AT270890B

AT270890B - Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5(6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT270890B
Application number: AT10366A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-04-01
Filing date: 1964-03-05
Publication date: 1969-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5 (6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
Es wurde gefunden, dass bestimmte neue stickstoffhaltige Cholestanderivate mit je einem Stickstoff-und einem Sauerstoffatom in der Seitenkette in 17-Stellung (Oxa-aza-steroide) die physiologische Cholesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Hypercholesterinämien in der Humanmedizin geeignet. Ausserdem zeichnen sich die neuen Verbindungen durch gute Verträglichkeit aus.
EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man in ein Steroid der allgemeinen Formel
EMI1.4

EMI2.1
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :
1. In-Freiheit-Setzen einer in 3-Stellung befindlichen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe,
2. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen nach an sich üblichen Acylierungsmethoden,
3. Ersatz einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe durch ein Chloratom nach üblichen Chlorierungsmethoden,
4.

Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen nach an sich üblichen Alkylierungsmethoden,
5. Hydrierung einer in 5 (6)-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandenen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden,
6. Überführung der stickstoffhaltigen Steroide in Säureadditionssalze.

Der Übersichtlichkeit halber sind im folgenden die für den Rest Ri möglichen Gruppen aufgeführt :
EMI2.2

EMI3.1

EMI3.2
3-Stellung veresterten Derivate dieser Cholesterin- und Cholestanolabkömmlinge, nämlich die Formiate, Acetate, Propionate, N - Butyrate, Isobutyrate, N-Valerate, Isovalerate, Trimethylacetate, Capronate, Cyclopentylcarbonate, Önanthate, Caprylate, Pelargonate, Caprinate, Laurinate, Myristinate, Palmitate, Stearate, Undecylenate, Öleate, Cyclopentylacetate, Cyclopentylpropiooate, Cyclohexylacetate, Cyclohexylpropionate, Benzoate, substituierte Benzoate, Phenylacetate, Phenylpropionate und Nicotinate und die entsprechenden 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-n-Propoxy-, 3-Isopropoxy-, 3-n-Butoxy-, 3-Isobutoxy-,

3-sek.-Butoxy- und 3-tert.-Butoxy-cholesterin-bzw.-cholestanol-deri. vate ; ferner 3-Chlor-22-oxa-25-aza-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21,24-bisnor-25-aza-cholestan,
EMI3.3

Beim erfindungsgemässen Verfahren werden die tertiären Steroidamine der eingangs angegebenen allgemeinen Formel I aus den Ausgangssteroiden der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit hydrierenden Mitteln erhalten, die im Rest R in Nachbarschaft zu einem darin befindlichen Stickstoff- atom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe enthalten. Die Umwandlung einer solchen Carbonylgruppe bzw. Thiocarbonylgruppe in eine Methylengruppe kann beispielsweise mit Lithiumtetrahydrido- aluminat oder mit einem Gemisch von Bortrifluorid und Lithiumtetrahydridoaluminat erfolgen.

Als Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylglykoldiäthyläther oder Dibutyläther, gegebenenfalls in Anwesenheit von trockenem Pyridin als Lösungsvermittler, geeignet.

Man kann die Hydrierung auch in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie Platinoxyd, Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Nickelsulfid/Molybdänsulfid durchführen. Als Lösungsmittel sind in diesem Falle z. B. Dioxan, Alkohol oder Eisessig geeignet. Die Carbonylgruppe kann auch in verkappter Form, beispielsweise als Imidchloridgruppe, vorliegen. Eine solche Imidchloridgruppe kann ebenfalls katalytisch, z. B. in Anwesenheit von Palladium oder Palladium/Bariumcarbonat als Katalysator, in eine Methylengruppe umgewandelt werden. Für die Reduktion der genannten Carbonsäure-bzw.

Thicarbonsäureamide zu den erwünschten tertiären Aminen können grundsätzlich alle diejenigen Methoden Verwendung finden, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart [1957], Band XIII, S. 574 bis 600, beschrieben sind.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können in 3-Stellung entweder ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzen. Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe (acetalartige Äthergruppe), z. B. als Tetrahydridopyranyläther-oder als a-Äthoxyäthyläthergruppe vorliegen. Enthält das Ausgangssteroid eine 5 (6)-Doppelbindung, so kann diese zusammen mit einer in 3-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe als i-Steroidgruppierung vorliegen. Als Ausgangsmaterial kann also ein 3a, 5a-Cyclo-6-ol-steroid verwendet werden, bei dem die Hydroxylgruppe in 6-Stellung ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.

In einem nach der Erfindung erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte

EMI4.1

Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talk usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabiliserungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Zweckmässig wendet man die neuen Verbindungen in einer Einzeldosierung von 2 bis 300 mg an.
EMI5.1
10 cm abs. Benzol versetzt. Man erhitzt 2 h auf dem Dampfbad, kühlt ab, giesst in 500 cm* 5% ige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das Rohprodukt wird in Benzol an 170 g Kieselgel chromatographiert. Das 17ss-N-Methylamino-5-androsten-3ss-ol-3,17-di-[(isopropoxy)- -acetat] wird mit Benzol/Chloroform (7 : 3 und l : l) eluiert und aus Aceton umkristallisiert. F. 124 bis 1260 Ci (a) DU -1020 (Chloroform).

3 g dieses Amidesters, gelöst in 45 cms abs. Äther, werden unter Eiskühlung in einer Suspension von 700 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 cm abs. Äther eingetropft. Man erhitzt 3 h unter Rückfluss zum Sieden, zersetzt dann unter Eiskühlung mit 10 cm Wasser, gibt den Ansatz auf 60 cm 20% igue Natronlauge und extrahiert mit Äther. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 20-Aza-24-oxa- - cholesterin als kristallinen Rückstand. Zur weiteren Reinigung wird er an 75 g Aluminiumoxyd (aktiv, neutral) chromatographiert und schliesslich aus Petroläther umkristallisiert. F. 87 bis 890C ; (a) D"-590 (Chloroform).

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird er in 50 cm abs. Äther gelöst. In die Lösung wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Hydrochlorid kri- stallin ausfällt. (cf) D24 -350 (Methanol).

Analog kann ferner 20-Aza-24-oxa-cholestan-3ss-ol hergestellt werden. F. 101 bis 1040 C (aus Petroläther).

Beispiel 2: 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin und sein Hydrochlorid.

Analog Beispiel 1 wird 5-Androsten-3ss,17ss-diol-3-tetrahydropyranyl-äther-17-(N-dimethyl- -ss-carbamoyl)-äthyläther zu 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther, F. 66 bis 710 C (aus Aceton) ; (a) D4 -380 (Chloroform), reduziert.
EMI5.2
und extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, das zur wässerigen Phase gegeben wird, verdampft ihn zur Trockne und kristallisiert das 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin-hydrochlorid aus Methanol/Aceton, F. 275 bis 2820 C (Zers.).

Die wässerigen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert, wobei man 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholesterin gewinnt. Das oben erwähnte Hydrochlorid wird in Methanol über einen stark basischen Ionenaustauscher (AmberliteIRA 400) filtriert, wobei man ebenfalls die freie Base gewinnt, die durch Umkristallisation aus Chloroform/Aceton gereinigt wird. F. 149 bis 1500 C ; (a) -480 (Chloroform).

Analog können ferner gewonnen werden 20-Oxa-21,24-bisnor-25-aza-cholesterin-3-tetrahydropyranyläther, F. 98 bis 1020 C (aus Aceton), (&alpha;)D24-31 (Chloroform), und daraus 20-0xa-21, 24-bis- nor-25-aza-cholesterin, F. 158 bis 1610 C (aus Aceton) ; (a) DU -520 (Chloroform), 22-0xa-25-aza-
EMI5.3

5 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin werden in 100 ems Methylacetat gelöst und in Gegenwart von 500 mg Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird das Platin ab-

EMI6.1
werden.

Beispiel 4 : 3ss-Chlor-22-oxa-25-aza-5-cholesten.

3 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin werden in 120 ems Äther gelöst, mit 3 g trockenem, frisch bereitetem Calciumcarbonat und dann tropfenweise bei 150 C unter Rühren mit 60 cm Thionylchlorid versetzt. Man lässt 4 h bei Raumtemperatur stehen, zieht dann zum Rückstand ab und chromatographiert an basischem Aluminiumoxyd, wobei reines 3ss-Chlor-22-oxa-25-aza-5-cholesten erhalten wird. Aus Aceton F. 97 bis 980 C, (a) 20-220 (Chloroform).

Beispiel 5 : 22-0xa-25-aza-cholesterin-3-acetat.

1 g 22-0xa-25-aza-cholesterin wird in 10 cms Pyridin und 10 cms Acetanhydrid 2 h rückfliessend gekocht. Dann zieht man zur Trockne ab und arbeitet das Rohprodukt mit Chloroform und Wasser wie üblich auf, wobei 22-0xa-25-aza-cholesterin-3-acetat erhalten wird.

Analog können auch die übrigen oben genannten Ester hergestellt werden, z. B. 20-Aza-24-oxa- - cholestanol-3-acetat, F. 65 bis 690 C (aus Aceton), durch Veresterung von 20-Aza-24-oxa-cholestanol.

Beispiel6 :22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-methyläther.

2 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin werden wie üblich in den 3-p-Toluolsulfonsäureester übergeführt.

Dieser wird in 30 cms Methanol 45 min gekocht. Dann zieht man zum Rückstand ab und arbeitet wie üblich auf, wobei 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-methyläther erhalten wird.

Analog können auch die übrigen oben genannten 3-Äther hergestellt werden.

Beispiel7 :20-Aza-24-oxa-cholestan-3ss-ol.

Analog Beispiel 3 erhält man durch Hydrierung von 20-Aza-24-oxa-cholesterin bei 6 atü und 620C und anschliessende Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd das 20-Aza-24-oxa-cholestanol.

F. 101 bis 1040 C (Petroläther).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5 (6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Rl ein Chloratom ; eine Hydroxyl-, eine 1 bis 18 C-Atome enthaltende 0-Acyl-oder eine 1 bis 4 C-Atome enthaltende O-Alkylgruppe, Kleine der Gruppen -O(CH2)2Y, -CH(CH3)O(CH2)2N(CH3)2 oder-N (CHs)(CH)) OCH (CH) , Y eine der Gruppen -CH2N(CH3)2, -NR1CH(CH3)2, -N(R1)2 oder - N (CH) C Hg und R'eine Methyl-oder Äthylgruppe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 worin RaR'die obige Bedeutung haben, mit einem hydrierenden Mittel,

wie Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt : 1. In-Freiheit-Setzen einer in 3-Stellung befindlichen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe, 2. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine 0-Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen nach an sich üblichen Acylierungsmethoden, 3. Ersatz einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe durch ein Chloratom nach üblichen Chlorierungsmethoden, 4. Umwandlung einer in 3-Stellung befindlichen freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in eine O-Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen nach an sich üblichen Alkylierungsmethoden, 5.

Hydrierung einer in 5 (6)-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandenen Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden, 6. Überführung der stickstoffhaltigen Steroide in Säureadditionssalze.