산에 넣고 충분히 잘 녹도록 방치하고, 다시 초고속 원심 분리기를 이용하여 100,000g에서 한 시간 동안 분리하였다. 분리된 샘플은 다시 상층액만 조심스럽게 새로운 튜브로 옮긴후(비수용성 베타아밀로이드 부분) 각각의 부분을 ELISA 분석에 사용하였다.
마우스 뇌 내 베타아밀로이드 x-40과 베타아밀로이드 x-42의 양 측정은 베타아밀로이드 ELISA 키트(IBL., Code no. 27713, 27711)의 프로토콜을 따라 수행하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
실시예 91 대조군
수용성 Aβ1-40 (ng/mg 단백질) *6.71±0.72 8.66±1.81
비수용성 Aβ1-40 (ng/mg 단백질) 112.30±21.76 137.40±58.13
수용성 Aβ1-42 (ng/mg 단백질) *10.95±1.80 17.35±5.17
비수용성 Aβ1-42 (ng/mg 단백질) 392.8±54.68 513.70±219.6
결과
상기 표 11에 나타낸 바와 같이, DTg 마우스를 이용하여 본 발명에 따른 실시예 176를 투여한 후, 뇌 속 베타아밀로이드를 측정하기 위해 ELISA를 수행한 결과, 대조군에 대비하여 수용성 베타아밀로이드 x-40, x-42 및 비수용성 베타아밀로이드 x-40, x-42 모두 감소하는 경향을 확인하였으며, 이중 수용성 베타아밀로이드 x-40, x-42의 경우 통계적 유의성을 보였다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의하여 뇌 속 베타아밀로이드를 감소시키는 효능을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드가 뇌 내로 이동되는 것을 억제하므로 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)에서 아밀로이드 축적의 감소 효과에 기인한 질환 증상의 개선이나 인지기능의 개선에 사용될 수 있고, 뿐만 아니라, RAGE를 통한 아밀로이드의 수송을 저해함으로써 전형적인 아밀로이드의 침착에 의한 질환인 AL 아밀로이드증(amyloid-light chain amyloidosis) 및 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis) 등을 포함하는 다양한 유전분증(amyloidosis) 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 8> 생체 내( in vivo ) 급성독성 시험
본 발명에 따른 실시예에서 수득한 화합물을 경구투여하여 급성독성 시험을 수행하였다.
그 결과, 대부분의 화합물들의 경우는 그 투여 가능 용량인 2g/kg에서 사망예를 전혀 관찰할 수 없었으며, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 전혀 유의한 이상을 발견할 수 없어, 본 발명에 따른 화합물이 안전한 약물임을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 의한 벤조옥사졸계 유도체는 신경세포를 손실하는 베타아밀로이드가 뇌 내로 이동되는 것을 억제하므로 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)에서 아밀로이드 축적의 감소 효과에 기인한 질환 증상의 개선이나 인지기능의 개선에 사용될 수 있고, 뿐만 아니라, RAGE를 통한 아밀로이드의 수송을 저해함으로써 전형적인 아밀로이드의 침착에 의한 질환인 AL 아밀로이드증(amyloid-light chain amyloidosis) 및 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis) 등을 포함하는 다양한 유전분증(amyloidosis) 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤조옥사졸계 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2증류수 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
< 제제예 7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품( dairy products )의 제조
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013088764247-pat00273

    (상기 화학식 1에서,
    A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아민이고;
    R1은 할로겐; 비치환, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2는 수소; 하이드록시; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고;
    X는
    Figure 112013088764247-pat00274
    ,
    Figure 112013088764247-pat00275
    ,
    Figure 112013088764247-pat00276
    또는
    Figure 112013088764247-pat00277
    이고;
    이때, n은 0 내지 10의 정수이고;
    Y는 하이드록시; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 하이드록시 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 아미노; 아미노카보닐; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 디알킬아미노; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬이고, 이때, 상기 헤테로시클로알킬은 N,O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    상기 R3는 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 하이드록시알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐, 아미노, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐아미노, 비치환되거나 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 아릴 및 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고, 상기 헤테로아릴은 N,O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고; 및
    이때, 상기 치환기 X-Y는 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환된다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    상기 A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 메틸아민(-NH(CH3)-)이고;
    R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 트리플루오로메틸; 트리플루오로에틸; 트리플루오로프로필; 트리플루오로이소프로필; 트리클로로메틸; 트리클로로에틸; 트리클로로프로필; 트리클로로이소프로필; 트리브로모메틸; 트리브로모에틸; 트리브로모프로필 또는 트리브로모이소프로필이고;
    R2는 수소; 하이드록시; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 또는 부톡시이고;
    X는
    Figure 112013088764247-pat00278
    ,
    Figure 112013088764247-pat00279
    ,
    Figure 112013088764247-pat00280
    또는
    Figure 112013088764247-pat00281
    이고;
    이때, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고;
    Y는 하이드록시; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 부톡시; t-부톡시; 하이드록시메틸옥시; 하이드록시에틸옥시; 하이드록시프로필옥시; 하이드록시부틸옥시; 아미노; 아미노카보닐; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 디프로필아미노; 디이소프로필아미노; 디부틸아미노; 디이소부틸아미노; 디t-부틸아미노; 메틸카보닐아미노; 에틸카보닐아미노; 프로필카보닐아미노; 이소프로필카보닐아미노; 부틸카보닐아미노; 이소부틸카보닐아미노; t-부틸카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 또는 피롤리디닐이고;
    상기 R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, t-부틸카보닐, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, 하이드록시t-부틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 부틸옥시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 이소프로필페닐, 부틸페닐, 이소부틸페닐, t-부틸페닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 클로로피리미디닐 및 브로모피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
    이때, 상기 치환기 X-Y는 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환되는 것을 특징으로 하는 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    상기 A, D1 및 D2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    B는 산소(O); 황(S); 술포닐(-SO2-); 설피닐(-SO-) 또는 메틸아민(-NH(CH3)-)이고;
    R1은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 t-부틸이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 메틸 또는 메톡시이고;
    X는
    Figure 112013088764247-pat00282
    ,
    Figure 112013088764247-pat00283
    ,
    Figure 112013088764247-pat00284
    또는
    Figure 112013088764247-pat00285
    이고;
    이때, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고;
    Y는 하이드록시; 메톡시; t-부톡시; 하이드록시에틸옥시; 아미노; 아미노카보닐; 디메틸아미노; 디에틸아미노; 메틸카보닐아미노; 또는 R3로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 또는 피롤리디닐이고;
    R3는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메틸카보닐, 하이드록시에틸, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 페닐, 메틸페닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐 및 클로로피리미디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고; 및
    이때, 상기 치환기 X-Y는 고리의 3' 또는 4' 위치에 치환되는 것을 특징으로 하는 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는:
    (1) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (2) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (3) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (4) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (5) (R)-1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
    (6) (S)-1-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
    (7) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (8) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (9) 2-(4-(3-(4-tert-부틸피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (10) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (11) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (12) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (13) 2-(4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올;
    (14) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    (15) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (16) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (17) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    (18) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (19) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (20) 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (21) 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
    (22) 6-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
    (23) 2-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-에탄올;
    (24) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}- 에틸)-디에틸-아민;
    (25) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (26) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (27) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (28) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (29) 2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (30) tert-부틸-4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (31) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (32) 1-(4-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)에타논;
    (33) 2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (34) 2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (35) 2-(4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (36) 2-(4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (37) 2-(4-(1-페닐피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (38) 4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (39) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (40) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (41) 1-(4-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시메틸}-피페리딘-1-일)-에타논;
    (42) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (43) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (44) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-페닐-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (45) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (46) 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸;
    (47) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산;
    (48) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
    (49) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논;
    (50) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논;
    (51) 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (52) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
    (53) {4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (54) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트아미드;
    (55) 2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올;
    (56) 2-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)에탄아민;
    (57) N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드;
    (58) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
    (59) 메틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트;
    (60) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판-1-올;
    (61) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-메톡시프로필)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (62) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
    (63) tert-부틸 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트;
    (64) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판아미드;
    (65) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디메틸프로판아미드;
    (66) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판아미드;
    (67) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (68) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-1-모르폴리노프로판-1-온;
    (69) tert-부틸 4-(3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (70) 3-(4-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (71) 6-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (72) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
    (73) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
    (74) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    (75) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    (76) 4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    (77) 4-(2-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-벤조일아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (78) (3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (79) 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (80) 6-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (81) 4-(3-{4-[6-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (82) (3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (83) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (84) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (85) 4-(3-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (86) (3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (87) 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (88) 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (89) 4-(3-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (90) 3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (91) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (92) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (93) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (94) tert-부틸 4-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
    (95) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (96) 6-(4-tert-부틸페녹시)-2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (97) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (98) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (99) (S)-1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (100) (R)-1-(3-(4-(6-(4-tert-부틸페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (101) (3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (102) 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (103) 6-(4-클로로-페닐설파닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (104) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페닐설파닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (105) (3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (106) 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (107) 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (108) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-벤젠술포닐)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (109) 2-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세트산;
    (110) 2-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)아세트산;
    (111) N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
    (112) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민;
    (113) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민;
    (114) (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (115) (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(6-((4-클로로페닐) (메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (116) (R)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
    (117) (S)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민;
    (118) 3-(4-(6-(4-클로로페닐설피닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
    (119) 3-(4-(6-(4-클로로페닐술포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)프로판산;
    (120) (3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (121) 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (122) 6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (123) 4-(3-{4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (124) (3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (125) 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (126) 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (127) 4-(3-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (128) (3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (129) 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (130) 6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (131) 4-(3-{4-[6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (132) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (133) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (134) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (135) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (136) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메틸-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (137) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (138) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (139) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[2-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (140) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (141) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{2-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (142) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀;
    (143) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀;
    (144) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페놀;
    (145) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-3-하이드록시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (146) 2-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-5-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀;
    (147) (3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (148) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (149) 6-(4-클로로-페녹시)-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (150) 4-(3-{4-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (151) 6-(4-클로로-페녹시)-2-{3-메톡시-4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (152) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페놀;
    (153) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페놀;
    (154) 5-[6-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페놀;
    (155) 3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (156) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (157) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (158) tert-부틸 4-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
    (159) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (160) 6-(4-클로로페녹시)-2-(3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (161) (R)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (162) (S)-tert-부틸 1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (163) 2-(3-(3-(4-tert-부틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (164) (R)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (165) (S)-1-(3-(3-(6-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (166) (3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (167) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (168) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (169) (R)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (170) (S)-tert-부틸-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (171) (R)-1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-3-일아민;
    (172) (S)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일아민;
    (173) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르;
    (174) 2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (175) 2-(4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-일)에탄올;
    (176) 2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)-5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸;
    (177) 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
    (178) 5-(4-클로로-페녹시)-2-(4-{3-[4-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로폭시}-페닐)-벤조옥사졸;
    (179) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
    (180) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에탄올;
    (181) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산;
    (182) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
    (183) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
    (184) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-피페리딘-1-일-에타논;
    (185) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논;
    (186) 4-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (187) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸아민;
    (188) N-(2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-아세트아미드;
    (189) (2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페닐}-에틸)-디에틸-아민;
    (190) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-벤조옥사졸;
    (191) 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    (192) 4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    (193) 디에틸-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조옥사졸-2-일]-페녹시}-프로필)-아민;
    (194) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (195) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤조옥사졸;
    (196) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (197) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (198) (R)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (199) (S)-1-(3-(4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (200) 5-(4-플루오로-페녹시)-2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (201) 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
    (202) 2-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
    (203) 5-(4-클로로-페녹시)-2-{4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤조옥사졸;
    (204) N-(4-클로로페닐)-2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    (205) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민;
    (206) N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸-5-아민;
    (207) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (208) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (209) (R)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    (210) (S)-2-(4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸벤조[d]옥사졸-5-아민;
    (211) 3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    (212) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (213) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (214) tert-부틸 4-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
    (215) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (216) 5-(4-클로로페녹시)-2-(4-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)벤조[d]옥사졸;
    (217) (S)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (218) (R)-tert-부틸 1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-일카바메이트;
    (219) (S)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (220) (R)-1-(3-(4-(5-(4-클로로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민;
    (221) (3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (222) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
    (223) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린;
    (224) 4-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (225) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진;
    (226) 1-(3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
    (227) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (228) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로피온산;
    (229) 3-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-프로판-1-올;
    (230) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(3-메톡시-프로필)-페닐]-벤조퓨란;
    (231) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산;
    (232) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
    (233) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (234) 2-{4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-N,N-디에틸-아세트아미드;
    (235) {4-[5-(4-클로로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페닐}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    (236) 5-(4-클로로-페녹시)-2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-벤조퓨란;
    (237) (3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (238) 1-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
    (239) 4-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린;
    (240) 4-(3-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (241) (3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-디에틸-아민;
    (242) 1-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
    (243) 4-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-모르폴린; 및
    (244) 4-(3-{4-[5-(4-플루오로-페녹시)-벤조퓨란-2-일]-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 트리플루오로아세테이트 존재하에 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 SnCl2(II)2증류수의 존재하에 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 8의 화합물을 염기 존재하에 반응을 수행하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 얻은 화학식 9의 화합물을 알킬클로라이드 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
    상기 단계 6에서 얻은 화학식 10의 화합물을 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112013088764247-pat00295

    (상기 반응식 1에서, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 9의 화합물을 4-히드록시-1-메틸피페리딘 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 11의 화합물을 트리플루오로아세테이트로 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 12의 화합물을 X-R3 화합물과 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112012033510188-pat00287

    (상기 반응식 2에서, A, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  7. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화학식 6의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 14의 화합물을 니켈화합물과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 15의 화합물을 리튬하이드록사이드 존재하에 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 16의 화합물을 SOCl2 존재하에 반응시켜 화학식 17의 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 17의 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112013088764247-pat00296

    (상기 반응식 3에서, B, R1, R2, D1, D2, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  8. 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 16의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 1D의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112012033510188-pat00289

    (상기 반응식 4에서, A, B, R1, R2, D1, D2 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  9. 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
    화학식 18의 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 19의 화합물을 강염기 존재 하에 반응시켜 화학식 20의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 20의 화합물에 브롬화합물을 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 21의 화합물을 환원시켜 화학식 22의 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 22의 화합물과 화학식 23의 화합물을 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 24의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 25의 화합물을 얻는 단계(단계 6); 및
    상기 단계 6에서 얻은 화학식 25의 화합물을 탈보호화 반응시켜 화학식 1E의 화합물을 얻는 단계(단계 7)를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure 112012033510188-pat00290

    (상기 반응식 5에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  10. 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이,
    화학식 26의 화합물과 화학식 27의 화합물을 반응시켜 화학식 28의 화합물을 얻은 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 28의 화합물을 디아세틸화 반응시켜 화학식 29의 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 29의 화합물을 환원시켜 화학식 30의 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 30의 화합물을 알킬클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 31의 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 31의 화합물을 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 얻은 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 벤조옥사졸계 유도체의 제조방법:
    [반응식 6]
    Figure 112012033510188-pat00291

    (상기 반응식 6에서, R1, R2, 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  11. 제1항의 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증, 발기부전, 신부전증, 낭창성 신염, 종양의 침투, 종양의 전이, 염증 또는 유전분증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 신장병, 혈관투과성 증가, 동맥경화증 또는 망막병증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 유전분증은 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), AL 아밀로이드증(amyloid-light chain amyloidosis) 또는 AA 아밀로이드증(amyloid-associated amyloidosis)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항의 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제1항의 화학식 1의 벤조옥사졸계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 알츠하이머 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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