ES2214396T3 - Procedimiento para preparar compuesto flavonoide. - Google Patents

Procedimiento para preparar compuesto flavonoide.

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ES2214396T3
ES2214396T3 ES01908297T ES01908297T ES2214396T3 ES 2214396 T3 ES2214396 T3 ES 2214396T3 ES 01908297 T ES01908297 T ES 01908297T ES 01908297 T ES01908297 T ES 01908297T ES 2214396 T3 ES2214396 T3 ES 2214396T3
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Keisuke Suzuki
Ken Ohmori
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Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente **fórmula** en la que R2 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4, procedimiento el cual se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente **fórmula** en la que R1 es un grupo protector de hidroxilo; R2 y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente, con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente **fórmula** en la que R3, R4 y R5 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de halógeno o un grupo aciloxi.

Description

Procedimiento para preparar compuesto flavonoide.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto flavonoide útil para tratar muchos tipos de enfermedades, debido a su efecto inhibidor de aldosa reductasa, al efecto de agotamiento del oxígeno activo, al efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, al efecto antiinflamatorio, etcétera. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar astilbina, neoastilbina, isoastilbina, neoisoastilbina, quercetina, esmitilbina, engeletina, y análogos de los mismos.
Antecedentes de la técnica
La astilbina, representada por la siguiente fórmula (I-c):
1
es un glicósido de dihidroflavonol aislado de la raíz de Astilbe thunbergii Miq., que es una planta perenne herbácea de las saxifragáceas, así como de la materia vegetal de Asmilaxglabra, Engelhardtia, Lyoniaovalifolia, Engelhardtiachrysolepis, Chloranthus glarber, Astilbe, microphylla, etcétera. Se ha informado que la astilbina muestra algunas bioactividades importantes tales como un efecto inhibidor de aldosa reductasa, un efecto de agotamiento del oxígeno activo, un efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, un efecto antiinflamatorio, etcétera (Publicaciones de Patentes Japonesas n^{os} 97/30984, 94/65074, 94/247851, y 94/256194), y por lo tanto la astilbina será un compuesto muy útil como fármaco antialérgico o fármaco contra el cáncer.
La astilbina de la fórmula (I-c) es un compuesto específico que tiene dos átomos de carbono asimétricos en las posiciones 2 y 3 de la cadena de flavano, y el grupo rhamnosa se encuentra en la posición 3 vía un enlace O-glicosilo. Un estereoisómero de astilbina, esto es, neoastilbina, isoastilbina y neoisoastilbina, tiene los mismos efectos biológicos que los de astilbina, y además la esmitilbina o engeletina, compuestos análogos de la astilbina, tienen un efecto mejorado para la inmunohepatotoxicidad (Planta Med., 1999 Feb., 65(1): 56-59).
Se sabe que la astilbina o análogos de la misma, incluyendo el compuesto estereoisómero, se obtuvo a partir de la materia vegetal (por ejemplo, Astilbe thunbergii Miq) mediante procedimientos de aislamiento y purificación. Además, sólo se ha dado a conocer (Yakugaku Zasshi, 1959, 80: 1202) el método para isomerizar astilbina y el estereoisómero de la misma usando disolución acuosa básica, y por lo tanto hasta ahora no se ha establecido una síntesis química total de la astilbina.
Puesto que el contenido del compuesto objetivo en la materia vegetal varía dependiendo de la estación de recogida, del sitio de recogida, etcétera, y es muy bajo, el procedimiento de aislamiento a partir de la materia vegetal no está disponible para métodos industriales de producción de dicho compuesto. Además, el uso como medicina del compuesto aislado a partir de la materia vegetal tiene algunos problemas debido a las dificultades de separar los compuestos análogos y purificar el compuesto.
En consecuencia, el objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar un compuesto flavonoide que tiene efecto inhibidor de aldosa reductasa, efecto de extinción de oxígeno activo, efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, efecto antiinflamatorio, etcétera. Más en particular, el objeto de la presente invención es proporcionar el procedimiento industrial para preparar astilbina y análogos de la misma a partir del compuesto de partida, fácilmente obtenible, con un procedimiento corto y por medios convenientes con alto rendimiento y alta pureza del compuesto.
Descripción de la invención
A fin de resolver los problemas, por lo tanto, se ha encontrado que comenzando a partir de catequinas fácilmente disponibles, haciendo reaccionar catequinas con sacáridos para obtener compuestos O-glicosídicos, y oxidando después la posición C(4) de la cadena flavonoide de los compuestos obtenidos, se produce astilbina y análogos de la misma con un rendimiento elevado mediante un proceso selectivo.
En consecuencia, un aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
2
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4, procedimiento el cual se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II):
3
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente fórmula (III):
4
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de halógeno o un grupo aciloxi, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente, después llevar a cabo (a) o (b);
(a)
oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (V):
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente, o
(b)
oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
7
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI) obtenido anteriormente para producir un compuesto de la fórmula siguiente (V):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y finalmente eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto (V), obtenido por los métodos (a) o (b) anteriores, para producir el compuesto de la fórmula (I).
Como un aspecto específico de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
Un aspecto más específico de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-b):
10
en la que las posiciones de los grupos hidroxilo en la cadena de flavonoide, y del derivado de azúcar en la posición 3, se especifican como se menciona anteriormente en la fórmula.
Un aspecto aún más específico de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-c):
11
que es la propia astilbina.
Para el método sintético del compuesto de fórmula (I), o el compuesto de la fórmula (V), se piensa como método la reacción directa del compuesto flavonoide, que tiene el grupo hidroxilo en la posición 3 y el grupo oxo en la posición 4, con el derivado de azúcar correspondiente. Sin embargo, el compuesto objetivo no se puede obtener por este método debido a la interacción del grupo hidroxilo en la posición 3 y el grupo oxo en la posición 4 de la cadena de flavonoide.
Según el procedimiento de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), o el compuesto de la fórmula (V), se puede preparar a partir de un compuesto fácilmente disponible y mediante un procedimiento industrial corto, con un gran rendimiento, y por tanto la presente invención es superior.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
En la presente memoria descriptiva, el sustituyente para el grupo fenilo sustituido, representado por "R^{2}" en el compuesto de fórmula (II), puede ser un grupo hidroxilo; un grupo hidroxilo protegido por el grupo protector de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}, descrito más tarde; un grupo alquilo preferiblemente lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo; un grupo alcoxi preferiblemente lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi; un grupo amino; un grupo amino protegido por el grupo protector de R^{3}, R^{4}, R^{5}, o R^{6}, descrito más tarde; un grupo amida; un grupo amida sustituida; un grupo acilo inferior, tal como acetilo, propionilo, terc-butiroilo, benzoilo. Además, el número de sustituyentes y la posición del sustituyente no están limitadas, respectivamente.
En la fórmula (III), el átomo de halógeno representado por "X" es cloro, bromo, yodo y flúor; el grupo aciloxi puede ser un grupo aciloxi inferior, tal como acetiloxi, propioniloxi, terc-butiroiloxi, y el grupo aciloxi aromático, tal como benzoiloxi, toluiloxi.
La presente invención del procedimiento para preparar astilbina y sus análogos se describe con más detalle explicando cada etapa a continuación.
Lo siguiente es un esquema de reacción química del procedimiento para preparar astilbina y sus análogos de la presente invención.
12
en las que, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente, y el número en \medcirc representa el número del proceso.
El procedimiento de la presente invención comprende el Proceso 1, que es el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (IV) haciendo reaccionar catequinas que tienen un grupo hidroxilo protegido, representadas por la fórmula (II), con derivados de azúcares de la fórmula (III); el Proceso 2, que es el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (V) oxidando el compuesto (IV) obtenido en el Proceso 1; y el Proceso 3, que es el proceso para preparar el compuesto objetivo de la presente invención, representado por la fórmula I, eliminando el grupo protector de hidroxilo del compuesto (V) obtenido en el Proceso 2.
En el Proceso 2, que es el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (V) por oxidación de la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto (IV), la reacción se puede llevar a cabo mediante los siguientes dos métodos (a) o (b).
(a)
Método para obtener el compuesto (V) por oxidación directa del compuesto (IV) (Proceso \code{2} - 1), o
(b)
Método para obtener el compuesto (V) convirtiendo el compuesto (IV) al compuesto intermedio de la fórmula (VI) introduciendo un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto (IV) (Proceso \code{2} - 2a), y después oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI) (Proceso \code{2} - 2b).
Cada proceso se describe con más detalle a continuación.
El Proceso 1 es el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (IV) haciendo reaccionar catequinas, que tienen un grupo hidroxilo protegido de la fórmula (II), con derivados de azúcares de la fórmula (III).
En las catequinas de la fórmula (II), el sustituyente representado por "R^{2}" es un grupo fenilo sustituido. En el caso de que el sustituyente del grupo fenilo sea un grupo hidroxilo o un grupo amino, estos grupos se pueden proteger preferiblemente mediante grupos protectores, que se eliminan de forma no limitante y fácilmente mediante reducción catalítica, hidrólisis y reacción enzimática, y similares (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª ed., T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991). Los ejemplos del grupo protector pueden incluir un grupo protector de hidroxilo o un grupo protector de amino, tal como bencilo, acetilo y similares, habitualmente usados en el campo de la química orgánica, y preferiblemente se usa el grupo bencilo. El compuesto de la fórmula (II) está comercialmente disponible, o se puede preparar a partir de un compuesto comercialmente disponible mediante el método habitual en este campo técnico.
Además, en las catequinas de la fórmula (II), el sustituyente representado por "R^{1}" puede ser preferiblemente el grupo protector de hidroxilo; y el grupo hidroxilo del derivado de azúcar, representado por la fórmula (III), se puede proteger preferiblemente mediante R^{3}, R^{4} y R^{5}. El grupo protector de hidroxilo, representado por R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, se elimina de forma no limitante y fácilmente mediante reducción catalítica, hidrólisis o reacción enzimática (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª ed., T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991). Los ejemplos del grupo protector incluyen un grupo protector de hidroxilo, tal como bencilo, acetilo y similares, usado habitualmente en el campo de la química orgánica, y preferiblemente se usa un grupo bencilo. El grupo R^{6} del derivado de azúcar de la fórmula (III) puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido mediante R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} mencionados anteriormente. El compuesto de la fórmula (III) está comercialmente disponible o se puede preparar a partir de un compuesto comercialmente disponible mediante el método habitual en este campo técnico.
El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado haciendo reaccionar 1,0 equivalentes del compuesto de la fórmula (II) con 0,5 a 2,0, preferiblemente 1,0, equivalentes del compuesto de la fórmula (III) en presencia de Cp_{2}HfCl_{2} o Cp_{2}ZrCl_{2} junto con AgX (en las que Cp es un grupo ciclopentadienilo; X es ClO_{4} o CF_{3}SO_{3}), o en presencia de un ácido de Lewis.
La cantidad de Cp_{2}HfCl_{2} o Cp_{2}ZrCl_{2} como el reactivo de reacción puede ser de 0,5 a 2,0, preferiblemente 1,0 a 1,5 equivalentes, basada en 1,0 equivalentes del compuesto de la fórmula (III). Además, se pueden usar preferiblemente 2,0 equivalentes de AgX (en la que X es ClO_{4} o CF_{3}SO_{3}), basado en la cantidad del reactivo de reacción. Los ejemplos de AgX pueden incluir AgClO_{4} o CF_{3}SO_{3}Ag.
En esta reacción, se puede usar un ácido de Lewis como el reactivo de reacción, y los ejemplos del ácido de Lewis pueden incluir triflato de trimetilsililo [TMS(OTf)], ditriflato de di-t-butilsililo [t- Bu_{2}Si(OTf)_{2}], eterato de trifluoruro de boro [BF_{3}OEt_{2}], ditriflato de t-butil-dimetilsililo [t-BuMe_{2}Si(OTf)_{2}], cloruro de estaño. La cantidad del ácido de Lewis puede ser 0,5 a 3,0, preferiblemente 0,5 a 2,0 equivalentes, basada en la cantidad del compuesto (II).
El disolvente a usar en la reacción puede ser de forma no limitante un disolvente inerte, por ejemplo hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno; éteres, tales como éter dietílico, dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, y benceno.
A la luz de la selectividad de la reacción, del rendimiento de la reacción, de su manipulación, etc., se usan preferiblemente hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno.
El tiempo de reacción y la temperatura de reacción no están estrictamente limitados; sin embargo, la temperatura de la reacción puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC, particularmente desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede decidir mediante el índice de la productividad del compuesto objetivo, y el compuesto de la fórmula (III) se puede aislar y purificar sometiendo a la mezcla de reacción a un medio ordinario en el campo de la química orgánica, tal como condensación, extracción, conversión de disolvente, cromatografía.
En este Proceso 1, se puede usar, para las catequinas de la fórmula (II), el compuesto estereoisómero (isómero óptico) debido a los átomos de carbono asimétricos de las posiciones 2 y 3 de la cadena de flavonoide, y, en este caso, el compuesto (IV), que tiene la misma configuración que el compuesto (II), se puede obtener mediante la reacción con el compuesto de la fórmula (III).
Subsiguientemente, el compuesto de la fórmula (IV), obtenido mediante el Proceso 1, se puede convertir al compuesto de la fórmula (V) mediante reacción de oxidación usando un reactivo oxidante en el disolvente adecuado, mediante el Proceso 2.
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo mediante los siguientes dos métodos, (a) o (b).
(a)
Método para obtener el compuesto (V) mediante oxidación directa del compuesto (IV), o
(b)
Método para obtener el compuesto (V) convirtiendo el compuesto (IV) al compuesto intermedio de la fórmula (VI) introduciendo un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide, y entonces oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI).
El reactivo oxidante usado para la oxidación directa del compuesto de la fórmula (IV), para obtener el compuesto de la fórmula (V), puede ser cualquier tipo de reactivo oxidante, que se usa para la oxidación de la posición 4 de la cadena de flavonoide para convertir a grupo oxo, y preferiblemente se usa tetraacetato de plomo, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (en lo sucesivo denominada como DDQ) o dicromato de piridinio (en lo sucesivo denominado como PDC).
El disolvente a usar en la reacción de oxidación no está estrictamente limitado, y puede ser cualquier disolvente inerte, por ejemplo hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno; agua, o la mezcla de disolventes de los mismos. La temperatura de reacción puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede decidir mediante el índice de la productividad del compuesto objetivo, y el compuesto objetivo de la fórmula (V) se puede obtener con un buen rendimiento.
Por otro lado, el reactivo oxidante usado para la oxidación del compuesto de la fórmula (IV), para obtener el compuesto intermedio de la fórmula (VI), introduciendo un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide, y después oxidando el grupo hidroxilo en la posición 4 del compuesto (VI), para obtener el compuesto de la fórmula (V), puede ser, por ejemplo, tetraacetato de plomo, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, y similares. Al usar DDQ como el reactivo oxidante, se puede introducir un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide con un buen rendimiento.
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, y los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares; agua, o la mezcla de disolventes de los mismos; y preferiblemente se usa la mezcla disolvente de cloruro de metileno y agua. La temperatura de la reacción puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede decidir mediante el índice de la productividad del compuesto objetivo.
Entonces, el compuesto de la fórmula (VI), que tiene un grupo hidroxilo en la posición 4 de la cadena de flavonoide, se deriva al compuesto de la fórmula (V) mediante la reacción de oxidación del grupo hidroxilo a grupo oxo. El reactivo oxidante usado para esta reacción puede ser cualquier tipo de reactivo oxidante, que se usa para la oxidación del grupo hidroxilo, y preferiblemente se usa dicromato de piridinio.
La reacción de oxidación del grupo hidroxilo se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, y los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno; agua, o la mezcla disolvente de los mismos. Al usar cloruro de metileno como el disolvente de la reacción, la reacción de oxidación puede conducir a un buen resultado. La temperatura de reacción no está estrictamente limitada, y puede oscilar desde -78ºC hasta 100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción se puede decidir mediante el índice de la productividad del compuesto objetivo.
Entonces, mediante el Proceso 3, el compuesto de la fórmula (V), obtenido en el Proceso 2, se convierte a estilbina y sus análogos, representados por la fórmula (I), que es el compuesto objetivo de la presente invención, eliminando el grupo protector de hidroxilo (reacción de desprotección) del compuesto (V).
La condición de la reacción de eliminación del grupo protector de hidroxilo en el Proceso 3 puede variar dependiendo de la variedad del grupo protector de hidroxilo. Por ejemplo, en el caso de que se use un grupo bencilo como el grupo protector, el grupo bencilo se puede eliminar preferiblemente mediante la reacción de hidrogenación usando un catalizador. Ejemplos del catalizador pueden incluir níquel Raney, paladio sobre carbón (5 a 20%), paladio sobre negro de carbón, platino, y la reacción se puede llevar a cabo a la presión atmosférica con gas hidrógeno y con agitación.
La reacción descrita anteriormente proporciona astilbina, y sus análogos, representada por la fórmula (I) de la presente invención, y el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener en forma pura después de la reacción, mediante los medios ordinarios en el campo de la química orgánica, tales como condensación, extracción, conversión de disolvente, cromatografía.
Ejemplo
La presente invención se describe con más detalle a continuación mediante los siguientes ejemplos de trabajo; sin embargo, se entenderá que la presente invención no está limitada a los ejemplos.
En la descripción del ejemplo, el número en paréntesis es el número del compuesto, y se usan los símbolos enumerados a continuación, que tienen los significados particulares, respectivamente.
Ac: grupo acetilo
Bn: grupo bencilo
OTf: CF_{3}SO_{3}
Cp: grupo ciclopentadienilo
Ejemplo 1
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió secuencialmente a una mezcla en disolución de 83,0 mg (0,218 mmoles) de Cp_{2}HfCl_{2} y 90,8 mg (0,439 mmoles) de AgClO_{4} en cloruro de metileno, en presencia de 214 mg de un secante pulverizado y seco (tamiz molecular 4A), una disolución de 127 mg (0,195 mmoles) de Compuesto (1) en cloruro de metileno (3,0 ml) y una disolución de 93,7 mg (0,197 mmoles) de Compuesto (2) en cloruro de metileno (3,0 ml) a -78ºC. Después, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó gradualmente hasta -35ºC durante 1 hora, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después de la reacción, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada (2,0 ml), y los materiales insolubles se separaron por filtración con Celite®. Se añadió agua al filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de etilo = 98/2), para obtener 70,1 mg (rendimiento: 82%) de Compuesto (3) como un sólido
blanco.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto (3) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 36-38ºC
[\alpha]_{D}^{22}:+26,2 (c = 1,05, CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3}) \delta
1,27 (d, 3H, J=6,3Hz), 2,66 (dd, 1H, J=16,5, 9,0Hz), 3,06 (dd, 1H, J=16,5, 6,0Hz), 3,36 (dd, 1H, J_{1}=3,0, J_{2}=1,5Hz), 3,52 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=9,5Hz), 3,75 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,0Hz), 3,79 (dq, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=6,3Hz), 3,96 (ddd, 1H, J_{1}=9,0, J_{2} =9,0, J_{3}=6,0Hz), 4,20 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,259 (d, 1H, J=1,5Hz), 4,263 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,48 (d, 1H, J=11,5Hz), 4,54 (d, 1H, J=11,5Hz), 4,59 (d, 1H, J=10,8Hz), 4,60 (d, 1H, J=9,0Hz), 4,89 (d, 1H, J=10,8Hz), 4,98 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J=12,0Hz), 5,05 (d, 1H, J=12,0Hz), 5,09 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,18 (d, 1H, J=2,5Hz), 6,24 (d, 1H, J=2,5Hz), 6,90 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=1,5Hz), 6,90 (dd, 1H, J=8,0Hz), 7,06 (d, 1H, J=1,5Hz), 7,19-7,21 (m, 5H),
7,25-7,43 (m, 30H),
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3}) \delta
17,9, 27,9, 68,5, 70,0, 70,1, 71,3, 71,4, 71,9, 72,4, 74,2, 75,4, 75,5, 79,7, 80,1, 80,4, 93,9, 94,4, 98,1, 102,5, 114,0, 114,7, 120,8, 127,12, 127,14, 127,39, 127,41, 127,50, 127,54, 127,7, 127,80, 127,84, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 128,475, 128,483, 128,5, 128,6, 131,9, 136,9, 136,96, 137,00, 137,1, 138,2, 138,5, 138,7, 149,1, 149,2, 155,3, 157,6, 158,8.
IR (KBr): cm^{-1}
3030, 2910, 2865, 1950, 1875, 1810, 1750, 1620, 1590, 1515, 1500, 1455, 1430, 1375, 1310, 1260, 1215, 1145, 1120, 1095, 910, 840, 810, 735, 695, 615.
Análisis elemental para C_{70}H_{66}O_{10}
Calc.: C, 78,78; H, 6,23.
Encontrado: C, 77,82; H, 6,23.
Ejemplo 2
14
Se enfrió hasta -78ºC una mezcla en disolución de 87,4 mg (0,134 mmoles) de Compuesto (1) y 64,3 mg (0,135 mmoles) de Compuesto (2) en cloruro de metileno (4,0 ml), en presencia de 204 mg de secante pulverizado y seco (tamiz molecular 4A). A esta mezcla se añadió una disolución de t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} en cloruro de metileno (0,48 ml, 0,15 mmoles), y después la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó gradualmente hasta -20ºC durante 3 horas, y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos a la misma temperatura. Después de la reacción, se añadió gota a gota una disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa (2,0 ml) a la mezcla de reacción, y los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración con Celite®. Se añadió agua al filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de etilo = 97/3), para obtener 109 mg (rendimiento: 76%) de Compuesto (3) como un sólido incoloro, y 12,5 mg (rendimiento: 9%) de estereoisómero del Compuesto (3) como un sólido incoloro, como subproducto.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto (3) se identificaron con los obtenidos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
El Compuesto (3) se obtuvo repitiendo la misma reacción descrita en el Ejemplo 2, sustituyendo el disolvente de reacción y el reactivo de reacción según se indica en la siguiente tabla.
Los rendimientos se resumen en la siguiente tabla.
Reactivo de la Temperatura de la Disolvente de la Rendimiento (%) del
reacción reacción reacción Compuesto (3)
Cp_{2}ZrCl_{2}-AgClO_{4} -78ºC \sim -35ºC CH_{2}Cl_{2} 74
Cp_{2}ZrCl_{2}-Ag(OTf) -78ºC \sim Temp. ambiente CH_{2}Cl_{2} 3
BF_{3}OEt_{2} -78ºC \sim Temp. Ambiente CH_{2}Cl_{2} 38
SnCl_{4} -78ºC \sim -28ºC CH_{2}Cl_{2} 10
TMS(OTf) -78ºC \sim -30ºC CH_{2}Cl_{2} 55
Ph_{2}SiCl_{2}-AgClO_{4} -78ºC \sim -40ºC CH_{2}Cl_{2} 43
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} -78ºC \sim Temp. ambiente CH_{2}Cl_{2} 66
i-Pr_{3}Si(OTf) -78ºC \sim Temp. ambiente CH_{2}Cl_{2} 63
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} -78ºC \sim -10ºC CH_{2}Cl_{2} 52
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} -78ºC \sim Temp. ambiente Éter 61
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} -78ºC \sim Temp. ambiente Benceno 70
t-Bu_{2}Si(OTf)_{2} 0ºC Tolueno 68
Ejemplo 4
15
A una disolución de 28,5 mg (0,0267 mmoles) del Compuesto (3) en cloruro de metileno (2,7 ml) se añadieron secuencialmente 12,6 mg (0,0555 mmoles) de 2,3- dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ) y agua (0,14 ml; 7,8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió agua y éter a la mezcla. La mezcla se extrajo con éter (tres veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada (dos veces) y salmuera (tres veces), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de etilo = 95/5) para obtener 19,1 mg (rendimiento: 66%) de Compuesto (4) como un sólido incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto (4) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 40-42ºC.
[\alpha]_{D}^{23}: +36,7 (c = 1,04, CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3}) \delta
1,28 (d, 3H, J=6,0Hz), 2,46 (brs, 1H, OH), 3,36 (dd, 1H, J_{1}=3,0, J_{2}=1,5Hz), 3,51 (dd, 1H, J_{1}=J_{2}=9,5Hz), 3,73 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,0Hz), 3,83 (dq, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=6,0Hz), 3,95 (dd, 1H, J_{1}=10,0, J_{2}=3,0Hz), 4,09 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,18 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,20 (d, 1H, J=1,5Hz), 4,45 (d, 1H, J=12,0Hz), 4,53 (d, 1H, J=12,0Hz), 4,58 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,88 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,97 (d, 1H, J=13,0Hz), 4,99 (d, 1H, J=13,0Hz), 5,06-5,11 (m, 5H), 5,12-5,15 (m, 3H), 6,15 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,95 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,01 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=2,0Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,16-7,42 (m, 35H).
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3}) \delta
17,9, 61,9, 69,0, 70,1, 70,3, 71,2, 71,4, 72,0, 72,4, 74,7, 75,31, 75,34, 77,1, 79,5, 80,1, 94,3, 94,4, 98,5, 104,7, 114,5, 114,6, 121,1, 127,1, 127,37, 127,41, 127,45, 127,48, 127,5, 127,6, 127,7, 127,8, 127,88, 127,93, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 128,47, 128,49, 128,59, 128,61, 131,3, 136,6, 136,7, 136,9, 137,0, 138,0, 138,4, 138,5, 149,1, 149,4, 155,9, 158,6, 160,9.
IR (KBr): cm^{-1}
3435, 3030, 2915, 1615, 1595, 1515, 1495, 1455, 1430, 1375, 1265, 1210, 1150, 1120, 1050, 1030, 905, 810, 735,695,624.
Ejemplo 5
16
Se añadió dicromato de piridinio (24,9 mg; 0,0662 mmoles) a 0ºC a una disolución de 35,7 mg (0,0330 mmoles) de Compuesto (4) en cloruro de metileno (3,0 ml), y la mezcla se agitó durante 21 horas a la temperatura ambiente. Después, se añadió adicionalmente dicromato de piridinio (26,9 mg; 0,0715 mmoles) a la mezcla de reacción, a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 19 horas a la temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, la reacción se detuvo añadiendo éter. La mezcla se filtró mediante Celite®, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (benceno/acetato de etilo = 95/5) para obtener 30,2 mg (rendimiento: 85%) de Compuesto (5) como un sólido incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto (5) fueron los siguientes:
Punto de fusión: 47-49ºC.
[\alpha]_{D}^{24}: +25,7 (c = 1,03, CHCl_{3})
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3}) \delta
1,22 (d, 3H, J=6,0Hz), 3,47 (dd, 1H, J_{1}=3,3, J_{2}=1,5Hz), 3,52 (dd, 1H, J_{1}=J_{2}=9,5Hz), 3,91 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,3Hz), 4,179 (d, 1H, J=1,5Hz), 4,180 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,23 (d, 1H, J=12,5Hz), 4,33 (dq, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=6,0Hz), 4,44 (d, 1H, J=11,0Hz), 4,49 (d, 1H, J=11,5Hz), 4,61 (d, 2H, J=11,5Hz), 4,90 (d, 1H, J=11,5Hz), 5,01 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,12 (d, 1H, J=11,0Hz), 5,13 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,16 (d, 1H, J=2,2Hz), 6,21 (d, 1H, J=2,2Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,98 (dd, 1H, J_{1}=8,0, J_{2}=2,0Hz), 7,12 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,18-7,43 (m, 33H), 7,52 (d, 2H, J=7,5Hz).
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3}) \delta
17,9, 68,8, 70,3, 70,5, 71,2, 71,4, 72,2, 72,4, 74,9, 76,0, 78,2, 79,7, 80,4, 82,3, 94,7, 95,6, 98,0, 105,5, 114,0, 114,5, 126,5, 127,1, 127,3, 127,29, 127,33, 127,38, 127,39, 127,50, 127,52, 127,6, 127,8, 127,86, 127,93, 128,1, 128,2, 128,4, 128,50, 128,52, 128,6, 128,7, 129,6, 135,7, 136,4, 136,8, 136,9, 138,3, 138,9, 139,0, 149,2, 149,8, 161,2, 163,9, 164,8, 186,7.
IR (KBr): cm^{-1}
3030, 2930, 1955, 1695, 1610, 1575, 1515, 1455, 1430, 1380, 1265, 1235, 1215, 1165, 1115, 1030, 820, 750, 695, 670.
Análisis elemental para C_{70}H_{64}O_{11}
Calc.: C, 77,76; H, 5,97.
Encontrado: C, 77,54; H, 6,27.
Ejemplo 6
17
Se añadió negro de paladio (3,0 mg) a una disolución de 39,5 mg (0,0365 mmoles) de Compuesto (5) en metanol (5,0 ml), y la mezcla se agitó durante 20 horas en atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente. Después, se añadió adicionalmente negro de paladio (3,0 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de que la mezcla de reacción se dejó reposar, se recogió el líquido sobrenadante, y el residuo se agitó con metanol. Después de dejar descansar a la mezcla, se recogió el líquido sobrenadante. Este procedimiento se repitió tres veces. Todo lo recogido se combinó y se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante Sephadex® LH-20 para obtener 14,9 mg (rendimiento: 91%) de Compuesto (6) [astilbina] como un sólido incoloro.
Los datos del análisis instrumental del Compuesto (6) fueron los siguientes:
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3}) \delta
1,18 (d, 3H, J=6,0Hz), 3,30 (dd, 1H, J_{1}=J_{2}=9,5Hz, que solapa con MeOH), 3,54 (dd, 1H, J_{1}=3,3, J_{2}=1,3Hz), 3,65 (dd, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=3,3Hz), 4,05(d, 1H, J=1,3Hz), 4,23 (dq, 1H, J_{1}=9,5, J_{2}=6,0Hz), 4,56 (d, 1H, J=10,5Hz), 5,06 (d, 1H, J=10,5Hz), 5,89(d, 1H, J=2,0Hz), 5,91 (d, 1H, J=2,0Hz), 6,80 (d, 1H, J=8,3Hz), 6,83 (dd, 1H, J_{1}=8,3, J_{2}=1,8Hz), 6,95 (d, 1H, J=1,8 Hz).
^{13}C-NMR (125MHz, CD_{3}OD) \delta
18,6, 71,3, 72,6, 73,0, 74,6, 79,4, 84,7, 97,1, 98,2.
Aplicabilidad industrial
Como se describe anteriormente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto flavonoide que tiene un efecto inhibidor de aldosa reductasa, un efecto extintor del oxígeno activo, un efecto inhibidor de la promoción de la carcinogénesis, un efecto antiinflamatorio, y así sucesivamente, más particularmente para proporcionar el procedimiento industrial para preparar astilbina, y sus análogos, a partir del compuesto de partida fácilmente obtenible con un procedimiento corto y con medios convenientes con gran rendimiento y elevada pureza del compuesto, y por lo tanto la presente invención realiza una gran contribución a la industria médica y farmacéutica.

Claims (9)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
18
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II):
19
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente fórmula (III):
20
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de halógeno o un grupo aciloxi,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
21
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
después, oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (V):
22
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto de fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I).
2. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
23
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II):
24
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
con un compuesto de tipo azúcar, de la siguiente fórmula (III):
25
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y X es un átomo de halógeno o un grupo aciloxi,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
26
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
después, oxidar la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (IV), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
27
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula siguiente (V):
28
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I).
3. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
29
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un compuesto de la fórmula (IV):
30
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y n es un número entero de 1 a 4,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (V):
31
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I).
4. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un compuesto de la fórmula (IV):
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y n es un número entero de 1 a 4,
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
34
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
subsiguientemente oxidar posteriormente la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula siguiente (V):
35
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y eliminar el grupo protector de hidroxilo del compuesto de la fórmula (V), obtenido anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I).
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (I-a):
36
en la que R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (I-b):
37
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (I-c):
38
8. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (V):
39
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
40
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (V):
41
en la que R^{1} es un grupo protector de hidroxilo; R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo protegido; y n es un número entero de 1 a 4,
procedimiento el cual se caracteriza porque se oxida la posición 4 de la cadena de flavonoide de un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
42
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen los mismos significados mencionados anteriormente.
para producir un compuesto de la siguiente fórmula (VI):
43
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y no tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
y oxidar posteriormente la posición 4 de la cadena de flavonoide del compuesto de fórmula (VI), obtenido anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula siguiente (V).
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