AT509773B1

AT509773B1 - Neue 2,2-dithiosubstituierte furanosederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

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Publication number: AT509773B1
Application number: AT94452006A
Authority: AT
Original assignee: Saischek Und Partner Meg
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-08
Publication date: 2011-11-15
Also published as: WO2007053869A2; AT502635A1; WO2007053869A3

Description

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

Beschreibung

NEUE 2.2-DITHIOSUBSTITUIERTE FURANOSEDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG

[0001] Die antivirale und antikarcinogene Wirkung vieler Nukleoside, die als pharmazeutische Produkte Ihre Anwendung finden, ist von überragendem Interesse für die Medizin. Besonders fluorhaltige Nucleoside gewannen in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung. Fluoratome besitzen im Vergleich zu Hydroxylgruppen eine hohe Bindungskraft an Kohlenstoffatome; sie sind chemisch großteils inaktiv und haben hydrophobe Eigenschaften.

[0002] Andererseits besitzen Sie aber eine Atomgröße, die Hydroxylgruppen ähnlich ist. Wenn daher Hydroxylgruppen eines Nucleosides durch Fluoratome substituiert werden, kann man aus der Sicht der Stoffwechsel - antergonistischen Wirkung eine starke Beeinflussung erwarten.

[0003] Nucleoside spielen aber auch eine außerordentliche Rolle in der Behandlung von verschiedenen Krebsarten (Chu, C.K.-Baker, TC, Eds. "Nucelosides and Nucleotides as Antitumor Agents and Antiviral Agents", PlenumPress: New York, 1993) Innerhalb der Klasse derfluorhäl-tigen Nucleoside zeichnen sich 2'-Desoxy-2',2'-difluor-Nucleoside infolge Ihrer besonderen Eigenschaft in der Wirkung gegen zahlreiche Viren und Krebsarten aus (EP576230 (1993); EP576227 (1993)).

[0004] 1,3-Dithiane und 1,3-Dithiolane sind wertvolle Zwischenprodukte zur Einführung von geminalen Difluoriden (Susan C. Sondej, John A. Katzenellenbogen; J.ORG.CHEM. 1986, 51, 3508-3513).

[0005] Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-disubstituierten Schwefelverbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Herstellung sowie deren Verwendung

[0006] in der [0007] R1, R2 gleich oder verschieden und unabhängig unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, R3 und R4, unabhängig voneinander ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei R3 und R4 derart miteinander durch eine Kohlenstoffbrücke verbunden sein können, dass die Gruppe S-R, < [0008] einen 4-7 gliedrigen Ring, bevorzugt 5-6 gliedriger Ring, darstellt, die Gruppe

1 /22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 [0009] in welcher R6 und/oder R7 ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und n 1, 2, 3 oder 4 sein kann, wobei R6 und R7 vorzugsweise Wasserstoff, n vorzugsweise 2 oder 3, somit vorzugsweise Ethylen oder Propylen bedeutet, R5 das Radikal einer Base der allgemeinen Formel 3

[0010] oder das Radikal einer Base der allgemeinen Formel 4

[0011] in denen die Reste R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Amino-schutzgruppe, sowie R10 gleich Wasserstoff oder ein linearer gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen gegebenenfalls durch Halogen substituiert, oder Halogen bedeuten.

[0012] Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden hergestellt, indem ein Aldehyd der allgemeinen Formel 5 o

H

[0013] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 6 r3-s o '“*15

R,-S

[0014] in Gegenwart einer geeigneten Base, in einem inerten Lösungsmittel zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 7

[0015] reagiert.

[0016] Die Reste R11 und R12 der allgemeinen Formel 5 bedeuten unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, oder R11 und R12 können derart miteinander verbrückt sein, dass die Gruppe 2/22

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 [0017] einen 4 bis 7 gliedrigen Ring

n [0018] in welchem R13 und R14 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, und n 1,2,3 oder 4 sein kann, bevorzugt einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, darstellt.

[0019] Die Reste R3 und R4 in der allgemeinen Formel 6 behalten die oben definierte Bedeutung bei und R15 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

[0020] In der allgemeinen Formel 7 behalten die Reste R11, R12, R3, R4 und R15 ihre oben definierten Bedeutungen bei.

[0021] Aldehyde der allgemeinen Formel 5 können beispielsweise nach folgenden Literaturstellen hergestellt werden: Barton, Derek H. R. et al., Tetrahedron Letters (1982), 23, 957 - 60; Barry, Jean et al., Synthesis (1981), 453 - 455.

[0022] Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 6 sind 1,3-Dithiolan-2-Carbonsäureethylester und 1,3-Dithian-2-Carbonsäureethylester. Die Herstellung dieser Produkte wird beispielsweise von Ernest L. Eliel et al. in J.Org.Chem. (1972), 3Z 505-506 beschrieben.

[0023] Als bevorzugte Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 5 wird (R)-(+)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbaldehyd verwendet.

[0024] Der Umsatz von Verbindungen der allgemeinen Formel 5 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 6 erfolgt in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von - 100 bis + 20°C, insbesondere bei - 70 bis - 40°C. Als Verdünnungsmittel für die Reaktionen des Aldehyds mit 1,3-Dithioverbindungen wird vorteilhaft Äther, wie Diethyläther oder Tetrahydrofuran verwendet. Jedoch andere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel wie Alkane (n-Hexan, n-Heptan, Cyklohexan), wie aromatische Lösungsmittel (Benzol, Ethylbenzol, Toluol, Xylol), sowie Kombinationen von diesen Lösungsmitteln sind ebenfalls geeignet.

[0025] Die Deprotonierung der 1,3-Dithioverbindung der allgemeinen Formel 6 erfolgt mit lithiumorganischen Verbindungen, vorzugsweise mit Lithium Diisopropylamid, und nachfolgender Ummetallierung mit Magnesiumbromid nach Manfred Braun et al. Chem.Ber. (1981), 114, 2924-2928.

[0026] Das Pentanoat der allgemeinen Formel 7 wird unter stark sauren Bedingungen bei gleichzeitiger hydrolytischer Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe und des Ethylrestes der Ethylestergruppe unter Ringschluß in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in das Lacton der allgemeinen Formel 8

[0027] überführt, in der R1 gleich Wasserstoff und R2, R3 und R4 die oben definierten Bedeutungen beibehalten.

[0028] Beispiele für stark saure Katalysatoren sind 0,5-5 normale Salzsäure, 0,5-5 normale 3/22

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

Schwefelsäure, organische Säuren wie z.B. P-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, aber auch stark saure lonentauscherharze. Die Säuren werden generell in katalytischen Mengen im Verhältnis von 0,05 bis ca. 0,5 Moläquivalente, relativ zum Pentanoat, verwendet.

[0029] Das Pentanoat wird gemeinsam mit dem sauren Katalysator in einem Gemisch eines geeigneten Lösungsmittels und Wasser vorgelegt, wobei der Wasseranteil 1 bis 5 Moläquivalente relativ zum Propionat betragen soll. Als geeignete Lösungsmittel werden polare Lösungsmittel wie z.B. Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder ähnliche, Acetonitril oder andere polare Lösungsmittel die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inert sind und das Ausgangsprodukt bzw. das Endprodukt in Lösungen halten, verwendet. Im Allgemeinen wird die benötigte Wassermenge zur Abspaltung der Schutzgruppen möglichst niedrig gehalten, um deren Entfernung, die für die Laktonisierung beschleunigend wirkt, nicht zu erschweren. Sobald die Isopropylidenschutzgruppe und der Ester gespalten worden sind, erfolgt die Lactonisierung (Ringschluß). Die Lactonisierung wird durch kontinuierliches Entfernen des überschüssigen Wassers, inklusive des Reaktionswassers, entweder durch Zuführen eines mit Wasser ein Azeotrop bildenden Stoffes, oder durch Abdestillieren des Gemisches aus Lösungsmittel und Wasser, bei gleichzeitiger kontinuierlicher Ergänzung des abdestillierten Lösungsmittels durch frisches Lösungsmittel, durchgeführt.

[0030] Nach beendeter Reaktion wird zur Vervollständigung der Lactonisierung das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch bis zur Trockene im Vakuum abgezogen. Vor der Reduktion der lactonischen Ketofunktion zum Lactol müssen freie Hydroxylfunktionen des Lactons in geeigneter, für den Fachmann üblichen, Form geschützt werden. Das vollständig geschützte Lacton der allgemeinen Formel 8

[0031] in der R1 und R2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, R3 und R4 die oben definierten Bedeutung beibehalten, erhält man, indem pro freier Hydroxylgruppe mit 1 bis 4 Äquivalenten eines Schutzgruppen liefernden Argens, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Carbonsäureester, Ether, Acetonitril, oder direkt in einer organischen Base direkt ohne Verdünnungsmittel umgesetzt werden. Als organische Basen kommen bevorzugt tert. Amine, Triethy-lamin oder Pyridine bevorzugt 2,6-Dimethylpyridin oder andere sterisch gehinderte Pyridinbasen, sowie substituierte Pyridine wie 4-Dimethylaminopyridin, aber auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallhydrogencarbonat oder Alkalimetallcarbonat in Frage. Bevorzugt werden 1 bis 3 Äquivalente organische Base pro zu schützender Hydroxylgruppe eingesetzt.

[0032] Geeignete Schutzgruppen werden nach üblichen Kriterien, die dem Fachmann bekannt sind, zum Schutz der primären und sekundären alkoholischen Hydroxylfunktionen ausgewählt. Solche Schutzgruppen müssen unter den für nachträgliche Reaktionsschritte herrschenden Reaktionsbedingungen stabil sein und nach beendeter Reaktion auf Wunsch wieder leicht entfernbar sein.

[0033] Eine Auswahl nützlicher Schutzgruppen für Alkoholfunktionen ist in zahlreichen Publikationen beschrieben, z.B. Greene; "Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons (1999), 3rd Edition.

[0034] Als Schutzgruppen liefernde Agentien für Hydroxyfunktionen finden insbesondere Verwendung: [0035] A) Alkyl- oder Arylcarbonsäurehalogenide oder - anhydride, Alkyloxy- oder Aryloxycar- bonylhalogenide, sowie Triphenylmethylhalogenide, die äquivalent oder in geringem 4/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 Überschuss, bezogen auf die zu schützende Hydroxylgruppe, und in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen einer Base, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Kohlenwasserstoffe z.B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äther, wie Diethyläther, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan aber auch unter Verwendung einer anorganischen Base, wie Alkalihydrogencarbonat oder Alkalicarbonat gegebenenfalls in Wasser enthaltende Lösungsmittelgemischen, z.B. Was-ser/Aceton, Wasser/Toluol, Wasser/Dichlormethan bei Temperaturen von -20 bis 100°C, vorzugsweise - 20 bis 40°C, eingesetzt werden. Auf diese Weise werden somit Acylgruppen wie Alkanoyl-, Aroyl-, Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, durch Nitro-, durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1 bis 3 Alkoxygruppen mit jeweils ein bis 4 Kohlenstoffatomen oder phenylsubstituierte Reste, oder Triphenylmethylgruppen als Hydroxyschutzgruppen eingeführt.

[0036] B) Aralkylhalogenide oder - sulfonate oder - immidazylate, bevorzugt Benzylderivate, wobei zuerst eine Salzbildung mit der zu schützenden Hydroxygruppe, etwa durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrides in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel z.B. N,N-Dimethylformamid, oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Mischungen davon, bei Temperaturen von - 50 bis 50°C erfolgt, worauf die Umsetzung durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent der oben genannten Halogenide, Sulfonate oder Immidazylate in einem unter den Reaktionsbedingen inerten Verdünnungsmittel, bei Temperaturen von etwa - 20 bis 50°C, durchgeführt wird. Werden Imidazylate verwendet, so erfolgt die Einführung von Aralkylresten unter sauren Bedingungen z.B. durch Zugabe von Trifluo-methansulfonsäure.

Als Hydroxyschutzgruppen werden somit Aralkylgruppen eingeführt.

[0037] C) Cyclische Vinyläther, bevorzugt 3,4-Dihydro-2H-pyran, wobei die Umsetzung in ei nem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Katalysators z.B. Pyridi-niumtoluolsulfonat, bei Temperaturen von etwa -20 und 50 °C erfolgt, wobei als Hydroxyschutzgruppe die Tetrahydropyranylgruppe eingeführt wird.

[0038] D) Trialkyl-, Aryl- Dialkyl- oder Diaryl-alkyl-silylhalogenide, wobei die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel wie z.B. Ν,Ν-Dimehtylformamid in Gegenwart mindestens äquimolaren Mengen einer Base wie z.B. Imidazol bei Temperaturen von etwa - 20 bis 25°C erfolgt, wobei die Trialkyl-, Aryldialkyl- oder Diarylalkylsilylgruppe eingeführt wird. Die Einführung der Silylschutzgruppen kann auch ohne Lösungsmittel nur in Gegenwart einer organischen Base z.B. Pyridine oder 2,6-Lutitin oder ähnlich sterisch gehinderten Basen durchgeführt werden. Zusätzlich kann noch ein Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin verwendet werden.

[0039] Lactone der allgemeinen Formel 8 werden durch Reduktion der Ketogruppe mit Metallhydriden, wie z.B. Diisobutylaluminium Hydrid, Lithiumaluminiumhydrid, bevorzugt Lithiumalu-minium-tri-tert.-butyloxyhydrid, in das geschützte Lactol der allgemeinen Formel 10

[0040] überführt. Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen im Bereich von - 100 bis 0°C bevorzugt bei - 60 bis - 5°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel werden vor allem Äther, wie Diethy- 5/22

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 läther oder Tetrahydrofuran, aber auch Toluol oder Alkohole wie besonders Ethanol, verwendet. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran bzw. ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diethyläther.

[0041] Verbindungen der allgemeinen Formel 10 müssen durch Wahl einer geeigneten Schutzgruppe für die lactonische Hydroxygruppe an Position 1 des Zuckers in, mit Nucleosidebasen reaktionsfähige Verbindungen, der allgemeinen Formel 9

[0042] in der R1 und R2 außer Wasserstoff, R3, R4 ihre oben definierte Bedeutung beibehalten, L eine allgemeine Abgangsgruppe, wie Acyloxy.Sulfonyloxy oder Alkyloxy, ausgewählt aus der Gruppe Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aroyloxyrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Halogenatome oder durch 1 bis 2 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylsulfonyloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Halogenatome oder 1 bis 2 Alkylreste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aber Acetyloxy bedeutet, überführt.

[0043] Zur Durchführung der Acylierung werden die Alkyl- oder Arylcarbonsäurehalogenide oder - anhydride, die mindestens äquivalent oder im Überschuss bezogen auf die Hydroxygruppe und in Gegenwart von mindestens äquimolaren Mengen einer Base z.B. einer organischen Base wie 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äther, wie z.B. Diethyläther, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel 10 bei Temperaturen von etwa - 50 bis 50°C, vorzugsweise bei -10 bis 10°C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 2

ORls "Ri [0044] umsetzt.

[0045] Zur Sulfonylierung wird das Sulfonylierungsagens, bevorzugt Methansulfonsäurechlorid, zu einem Gemisch, bestehend aus einer organischen Base wie z.B. Triethylamin, Pyridin, aber auch anorganische Basen wie NaH, KH, NaHC03 oder Na2C03, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in einem Temperaturbereich von - 50 bis 70°C, vorzugsweise - 30 bis 30°C, zur Reaktion gebracht. Die zur Anwendung gelangenden Basen werden in einem Überschuß von 1,05 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 1,5 bis 3, bezogen auf ein Äquivalent der Hydroxyverbin-dung der Formel 10 verwendet.

[0046] Als Sulfonylierungsmittel werden Alkylsulfonylhalogenide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 3 bis 9 Fluoratomen substituiert, oder Alkylsulfonsäureanhydride mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 6 bis 18 Fluoratomen substituiert, oder Arylsulfonsäurehalogenide mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen 6/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert, oder Arylsulfonsäureanhydride, gegebenenfalls durch Alkylgruppen oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert, verwendet. Als inerte Verdünnungsmittel werden Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äther, wie z.B. Diethyläther, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische von Lösungsmittel verwendet. Die zur Anwendung gelangenden Sulfonierungsmittel werden in einem Überschuß von 1,05 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 1,5 bis 2,5 Äquivalente, bezogen auf ein Äquivalent der Hydroxyverbindung verwendet. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel 17

[0047] Zur Alkylierung wird das Alkylierungssagens, ein Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Alkylbromid, oder ein Dialkylsulfat mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Dimethylsulfat, zu einem Gemisch, bestehend aus einer anorganischen Base wie z.B. NaH, KH, NaHCOs oder Na2C03, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in einem Temperaturbereich von - 50 bis 70°C vorzugsweise - 30 bis 30°C, zur Reaktion gebracht. Die zur Anwendung gelangenden Basen werden in einem Überschuß von 1,5 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 1,5 bis 3, bezogen auf ein Äquivalent der Hydroxyverbindung verwendet. Als inerte Verdünnungsmittel werden Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äther, wie z.B. Diethyläther, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische von Lösungsmittel verwendet. .Die zur Anwendung gelangenden Salkylierungsmittel werden in einem Überschuß von 1,5 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 1,5 bis 3, bezogen auf ein Äquivalent der Hydroxyverbindung der Formel 10 verwendet Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel 16

[0048] Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2, vorzugsweise 1-0-Acetyl oder einer Verbindung der allgemeinen Formel 16, vorzugsweise 1-O-Methyl, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel 17, vorzugsweise 1-O-Methansulfonyl, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise CH2CI2, CICH2CH2CI, CHCI3, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlorbenzol oder Dimethylformamid, vorzugsweise Acetonitril, oder in einem Gemisch der angeführten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Lewiskatalysators, beispielsweise SnCI4, SnCI2, TiCI4, BF3, ZnCI2, vorzugsweise Trimethylsilyltrifluormethansulfo-nat, mit einem silylierten Pyrimidin der allgemeinen Formel 12

[0049] in der R10 die oben definierte Bedeutung beibehält und bevorzugt Wasserstoff und Z entweder Sauerstoff, oder die Radikale NH oder N-Acyl bedeutet, worin Acyl ein Alkanoylrest 7/22

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls durch Aryl oder Aryloxy substituiert, oder ein Aroylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkyl-, Alkoxy-, Cyano- Nitro- oder Phenylreste, oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert, bedeutet, erhält man ein Nucleoside der allgemeinen Formel 1

[0050] Die Silyiierung von Pyrimidinbasen der allgemeinen Formel 3 und 4 wird z.B. in Patentschrift US-4082911 beschrieben. Als Silylierungsmittel wird entweder Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan, Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Ammoniumsulfat, verwendet. Die Silyiierung wird vorteilhaft im Überschuss des Silylierungsmittels durchgeführt, wobei anschließend nach vollständiger Silyiierung das überschüssige Silylierungsmittel im Vakuum abgezogen wird und die silylierte Pyrimidinbase ohne Reinigungsschritt direkt weiter verwendet werden kann.

[0051] Die Nucleosidierung wird beispielsweise ebenfalls im Patent US-4082911 beschrieben. Die Nucleosidierung wird bei Temperaturen von - 50 bis 100°C, vorzugsweise bei - 20 bis 40°C, durchgeführt.

[0052] Die verwendeten Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können nach Bedarf, nach für den Fachmann bekannten Methoden abgespalten werden. Für die Abspaltung von Acylgruppen werden in erster Linie Alkalimetallhydroxylate in inerten Lösungsmitteln, oder aber auch ammoniakalische Alkohol- oder Wasserlösungen sowie organische Basen, wie z.B. Triethylamin, verwendet. Silylschutzgruppen können schon mit Kontakt durch Wasser abgespalten werden. Eine Auswahl von Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen werden umfangreich z.B. in Greene; "Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, beschrieben.

[0053] Man erhält entschützte Verbindungen der allgemeinen Formel 1

[0054] in der R1 und R2 gleich Wasserstoff, und R3, R4 die oben definierten Bedeutungen beibehalten, und R5 entweder einen Rest der allgemeinen Formel 3 in der R8 und R9 gleich Wasserstoff, oder einen Rest der allgemeinen Formel 4, in der der Rest R10 die oben definierte Bedeutung, bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.

[0055] Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von geminalen Difluoriden.

[0056] Dithioverbindungen der allgemeinen Formel 1 können durch oxidative Desulfofluorierung in geminale Difluoridprodukte überführt werden (Manabu Kuroboshi et al, Adv. Synth. Catal. (2001), 343, 235 - 250; "Oxidative Desulforization -Fluorination").

[0057] Die Umsetzung mit dem Oxidations- und Fluorierungsmittel erfolgt vorteilhaft bei einer Temperatur von - 100 bis 50°C, bevorzugt bei - 70 bis - 20°C. Als Oxidationsmittel werden 8/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

Verbindungen eingesetzt, die Haloniumäquivalente freisetzten. Beispeilhafte Oxidationsmittel sind Dimethyldibromhydanthoin, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydanthoin, aber auch Bromtrifluorid.

[0058] Als Fluorierungsmittel können übliche Fluorierungsmittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird das Fluorierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe von aliphatischen und aromatischen Amin-Fluorwasserstoff-Komplexen, wie beispielsweise Pyridin-Fluorwasserstoff-komplexe, insbesondere HF in Pyridin mit einem F-Gehalt von 50-70 %, Triethylamin-3HF-Komplex, Melamin-HF-Komplex, Polyvinylpyridin-HF-Komplex oder Tetrabutylammoniumdi-hydrogentrifluoridkomplex.

[0059] Als Lösungsmittel kommen Acetonitril halogenierte Kohlenwasserstoffe, aber auch Ether wie Diethylether oder THF in Frage. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft im Temperaturbereich von -100 bis 50°C, bevorzugt im Temperaturbereich von etwa -75 bis -0°C.

[0060] Die Reaktion wird vorteilhaft durchgeführt indem das Lösungsmittel, das Fluorierungsmittel im 4 bis 30 molaren Überschuß und das Oxydationsmittel im 1 bis 4 molaren Überschuß bezogen auf ein mol Dithioverbindung vorgelegt wird und die Dithioverbindung gelöst im jeweiligen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur langsam zugetropft wird.

[0061] Man erhält geminale Difluoridverbindungen der allgemeinen Formel 15

[0062] in der R1, R2 und R5 die oben definierten Bedeutungen beibehalten.

[0063] Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

BEISPIEL 1: ETHYL (3RS)-2-(ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-3-HYDROXY-4,5-0-(1-METHYLETHYLIDEN) PENTANOAT

[0064] In eine Suspension bestehend aus 414 ml Tetrahydrofuran, 45 g (0,185 Mol) Magnesium werden unter Rühren und unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur von 50°C 30,4 g (0,160 Mol) 1,2-Dibromethan langsam zugetropft. Die Dosierung des Dibromethans erfolgt in der Weise, dass zuerst ungefähr 70 % des Dibromethans auf einmal zugegeben werden, wobei an Ende der Zugabe ein leichtes Kochen der Lösung einsetzt, die restliche Dibromethanmenge wird so zugegeben, dass das Kochen aufrecht erhalten werden kann. Nach beendeter Zugabe wird noch ca. 5 Stunden bei etwa 50°C weiter gerührt bis kein freies Magnesium mehr sichtbar ist. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. In einem zweiten Kolben werden zu einer Lösung von 230 ml Tetrahydrofuran und 71 g (0,153 Mol) Lithium-diisopropylamid (1,8 Mol in Tetrahydrofuran) zugegeben. Zu dieser Lösung werden bei einer Temperatur von etwa - 30°C eine Lösung, bestehend aus 17 ml Tetrahydrofuran und 26,2 g (0,146 Mol) 1,3-Dithiolan-2-ethylcarboxylat, langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch bei einer Temperatur von etwa -20°C 3 Stunden weitergerührt. Die Grignardlösung wird ebenfalls auf - 30°C gekühlt und unter Rühren auf einmal zur Lösung des Dithiolancarboxylates zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf etwa - 70 °C gekühlt. Zu dieser auf - 70 °C gekühlten Lösung wird eine Lösung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 20 g (0,146 Mol) Isopropylidengly-zeraldehyd langsam zugetropft. Die Dosierung erfolgt in der Weise, dass eine Temperatur von etwa - 65°C gehalten werden kann. Nach beendeter Zugabe wird bei dieser Temperatur noch ca. 2,5 Stunden weitergerührt und im Anschluß das Reaktionsgemisch im Zeitraum von etwa einer Stunde auf - 10°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat überführt und durch Waschen der Ethylacetatphase mit destilliertem Wasser gereinigt. Die organische Phase wird am Rotavapor eingeengt und der ölige Rückstand wird mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (Cyclohexan:Ethylacetat) 9/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 gereinigt. Es werden 13,3 g (0,043 Mol) des (3)-R-Enantiomeren und 5,8 g (0,019 Mol) des (3)-S-Enantiomeren des Produktes erhalten.

(3R)-ENANTIOMER

[0065] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.30 (t, 3H, J=7.1Hz) ppm 1.304 (s, 3H) ppm 1.358 (s,3H) ppm 3.03 (d, 1H, J=5.2Hz) ppm 3.32 (m, 4H) ppm 4.04 (dt, 1H, J=4.7Hz, J=8.0Hz) ppm 4.20 (m, 5H)

[0066] 13C-NMR (CDCI3) ppm 13.8,25.1,26.1,62.4,67.5,74.9,75.8,76.7,109.6,170.7 (3S)-ENANTIOMER

[0067] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.30 (t, 1H, J=7.1Hz) ppm 1.34 (m, 1H) ppm 1.40 (m, 1H) ppm 3.32 (m, 1H) ppm 3.41 (d, 1H, J=9.3Hz) ppm 3.91 (t, 1H, J=7.7Hz) ppm 4.02 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.0Hz) ppm 4.23 (dq, 1H, J=1.3Hz, J=7.1Hz) ppm 4.35 (dt, 1H, J=2.7Hz, J=6.9Hz) [0068] 13C-NMR (CDCIs) ppm 13.9,25.5,26.1,39.5,39.9,62.4,67.4,73.6,75.1,75.5,109.9,170.9

BEISPIEL 2: ETHYL (3R)-2-(PROPAN-1,3-DIYL-DITHIOACETAL)-3-HYDROXY-4,5-0-(1-METHYLETHYLIDEN) PENTANOAT

[0069] Wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Art und Weise, ausgehend von 1,3-Dithian-2-ethylcarboxylat, hergestellt.

(3R)-ENANTFOMERES

[0070] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.35 (s, 3H) ppm 1.36 (t, 3H, J=7.1Hz) ppm 1.41 (s, 3H) ppm 1.98 (m, 2H) ppm 2.77 (m, 2H) ppm 3.22 (m, 2H) ppm 4.11 (dq, 2H, J=6.6Hz, J=8.7Hz) ppm 4.34 (m, 3H) [0071] 13C-NMR (CDCIs) ppm 14.1,24.4,25.2,26.1,27.3,58.1,62.4,66.4,75.6,76.1,109.2,170.2 [0072] m/z (ESMS, 100V):345.2 (M+Na)+ 100 %; 361.1 (M+K)+40 %)

(3S)-ENANTIOMERES

[0073] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.34 (m, 6H) ppm 1.40 (s, 3H) ppm 1.96 (m, 2H) ppm 2.74 (d, 2H, J=14.2Hz) ppm 2.99 (ddd, 1H, J=2.5Hz, J=12.0Hz, J=14.2Hz) ppm 3.28 (m, 1H) ppm 3.91 (dd, 2H, J=6.8Hz, J=14.5Hz) ppm 4.11 (dd, 1H, J=7.0Hz, J=7.9Hz) ppm 4.28 (m, 2H) ppm 4.51 (dt, 1H, J=2.0Hz, J=7.0Hz) [0074] 13C-NMR (CDCU) ppm 14.1,24.4,25.6,26.0,27.3,27.5,58.3,62.5,67.4,74.0,74.5,110.0, 170.1 [0075] m/z (ESMS, 100V):345.2 (M+Na)+100%; 361.1 (M+K)+40 %) BEISPIEL 3: 3,5-DI-HYDROXY-D-ERYTHRO-PENT-2-(ULOSONO ETHAN-1.2-DIYL-

DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0076] Zu einer Lösung von 0,729 g (0,0024 Mol) (3)-R-Enantiomeren gemäß Beispiel 1 in 8 ml Methanol und 5,8 ml Wasser werden 2,8 ml des stark sauren lonentauschers Dowex 50x4-50 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der lonentauscher abfiltriert und mit etwas Methanol und Wasser gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden am Rotavapor zur Trockene eingeengt. Es werden 0,47 g (0,0021 Mol) des Produktes als fester weißer Schaum erhalten.

[0077] 1H-NMR (360 MHz) ppm 3.43 (m, 4H) ppm 3.55 (dd, 1H, J=4.1Hz, J=12.6Hz) ppm 3.70 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=12.7Hz) ppm 4.06 (m, 1H) ppm 4.37 (d, 1H, J=6.4Hz) 13C-NMR (CDCI3) ppm 37.7,39.6,51.6,69.1,71.6,84.9,174.8 10/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 BEISPIEL 4: 3,5-DI-HYDROXY-D-ERYTHRO-PENT-2-(ULOSONO PROPAN-1.3-DIYL-

DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0078] Wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Art und Weise, ausgehend von Ethyl (3R)-2-(propan-1,3-diyl-dithioacetal)-3-hydroxy-4,5-0-(1 -methylethyliden) pentanoat, hergestellt.

[0079] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.72 (q, 1H, J=13.0Hz) ppm 2.15 (d, 1H, J=13.9Hz) ppm 2.50 (s, 1H) ppm 2.72 (dd, 2H, J=13.8Hz, J=27.8Hz) ppm 3.11 (t, 1H, J=12.9Hz) ppm 3.51 (dd, 1H, J=3.3Hz, J=12.8Hz) ppm 3.73 (d, 2H, J=12.7Hz) ppm 4.11 (t, 2H, J=9.6Hz) [0080] 13C-NMR (CDCIs) ppm 25.0,26.7,52.4,58.8,74.0,82.3,172.0

BEISPIEL 5: 3,5-DI-0-BENZ0YL-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1.2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0081] Zu einer Lösung von 0,943 ml (0,0081 Mol) 2,6-Lutidin, 8 ml Tetrahydrofuran und 0,173 g (0,0014 Mol) 4-Dimethylaminopyridin werden 0,426 g (0,0020 Mol) des Produktes nach Beispiel 3 zugegeben. Die Lösung wird auf etwa 35 °C erwärmt und zu dieser Lösung wird eine Lösung bestehend aus 0,611 ml (0,0053 Mol) Benzoylchlorid innerhalb von 2 Stunden langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 24 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 40 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, 10 % Na2C03 und H20 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotavapor zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 5 ml Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 0,52 g (0,0012 Mol) Produkt erhalten.

[0082] 1H-NMR (500 MHz) ppm 3.46 (m, 2H) ppm 3.65 (m, 2H) ppm 4.70 (m, 2H) ppm 4.85 (td, 1H, J=4.4Hz, J=6.1Hz) ppm 5.89 (d, 1H, J=3.8Hz) ppm 7.46 (td, 4H, J=7.7Hz, J=21.9Hz) ppm 7.60 (td, 2H, J=7.4Hz, J=24.8Hz) ppm 8.07 (m, 4H) [0083] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.8,40.3,62.8,65.4,76.0,79.7,128.3,128.6,129.0,130.0,133.4, 133.9,164.8,165.8,173.6 [0084] m/z (ESMS, 150V): 431,1 [M+H]+ 15 %; 453,1 [M+Na]+ 82 %; 469,0 [M+K] + 55 % [0085] FTIR (KBr): 1773,5; 1724,2; 1275,8; 1177,13; 1090,9; 711,2 cm'1 [0086] Analog werden nachfolgende Beispiele 6 bis 13 durchgeführt unter der Vorgabe, dass anstelle von Benzoylchlorid das jeweils substituierte Säurechlorid bzw. Silylchlorid verwendet wird.

BEISPIEL 6: 3,5-DI-0-(TERT.BUTYLDIMETHYLSILYL)'D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN- 1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0087] 1H-NMR (500 MHz) ppm 0.07 (s, 3H) ppm 0.08 (s, 3H) ppm 0.13 (s, 3H) ppm 0.19 (s, 3H) ppm 0.89 (s, 9H) ppm 0.91 (m, 9H) ppm 3.36 (ddt, 2H, J=5.5Hz, J=8.2Hz, J=13.6Hz) ppm 3.56 (m, 2H) ppm 3.79 (dd, 1H, J=3.1Hz, J=11.9Hz) ppm 3.92 (dd, 1H, J=3.5Hz, J=11.9Hz) ppm 4.15 (td, 1H, J=3.3Hz, J=6.3Hz) ppm 4.67 (d, 1H, J=6.1Hz) 13C-NMR (CDCI3) ppm 18.2,25.7,37.0,39.6,60.0,68.6,71.9,84.1,174.6 [0088] FTIR (KBr):2955.59,2930.54,2858.79,1781.40,1173.33,1140.31,837.38,782.11

BEISPIEL 7: 3,5-DI-0-(4-CHL0RBENZ0YL)-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0089] 1H-NMR (360 MHz) ppm 3.47 (m, 2H) ppm 3.67 (tt, 2H, J=5.6Hz, J=16.1Hz) ppm 4.71 (m, 2H) ppm 4.84 (td, 1H, J=4.6Hz, J=5.8Hz) ppm 5.84 (d, 1H, J=3.6Hz) ppm 7.45 (dd, 4H, J=8.6Hz, J=13.0Hz) ppm 8.01 (dd, 4H, J=2.6Hz, J=8.6Hz) [0090] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.9, 40.5,63.0, 65.3, 75.4, 79.6, 128.9, 129.1, 129.4, 131.3,131.5, 131.6, 140.1,140.7,141.4,164.1, 165.1, 173.6 11/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

BEISPIEL 8: 3,5-DI-0-PIVAL0YL-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1.2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0091] 1H-NMR (500 MHz) ppm 1.22 (s, 9H) ppm 1.24 (s, 9H) ppm 3.42 (tdd, 2H, J=5.3Hz, J=10.8Hz, J=37.4Hz) ppm 3.61 (m, 2H) ppm 4.29 (dd, 1H, J=6.4Hz, J=12.3Hz) ppm 4.39 (dd, 1H, J=4.5Hz, J=12.3Hz) ppm 4.49 (td, 1H, J=4.2Hz, J=6.3Hz) ppm 5.50 (d, 1H,J=3.7Hz) [0092] 13C-NMR (CDCb) ppm 27.0,38.6,38.9,40.1,62.0,65.0,73.8,79.7,173.7,176.5,177.8 [0093] FTIR (KBr):2974.68,1788.42,1739.93,1280.01,1141.71 BEISPIEL 9: 3,5-DI-0-(4-METHYLBENZOYL)-D-ERYTHRO-PENT-2-(ULOSONO ETHAN-

1.2- DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0094] 1H-NMR (360 MHz) ppm 2.41 (s, 3H) ppm 2.43 (s, 3H) ppm 3.45 (m, 2H) ppm 3.63 (ttd, 2H, J=5.9Hz, J=11.9Hz, J=17.8Hz) ppm 4.68 (dq, 2H, J=5.4Hz, J=12.3Hz) ppm 4.85 (td, 1H, J=4.4Hz, J=6.2Hz) ppm 5.87 (d, 1H, J=3.8Hz) ppm 7.25 (dd, 4H, J=8.1Hz, J=14.4Hz) ppm 7.97 (d, 4H, J=8.0Hz) [0095] 13C-NMR (CDCIs) ppm 21.8,38.8,40.4,62.8,65.5,75.0,80.0,125.7,126.5,129.2,130.0, 144.2,144.9,164.9,166.0,173.8 [0096] FTIR (KBr): 1777.32,1720.88,1275.61,1175.72,1102.49,754.07

BEISPIEL 10: 3,5-DI-0-(4-BR0MBENZ0YL)-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[0097] 1 H-NMR (360 MHz) ppm 3.46 (m, 2H) ppm 3.66 (tt, 2H, J=5.6Hz, J=16.1Hz) ppm 4.70 (m, 2H) ppm 4.84 (td, 1H, J=4.6Hz, J=5.9Hz) ppm 5.84 (d, 1H, J=3.7Hz) ppm 7.61 (dd, 4H, J=8.5Hz, J=13.8Hz) ppm 7.93 (dd, 4H, J=2.7Hz, J=8.6Hz) [0098] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.9,40.4,63.0,65.3,75.4,79.5,127.2,128.0,128.8,129.4,131.4, 131.8,132.1,164.2,165.2,173.5 [0099] FTIR (KBr): 1777.55,1799.33,1589.72,1273.72,1102.48,1011.07,755.14

BEISPIEL 11: 3,5-DI-0-PHEN0XYACET0YL-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[00100] 1 H-NMR (360 MHz) ppm 3.39 (m, 2H) ppm 3.59 (m, 2H) ppm 4,50 (m, 2H) ppm 4.59 (m, 1H) ppm 4.75 (m, 4H) ppm 5.63 (d, 1H, J=3.3Hz) ppm 6.98 (m, 6H) ppm 7.31 (ddt, 4H, J=2.6Hz, J=4.8Hz, J=7.5Hz) [00101] 13C-NMR (CDCIs) ppm [00102] 26.9,39.3,40.6,62.6,65.0,65.4,75.5,78.9,114.7,122.0,129.7,157.6,167.7,168.4,173.2 [00103] FTIR (KBr): 1770.17,1598.98,1494.32,1166.97,1089.07,755.46 BEISPIEL 12: 3,5-DI-0-(2,4-DICHL0RBENZ0YL)-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-

1.2- DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[00104] 1 H-NMR (360 MHz) ppm 3.46 (m, 2H) ppm 3.63 (m, 2H) ppm 4.70 (ddd, 2H, J=5.1Hz, J=12.3Hz, J=18.1Hz) ppm 4.84 (dd, 1H, J=4.3Hz, J=9.5Hz) ppm 5.89 (d, 1H, J=3.8Hz) ppm 7.33 (m, 2H) ppm 7.48 (m, 2H) ppm 7.91 (dd, 2H, J=8.5Hz, J=19.2Hz) 13C-NMR (CDCI3) ppm 39.1,40.5,63.2,65.3,75.6,79.1,125.9,127.2,131.3,133.1,135.3,135.9,139.1,139.7,162.7,163.9, 173.3 [00105] FTIR (KBr): 1794.48,1734.58,1583.89,1241.66,1153.74,1096.50,765.65 12/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

BEISPIEL 13: 3,5-DI-0-(4-NITR0BENZ0YL)-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[00106] 1H-NMR (360 MHz) ppm 3.60 (m, 4H) ppm 4.78 (m, 2H) ppm 4.85 (m, 1H) ppm 5,84 (d, 1H, J=3.0Hz) ppm 8.31 (m, 8H) [00107] 13C-NMR (CDCIs) ppm 39.0,40.6,63.4,65.0,76.1,79.3,132.8,131.8,133.4,134.3,163.3, 164.1,173.2 [00108] FTIR (KBr): 1792.32,1721.47,1524.83,1348.75,1280.62,1104.11,716.85

BEISPIEL 14: 3,5-DI-0-(4-METHYLBENZ0YL)-D-ERYTHR0-PENT-2-(UL0S0N0 PROPAN-1,3-DIYL-DITHIOACETAL)-1,4-LACTON

[00109] Wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Art und Weise, ausgehend von 3,5-Di-hydroxy-D-erythro-pent-2-(ulosono propan-1,3-diyl-dithioacetal)-1,4-lacton (Produkt nach Beispiel 4), hergestellt.

[00110] 1H-NMR (360 MHz) ppm 1.96 (dd, 1H, J=12.8Hz, J=26.1Hz) ppm 2.21 (d, 1H, J=13.7Hz) ppm 2.43 (m, 6H) ppm 2.68 (dd, 2H, J=14.0Hz, J=26.2Hz) ppm 3.58 (t, 1H, J=13.3Hz) ppm 3.96 (t, 1H, J=12.7Hz) ppm 4.56 (dd, 1H, J=5.5Hz, J=12.4Hz) ppm 4.73 (dd, 1H, J=3.0Hz, J=12.4Hz) ppm 4.89 (dd, 1H, J=5.5Hz, J=9.0Hz) ppm 5.68 (d, 1H, J=6.5Hz) ppm 7.24 (dd, 4H, J=7.6Hz, J=24.4Hz) ppm 7.96 (dd, 4H, J=7.8Hz, J=23.7Hz) [00111] 13C-NMR (CDCIs) ppm 21.6,24.3,25.6,27.0,49.8,75.3,77.6,125.5,126.5,129.2,129.4, 129.9.130.3.144.1.145.0. 164.8.165.9.170.3 BEISPIEL 15: 3,5-DI-0-BENZ0YL-D-ERYTHR0-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIO-

ACETAL)-PENTOFURANOSE

[00112] Zu einer Lösung von 350 ml Tetrahydrofuran und 11,57 g (0,027 Mol) Lacton aus Beispiel 5, werden bei 0 °C 42,7 ml (0,043 Mol) Lithiumaluminium-tri-tert.-butyloxyhydridlösung (1.0 Mol in Tetrahydrofuran) langsam zugetropft. Nach Zutropfende wird bei dieser Temperatur das Reaktionsgemisch noch ca. 5 Stunden weiter gerührt bis eine klare Lösung vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird nach Reaktionsende zu einem Gemisch bestehend aus 1000 ml Dichlormethan und 467 ml 10%iger NaHC03-Lösung gegeben und in einen Schütteltrichter überführt. Die organische Phase wird 2x mit 700 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trennen der Phasen werden die organischen Phasen zu Trockene eingeengt. Es werden 11,0 g (0,025 Mol) Produkt als farbloses viskoses Öl erhalten.

[00113] 1H-NMR (500 MHz) ppm 3.30 (m, 4H) ppm 4.30 (td, 0.5H, J=4.6Hz, J=5.9Hz) ppm 4.65 (m, 2.5H) ppm 5.38 (s, 0.5H) ppm 5.57 (s, 0.5H) ppm 5.68 (m, 0.5H) ppm 5.77 (m, 0.5H) ppm 7.51 (m, 6H) ppm 8.04 (m, 4H) [00114] 13C-NMR (CDCI3) ppm 38.2,39.3,39.7,64.3,67.9,78.1,79.1,80.9,101.6,103.4,128.2, 129.8, 133.0,165.1,165.5,166.2 BEISPIEL 16: 3,5-DI-0-BENZ0YL-D-THREÖ-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIO-

ACETAL)-PENTOFURANOSE

[00115] Wird auf die in Beispiel 15 beschrieben Art und Weise, ausgehend von 3,5-Di-O-benzoyl-D-threo-pent-2-(ulosono ethan-1,2-diyl-dithioacetal)-1,4-lacton, hergestellt.

[00116] 1H-NMR (500 MHz) ppm 3.51 (m, 4H) ppm 4.63 (m, 2H) ppm 5.10 (td, 1H, J=5.1Hz, J=7.0Hz)) ppm 6.03 (dd, 1H, J=3.4Hz, J=10.4Hz) ppm 7.45 (m, 4H) ppm 7.59 (td, 2H, J=7.4Hz, J=23.9Hz) ppm 8.02 (m, 4H) [00117] 13C-NMR (CDCI3) ppm 39.9,40.3,61.7,67.2,76.5,77.7,128.1,128.3,129.0,129.7,130.0, 133.4.134.0. 164.6.165.8.173.3 m/z (ESMS, 150V): 431,1 [M+H] + 6 %; 453,1 [M+Na] + 100 %; 469,0 [M+K] + 10 % [00118] FTIR (KBr): 1776,2; 1743,7; 1715,42; 1267,9; 1109,7; 707,7 cm'1 13/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

BEISPIEL 17: METHYL 3,5-DI-0-BENZ0YL-D-ERYTHR0-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-PENTOFURANOSID

[00119] Zu einer auf 0 °C abgekühlten Lösung, bestehend aus 20 ml Tetrahydrofuran und 1,08 g (0,0025 Mol) Furanose hergestellt nach Beispiel 15, werden 0,12 g (0,003 Mol) Nah 60% ig gegeben. Anschließend wird eine Lösung, bestehend aus 0,41 g (0,00325 Mol) Dimethylsulfat und 3,0 ml Tetrahydrofuran, rasch zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit 50 ml 5%ig H2S04,2 mal mit 50 ml Na2CÖ3 und 2 mal mit 70 ml H20 extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und zur Trockene eingeengt. Es werden 0,924 g (0,002Mol) Rohprodukt als viskoses licht braunes Öl erhalten.

[00120] 1H-NMR (500 MHz) ppm 3.23 (t, 2H, J=5.6Hz) ppm 3.31 (m, 2H) ppm 3.46 (s, 2,4 H,-OCH3) ppm 3.51 (s, 0,6 H,-OCH3) ppm 4.39 (ddd, 1H, J=4.3Hz, J=5.9Hz, J=6.9Hz) ppm 4.48 (dd, 1H, J=5.8Hz, J=11.8Hz) ppm 4.63 (dd, 1H, J=4.1Hz, J=11.8Hz) ppm 4.96 (s, 0,8H,H1) ppm 5.15 (s,0,2 H.H1) ppm 6.02 (d, 1H, J=7.1Hz) ppm 7.48 (m, 6H) ppm 8.07 (m, 4H) [00121] 13C-NMR (CDCI3) ppm 39.3,55.9,65.1,75.1,78.4,78.7,109.5,110.1,128.3,128.4,129.9, 133.0,133.5,165.4,166.2 [00122] FTIR(KBr): 1724.79,1272.06,1117.97,1069.16,710.22

BEISPIEL 18: 1-0-ACETYL-3,5-DI-0-BENZ0YL-D-ERYTHRÖ-2-(UL0S0N0 ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-PENTOFURANOSE

[00123] Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung, bestehend aus 430 ml Dichlormethan und 11,6g (0,027 Mol) Furanose hergestellt nach Beispiel 15, werden 0,5 g (0,04 Mol) 4-Dimethylamminopyridin gegeben. Anschließend werden auf einmal 5,7 ml (0,059 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Lösung wird etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch hintereinander mit 180 ml 10%ig NaH-C03, 200 ml 5%ig H2SÖ4, 180 ml Na2CÖ3 und 600 ml H20 extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und zur Trockene eingeengt. Es werden 12 g (0,025 Mol) Produkt als viskoses farbloses Öl erhalten.

[00124] 1H-NMR (360 MHz) ppm 2.02 (s, 3Hß) ppm 2.19 (s, 3Halpha) ppm 3.23 (dd, 2H, J=4.8Hz, J=9.8Hz) ppm 3.38 (m, 2H) ppm 4.46 (m, 1H) ppm 4.71 (m, 2H) ppm 5.66 (d, 0.4H, J=1.7Hz) ppm 6.05 (d, 0.6H, J=7.0Hz) ppm 6.35 (s, 0.6H) ppm 6.50 (d, 0.4H, J=9.9Hz) ppm 7.49 (m, 6H) ppm 8.08 (m, 4H) [00125] 13C-NMR (CDCI3) ppm 21.0,39.3,39.5,40.0,64.1,74.9,75.3,79.6,80.1,83.5,101.6, 102.4,128.5,129.9,133.1,133.7,165.4,165.9,169.2

BEISPIEL 19: N-ACETYL-3',5'-DI-0-BENZ0YL-2'-(ETHAN-1,2-DIYL-DITHIÖACETAL)-ß,-D-CYTIDIN

[00126] In einem Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,153 g (0,001 Mol) N-Acetylcytosin, 15 ml Hexamethylendisilazan und 5 mg Ammoniumsulfat vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird zum Siedepunkt erhitzt, das Rückflußkochen solange fortgesetzt, bis eine vollkommen klare Lösung entstanden ist. Nach ca. 3 Stunden ist die Silylierung beendet. Das überschüssige Hexamethylensilazan wird am Rotavapor bis zur Trockene abgezogen. Nach Belüften des Rotavapors mit Argon werden zu diesem Rückstand 0,237 g (0,005 Mol) 1-O-Acetyl-furanose, hergestellt gemäß Beispiel 18, gelöst in 5 ml Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und zu dieser gekühlten Lösung wird eine Lösung, bestehend aus 1 ml Acetonitril und 0,111 g (0,0005 Mol) Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, auf einmal zugegeben. Anschließend wird das Eisbad entfernt und die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktion wird ca. nach 2 Stunden abgebrochen. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Dichlormethan zugegeben und die organische Phase nacheinander mit 50 ml 10%ig NaH-C03 und 2x 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Es werden 0,169 g (0,0003 Mol) Produkt als fester weißer Schaum als 14/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

Anomerengemisch erhalten. Die Zusammensetzung des anomeren Gemisches beträgt etwa alpha:beta=1,1:1. Der feste Rückstand wird mittels Säulenchromatography über Kieselgel (Cyc-lohexan:Aceton) gereinigt.

[00127] Es werden 0,060 g (0,1 mMol) α-Anomer und 0,040 g (0,07 mMol) ß-Anomer erhalten. ß-ANOMER

[00128] 1 H-NMR (500 MHz) ppm 2.27 (s, 3H) ppm 3.13 (m, 4H) ppm 4.51 (q, 1H, J=4.7Hz) ppm 4.76 (m, 2H) ppm 5.73 (d, 1H, J=4.6Hz) ppm 6.74 (s, 1H) ppm 7.41 (d, 1H, J=7.6Hz) ppm 7.48 (m, 4H) ppm 7.61 (dd, 2H, J=7.3Hz, J=12.3Hz) ppm 8.11 (m, 4H) ppm 8.17 (d, 1H, J=7.6Hz) ppm 10.09 (s, 1H) [00129] 13C-NMR(CDCI3)ppm24.9,38.7,39.9,62.9,76.2,80.1,89.6,96.0,128.8,130.0, 133.5,145.6, 155.2, 163.0,165.2,166.1,170.9

BEISPIEL 20: 3',5'-DI-0-BENZ0YL-2'-(ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-ß-D-URIDIN

[00130] Wird auf die im Beispiel 19 beschriebene Art und Weise, ausgehend von Uracil hergestellt.

ß-ANOMER

[00131] 1H -NMR (500 MHz) ppm 3.23 (m, 4H) ppm 4.49 (dd, 1H, J=4.9Hz, J=9.1Hz) ppm 4.74 (ddd, 2H, J=4.6Hz, J=12.3Hz, J=17.7Hz) ppm 5.63 (d, 1H, J=8.2Hz) ppm 5.73 (d, 1H, J=4.9Hz) ppm 6.50 (s, 1H) ppm 7.49 (td, 4H, J=7.7Hz, J=12.0Hz) ppm 7.62 (m, 2H) ppm 7.80 (d, 1H, J=8.2Hz) ppm 8.10 (dd, 4H, J=7.6Hz, J=16.5Hz) ppm 9.03 (s, 1H) [00132] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.7,40.0,62.7,76.0,80.0,89.3,101.6,128.6,129.8,140.5,150.4, 162.8,165.2,166.1 [00133] m/z (ESMS, 100V): 527.1 (M+1)+12 %, 549.1 (M+Na)+6 %; 565.1 (M+K)+28 %) [00134] FTIR (KBr): 1723.3, 1692.6, 1452.5, 1268.3, 1109.9 cm-1

a-ANOMER

[00135] 1 H-NMR (500 MHz)) ppm 3.23 (ddd, 1H, J=5.2Hz, J=6.2Hz, J=11.2Hz) ppm 3.35 (ddd, 1H, J=5.2Hz, J=6.7Hz, J=11.7Hz) ppm 3.47 (ddd, 1H, J=5.0Hz, J=6.7Hz, J=11.7Hz) ppm 3.66 (ddd, 1H, J=5.2Hz, J=6.1Hz, J=11.5Hz) [00136] ppm 4.72 (ddd, 2H, J=6.8Hz, J=11.7Hz, J=17.9Hz)) ppm 4.91 (m, 1H) ppm 5.75 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.2Hz) ppm 5.79 (d, 1H, J=1.1Hz) ppm 6.57 (s, 1H) ppm 7.47 (td, 5H, J=2.2Hz, J=7.8Hz) ppm 7.60 (m, 2H) ppm 7.96 (d, 2H, J=7.3Hz) ppm 8.12 (d, 2H, J=7.3Hz) ppm 9.66 (s, 1H) [00137] 13C-NMR (CDCI3) ppm 39.2,41.0,64.0,75.9,80.9,84.9,95.7,101.6,128.6,129.9,133.4, 134.0,139.6,150.9,163.5,164.7,166.1 [00138] m/z (ESMS, 200V): 549.1 (M+Na)+55 %

[00139] FTIR (KBr): 1723.3, 1690.3, 1453.0, 1259.6, 1107.4, 1091.7 cm-1 BEISPIEL21: 2'-(ETHAN-1,2-DIYL-DITHIOACETAL)-ß-D-CYTIDIN

[00140] Zu einer auf ca. 0 °C im Eisbad abgekühlten Suspension, bestehend aus 2 ml Methanol und 0,1 g (0,176 mMol) Nucleosid, hergestellt nach Beispiel 19 wird Ammoniak gasförmig eingeleitet. Die Reaktion wird ca. 12 Stunden fortgesetzt bis die Abspaltung der Schutzgruppen beendet worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei etwa 50°C abgezogen. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und 3 x mit 12 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 50°C im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden 0,05 g Produkt als fester weißer Schaum erhalten. 15/22

Claims

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 ß-ANOMER [00141] 1H-NMR (360 MHz) ppm 3.13 (m, 4H) ppm 3.60 (m, 2H) ppm 4.10 (m, 1H) ppm 5.75 (t, 1H, J=7.7Hz) ppm 6.20 (s, 1H) ppm 7.46 (m, 1H) ppm 7.81 (d, 1H, J=7.4Hz) [00142] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.0,38.2,59.4,78.2,79.4,83.6,93.4,127.9,142.3,155.9,165.3 a-ANOMER [00143] 1H-NMR (360 MHz) ppm 3.13 (m, 4H) ppm 3.60 (m, 2H) ppm 4.10 (m, 1H) ppm 5.75 (t, 1H, J=7.7Hz) ppm 6.30 (s, 1H) ppm 7.6 (d, 1H,J=7.4Hz) ppm 7.9 (d, 1H, J=7.4Hz) [00144] 13C-NMR (CDCIs) ppm 38.0,38.2,61.9,78.3,79.5,88.6,94.0,128.0,142.3,155.9,165.3 BEISPIEL 22: Z-DEOXY^'^'-DIFLUORO-S'.ö'-DI-O-BENZOYL-ß-D-URIDIN [00145] In einen Kolben gut gespült mit Argon werden 0,094 g (0,33 mMol) 1,3-Dibrom-3,5-dimethylhydantoin und 4,5 ml Dichlormethan vorgelegt. Die Suspension wird auf etwa - 85 °C abgekühlt und 0,165 ml (6,96 mMol) HF*Pyridin (70 %ig HF) langsam über eine Spritze zugegeben. Es wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung bestehend aus 0,158 g (0,3 mMol) Nucleosid, 3',5'-Di-0-benzoyl-2'-(ethan-1,2-diyl-dithioacetal)-ß-D-uridine, hergestellt nach Beispiel 20, gelöst in 1,5 ml Dichlormethan bei dieser tiefen Temperatur langsam zugegeben. Nach ungefähr 15 Minuten beginnt sich das Reaktionsgemisch langsam von farblos nach gelb und orange zu färben. Nach etwa
2 Stunden Reaktionszeit bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch auf - 30°C im Laufe einer halben Stunde erwärmt und zu dieser erwärmten Lösung werden noch weitere 15 ml Dichlormethan zugegeben. Das somit verdünnte Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung aus 50 ml Natriumhydrogencarbonat eingerührt und schnell ausgeschüttelt, wobei die Farbe blitzartig auf farblos umschlägt. Die organische Phase wird noch ein zweites Mal mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt und schließlich mit destilierten Wasser nochmals ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zur Trockene eingeengt und mittels Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 0,045 g Produkt erhalten. Patentansprüche 1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff einen Alkanoylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls durch Aryl oder Aryloxy substituiert, einen Aroylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Alkoxy-, Cyano- oder Phenylreste substituiert, einen Triphenylmethylrest, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methoxy- oder Methylgruppen substituiert, einen Pyranetherrest oder einen Triakyl-, Triaryl-, Aryl-Dialky- oder Diaryl-Alkylsilylrest mit 4-24 Kohlenstoffatomen bedeutet; in der R3 und R4 einen aliphatischen Rest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet ,oder R3 und R4 aber auch derart miteinander verbrückt sein können, dass die Gruppe .8-R, 16/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 einen 4 bis 7 gliedrigen Ring

bedeutet, worin R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n gleich 1, 2, 3 oder 4 sein kann, R5 entweder das Radikal einer Base der allgemeinen Formel 3 N

in der R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Alkanoyl- oder Aroylrest, oder das Radikal einer Base der allgemeinen Formel 4 O

in der R10 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Brom, Fluor, Chlor oder Jod bedeutet. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel 5 o

in der R11 und R12 unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R11 und R12 derart miteinander verbrückt sein können, dass die Gruppe einen 4 bis 7 gliedrigen Ring
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich 2'-(Ethan- 1.2- diyl-dithioacetal)-ß-D-cytidin bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich 2'-(Propan- 1.3- diyl-dithioactal)-ß-D-cytidin bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich N-Acetyl-3',5'-di-0-benzoyl-2'-(ethan-1,2-diyl-dithioacetal)-ß-D-cytidin bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich 2'-(Ethan- 1.2- diyl-dithioacetal)-ß-D-uridin bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich 2'-(Propan- 1.3- diyl-dithioacetal)-ß-D-uridin bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 1 gleich 3',5'-Di-0-benzoyl-2'-(ethan-1,2-diyl-dithioacetal)-ß-D-uridin bedeutet.
9. Verbindungen der Formel 7 worin R3 und R4 die in Anspruch 1 und R11 ,R12 und R15 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutungen haben.
10. Verbindungen der Formel 8 worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
11. Verbindungen der Formel 10 worin R1,R2,R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
12. Verbindungen der Formel 2 worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 und R16 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutungen haben.
13. Verbindungen der Formel 16 worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 und R17 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutungen haben.
14. Verbindungen der Formel 17 worin R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 und R18 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutungen haben.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe

einen 1,3-Dithiolan- oder 1,3-Dithian-Ring bedeutet. 20/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15
16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel 5 λΛ» v-l o Rh' R11 und R12 jeweils ein Methylrest bedeutet.
17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 6 gleich 1,3-Dithiolan-2-carbonsäure-ethylester s ,o bedeutet.

17/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 bedeutet in welchem R11 und R12 jeweils eine CH2 Gruppe, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n gleich 1, 2, 3 oder 4 sein kann, mit einer Dithioverbindung der allgemeinen Formel 6

in der R3 und R4 die in Anpruch 1 definierte Bedeutung beibehalten, R15 ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer anorganischen Base, in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 7

umsetzt, in der R11, R12 und R15 die oben definierte Bedeutung und R3, R4 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung beibehalten, und die Verbindung der allgemeinen Formel 7 in Gegenwart einer starken Säure, ausgewählt vorzugsweise aus der Gruppe ein- bis fünfmolare Salzsäure oder Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Alkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluoressigsäure, stark saures lonenaustauscherharz, in einem Lösungsmittelgemisch, ausgewählt vorzugsweise aus der Gruppe eines Gemisches aus Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acetonitril, und 5 bis 70 Gew. % Wasser, zu einem Lacton der allgemeinen Formel 8 reagieren lässt,

in der R1 gleich Wasserstoff, R2, R3, R4 die die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen beibehalten, den Wasserstoff der Reste R1 und R2, falls beide Wasserstoff dedeuten, durch je eine Hydroxyschutzgruppe, definiert in Anspruch 1, ersetzt, wobei Produkte der Formel 8 entstehen, in der die Reste R1 und R2 außer Wasserstoff, R3 und R4 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung beibehalten; die lactonische Ketogruppe der Formel 8 mit einem Hydrid, ausgewählt vorzugsweise aus der Gruppe Lithiumaluminiumhydrid, Diisobu-tylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium-tri-tert.-butyloxyhydrid, zum Lactol der allgemeinen Formel 10 reduziert R,0-

in der R3, R4 und R1,R2 außer Wasserstoff die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen beibehalten; die acetalische Hydroxygruppe der Formel 10 durch Acylierung, Alkylierung 18/22 österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15 oder Sulfonylierung aktiviert wird, indem entweder die Hydroxygruppe mit einem Acylie-rungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Carbonsäurehalogenide oder Carbonsäureanhydride.zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 2

umgesetzt wird, in der R1, R2,außer Wasserstoff, sowie R3 und R4 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen beibehalten, R16 ein Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aroylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder die Hydroxygruppe der Formel 10 mit einem Alkylierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulfat mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 16

umgesetzt wird, in der R1, R2 außer Wasserstoff, sowie R3 und R4 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen beibehalten, R17 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder die Hydroxygruppe der Formel 10 mit einem Sulfonylierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Alkylsulfonsäurechloride mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Fluorid substituiert, oder Arylsulfonsäurehalogenid mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylreste oder durch 1 bis 3 Halogenatomen substituiert, oder einem perfluorierten Alkylsulfonsäureanhydrid mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einem A-rylsulfonsäureanhydrid mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogenatomen substituiert, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 17 RiO-

umgesetzt wird , in der R1, R2 außer Wasserstoff, sowie R3 und R4 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen beibehalten, R18 entweder ein Alkysulfonyllrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Fluorid substituiert, oder ein Arylsulfonylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogenatomen substituiert, bedeutet; und eine Verbindung entweder der Formel 2 oder Formel 16 oder Formel 17 mit einer sily-lierten Base der allgemeinen Formel 12 19/22

österreichisches Patentamt AT 509 773 B1 2011-11-15

in der R19, R20, R21 unabhängig voneinander ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R10 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung beibehält, Z entweder Sauerstoff, die Radikale NH oder N-Acyl,worin Acyl ein Alkanoylrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls durch Aryl oder Aryloxy substituiert, oder ein Aroylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkyl-, Alkoxy-, Cyano- Nitro- oder Phenylreste, oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert, bedeutet; in Gegenwart eines Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von - 50 bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 6 gleich 1,3-Dithian-2-carbonsäure-ethylester ro bedeutet.
19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 7 gleich Ethyl (3R)-2-(ethan 1,2-diyl-dithioacetal)-3-hydroxy-4,5-0-(1-methylethyliden) pentanoat OH O

bedeutet.
20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 7 gleich Ethyl (3R)-2-(propan 1,3-diyl-dithioacetal)-3-hydroxy-4,5-0-(1 -methylethyliden) pentanoat

u bedeutet.

21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Formel 2 gleich 1-O-Acetyl-3,5-di-0-benzoyl-D-erythro-2-(ulosono ethan-1,2-diyl-dithioacetal)-pentofuranose bedeutet.
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