PL186185B1 - Pochodne estra-1,3,5 (10)-trienu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierającete związki - Google Patents
Pochodne estra-1,3,5 (10)-trienu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierającete związkiInfo
- Publication number
- PL186185B1 PL186185B1 PL95318525A PL31852595A PL186185B1 PL 186185 B1 PL186185 B1 PL 186185B1 PL 95318525 A PL95318525 A PL 95318525A PL 31852595 A PL31852595 A PL 31852595A PL 186185 B1 PL186185 B1 PL 186185B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estra
- group
- hydroxy
- trien
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims abstract 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 17-oxo-estra-1,3,5 (10) -triene sulfamate Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 50
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 25
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 12
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 11
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 8
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 4
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC=N1 UCAKJZWZXQHUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 3
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 3
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 3
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710116773 Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YJGYJOVAXNUNSN-UHFFFAOYSA-N [B].O.[Na] Chemical compound [B].O.[Na] YJGYJOVAXNUNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PVNKGPKPHWVGIN-YVCKVCSPSA-N (4bs,6as,7s,9as,9br)-6a-methyl-4b,6,6a,7,8,8a,9,9b,10,11-decahydro-5h-cyclopropa[1,5]cyclopenta[1,2-a]phenanthrene-2,7-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4C5)O)[C@@]54[C@@H]3CCC2=C1 PVNKGPKPHWVGIN-YVCKVCSPSA-N 0.000 description 1
- QSXSULJIYAAMEZ-FYAJOAKPSA-N (8s,9s,11s,13s,14s)-3-hydroxy-11-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3[C@@H](OC)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 QSXSULJIYAAMEZ-FYAJOAKPSA-N 0.000 description 1
- WCWQHIZRTBARJJ-PHSQCEMDSA-N (9R,10S,13R)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O.C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 WCWQHIZRTBARJJ-PHSQCEMDSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001326189 Gyrodactylus prostae Species 0.000 description 1
- 101000837639 Homo sapiens Thyroxine-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102100028709 Thyroxine-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- QDPOHAYYMHVFMI-UHFFFAOYSA-N boron;hydrate Chemical compound [B].O QDPOHAYYMHVFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-triene group Chemical group C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N methylsulfamic acid Chemical compound CNS(O)(=O)=O MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUNKCCEGPJHLK-UHFFFAOYSA-N morpholine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CNCCO1 FDUNKCCEGPJHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCOCC1 KXIBCCFSAMRWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- KQBOUIWARNMUDQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCCC1 KQBOUIWARNMUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne estra-1,3,5(10) trienu o wzorze ogólnym 1 w którym: R3 oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C5 alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, zestryfikowana grupe hydroksylowa, grupe halogenoal- kilowa z 1 - 5 atomami C albo grupe alkoksylowa z 1 -5 atomami C, R5 i R6 oznaczaja osobno atom wodoru lub razem oznaczaja grupe metylenowa, R7 , R8 i R9 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R8 i R9 oznacza grupe hydroksylowa, a pierscien B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiazania podwójne, lub ewentualnie R8 oznacza reszte alkinylowa zawierajaca do 5 atomów wegla albo R8 i R9 razem oznaczaja atom tlenu, z tym, ze co najmniej jedna z grup R3 , R4, R5 , R6 albo R oznacza atom wodoru albo R5 i R8 oznaczaja grupe winylenowa lub etylenowa. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych amidosulfoniafów estra-1,3,5 (W^nienu.
Estrogeny odgrywają główną rolę w hormonalnej antykoncepcji, w terapii suplementami w msfopauaie (HTR) oraz w leczeniu chorób ginekologicznych (np. rak piersi) i andrologirafach (np. rak prostaty).
186 185
Dla HTR i antykoncepcji, estrogenów używa się głównie w połączeniu z gestagenem jak np. levomogestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu, dienogest.
W przypadku zastosowania w antykoncepcji, estrogeny są niezbędne do bezpiecznego zahamowania dojrzewania pęcherzyków i owulacji. Suplementują one ponadto endogenną sekrecję estradiolu przez jajniki, która jest zahamowana w dużym stopniu. Suplementacja ta jest ważna dla utrzymania sztucznego cyklu menstruacyjnego oraz innych funkcji układu rodnego, co nie może być uzyskane w stopniu wystarczającym przez użycie samego gestagenu.
Endogenne estrogeny pełnią także ważne funkcje w metabolizmie i w centralnym układzie nerwowym u kobiet.
Normalne poziomy estrogenu uczestniczą w bardzo dużym stopniu w utrzymaniu psychicznego komfortu i dobrego samopoczucia (L. Zichella; Clinical Management of the Menopausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.i, [1993], pp. 15-22). Dzięki obecności, estrogeny antagonizują powstawanie chorób naczyniowosercowych poprzez różne mechanizmy jak kreowanie korzystnych szlaków lipoproteinowych we krwi (G. Samsioe; Hormone replacement and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.i [1993], pp.23-29), zahamowanie odkładania się lipidów w ścianie naczyń (T.B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestin on Arterial Wall; Gynecol.Endocrinol.,6 ,Suppl.1 [1992], p.15), wywieranie korzystnego wpływu na napięcie naczyniowe co redukuje ciśnienie krwi (R.A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 [1990], pp.286-294), redukcję oporu przepływowego w ważnych odcinkach naczyń i wyciszenie bodźców skurczowych w stosunku do mięśniówki naczyń (C. Jiang et al.; Acute effect of 17P-estradiol on rabbit coronaiy artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 [1992], H271-H275). Ściana wewnętrzna naczyń uwalnia czynniki (prostacykliny), które pod wpływem estrogenów przeciwdziałają powstawaniu skrzepów krwi.
Estrogeny są niezastąpione w chronieniu u kobiet struktury kości. W przypadku ich braku może dochodzić do destrukcji kości (osteoporoza) (C. Christiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38,Suppl.1 [1993], pp.45-54). Toteż wpływ estrogenów na metabolizm i centralny układ nerwowy jest główną przesłanką do HTR.
Pomimo wszystkich pozytywnych aspektów terapii estrogenowej, wciąż istnieją nie rozwiązalne dotąd problemy, z powodu których istnieją restrykcje w zastosowaniu estrogenów w terapii ze względu na niepożądane efekty uboczne.
Naturalne estrogeny (estradiol, estron, siarczan estronu, estry estradiolu, estriol) są biodostępne tylko w bardzo niewielkim stopniu po podaniu doustnym (K.B. Lokind et al.; Oral bioavailability of 17P-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 [1991], pp.177-182). W dodatku, stopień biodostępności może zmieniać się w zależności od organizmu, przez co nie można ustalić jednolitego sposobu dawkowania. Te ograniczenia farmakokinetyczne spowodowały negatywną ocenę naturalnych estrogenów (estradiol) do antykoncepcji (W. Kunz et al.; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17p-Estradiol; Arzneimittel - Forschung/Drug Res., 43(II), 9, [1993], pp. 966-973. Szybka eliminacja tych substancji z krwi stanowi inny jeszcze problem. Substytucja estrogenowa w HTR musi często być ciągle dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta. Próby opracowania preparatu estradiolu w postaci pro - leku o lepszej biodostępności nie powiodły się jak dotąd (K.B. Lokind et al.; jak wyżej).
Syntetyczne estrogeny również wykazują wiele istotnych skutków ubocznych. Najbardziej ważnym, syntetycznie zmienionym estrogennym sterydem jest etynyloestradiol (EE). Ten estrogen dominuje w doustnej antykoncepcji. Oprócz EE, w kilku przypadkach stosowany jest mestranol; jest to pro-lek, który w organizmie ulega metabolizmowi do EE (J.W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163, [1990], pp.318-322). Po podaniu doustnym ludziom, EE wykazuje znacznie lepszą biodostępność aniżeli naturalne estrogeny
186 185 wymienione wyżej, ale jego biodostępność po podaniu doustnym zmienia się w stopniu niezwykłym w zależności od osobnika. Goldzieher podkreślił negatywne skutki, z farmakokinetycznego punktu widzenia, zmienności w polu pod krzywą (AUC), półokresu i czasu, w którym maksymalne stężenia leku we krwi są osiągane. Najwyższa wartość AUC w jego badaniach, mierzona w czasie 0 i 24 godziny po aplikacji, wynosiła 2121 pg x h/ml. Najniższa wartość AUC wynosiła 284 pg x h/ml. Podobną zmienność AUC, w pobliżu czynnika 6 do 7, opisał Humpel et al.; (M. Humpel et al.; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, SexHormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33, [1990], pp.35-39.
Podane doustnie aktywne składniki, po resorpcji ze światła jelita, przedostają się do organizmu poprzez wątrobę. Ten fakt ma specjalne znaczenie dla składników estrogenowych jako, że wątroba jest ważnym organem docelowym dla estrogenów; doustne podanie estrogenów powoduje silne efekty estrogenne w wątrobie. Aktywności sekrecyjne, które są pod kontrolą estrogenów w ludzkiej wątrobie dotyczą syntezy i transportu białek CBG, SHBG, TBG, angiotensynogenu, kilku czynników ważnych w fizjologii krzepnięcia krwi, i lipoprotein.
Jednakże, jeśli naturalne estrogeny są wprowadzone do organizmu kobiety w sposób uniemożliwiający im przejście przez wątrobę (np. aplikacja przez skórę), wymienione funkcje wątroby pozostają wtedy zasadniczo niezmienione (U. Larsson-Cohen et al.; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed.:P.A. van Keep et al.;MPT Press Ltd. [1982]). Terapeutycznie równoważne dawki naturalnych estrogenów po podaniu doustnym powodują wyraźne zmiany różnych parametrów wątroby: wzrost SHBG, CBG, angiotensynogenu, HDL (high density lipoprotein) (J.C. Stevenson et al.; Oral versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.1, [1993], pp.30-35). Te wątrobowe efekty estrogenów są wyraźniejsze i silniejsze jeśli, zamiast naturalnych estrogenów, użyto mieszanin końskich estrogenów (tak zwane sprzężone estrogeny) (C.A. Mashchak et al.; Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 [1982] pp.511-518). Etynyloestradiol oraz DES wykazują większe nawet działanie estrogenne na wątrobę. W odniesieniu do antygonadotropowych właściwości, EE jest około 8 do 10 razy bardziej estrogenny w wątrobie aniżeli doustnie podane estrogeny naturalne. Jest to bardzo niekorzystny układ właściwości (B. von Schoultz et al.; Estrogen Therapy and Liver Function - Metabolic Effects of Oral and Parenteral Administration; The Prostate, 14, [1989], pp.389-395).
Następujące obserwacje wykazują, że niepożądane reakcje wątroby na estrogeny nie są do uniknięcia poprzez obniżenie dawek EE w środkach antykoncepcyjnych. Redukcja EE z 30pg do 20pg, w połączeniu w każdym przypadku z 150 pg tego samego gestagenu, nie spowodowała po upływie trzech miesięcy spadku istotnie podwyższonego poziomu angiotensyny a jedynie mało znaczący jej spadek dopiero po 6 miesiącach (A. Basdevant et al.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contraceptives containing desogestrel; Contraception, 48 [1993], pp.193-204.
Znaną komplikacją, która może wystąpić po podaniu dużych dawek estrogenów mężczyznom dotkniętym rakiem prostaty jest ciężka tromboembolemia (B. von Schoultz et al.; jak wyżej).
Zdolność EE do wywoływania efektów ubocznych w wątrobie determinuje ciągle strategię postępowania w doustnej, hormonalnej antykoncepcji.
Biorąc pod uwagę żądaną z jednej strony efektywność co do antykoncepcji i zachowania regularnego cyklu menstruacyjnego, a z drugiej strony możliwość poważnych skutków ubocznych, trudności w kontrolowaniu odpowiednich poziomów EE we krwi stanowi duży problem co można by porównać do biegu po śladach. Jest bowiem całkiem możliwe, że duży odsetek kobiet nie może w ogóle stosować doustnych środków antykoncepcyjnych z powodu niemożności zaakceptowania albo zaburzeń menstruacyjnych albo skutków ubocznych spowodowanych przez estrogeny.
Hormonalne środki antykoncepcyjne zwiększają istotnie ryzyko zapadalności lub nawet ryzyko śmierci z powodu niektórych chorób naczyniowo sercowych (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary disease; J. Reprod. Med., 36, Suppl.3, [1991], pp.219-225). Niektóre
186 185 z tych czynników ryzyka związane są z wiekiem (J.I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infarction in young women; Pharmacol. steroid. Contracept. Drugs, Editors S. Garrattini and H.W. Berendes, Raven Press, New York, [1977], pp.289-296). Kilka autorytetów medycznych ostrzegło przed stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez kobiety w wieku powyżej 35 lat. U kobiet po 35 roku życia, które palą papierosy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne ryzyko chorób naczyniowo -sercowych jest nawet wyższe (F.A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte, pp. 382-383; J.I. Mann; jak wyżej).
Ryzyko śmiertelnej choroby naczyniowo sercowej jest zwiększone 5 do 6 krotnie u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne w porównaniu z populacją kontrolną (F.A. Leidenberger; jak wyżej). Te dane dowodzą, że doustna antykoncepcja nie może być w ogóle stosowana przez dużą, grupę dojrzałych płciowo kobiet ze względu na niczym nie usprawiedliwione, wysokie ryzyko.
Najnowsze badania sugerują, że powyższe problemy związane są z obecnością estrogenu a nie gestagenu w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych (Skouby et al.: J. Obstet. Gynecol.; (1990), 1535-1537). Osiągnięto consensus i wykazano, że ryzyko śmiertelnego zawału mięśnia sercowego nie jest zależne od okresu stosowania. To spostrzeżenie wydaje się udowadniać, że tworzenie się skrzepów, które mogą spowodować śmierć, nie zachodzi w sercu z powodu uszkodzeń ściany naczyń (arterioskleroza), lecz w wątrobie z powodu silnego wpływu na jej homeostatyczne funkcje (R.A. Lobo, jak wyżej). Przeto, zmniejszenie estrogennych oddziaływań na wątrobę wydaje się być najwłaściwszą drogą do wyeliminowania ryzyka związanego z hormonalną antykoncepcją i wspomnianych ograniczeń w jej stosowaniu.
Ryzyko opisane w odniesieniu do EE jest wyraźnie wykluczone w przypadku naturalnych estrogenów, np. estrogenów, które wykazują niższą estrogenność w wątrobie w porównaniu z EE (R.A. Lobo; jak wyżej).
HTR oparta na naturalnych hormonach przy użyciu obecnych metod wymaga, generalnie, indywidualnego doboru dawki. Dawkowanie w tej sytuacji nastręcza jednakże wiele trudności, istnieje bowiem ryzyko podania zbyt małych lub zbyt dużych dawek.
Opisy patentowe FR-2133484, GB-1317373, DD-114806, DE-1949095, DD-201143, DD-207447, GB-1398026 i FR-2429797 jak również-publikacje Schwarz i współ., Pharmazie 30, (1975)17-21, Stolzer i współ., Pharmazie 30, (1975)52-53 i Schwarz i współ. Z. Chem. (1970) 229-300 opisują pochodne estra-1,3,5(10)trienu niosące grupę amidosulfonianową w pozycji 3- grupy OH.
WO-94/01450 iEP-0430386 ujawniają 14,17-mostkowe 16-hydroksy-estra-trieny. Nie ujawniono żadnych związków niosących grupę amidosulfonianową w pozycji 3- grupy Oh.
Howarth i współ, w J. Med. Chem.(1994) 37, 219-221 opisuje estrono-amidosulfoniany i ich potencjał terapeutyczny.
Kalvoda i współ., Helvetica Chimica Acta (1967) 50, 281-288, Uberoi i współ., Steroids (1985) 45, 325-340, Peters i współ., J. Med. Chem. (1989) 32, 1642-1652, Bhavnani i współ., Steroids (1991), 201-210 i Chemical Abstarcts Volume 91, strona 97, nr 204845 t(1979), ujawniają pochodne estra-1,3,5(10)-trienu, które posiadają podstawienie eterowe w pozycji 3grupy OH. Ujawniono efekty farmakologiczne tych związków.
Bardziej szczegółowo, opis patentowy FR-A-2133484(D1) opisuje pochodną 1,3,5(10)estratienu posiadającą grupę amidosulfonianową w pozycji C3 oraz sposób jej wytwarzania. Dokument (D2) czyli publikacja Z. Chem. Vol. 10(8) str. 299-300 (1970) opisuje wpływ estrogenowy iefekt-depot hamujący owulację pochodnych amidosulfonianowych 17αetynyloestradiolu. Podczas gdy rozwiązanie według wynalazku dotyczy wielu innych pochodnych estratrienu, a zwłaszcza naturalnie występujących pochodnych estrogenowych. Działanie depot jak wspomniano w D2 nie jest obecnie poszukiwane, a amidosulfoniany nie były stosowane dla celów antykoncepcji. Ponadto zakładano generalnie, że w celu dostępności doustnej ten typ związków wymaga podstawienia 17a-etynylu.
Natomiast wynalazek obecny dostarcza dostępne doustnie pochodne estrogenowe bez podstawionego 17a-etynylu, które w przeciwieństwie do związków wymienionych
186 185 w dokumencie D2 nie wykazują potencjalnie zagrażających ubocznych efektów wątrobowych takich jak zakrzep z zatorami. Dokument D4 czyli publikacja Pharmazie Vol. 30(1) str. 17-21 (1975) opisuje zastosowanie amidosulfonianowych pochodnych estratienu jako środka antykoncepcyjnego o działaniu depot. Związki te są przeznaczone do podawania doustnego co tydzień lub co miesiąc i wykazują działanie średnio- lub długoterminowe. W rozwiązaniu według wynalazku nie jest natomiast pożądane uzyskanie działania depot. Dokument D5 czyli publikacja Pharmazie Vol. 30(1) str. 52-53 (1975) ujawnia zastosowanie amidosulfonianowych pochodnych estratrienu jako inhibitorów płodności działających po stosunku. Ponieważ jest znane z literatury, że wpływ antykoncepcyjny samych estrogenów jest niewystarczający, to w celu skuteczności antykoncepcyjnej związki ujawnione w D5 muszą być połączone z innymi odpowiednimi związkami takimi jak gestageny. Jednakże ten dokument nie ujawnia takiego połączenia. Niemiecki opis patentowy DD-A-114,806(D6) opisuje sposób wytwarzania amidosulfonianowych pochodnych estratrienu, ale nie ujawnia jakiegokolwiek zastosowania syntetyzowanych związków. Tak więc nie istnieje powiązanie z zakresu ochrony obecnego wynalazku. Niemiecki opis patentowy DE-A-1949095(D7) opisuje estry steroidów o działaniu długoterminowym depot, które posiadają wzór ogólny RrSCh-O-steroid, a także ujawnia sposób ich wytwarzania.
Celem tego wynalazku jest dostarczenie pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu, które nie wykazują opisanych, niekorzystnych właściwości i skutków ubocznych. Ten zamiar osiągnięto, według wynalazku, przez dostarczenie pochodnych estra-1,3,5,9(10)-trienu o budowie według następującego, ogólnego wzoru 1, w którym R jest to grupa R!R2N, w której R1 i R2 są niezależne od siebie i przedstawiają atom wodoru, C1-C5 rodnik alkilowy albo, razem z atomem N, resztę polimetylenoiminową zawierającą 4 do 6 atomów C, albo rodnik morfolinowy, z R’ przedstawiającym atom wodoru albo grupę alkilową z 1-5 atomami C, z R4 przedstawiającym atom wodoru, grupę hydroksy, zestryfikowaną grupę hydroksy, grupę haloalkilową z 1-5 atomami C albo grupę alkosylowąz 1-5 atomami C,
R5 i R6 przedstawiającymi osobno atomy wodoru lub razem grupę metylenową,
R7, R8 i R9 przedstawiającymi niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksy, oraz pierścień B zawierający jedno lub dwa wiązania podwójne lub ewentualnie r8 przedstawiające resztę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla lub R8 i R9 przedstawiające razem atom tlenu albo
R5 i R8 przedstawiające grupę winylenową lub etylenową.
Pochodne essra-l13,5,(10))-rienu według wynalazku, zawierające grupę R-SO22O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to opisano wyżej, mogą opcjonalnie zawierać dodatkowe wiązania podwójne pomiędzy atomami C6 i 7, 7 i 8, 8 i 9, 9 i 11, 8 i 14, 114 i 15 i/lub 15 i 16.
Pochodne esSra-ll3,5(10)-lrienu według wynalazku, zzwierające gnipę R-SO2-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to podano wyżej, mogą zawierać grupy -okso przy atomach C 6, 7, 11, 15, 16, i/lub 17.
Pochodne esSra-ll3,5(10))-rienu wedhig wynalazku, zzwierającc R-SO2-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to podano wyżej, mogą zawierać dodatkowe hydroksy grupy, zestryfikowane lub eteryfikowane, przy atomach C 6, 7, 9, 11, 14, 16, i/lub 17.
Grupy hydroksy estryfikuje się przy użyciu zwykłych pochodnych, akceptowalnych fizjologicznie, nieorganicznych i organicznych kwasów. Mogą to być kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malenowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas walerianowy, kwas adypowy i kwas benzoesowy. Inne kwasy, które mogą być tu użyte są opisane na przykład w Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, pp.224-225, Birkhauser Verlag, Basel, and Stuttgart, 1966, and Jshrnal of Pharmaceutical Sciences, vol.66, pp.1-5 [1977]. Grupy hydroksy eteryfikuje przy użyciu zwykłych pochodnych alkoholi alifatycznych zawierających do sześciu atomów węgla.
Pochodne estra-ll(,(,(10)--rienu wdó^g wynalazku, ζη^ν-υπά^ο grupę R--O2-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak psdans wyżej, mogą być podstawione przy atomach
186 185
C 6, 7, 11, 14, 15, 16, i/lub 17 przez reszty alkilowe, reszty alkilydenowe, reszty alkenylowe i reszty alkinylowe posiadające do 5 atomów węgla, a te reszty z kolei mogą być podstawione w ten sam sposób przez reszty alkilowe, alkilidenowe, alkenylowe lub alkinylowe albo przez halogen.
Pochodne estra-1,3,5,(10)-trienu według wynalazku, zawierające grupę R-SO2-O w pozycji C3, w których R pełni rolę tak jak podano wyżej, mogą być podstawione, przez reszty alkilenowe lub alkenylenowe posiadające do trzech atomów węgla, pomiędzy atomami C 14 i 15 lub 14 i 17.
Pochodnymi 3-amidosulfoniano-estra-1,3,5(10)-trienu według wynalazku, zawierającymi grupę R-SO 2-O przy węglu 3, w której R pełni rolę tak jak podano wyżej, mogą być jak następuje:
N,N-dimetyloamidosulfonian 17 β-hydroksy-14α, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu,
N ,N-dietyloamidosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, pirolidynosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, N-metyloamidosulfonian 17 β-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1-3,5(10)-trien-3 -ylu, amidosulfonian -7β-hydroksy-14α,15α-metyleno-estra-1,3,5(-0)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu,
N-metyloamidosulfonian. 17-okso-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu,
N,N-dimetyloamidosulfonian -7β-hydroksy-estra--,3,5(-0)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy- 14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10),8-tetraen-3-ylu, amidosulfonian 11 β-metoksy--7-okso-estra--,3,5(-0)-trien-3-ylu,
N-metyloamidosulfonian -7p-hydroksy-estra--,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17e-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu,
3-amidosulfonian, 17-pentanian estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diylu, N,N-dietyloamidosulfonian -6α,17β-dihydroksy-estra--,3,5(-0)-trΊen-3-ylu, N,N-dimetyloamidosulfonian 16a,17e-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yhi, morfolinosulfonian 16a, 17e-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, N-metyloamidosulfonian 16a, 17e-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, amidosulfonian 16a, 17[3-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dimetyloamidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17α-etynylo-17β-hydroksy-estra--,3,5(-0)-trlen-3-ylu, N-metyloamidosulfonian 17a-etynylo-17P-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 14a, 15a-metyleno-17-okso-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu według wynalazku, który polega na przekształceniu pochodnej estra--,3,5(-0)-trlenu o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenia podstawników są jak podano wyżej i pod warunkiem że w pozycji 3- występuje grupa OH, w ogólnie znany sposób z właściwie podstawionym chlorkiem amidosulfonylu o wzorze ogólnym R-SO2-Ó, w którym R ma znaczenie jak podano wyżej, przez estryfikację grupy 3-OH pochodnej estra-1,3,5(1O)-trienu.
Ogólnie, przekształcenie jest przeprowadzone w układzie dwufazowym w obecności czwartorzędowej soli amonionowej, która działa jako katalizator fazy przejściowej. Temperatury konwersji znajdują się pomiędzy temperaturą pokojową a 100°C. Stosowane są zwykle dwufazowe układy z rozpuszczalnikami takimi jak chloroform - woda, dichlorometan - woda, toluen - woda, itp.
Dalszy przedmiot wynalazku odnosi się do kompozycji farmaceutycznych, które zawierają pochodne estra-1,3,5(10)-trienu o ogólnym wzorze 1, jako substancję aktywną, oraz adjuwanty i nośniki w zależności od potrzeby.
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają dodatkowo jeden lub kilka gestagenów wymienionych wyżej, takich jak levonorgestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu lub dienogest.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być dostarczone w postaci wielostopniowych lub złożonych produktów.
Na przykład, złożony produkt do antykoncepcji składa się z pierwszego stopnia, który może być połączeniem kilku składników np. biogennego estrogenu, syntetycznego estrogenu, gestagenu i/lub pochodnej estra-1,3,5,(10)-trienu, według wynalazku, i jednego lub kilku dalszych stopni, które zawierają albo farmaceutycznie bezpieczne placebo albo naturalny lub syntetyczny gestagen lub biogenny albo syntetyczny estrogen lub pochodną estra-1,3,5(10)trienu, według wynalazku, albo kombinację syntetycznych estrogenów lub pochodną 1,3,5(10)-trienu, według wynalazku, oraz gestagen.
Biogenny estrogen obejmuje, na przykład, składnik z grupy estradiolu, estronu, estranu, estriolu i inne biogenne estrogeny, lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia, wkrótce po zaaplikowaniu leku, jeden z wymienionych estrogennych składników'.
Syntetyczny estrogen obejmuje, według wynalazku, co najmniej jeden składnik z grupy etynyloestradiolu, mestranolu i inne syntetyczne estrogeny lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia, wkrótce po aplikacji, jeden z wymienionych składników estrogennych.
Gestagen obejmuje, według wynalazku, co najmniej jeden składnik jak levonorgestrel, desogestrel, dienogest, progesteron, octan noretisteronu, octan chlormadinonu, gestoden, octan cyproteronu i inne naturalne i/lub syntetyczne gestageny, albo co najmniej jeden składnik, który odszczepia wkrótce po aplikacji jeden z wymienionych składników gestagenowych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane do hormonalnej antykoncepcji, terapii substytucyjnej w klimakterium, i do leczenia ginekologicznych i andrologicznych chorób takich jak rak piersi i rak prostaty.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być formułowane w postaci tabletek, tabletek z kontrolowanym uwalnianiem, tabletek powlekanych, pigułek, kapsułek, tabletek z otoczką membranową, i tabletek z otoczką membranową z kontrolowanym uwalnianiem.
Środki farmaceutyczne produkowane są w ogólnie znany i ustalony sposób, zgodnie żądanym typem aplikacji i w odpowiednich dawkach, przez zastosowanie stałych lub płynnych nośników lub roztworów oraz zwykłych, farmaceutycznych adjuwantów. Preferencje nadano postaciom leku do doustnej aplikacji. Takie postaci leku to tabletki, tabletki powlekane, tabletki z otoczką membranową, kapsułki, pigułki, proszek lub składowe preparaty (depot).
Odpowiednie tabletki mogą, na przykład, być otrzymane przez zmieszanie aktywnej substancji ze znanymi adjuwantami jak na przykład obojętne rozcieńczalniki jak dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, poliwinylopirolidon, rozpylające środki jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące jak skrobia lub żelatyna, lubrykanty jak stearynian magnezu albo talk i/lub materiały, które wywołują efekt składowania (depot) takie jak karboksylopolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą być wykonane z kilku warstw.
Tabletki powlekane mogą być wykonane, odpowiednio, poprzez powlekanie części korowej, sporządzonej analogicznie jak dla tabletek, za pomocą składników powszechnie stosowanych do powlekania, takich jak poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Powłoka może być kilkuwarstwowa zaś adjuwanty wymienione w ustępie dotyczącym tabletek mogą zostać użyte.
Kapsułki zawierające aktywne substancje mogą być produkowane, na przykład, przez zmieszanie aktywnej substancji z nieaktywnym nośnikiem jak laktoza lub sorbitol, i umieszczenie w żelatynowej kapsułce.
Jednakże, ze względu na poważne skutki uboczne konwencjonalnych pochodnych estrogenów stosowanych w celach medycznych, pojawia się przeto pilne zapotrzebowanie na składniki pozbawione takich skutków ubocznych.
Wykazano nadspodziewanie, że składniki według wynalazku przewyższają EE, przy czym ich maksymalna, estrogenna efektywność oddziaływania na macicę jak i estrogenność wątrobowa nie są większe aniżeli dla estradiolu, naturalnego estrogenu. Ten uzyskany układ właściwości będzie stanowił istotny postęp co do terapeutycznych właściwości w porównaniu z naturalnymi lub syntetycznymi estrogenami.
186 185
Środki antykoncepcyjne według wynalazku, zawierające pochodne 1,3,5(10)-trienu mogą spowodować całkowicie nową definicję restrykcji w aplikacjach hormonalnej antykoncepcji, gdyż mają one bardzo mały lub nie mają w ogóle wpływu na system homeostazy.
Środki antykoncepcyjne, według wynalazku, zawierające pochodne 1,3,5(10)-^^ mogą być podawane w dostatecznie wysokich dawkach, dzięki drastycznie zredukowanym właściwościom estrogennym, przez co kontrola cyklu menstruacyjnego jest lepsza w porównaniu do konwencjonalnych środków antykoncepcyjnych zawisrająrabh EE.
Zastosowanie EE w hormonalnej terapii substytucyjnej jest obecnie jednozfara.fie odrzucone z powodu zachodzących efektów ubocznych. Ryzyko, które istnieje dla nienaturalnych (biogennych) estrogenów jest wyeliminowane wraz z wprowadzeniem pochodnych es^-1,3,5(10)-^^ według wynalazku. W odróżnieniu od naturalnych estrogenów, które dominują dzisiaj w hormonalnej terapii substytucyjnej, osiągnięto korzyści dzięki znacznie lepszej możliwości kontroli, gdyż biodostępność jest tu jasno zdefiniowana i nie jest zakłócana z powodu dużej, osobniczej zmienności jak to ma miejsce dla biogennych estrogenów.
Estrogenność wątrobową zbadano i wykazano przy użyciu szczurów z usuniętymi jajnikami: Dorosłym zwierzętom eksperymentalnym płci żeńskiej (hodowla: HSD/WIN:WU) usunięto jajniki (Dzień 14). Podawanie, raz dziennie, drogą doustną substancji testowanej rozpoczęto dwa tygodnie po usunięciu jajników.
Wszystkie zwierzęta przypisane zostały losowo do poszczególnych grup. Eksperyment miał układ blokowy. Wszystkie zwierzęta zważono dwa razy, przed i na końcu eksperymentu.
Początek i koniec podawania zdefiniowano jako Dzień 1 (=d1) lub Dzień 7 (=d7). Zwierzęta uśmiercono w 8 Dniu. Wacięto kilka organów (macica, nadnercza, wątroba) i zważono je a następnie umieszczono w warunkach głębokiego zamrożenia (-196°C) do dalszych badań.
Krew od zwierząt uśpionych eterem pobrano ze splotu retrobulbar przed rozpoczęciem podawania (d0) a także w (d4) i (d 8). Uzyskana następnie surowica została użyta do pomiarów stężenia IGF1, ang^ieMy^ I, cholesterolu i cholesterolu HDL.
Metody oznaczeń:
IGF1 - RIA z firmy bioMerieuK Co.;
Afgiotsfsana - zmodyfikowany RIA do oznaczania aktywności re^nowej - Sorin Co.;
Cholesterol/HDL - testy enzymatyczne, fotometria, reagenty dostarczone przez dr Bruno Lange GmbH. Otrzymane wyniki oznaczeń przedstawiono w tabeli 1.
Doustnie podane pochodne estra-1,3,5(10)-triefu, według wynalazku, co do sfsktawności w maricy, są równoważne lub przewyższają etafaloestradiol (EE).
Stężenia we krwi pochodnych estra-1,3,5(10)-trisnu, według wynalazku, są dużo wyższe aniżeli te dla porównywanych substancji, estradiol (E2), etafalosstradiol (EE) i estriol (E3).
Tabela 1:
Wpływy estrogenów podanych doustnie Działanie na funkcje rozrodcze i parametry wątrobowe
| Substancja | Dawka/d pg/zwierzę p.o. | Macica ciężar (mg) | Total cho^s. (mg/dl osocza) | HDL choRs. (mg/dl osocza) | Angiotensyna I (ng/mg osocza) | Poziom w krwi (pg/ml surow.) |
| Estradiol (E2) | 10 | 182 | 84.3 | 54.1 | 344.6 | 19.2 |
| Etyny^estradiol (EE) | 10 | 353 | 41.9 | 24.3 | 639.6 | 28.9 |
| Estriol (E3) | 10 | 302 | 70.9 | 42.7 | 495.9 | 8.815 |
| J 983 | 10 | 349 | 75.5 | 48.3 | 413.2 | 33.2 |
| J 989 | 10 | 183 | 95.8 | 52.5 | 412.9 | 42.875 |
| J 982 | 10 | 193 | 83.3 | 50.8 | 421.5 | 46.4 |
| J 984 | 10 | 246 | 89.6 | 47.8 | 405.3 | 75.8 |
186 185
Wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykład 1:
Ogólne opisy otrzymywania N,N-podstawionych pochodnych 3-amidosulfonianów estra-1,3,5(10)-trienu.
Pochodna estra-1,3,5(10)-trienu przeznaczona do estryfikacji, chlorek amidosulfonylu, alkaliczny wodorotlenek lub wodorotlenek metali ziem alkalicznych oraz czwartorzędowa sól amonowa jako katalizator fazy przejściowej są dodawane, podczas intensywnego wytrząsania, do mieszaniny odpowiedniego, organicznego rozpuszczalnika i wody. Wytrząsanie jest kontynuowane, aż zajdzie całkowita estryfikacja, co stwierdza się za pomocą analizy (chromatografia cienkowarstwowa), a dopuszczalna temperatura robocza wynosi pomiędzy 50°C a 100°C, gdyż skrócenie czasu reakcji może być pożądane. Następnie rozdziela się obydwie fazy. Faza wodna jest reekstrahowana a połączone ekstrakty organiczne są następnie przemywane rozcieńczonym kwasem solnym, wysyconym roztworem wodorowęglanu i wodą. Ekstrakt jest następnie suszony w obecności bezwodnego siarczanu sodu i odparowywany do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad jest rekrystalizowany z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
Przykład 2 (=J983):
Otrzymywanie N,N-dietyloamidosulfonianu 17P-hydroksy-14aa, 15a-metyleno-estra1,3,5(10)-trien-3-ylu g 14a,15a-metylenetesena-l,3,5(10)-trie0-3,iep-diolu zostaje roapurzzzone wne ml toluenu, 4 ml wody, 0.32 g chlorku benzylotrietelo amonu, 2.94 ml chlorku N,Ndietyloamidonalfonelu i 2.1 ml 40% roztworu modzrotlenko sodu podczas wytrząsania i ogrzewania przez dwie godziny do temperatury wewnętrznej 80°C.
Po schłodzeniu do temperatury pokojowej następuje dalsza preparatyka jak opisano w przykładzie 1. Otrzymany surowy produkt jest poddany chromatografii na żelu krzemionkowym (rozmiar ziarna: 0.063 do 0.2 mm). Omawiany składnik zostaje otrzymany po elucji roztworem chloroform/octan etylu 9:1, i po rekrystalizacji z metanolu.
Punkt topnienia: 68-73°C; 'H-NMR: 0.26 (m,CH2), 0.99 (s,18-H), 3.38 (q, 7.2 Hz, CHr CH2-N), 3.55 (dd, Σ16 Hz), 7.31 (d, 8.8 Hz, 1-H) ppm (CDCh).
Przykład 3(=J989):
Otrzymywanie N,N-dimeteloamidzsulfznianu 16y, 17β-dihedroksy-entra-1,3,5( 10)trien-3-ylu
120 ml wody, 1.58 g chlorku beneylotrieteloamonowego, 7.44 ml chlorku N,Ndimetelzamidosulfonylu i 4 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu zostaje zmieszane i dodane w temperaturze 80°C do roztworu 2 g estriolu w 800 ml toluenu. Ogrzewanie jest kontynuowane do temperatury 80°C. Wartość pH 10 roztworu reakcyjnego jest utrzymywana podczas przebiegu reakcji przez dodawanie 40% roztworu wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji wszystkich dodanych składników mekonuje się oziębienie do temperatury pokojowej i dalszą procedurę tak jak opisano w Przykładzie 1. Otrzymany osad jest rekrystalizomane z roztworu aceton/n-heksan i zostaje otrzymany omawiany produkt.
Punkt topnienia: 180-181°C; Ή-NMR: 0.67 (s, 18-H), 2.89 (s, CHa-N), 3.32 (m, 17-H), 3.84 (mi 16-H)j 4.64j 4.71 (d każdy, 4-.9 Hz, OH k£ż:dy), 734 (d, 8.8 HZi 1-H) ppm (D6DMSO).
Przykład 4 (= J 982)
Otrzymywanie N,N-Zimetyloamidosulfonianu 17U-heZrokse-14a, 15(a-metyleno-entra1,3,5 (10)-trien-3 -ylu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 6.6 ml wody pomiędzy 1 g 14α,15α-metyleno-entra-1,3,5(10)-trien-),17β-dizla, 2.4 g wodorottenku sodu, 0.24 g chlorku trietylobernzylo amonu i 3.6 ml chlorku N,Ndimetyloamidonulfonelu. Omawiany produkt zostaje otrzymany po chromatograficznym oczyszczeniu i rekrystalizacji produktu reakcji z acetonu.
Punkt topnienia: 193-196°C; ‘H-NMR: 0.255 (m, CH2), 0.99 (s, 18-H) ,2.98 (s, CHa-N), 3.55 (dd, Σ16 Hz, 17-H), 7.32 (d, 8.6 Hz, 1-H) ppm (CDCl·,).
186 185
Przykład 5 (= J 984)
Otrzymywanie N,N-dietyloamidosulfonianu 16a,17e-dihydroksy-estra-1,3,5 (10)-trien3-ylu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 800 ml toluenu i 128 ml wody, pomiędzy 2 g estriolu, 5.2 g wodorotlenku sodu, 1.72 g chlorku trietylobenzylo amonu i 9.75 ml chlorku N,N-dietyloamidosulfonylu. Omawiany składnik zostaje otrzymany po chromatograficznym oczyszczeniu i rekrystalizacji produktu reakcji z acetonu.
Punkt topnienia: 121-124°C; \H-NMR: 0.67 (s, 18-H), 1.11 (t, 7.1 Hz, CH3-CH2-N),
3.33 (q, 7.1 Hz, CH3-CH2-N), 3.83 (m, 16-H), 4.65, 4.72 (all d, 4Hz, 3.5Hz, 16-OH, 17-OH),
7.33 (d, 8.4Hz, 1-H) ppm(D6-DMSO).
Przykład 6:
Ogólne opisy sporządzania, N-mono-podstawionych i N-niepodstawionych 3-amidosulfonianowych pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu.
Zasada (trietylamina lub 2,6-di-tert. butylo-4-metylopirydyna) oraz chlorek amidosulfonylu, N-niepodstawiony lub mono-podstawiony, są wytrząsane i dodane stopniowo do roztworu pochodnej estra-1,3,5(10)-trienu w odpowiednim rozpuszczalniku (dichlorometan, pirydyna lub dimetyloformamid). Temperatura reakcji nie powinna przekraczać +20°C. Całkowite przereagowanie substancji wyjściowych, po upływie jednej do trzech godzin, stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. W celu dalszej obróbki, roztwór reakcyjny jest przemywany rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, i następnie jest wysuszany wobec bezwodnego siarczanu sodu i odparowywany do sucha w obrotowym ewaporatorze próżniowym. Uzyskany osad jest oczyszczany za pomocą żelu krzemionkowego i/lub rekrystalizacji przy użyciu chromatografii kolumnowej.
Przykład 7 (= J 1044):
Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estradiolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, w roztworze pirydyny (12.7 ml) i 2,6-di-tert.butylo-4-metylopirydyny (5.1 g) pomiędzy metyloestronem (1.17 g) i chlorkiem (N-metylo)amidosulfonylu (1 ml). Surowy produkt po otrzymaniu jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1)oraz rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymany zostaje 14a,15a-metyleno eston(N-metylo)amidosulfonianu.
Osłona argonowa, pozbycie się wilgoci i wytrząsanie są to warunki, podczas których roztwór boranu (25 ml) przygotowany z wodzianu sodowo borowego (1 g) i kompleksu borowo trójfluorodietyleterowego (3.5 ml) w tetrahydrofuranie (44 ml), jest dodawany porcjami, w 0°C do +5°C, do roztworu 14a,15a-metyleno estron-(N-metylo)amidosulfonianu (809.5 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml). Roztwór reakcyjny pozostawia się do odstania przez 20 godzin w 0°C do + 5°C, po czym wkrapla się go do lodowatej wody. Omawiany produkt otrzymuje się po chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu) i rekrystalizacji z acetonu.
Punkt topnienia: 192-193.5°C; 1H-NMR: 0.20 (m, CH2), 0.2555 (m, CH2), 0.89 (s, H18) ,2.71 (d, 3.8 Hz, CH 3-NH), 3.43 (m, H-17),4.43 (d, 5.3 Hz, OH), 7.39 (d, 8.5 Hz, H-1), 8.12 (m, NH) ppm ( D6-DMSO).
Przykład 8 (= J 1011)
Otrzymywanie (N-metylo)-amidosulfonianu estronu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estronem (3 g) w roztworze dichlorometanu (1200 ml) i trietylaminy (28.2) a chlorkiem N-metyloamidosulfonylu (3 ml). Surowy produkt po otrzymaniu jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan i uzyskuje się omawiany składnik.
Punkt topnienia: 192.5-196.5°C; Ή-NMR: 0.91 (s, H-18), 2.95 (d, 5.1 Hz, CH3-NH), 4.58 (m, NH),7.30 (d, 8.2 Hz, H-1) ppm (CDClj)
Przykład 9 (= J 1012)
Otrzymywanie(N-metylo)-amidosulfonianu estradiolu (N-metylo)-amidosulfonian estronu (1 g) jest redukowany za pomocą wodzianu borowego (624.2 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml) i metanolu (20 ml). Uzyskany surowy produkt jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany składnik.
186 185
Punkt topnienia: 194-198.5°C; 1H-NMR: 0.78 (s, H-18), 2.94 (d, 5.2 Hz, CH3-NH), 4.53 (m, NH), 3.73 (dd, Σ16.9 Hz, H-17), 7.30 (d, 8.4 Hz, H-1) ppm (CDCl3).
Przykład 10 (= J 1036)
Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu 17a-etynyloestradiolu
Reakcję przeprowadza się, jak opisano w przykładzie 6, z 17a-etynyloestradiol-17trimetylosililoeterem (1 g) w roztworze dichlorometanu (25 ml) i 2,6-di-tert. butylo-4metylopirydyny (3.3 g) z chlorkiem (N-metylo)amidosulfonylu (0.72 ml). Roztwór reakcyjny poddaje się wytrząsaniu przez pięć godzin w roztworze wody i kwasu solnego (1:1) aż do całkowitego rozszczepienia sililoeteru, następnie surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/chloroform/metanol 80/15/5) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany składnik.
Punkt topnienia: 156-162.5°C; ’H-NMR: 0.88 (s, H-18),2.61 (s, =CH), 2.94 (d, 5.2 Hz, CH3-NH), 4.53 (m, NH), 7.31 (d, 8.8 Hz, H-1) ppm (CDCh).
Przykład 11 (= J994)
Otrzymywanie amidosulfonianu estronu
Estron (1 g) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (20 ml). Po czym do tego roztworu dodaje się chlorek amidosulfonylowy (2.14 g). Po wytrząsaniu przez sześć godzin i wytrąceniu w wodzie, uzyskany produkt poddaje się rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymuje się omawiany składnik.
Punkt topnienia: 199-202°C; 'H-NMR: 0.83 (s, H-18), 7.35 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.9 (s, NH2) ppm (Dć-DMSO).
Przykład 12 (= J 995)
Otrzymywanie 3-amidosulfonianu estradiolu
Amidosulfonian estronu (1.4 g) redukuje się wodzianem sodowo-borowym (960 mg) w roztworze tetrahydrofuranu (28 ml) i metanolu (28 ml). Uzyskany surowy produkt poddaje się rekrystalizacji z acetonu i otrzymuje się omawiany składnik.
Punkt topnienia: 211-213°C; ’H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.53 (t, d 7.9 Hz, 4.7 Hz, H-17), 4.55 (d, 4.8 Hz, OH) , 7.34 (d, 8.6 Hz, H-1) , 7.90 (s, NH2) ppm D>6-DMSO).
Przykład 13 (= J 1018)
Otrzymywanie 3-amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estradiolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14α,15αmetyleno-estradiol-17-tert. butylodimetylo-sililoeterem (100 mg) w roztworze dichlorometanu (3 ml) i 2,6-di-tert.butyl-4-metylopirydyny (180 mg) a chlorkiem amidosulfonylu (145 mg). Otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/aceton 4/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton>/n-heksan i otrzymany zostaje amidosulfonian 14α, 15a-metyleno- 17e-tert.butylodimetylosilyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu. Amidosulfonian 14a,15a-metyleno-17p-tert. butylodimetylo-silyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu (2.2 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (100 ml). Następnie, do roztworu dodaje się mieszaninę kwas octowy/woda/tetrahydrofuran 3/1/1 (220 ml). Roztwór reakcyjny pozostawia się do odstania przez siedem dni w temperaturze pokojowej, po czym oczyszcza się otrzymany produkt za pomocą chromatografii kolumnowej (cykloheksan/octan etylu 3/2) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Punkt topnienia: 210-214°C; 'H-NMR: 0.20 (m, CH2), 0.26 (m, CH2), 0.89 (s, H-18), 3.4 (m, Η-17Χ 4.41 (d, 5.2 Hz, OH), 7.39 )d, 8..5 Hz, H-1), 7..M) )Ss (N-2 ppm (D6>DMSO).
Przykład 14(=J 1028)
Otrzymywanie 3-amidosulfonianu 17a-etynyloestradiolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy na-etynyloestradiol-U-trimetylosililoeterem (1.5 g) w roztworze dichlorometanu (40 ml) i Metyloaminy (16 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (8 g). Po rozszczepieniu grupy sililoeterowej, surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 7/3) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany produkt.
Punkt topnienia: 209-211°C; 'H-NMR: 0.76 (s, H-18), 3.35 (s, =CH), 5.35 (s, OH), 7.35 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.89 (s, NH2) ppm (D 6-DMSO).
186 185
Przykład 15 (= J 1034):
Otrzymywanie 3-amidosulfonianu estriolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estriol-16,17-bistert. butyl-dimetylosililoeterem (2 g) w roztworze dichlorometanu (13 ml) i trietylaminy (15.5 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (7.9 g). Otrzymany surowy produkt jest poddany reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13, po czym wyizolowana substancja jest oczyszczana za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol/kwas octowy 90/13/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany produkt.
Punkt topnienia: 208-213°C; 1H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.30 (m, H-17), 3.84 (m, H-16),
4.7 (m, OH), 7.32 (d, 8.4 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
Przykład 16(=J1040)
Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu estriolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estriol-16,17-bistert.butyl-dimetylosililoeterem (1.7 g) w roztworze dichlorometanu (51 ml) i 2,6-di-tert.butyl4-metylopirydyny (4.05 g) a chlorkiem (N-metylo)-amidosulfonylu (0.87 ml). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/chloroform/metanol 80/15/5) i jest następnie poddany reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13. Omawiany produkt otrzymywany jest po chromatografii kolumnowej wyizolowanej substancji (chloroform/metanol/kwas octowy 90/13/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Punkt topnienia: 199-202°C; 'H-NMR: 0.67 (s, H-18), 2.70 (s, NH-CH3), 3.30 (m, H-17), 3.84 (m, Η-161, 4,7 (ni( OH), 7.33 (d , 8.7 Hz, H-1) ppm (D(-DMSO).
Przykład 17 (=J 1050)
Otrzymywanie d-αmidosulfonianu 17a-estradiolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 17a-estradioltert.butyl-dimetylosililoeterem (1.94 g) w roztworze dichlorometanu (70 ml) i 2.6-ditert.butyl-4-metylopirydyny (3.6 g) a chlorkiem amidosulfonylu (2.75 g). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/aceton 4/1) i jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan. Otrzymany amidosulfonian ma-tert.butyldimetylosililoksy-estra--,d,5 (10)-trien-3-ylu poddany jest reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13. Omawiany składnik otrzymuje się w wyniku chromatografii kolumnowej wyizolowanej substancji (toluen/octan etylu/chloroform 6/3/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Punkt topnienia: 192-196°Ο; 'H-NMR: 0.62 (s, H-18), 3.59 (d, 5.5 Hz, H-17), 7.36 (d,
8.8 Hz, H-1), 7.88 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
Przykład 18 (= J 1010)
Otrzymywanie amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estronu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14a,15ametyleno-estronem (765 mg) w roztworze dichlorometanu (50 ml) i trietyloaminy (7.7 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (11.7 g). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i omawiany składnik zostaje otrzymany.
Punkt topnienia: 191-195°C, 1H-NMR: 0.40 (m, CH2), 0.80 (m, CH2), 1.12 (s, H-18), 7.40 (d, 8 Hz, H-1), 7.93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
Przykład 19 (=J 1021)
Otrzymywanie amidosulfonianu 11 β-metoksyestronu
Wodorotlenek sodu dodawany jest porcjami (0.4 g, 80%) do roztworu Πβmetoksyestronu (2 g) w dimetyloformamidzie (37 ml). Po zakończeniu podstawiania wodoru, dodawany jest chlorek amidosulfonylu (6.2 g) i mieszanina reakcyjna jest wytrząsana przez noc w temperaturze pokojowej. Po czym wytrącana jest w wodzie a otrzymany produkt oczyszczany jest za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton 7/3). Omawiany składnik otrzymany zostaje po rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Punkt topnienia: 191-195°C; *H-NMR: 0.99 (s, H-18), 3.20 (s, CH^O),4.24 (m, H-11),
7.26 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
186 185
Przykład 20 (= J 1038)
Otrzymywanie 3-amidosulfomanu, 17-pentanianu estrad^^ 110)-trienl3,17βldeylu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 17-uentanianem estradiolu (2 g), rozpuszczonym w dimetyloformamidzie (37 ml), a wodorotlenkiem sodu (336 mg, 80%) i chlorkiem amidosulfonzlh (6.47 g). Omawiany składnik otrzymywany jest po chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Punkt topnienia: 107-108°C; 'H-NMR: 0.78 (s, H-18), 0.87 (t, 7.3 Hz, CH3-(CH-)3-CO), 2.29 (t, 7.2 Hz, C3H7-CH--CO), 4.63 (dd, 115.5 Hz, H-17), 7.34 (d, 8.4Hz, H-1), 7.89 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
Przykład 21 (= J 1051)
Otrzymywanie amidosulfo^anu 17αlhzdrokszl14α, 15αlmetyleno-estra-1,3,5(10), S-tetraeno^-ylu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14α,15αmetzleno-17αltrimetZlosililoksy-estra-1,3,5(10)ltrienl3lOlem (100 mg) w roztworze dichlorometanu (3 ml) i 2.6ldi-tert.butzl-4-metylouirzdznz (180 mg) a chlorkiem a^idosulfonylu (145 mg). Surowy produkt po poddaniu reakcji odsz-czepiema grupy sililoeterowej, oczyszczany jest za pomocą chromatografii kolumnowej (cykloheksan/octan etylu 3/2) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.
Biała pianka; Fp 189-194°C; *H-NMR: 0.46 (m, CH2), 0.92 (s, H-18), 1.28 (m, CH2), 3.90 (d, Σ6.0 Hz, H-17) ppm (CDCl3), 7.35 (d, 8.8 Hz, H-1), 7.88 (s, NH) ppm (D6-DMSO).
Przykład 22 (= J 992)
Otrzymywanie (N,Nldimetzlo)-jmidosulfonianu estronu
Estron (1 g) razem z dichlorometanem (30 ml), wodą (3 ml), chlorkiem benzylotrietyloamoniowzm (0.24 g), chlorkiem N,Nldimetzloamidosulfonzlu (3.6 ml) i roztworem wodorotlenku sodu (40%, 6 ml) jest wytrząsany w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Po tym następuje dalsza preparatyka według przykładu 1, i otrzymany produkt jest rekrystalizowany z octanu etylu.
Punkt topnienia: 192-194°C; łH-NMR: 0.91 (s, H-18), 2.98 (s, N-CH3), 7.28 (d, 9.9 Hz, H-1) ppm (CDCl3).
Przykład 23(=J991)
Otrzymywanie 3l(N,N-dimetylo)-amidosrlfonianr estradiolu
Reakcja estradiolu (1 g) jest przeprowadzona jak opisano w przykładzie 22. Składnik zostaje otrzymany w wyniku rekrystalizacji produktu z mieszaniny chloroform/metansl.
Punkt tounienej: 204-208°C; łH-NMR: 0.78 (s, H-18), 2.98 (s, N-CH3), 3.72 (dd, 216 Hz), 7.28 (d, 9.9 Hz, H-1) ppm (CDCh).
Przykład 24(=J 1052)
Otrzymywanie 3lUiΓolidzno-amidosulfonianu Ma^a-metyleno-estradiolu
Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 22, pomiędzy 14α,15αmetyleno-estradiolem (1.05 g) a dichlorometanem (30 ml), wodą (3 ml), chlorkiem benzylorrietZloamoniowzm (0.24 g), chlorkiem uirolidznosulfonylu (4.5 ml) i .roztworem wodorotlenku sodu (40%, 8 ml). Omawiany składnik jest uzyskiwany jak podano w przykładzie 1.
Bezpostaciowa substancja stała; 'H-NMR: 0.20 (m, CH2), 0.26 (m, CH2), 0.89 (s, H18), 3.33 (m, -0¾^^¾^ 3.4(m, H-17), 4.41 (d, 5.2 Hz, OH), 7.36 (8.7 Hz, H-1) ppm (Dć-DMSO).
Przykład 25 (= J 1053)
Otrzymywanie 3lmorfolmo-amidosrlfonianu estriolu
Reakcja jest przeprowadzana, według przykładu 3, pomiędzy estriolem (2 g) w mieszaninie toluenu (800 ml) i wody (120 ml) a chlorkiem morfolinosulfonylu (9.2 ml), chlorkiem benzzlotrietzloamoniowyn (1.58 g) a roztworem wodorotlenku sodu(40%, 6.5 ml). Omawiany składnik otrzymuje się dalej tak jak opisano w przykładzie 1
Punkt topnienia: 188-192°C, ’H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.28-3.36 (m, H-17, -CH--NCH2-), 3.65-3.68 (m, -CH-N-CH-), 4.7 (m, OH), 7.37 (d, 8.8 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).
186 185
Przykład 26 (= J 1054)
Otrzymywanie amidosulfonianu ekwileniny
Ekwilenina (1 g) jest estryfikowana za pomocą chlorku amidosulfonylu w roztworze dimetyloformamidu jak opisano w przykładzie 11 i omawiany składnik zostaje otrzymany. Lekko żółtawa żywica; ’H-NMR: 0.69 (s, H-18), 7.23, 7.56 (d, 8.4 Hz, d, 8.5 Hz, H-6 i H-7), 7.82 (d, 9.8 Hz, H-1),7.9 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (4)
1. Pochodne estra-l,3,5(10)trienu o wzorze ogólnym 1
I I
O w którym:
R3 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową,
R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zestryfikowaną grupę hydroksylową, grupę halogenoallklowąz 1-5 atomami C albo grupę alkoksylowąz 1-5 atomami C,
R5 i R6 oznaczają osobno atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową,
R7, R8 i R9 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie R8 oznacza resztę alkinylową zawierającą do 5 atomów węgla albo r8 i r9 razem oznaczają atom tlenu, z tym, że co najmniej jedna z grup R3, r4, r5, r6 albo r7 oznacza atom wodoru albo
R5 i r8 oznaczają grupę winylenową lub etylenową.
2. Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu według zastrz. 1, a mianowicie amidosulfonian 17p-hydroksy-14α, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5(10)-trien -3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-14a,15a-metyleno-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ylu, amidosulfonian 11p-metoksy-17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17β -hydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu,
3. Sposób wytwarzania pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze 1 (I)
186 185 w którym:
R3 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową,
R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zestryfikowa^ą grupę hydroksylową, grupę halogenoalkilową z 1 - 5 atomami C albo grupę alkoksylową z 1 - 5 atomami C,
R5 i R6 oznaczają osobno atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową,
R7, R8 i R9 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie r8 oznacza resztę alkinylową zawierającą do 5 atomów węgla albo
R8 i r9 razem oznaczają atom tlenu z tym, że co najmniej jedna z grup r3, r4, r5, r6 albo R7 oznacza atom wodoru albo
R i R oznaczają grupę winylenową lub etylenową, znamienny tym, że pochodną estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze 1, określonym powyżej, w której w pozycji 3 znajduje się grupa OH, poddaje się reakcji w układzie dwufazowym w obecności czwartorzędowej soli amoniowej jako katalizatora przejścia fazowego, z odpowiednio podstawionym chlorkiem amidosulfonylu o wzorze R-SO2-C1, w którym R ma wyżej określone znaczenie, przy czym estryfikację grupy 3-OH pochodnej estra-1,3,5(10)-trienu prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
3 -amidosulfonian, 17-pentanian estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diylu, amidosulfonian 16a, 17a-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-etynylo-17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 14a,15a-metyleno-17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu.
4. Kompooycje farmafeutyczne zawierające sąbstancję czynną w farmafeutycznie dopuszczalnym nośniku i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocniras, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną estra-1,3,5(10)trienu o wzorze 1
II
O w którym
R3 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową, r4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zeętryίikowaną grupę hydroksylową, grupę halogenoalkilową z 1 - 5 atomami C albo grupę alkoksylową. z 1 - 5 atomami C,
R5 i r6 oznaczają osobno atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową,
R7, r8 i r9 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy caam co najmniej jeden z podstawników r8 i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie r8 oznacza resztę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla albo r8 i r9 razem oznaczają atom tlenu z tym, że co najmniej jedna z grup r3, r4, r5, r6 albo R7 oznacza atom wodoru albo r5 i r8 oznaczają grupę winylową lub etylenową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429397A DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/DE1995/000877 WO1996005216A1 (de) | 1994-08-09 | 1995-07-03 | Estra-1,3,5(10)-trien-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318525A1 PL318525A1 (en) | 1997-06-23 |
| PL186185B1 true PL186185B1 (pl) | 2003-11-28 |
Family
ID=6526060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318525A PL186185B1 (pl) | 1994-08-09 | 1995-07-03 | Pochodne estra-1,3,5 (10)-trienu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierającete związki |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080735A (pl) |
| EP (3) | EP1273590A3 (pl) |
| JP (1) | JP3814292B2 (pl) |
| CN (1) | CN1057305C (pl) |
| AT (2) | ATE482968T1 (pl) |
| AU (1) | AU699701B2 (pl) |
| BR (1) | BR9508864A (pl) |
| CA (1) | CA2196694A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288762B6 (pl) |
| DE (3) | DE4429397C2 (pl) |
| DK (1) | DK0775155T3 (pl) |
| ES (1) | ES2220932T3 (pl) |
| FI (1) | FI970526A0 (pl) |
| HU (1) | HUT77610A (pl) |
| IL (1) | IL114779A (pl) |
| NZ (1) | NZ289793A (pl) |
| PL (1) | PL186185B1 (pl) |
| PT (1) | PT775155E (pl) |
| RU (1) | RU2139885C1 (pl) |
| SG (1) | SG47348A1 (pl) |
| WO (1) | WO1996005216A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19753363A1 (de) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Jenapharm Gmbh | 15-Methyl-cyclopropanosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1056460B1 (de) * | 1998-02-20 | 2003-10-22 | Schering AG | Pharmazeutische präparate zur gezielten substitution des estrogenmangels im zentralnervensystem |
| US6245756B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-06-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical preparations for treatment of estrogen deficiency in the central nervous system |
| DE19834931A1 (de) * | 1998-07-28 | 2000-02-24 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie |
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| CN1384748A (zh) | 1999-08-31 | 2002-12-11 | 耶拿制药两合公司 | 作为女性避孕药成分的中孕酮(孕酮受体调节剂) |
| US6653298B2 (en) * | 2000-01-14 | 2003-11-25 | Sterix Limited | Composition |
| US7335650B2 (en) * | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| ATE361310T1 (de) * | 2000-11-03 | 2007-05-15 | Univ Washington | Östronderivate mit zellschützender wirkung |
| AU2002228891A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Washington University | Cytoprotective estrogen derivatives |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| DE10139494A1 (de) * | 2001-08-13 | 2003-03-06 | Jenapharm Gmbh | Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate |
| DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307104A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| AU2004237574A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-11-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20060183725A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Thomas Graeser | Pharmaceutical preparation for oral contraception |
| EP2149371A1 (en) | 2008-07-28 | 2010-02-03 | PregLem S.A. | Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor |
| GB201302368D0 (en) * | 2013-02-11 | 2013-03-27 | Univ Bath | Compound |
| WO2015006691A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| CN105753924B (zh) * | 2016-02-03 | 2017-11-10 | 中国药科大学 | 新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途 |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2133484A2 (en) * | 1969-04-29 | 1972-12-01 | Jenapharm Veb | 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration |
| GB1317373A (en) * | 1971-03-11 | 1973-05-16 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| US3697558A (en) * | 1971-03-24 | 1972-10-10 | Lilly Co Eli | Preparation of 17alpha-ethynylestriol |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DD114806A1 (pl) * | 1974-10-11 | 1975-08-20 | ||
| DD145919B1 (de) * | 1978-06-28 | 1982-06-30 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| DD201143B1 (de) * | 1981-11-17 | 1986-12-17 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von 9,11-tritiummarkierten gonatriensulfonaten |
| DD207447A3 (de) * | 1982-04-02 | 1984-02-29 | Jenapharm Veb | Mittel zur chemosterilisation von schadnagetieren |
| FR2533570B1 (fr) * | 1982-09-23 | 1985-07-12 | Centre Nat Rech Scient | Complexes organometalliques d'oestrogenes et leur application au dosage des recepteurs hormonaux |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
-
1994
- 1994-08-09 DE DE4429397A patent/DE4429397C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 EP EP02090253A patent/EP1273590A3/de not_active Withdrawn
- 1995-07-03 PL PL95318525A patent/PL186185B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 HU HU9700389A patent/HUT77610A/hu unknown
- 1995-07-03 NZ NZ289793A patent/NZ289793A/en unknown
- 1995-07-03 AT AT02090252T patent/ATE482968T1/de active
- 1995-07-03 BR BR9508864A patent/BR9508864A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 RU RU97104003/04A patent/RU2139885C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 AT AT95925679T patent/ATE266038T1/de active
- 1995-07-03 ES ES95925679T patent/ES2220932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DK DK95925679T patent/DK0775155T3/da active
- 1995-07-03 CA CA002196694A patent/CA2196694A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-03 DE DE59511110T patent/DE59511110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 JP JP50354196A patent/JP3814292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DE DE59510900T patent/DE59510900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 US US08/750,943 patent/US6080735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 PT PT95925679T patent/PT775155E/pt unknown
- 1995-07-03 EP EP95925679A patent/EP0775155B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 CZ CZ1997274A patent/CZ288762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 EP EP02090252A patent/EP1284273B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 WO PCT/DE1995/000877 patent/WO1996005216A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-03 CN CN95194914A patent/CN1057305C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 AU AU29741/95A patent/AU699701B2/en not_active Ceased
- 1995-07-27 SG SG1995000954A patent/SG47348A1/en unknown
- 1995-07-30 IL IL11477995A patent/IL114779A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-07 FI FI970526A patent/FI970526A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186185B1 (pl) | Pochodne estra-1,3,5 (10)-trienu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierającete związki | |
| JP4023820B2 (ja) | エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有する医薬製剤 | |
| US6177416B1 (en) | Oxyiminopregnancarbolactones | |
| US5705495A (en) | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
| RU2159774C2 (ru) | Производные сульфамата, способ их получения и фармацевтические составы | |
| EP0785211A1 (en) | New substituted 19-nor-pregnane derivatives | |
| SK1292001A3 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy | |
| JPH0390097A (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| PL209910B1 (pl) | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie | |
| AU756882B2 (en) | New contraceptive kit | |
| EA017124B1 (ru) | 8-бета-замещенные эстратриены в качестве селективно активных эстрогенов | |
| HRP20000893A2 (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| CZ20003285A3 (cs) | Antikoncepční sada |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050703 |