CN108084096A - 2-苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一类2‑苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类2-苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。
背景技术
随着人口的增长和老龄化，以及吸烟、肥胖和缺乏锻炼等因素的影响，肿瘤的发生率逐年上升。白血病和淋巴瘤是严重影响造血系统正常功能的恶性肿瘤疾病，其发生率高，而且预后较差。在2015年的全球癌症统计中，因白血病而死亡的病例占比3.2％，而淋巴瘤主要的亚型非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)在新增癌症中达2.7％(LindseyA.Torre，et al.CA CANCER J CLIN 2015；65：87-108)。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib、Ponatinib)和单抗药物(如Rituximab、Alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族(其主要成员包括Btk、BMX(etk)、Itk、Tec和Txk)的一个重要成员。研究表明，Btk在B淋巴细胞的生成发育以及免疫调节过程中起着关键性作用。Btk的表达贯穿于整个B细胞的发育阶段(除浆细胞外)，是B细胞受体(BCR)信号通路的关键信号转导因子，调控B细胞参与的信号通路，不仅决定B细胞的存活、增殖、分化、成熟，而且在过敏反应与炎症反应中发挥重要作用。Btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件。此外，BCR-Btk信号传递异常会促进活化B细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse largeB cell lymphoma，DLBCL)的发展。目前上市的Btk抑制剂有Ibrutinib和Acalabrutinib，Ibrutinib可用于多种类型的白血病和淋巴瘤的治疗，Acalabrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。
虽然已有Btk抑制剂抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用且易出现耐药，开发新型抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明公开了具有通式(I)结构的6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、同位素标记物可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。
通式(1)的结构如下
其中，
R1代表H、-CO(C2-4烯基)；
R2代表
其中R3、R4各自独立地代表H、直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基；或者R3、R4与其相连的N一起构成5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3个选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被1-3个选自卤素、OH、NO2、直链或支链C1-C4烷基、CF3的取代基取代；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
优选的，
R1代表H、-COCH＝CH2：
R2代表
其中R3、R4各自独立地代表H、直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基；或者R3、R4与其相连的N一起构成5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3个选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被C1-C4烷基取代；
更优选的，
R1代表-COCH＝CH2；
R2代表N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH2CH2)2O、N(CH2CH2)2NCH3、N(CH2)4及含有取代的苯胺基；
本发明化合物的结构及编号如下：
药理实验及实验实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式I化合物形成的药学上可接受的盐和同位素标记物同样包括在本发明内。
本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果：
1、MTT法测试HL60细胞增殖试验
HL60细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为4×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L和2.5×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，平板离心，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
2、MTT法测试Raii细胞增殖试验
Raii细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为4×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L和1×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，平板离心，弃上清液，加入DMSO 150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
3、Btk酶活性测试
根据ATP可以磷酸化Btk而形成ADP的原理，ADP-GloTM激酶系统可以将产生ADP转化为荧光标记的ATP属于ATP酪氨酸激酶，从而测定激酶的活性。其简要的步骤为：酶抑制反应，即将测试的抑制剂加入含有酶底物的激酶反应液中，然后加入ATP，反应60mins；加入ADP-GloTM试剂终止激酶反应，并清除剩余的ATP；室温孵育40分钟；添加检测试剂和荧光酶使ADP转化为荧光标记的ATP；室温孵育30mins；检测荧光，计算抑制率。
本发明化合物的部分药理实验结果：
以Ibrutinib为阳性对照，对合成的6-氨基2-苯基嘧啶类化合物进行了HL60细胞抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物对HL60细胞表现出较好的抑制活性。在以Ibrutinib为对照的Btk酶抑制实验中，大部分化合物都对Btk有抑制作用。因此该类化合物可作为Btk抑制剂，用于治疗白血病或淋巴瘤。
本发明提供2-苯基嘧啶类化合物的制备方法：
反应条件：(a)NH2OH.·HCl，DMSO，100℃，1h；(b)MeONa，MeOH，r.t.，5h；NH4Cl，r.t.，4h；(c)CH2(COOC2H5)2，MeONa，EtOH，70℃，4h；(d)POCl3，DMF，100℃，8h；(e)Fe，NH4Cl，MeOH，H2O70℃，5h；(f)ClCOCH＝CH2，Et3N，DMF，0℃，1h；(g)R2H，Et3N，THF，0℃，1h；(h)Fe，NH4Cl，MeOH，H2O，70℃，5h；(i)K2CO3，Pd(PPh3)2Cl2，(CH2CH2O)2，100℃，10h.
具体实施方式(所述实施例知识用来说明本发明，而不是来限定本发明)
部分化合物的制备如下：
1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300MHZ)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilentl 100LC-MSD-Tran/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。
柱层析硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水体系。
实施例1
4-硝基苯甲腈(2)的合成
将4-硝基苯甲醛1(5g，1eq.)、盐酸羟胺(4.24g，1.85eq.)加入50ml的DMSO中，升温至100℃，反应0.5h。水析，抽滤，柱层析得淡黄色固体2(4g，82.3％)。MS(ESI，m/z)：149.3[M+H]+。
实施例2
4-硝基苯甲脒盐酸盐(3)的合成
将对硝基苯甲腈2(1.8g，1eq.)、甲醇钠(0.07g，0.1eq.)加入20ml甲醇中，室温搅拌5h，在加入氯化铵(0.65g，1eq.)，继续室温搅拌4h。抽滤，滤液旋干，加入20ml乙醚，抽滤，旋干滤液回收原料0.7g，滤饼为淡黄色固体3(1.1g，97.4％)。MS(ESI，m/z)：187.2[M+H]+。
实施例3
2-(4-硝基苯基)嘧啶-4，6-二酮(4)的合成
将4-硝基苯甲脒盐酸盐3(9.6g，1eq.)、丙二酸二乙酯(11ml，1.5eq.)置于70ml无水甲醇中，将甲醇钠(5.1g，2eq.)溶于30ml甲醇中，将甲醇钠-甲醇溶于滴加到无水乙醇溶液中，滴加完毕后，氮气保护下升温至70℃，反应4h。将反应液倒入150ml水中，调节PH至4-5，抽滤，烘干，得到黄色固体4(9.5g，87.4％)。MS(ESI，m/z)：234.3[M+H]+。
实施例4
4，6-二氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶(5)的合成
将2-(4-硝基苯基)嘧啶-4，6-二酮4(9.5g，1eq.)加入到20mlPOCl3中，滴加一滴DMF，100℃反应8h。冷却至室温，将反应液缓慢滴加到200ml冰块中，抽滤，柱层析得黄色固体5(5.0g，46.3％)。MS(ESI，m/z)：270.3[M+H]+。
实施例5
4-(2，6-二氯-2-嘧啶基)苯胺(6)的合成
将4，6-二氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶5(2.8g，1eq.)、还原铁粉(1.75g，3eq.)、氯化铵(1.69g，3eq.)置于30ml甲醇与水(1∶1)混合溶剂中，70℃反应5h。水析，抽滤，柱层析得到黄色固体6(1.5g，60.7％)。MS(ESI，m/z)：240.2[M+H]+。
实施例6
4，6-二氯-2-[(4-丙烯酰氨基)苯基]嘧啶(7)的合成
将4-(2，6-二氯-2-嘧啶基)苯胺6(0.44g，1eq.)、三乙胺(0.64ml，2.5eq.)置于5ml无水DMF中，丙烯酰氯(0.38ml，2.5eq.)溶于5ml无水DMF中，冰浴下缓慢滴加到原料-DMF溶液中，0℃搅拌1小时。用EA萃取，柱层析得到黄色固体7(0.3g，56.5％)。MS(ESI，m/z)：294.1[M+H]+。
实施例7
N，N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(9a)的合成
将4-硝基苯甲酰氯(0.5g，1eq)、二甲胺盐酸盐(0.33g，1.5eq.)、三乙胺(0.56ml，1.5eq.)置于10ml无水THF中，0℃搅拌1小时，水析，抽滤，柱层析得到白色固体9a(0.48g，91.9％)。MS(ESI，m/z)：195.3[M+H]+。
实施例8
N，N-二乙基-4-硝基苯甲酰胺(9b)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9b(0.54g，83.9％)。MS(ESI，m/z)：223.1[M+H]+。
实施例9
4-吗啉基(4-硝基苯基)甲酮(9c)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9c(0.58g，78.8％)。MS(ESI，m/z)：237.2[M+H]+。
实施例10
(4-甲基-1-哌啶基)(4-硝基苯基)甲酮(9d)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9d(0.52g，81.7％)。MS(ESI，m/z)：250.2[M+H]+。
实施例11
(4-硝基苯基)-1-吡咯烷基甲酮(9e)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9e(0.59g，72.2％)。MS(ESI，m/z)：221.2[M+H]+。
实施例12
N-(3，5-双三氟甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9f)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9f(0.46g，89.0％)。MS(ESI，m/z)：379.2[M+H]+。
实施例13
N-(3-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9g)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9g(0.58g，87.4％)。MS(ESI，m/z)：257.2[M+H]+。
实施例14
N-(4-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9h)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9h(0.65g，81.6％)。MS(ESI，m/z)：257.3[M+H]+。
实施例15
N-(3-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9i)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9i(0.61g，84.1％)。MS(ESI，m/z)：273.3[M+H]+。
实施例16
N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9j)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9j(0.68g，89.9％)。MS(ESI，m/z)：273.3[M+H]+。
实施例17
N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(9k)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体9k(0.56g，92.8％)。MS(ESI，m/z)：271.2[M+H]+。
实施例18
N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(91)的合成
合成方法同实施例7，柱层析得到白色固体91(0.63g，87.3％)。MS(ESI，m/z)：261.2[M+H]+。
实施例19
N，N-二甲基-4-氨基苯甲酰胺(10a)的合成
将N，N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(0.5g，1eq)、还原铁粉(0.36g，2.5eq.)、氯化铵(0.35ml，2.5eq.)置于20ml甲醇和水中，70℃搅拌5小时，水析，抽滤，柱层析得到白色固体10a(0.35g，82.7％)。MS(ESI，m/z)：165.1[M+H]+。
实施例20
N，N-二乙基-4-氨基苯甲酰胺(10b)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10b(0.34g，83.6％)。MS(ESI，m/z)：193.1[M+H]+。
实施例21
4-吗啉基(4-氨基苯基)甲酮(10c)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10c(0.38g，75.5％)。MS(ESI，m/z)：207.1[M+H]+。
实施例22
(4-甲基-1-哌啶基)(4-氨基苯基)甲酮(10d)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10d(0.42g，81.9％)。MS(ESI，m/z)：220.1[M+H]+。
实施例23
(4-氨基苯基)-1-吡咯烷基甲酮(10e)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10e(0.49g，72.1％)。MS(ESI，m/z)：191.1[M+H]+。
实施例24
N-(3，5-双三氟甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10f)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10f(0.26g，83.7％)。MS(ESI，m/z)：349.2[M+H]+。
实施例25
N-(3-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10g)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10g(0.27g，77.6％)。MS(ESI，m/z)：227.2[M+H]+。
实施例26
N-(4-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10h)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10h(0.35g，84.2％)。MS(ESI，m/z)：227.2[M+H]+。
实施例27
N-(3-甲氧基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10i)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10i(0.41g，74.8％)。MS(ESI，m/z)：243.2[M+H]+。
实施例28
N-(4-甲氧基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10j)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10j(0.38g，79.4％)。MS(ESI，m/z)：243.2[M+H]+。
实施例29
N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(10k)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10k(0.36g，72.2％)。MS(ESI，m/z)：241.2[M+H]+。
实施例30
N-(2，5-二甲氧基苯基)-4-氨基苯甲酰胺(101)的合成
合成方法同实施例19，柱层析得到白色固体10](0.33g，87.3％)。MS(ESI，m/z)：231.2[M+H]+。
实施例31
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(SII-1)
将4，6-二氯-2-[(4-丙烯酰氨基)苯基]嘧啶(0.2g，1.5eq.)、N，N-二甲基-4-氨基苯甲酰胺(0.08g，1eq.)、碳酸钾(0.25g，4eq.)、双三苯基膦氯化钯(0.03g，0.1eq.)加入10ml无水二氧六环中，100℃搅拌，反应10h。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯萃取，二氯甲烷-甲醇体系柱层析得到白色固体70mg，产率34％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，10.09(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(t，J＝9.0Hz，4H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.49(dd，J＝17.1，10.2Hz，1H)，6.31(d，J＝17.0Hz，1H)，5.81(d，J＝9.7Hz，1H)，2.99(s，6H)。MS(ESI，m/z)：422.2[M+H]+。
实施例32
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(SII-2)
合成方法同实施例31，得到白色固体50mg，产率44％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.71(s，1H)，10.53(s，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98-7.79(m，4H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.58(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.79(d，J＝13.6Hz，1H)，1.20(d，J＝16.6Hz，4H)，1.13(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI，m/z)：450.2[M+H]+。
实施例33
N-(4-(4-氯-6-((4-(吗啡啉-4-甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-)苯基)丙烯酰胺(SII-3)
合成方法同实施例31，得到白色固体56mg，产率33.8％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.69(s，1H)，10.51(s，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.6，3.7Hz，4H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.29(d，J＝17.0，1H)，5.79(d，J＝11.4，1H)，3.59(t，4H)，3.50(t，4H)。MS(ESI，m/z)：464.1[M+H]+。
实施例34
N-(4-(4-氯-6-((4-(4-甲基哌嗪基-1-甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-)苯基)丙烯酰胺(SII-4)
合成方法同实施例31，得到白色固体45mg，产率37.9％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，2H)，6.48(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.30(d，J＝17.0，1H)，5.78(d，J＝10.6，1H)，3.80(t，J＝54.3Hz，4H)，3.57(t，J＝45.4Hz，4H)，3.44(s，3H)。MS(ESI，m/z)：479.2[M+H]+。
实施例35
N-(4-(4-氯-6-((4-(4-吡咯烷基-1-甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-)苯基)丙烯酰胺(SII-5)
合成方法同实施例31，得到白色固体39mg，产率41.5％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.45(s，1H)，10.11(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90-7.78(m，4H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81-6.72(m，1H)，6.49(dd，J＝24.0，12.0Hz，1H)，6.31(d，J＝23.1，1H)，5.80(d，J＝12.31H)，3.46(q，J＝24.1Hz，4H)，1.85(q，J＝4.8Hz，4H)。MS(ESI，m/z)：448.1[M+H]+。
实施例36
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(3，5-双三氟甲基苯基)苯甲酰胺(SII-6)
合成方法同实施例31，得到白色固体47mg，产率34.8％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，10.42(s，1H)，10.19(s，1H)，8.53(s，2H)，8.26(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98-7.86(m，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H)，6.73(s，1H)，6.47(dd，J＝16.7，9.9Hz，1H)，6.29(d，J＝16.7Hz，1H)，5.78(d，J＝10.2Hz，1H)。MS(ESI，m/z)：606.1[M+H]+。
实施例37
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺(SII-7)
合成方法同实施例31，得到白色固体39mg，产率41.3％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，10.17(s，1H)，10.08(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96-7.88(m，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.49(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，6.30(d，J＝16.1Hz，1H)，5.79(d，J＝11.1Hz，1H)，2.30(s，3H)。MS(ESI，m/z)：484.1[M+H]+。
实施例38
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺(SII-8)
合成方法同实施例31，得到白色固体36mg，产率37.6％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.57(s，1H)，10.40(s，1H)，10.07(s，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.57-6.47(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.81(d，1H)，2.30(s，3H)。MS(ESI，m/z)：484.1[M+H]+。
实施例39
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(SII-9)
合成方法同实施例31，得到白色固体45mg，产率42.7％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，10.17(s，1H)，10.08(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96-7.88(m，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.49(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，6.30(d，J＝16.1Hz，1H)，5.79(d，J＝11.1Hz，1H)，3.58(s，3H).MS(ESI，m/z)：450.2[M+H]+。
实施例40
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(SII-10)
合成方法同实施例31，得到白色固体34mg，产率46.1％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.57(s，1H)，10.40(s，1H)，10.07(s，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.57-6.47(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.81(d，1H)，3.76(s，3H)。MS(ESI，m/z)：450.2[M+H]+。
实施例41
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(2，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺(SII-11)
合成方法同实施例31，得到白色固体46mg，产率49.3％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.53(s，1H)，10.31(s，1H)，9.77(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.54(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.34(d，J＝16.9HZ，.1H)，5.82(d，J＝10.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ESI，m/z)：498.1[M+H]+。
实施例42
4-((2-(4-丙烯酰胺基苯基)-6-氯嘧啶基-4-)氨基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(SII-12)
合成方法同实施例31，得到白色固体37mg，产率44.5％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.68(s，1H)，10.58(s，1H)，10.27(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝5.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.57(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.31(d，J＝16.9Hz，1H)，5.80(d，J＝11.9Hz，1H)。MS(ESI，m/z)：488.1[M+H]+。
Claims (6)
1.由下列通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物：
其中R1代表H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CO(C1-C3烷基)、-CO(C2-C4烯基)、-CO(C2-C4炔基)；
R2代表
其中R3、R4各自独立地代表H、直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基；或者R3、R4与其相连的N一起构成5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3个选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被1-3个选自卤素、OH、NO2、直链或支链C1-C4烷基、CF3的取代基取代；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、同位素标记物：
其中R1代表H、-CO(C2-4烯基)；
R2代表
其中R3、R4各自独立地代表H、直链或支链的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基；或者R3、R4与其相连的N一起构成5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂环进一步含有1-3个选自O、N、S的杂原子；且所述杂环被C1-C4烷基取代；
所述卤素为F、Cl、Br、I。
3.一种药物组合，其包含权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物及药学可接受的载体。
4.权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物在制备抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的药物中的应用。
5.权利要求1-2中任意一项的化合物、其药学可接受的的盐或同位素标记物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的应用，所述疾病选自癌症、炎症中至少一种。
6.根据权利要求6所述的应用，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌中的至少一种。
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-
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