EA012299B1 - Способ очистки транс-(-)-δ-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-δ-тетрагидроканнабинола - Google Patents

Abstract

Описаны способы получения транс-(-)-Δ-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Δ-тетрагидроканнабинола. По одному из вариантов композицию на основе транс-(-)-Δ-тетрагидроканнабинола получают путем разделения композиции, содержащей (±)-Δ-тетрагидроканнабинол, на хиральной стационарной фазе с получением композиции на основе транс-(-)-Δ-тетрагидроканнабинол, содержащей по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Δ-тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество транс-(-)-Δ-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Δ-тетрагидроканнабинола.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к способам очистки транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)Д⁹-тетрагидроканнабинола; к композициям, содержащим очищенные формы транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола, и к способам лечения или профилактики состояния, такого как боль, рвота, потеря аппетита или потеря веса, включающим введение очищенной формы транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола пациенту, нуждающемуся в этом.

Уровень техники (-)-6а,10а-транс-Д⁹-тетрагидроканнабинол («(-)-Д⁹-ТНС») отвечает, в основном, за противорвотное действие, связанное с коноплей (8.Е. 8а11еп е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 302: 135 (1980); А.Е. Скапд е! а1., Сапсег 47: 1746 (1981) и Ό.8. Рок!ег е! а1., 1. Ат. Меб. Акзо. 245: 2047 (1981)). Сообщается, что и транс-(-)-Д⁹ТНС, и транс-(+)-Д⁹-ТНС, транс-(-)- и (+)-энантиомеры, соответственно, транс-(±)-Д⁹-ТНС, пригодны для лечения боли, причем транс-(-)-Д⁹-ТНС является более активным, чем транс-(+)-Д⁹-ТНС (см., например, 6. 1опек е! а1., Вюекет. Ркагтасо1. 23: 439 (1974); 8.Н. Яо1й, Сап. 1. Рку§ю1 Ркагтасо1. 56: 968 (1978); В.Я. Магйп е! а1., Ьйе 8аепее5 29: 565 (1981); М. Кекйтап е! а1., Мо1. Ркагтасо1. 34: 823 (1988) и М. Яекктап е! а1., Мо1. Ркагтасо1. 40: 547 (1991)). Сообщается также, что транс-(-)-Д⁹-ТНС пригоден также в качестве противорвотного средства для снятия тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию при лечении рака, и для стимулирования увеличения веса у пациентов, страдающих от симптоматической ВИЧ-инфекции (см. патент США № 6703418 В2, Р1а§8е). Инкапсулированный состав синтетического транс-(-)-Д⁹-ТНС («дронабинол») в кунжутном масле в настоящее время продается как Маппо1® Иштеб Ркагтаееибеак, 1пс., с дозами 2,5, 5 и 10 мг.

Транс-(-)-Д⁹-ТНС можно экстрагировать из гашиша (см. Υ. 6аош е! а1., 1. Ат. Скет. 8ое. 93: 217 (1971) и патент США № 6365416 В1, ЕпкоЫу е! а1.). Однако концентрация транс-(-)-Д⁹-ТНС в гашише колеблется только от примерно 1 до 5% в зависимости от источника и даже после экстракции транс-(-)Д⁹-ТНС должен быть отделен от других примесей, таких как изомеры каннабиноида.

Я.Е. Тигк е! а1., 1. Рйагш. Ркагтас. 23: 190-195 (1971) описывает способ выделения транс-(-)-Д⁹-ТНС из марихуаны, но продукт содержал неопределенное количество карбоксильных предшественников ТНС.

Следующие параграфы относятся к известным способам, которые описывают получение транс-(-)Д⁹-ТНС или (±)-Д⁹-ТНС.

В патенте США № 3560528, Ре1п/бка. описано взаимодействие (+)-п-мента-2,8-диен-1-ола с оливетолом в присутствии п-толуолсульфокислоты моногидрата («РТ8А-Н₂О») или трифторуксусной кислоты в среде бензола с обратным холодильником с получением (-)-Д⁸-ТНС, который может быть превращен в транс-(-)-Д⁹-ТНС при добавлении НС1 с последующим дегидрохлорированием (см. Υ. Меейои1ат е! а1., 1. Ат. Скет. 8ое. 89: 4553 (1967); и Я. Мескои1ат е! а1., 1. Ат. Скет. 8ое. 94: 6159 (1972)).

Патент США № 4025516, Яахбап е! а1., описывает реакцию смеси цис/транс-(+)-п-мента-2,8-диен-1ола с оливетолом в среде инертного органического растворителя в присутствии избытка нещелочного дегидратирующего агента и кислого катализатора с образованием транс-(-)-Д⁹-ТНС; в этом патенте описана также реакция (-)-каннабидиола («(-)-СВИ») или (-)-аномального-СВИ («(-)-ан-СВИ») с кислотой Льюиса, такой как трехфтористого бора диэтиловый эфир («ВЕ₃-Е!₂О») в среде инертного растворителя в безводных условиях образования транс-(-)-Д⁹-ТНС.

Я.К. Яахбап е! а1., 1. Ат. Скет. 8ое. 96: 5860 (1974) описывают взаимодействие смеси цис/транс(+)-п-мента-2,8-диен-1-ола с оливетолом в присутствии 1% ВЕ₃-Е!₂О, метиленхлорида и безводного сульфата магния с получением транс-(-)-Д⁹-ТНС.

В патенте США № 4381399, О1кеп е! а1., описан способ выделения транс-(-)-Д⁹-ТНС из сырой синтетической смеси, этот способ включает этерификацию сырой смеси, выделение полученного эфира транс(-)-Д⁹-ТНС, гидролиз этого эфира и дистилляцию транс-(-)-Д⁹-ТНС при пониженном давлении.

К.Е. Еакгеийо1!7 е! а1., 1. Ат. Скет. 8ое. 89: 5934-5941 (1967) описывают гидролиз (±)-1-мнитробензолсульфонат-6а,10а-транс-Д⁹-тетрагидроканнабинола при помощи №1ОН в водном метаноле с получением (±)-Д⁹-ТНС, который затем перекристаллизовывали из гексана.

Е.6. Тау1ог е! а1. в 1. Ат. Скет. 8ое. 88; 367 (1966) описывают реакцию цитраля с оливетолом в среде подкисленного этанола с получением (±)-Д⁹-ТНС с выходом около 35%.

8.Ь. Ьеуш е! а1., в 1. Скгоша!одг. А 654: 53-64 (1993) описывают способ разрешения транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из композиции, содержащей эквимолярные количества транс-(-)- и (+)-энантиомеров.

Несмотря на наличие этих способов до сих пор существует необходимость в создании усовершенствованных способов получения транс-(-)-Д⁹-ТНС в чистом или практически чистом виде.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способам получения композиции, которая содержит транс-(-)-Д⁹ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Согласно одному из вариантов настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общий вес каннабиноидов.

- 1 012299

По другому варианту изобретение относится к способу получения композиции, содержащей транс(-)-\⁹-ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-\⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(-)-\⁹-ТНС, причем (±)-\⁹-ТНС получен из кристаллического (±)-\⁹-ТНС.

По еще одному варианту данное изобретение относится к способу получения композиции транс-(-)\⁹-ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-\⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(-)-\⁹-ТНС, содержащей по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-\⁹-ТНС в расчете на общее количество транс-(-)-\⁹-ТНС и транс-(+)\⁹-ТНС, причем (±)-\⁹-ТНС получен при кристаллизации транс-(-)-\⁹-ТНС и транс-(+)-\⁹-ТНС из первой композиции, содержащей транс-(-)-\⁹-ТНС, транс-(+)-\⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-\⁹-ТНС и жидкой фазы.

Данное изобретение относится также к способам получения композиции, содержащей по меньшей мере около 98 вес.% транс-(+)-\⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

По одному из вариантов изобретение относится к способу получения композиции, содержащей транс-(+)-\⁹-ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-\⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(+)-\⁹-ТНС, причем (±)-Δ⁹ТНС получен из кристаллического (±)-\⁹-ТНС.

По другому варианту данное изобретение относится к способу получения композиции транс-(+)-\⁹ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-\⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(+)-\⁹-ТНС, содержащей по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(+)-\⁹-ТНС в расчете на общее количество транс-(+)-\⁹-ТНС и транс-(-)-\⁹ТНС, причем (±)-\⁹-ТНС получен при кристаллизации транс-(-)-\⁹-ТНС и транс-(+)-\⁹-ТНС из первой композиции, содержащей транс-(-)-\⁹-ТНС, транс-(+)-\⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-\⁹-ТНС и жидкой фазы. Изобретение относится также к композициям, содержащим или транс-(-)-\⁹-ТНС, или транс-(+)-\⁹-ТНС.

Данное изобретение будет более понятно из следующего подробного описания и иллюстративных примеров, которые описывают не ограничивающие варианты изобретения.

Подробное описание изобретения Определения

Используемый общий термин «\⁹-ТНС» относится к транс-(-)-\⁹-ТНС, транс-(+)-\⁹-ТНС, (±)-Δ⁹ТНС или к любой их смеси.

Транс-(-)-\⁹-ТНС имеет структуру, представленную формулой (1а)

Транс-(+)-\⁹-ТНС имеет структуру, представленную формулой (1Ь)

Используемый общий термин «\⁸-ТНС» относится к (-)-\⁸-ТНС, (+)-\⁸-ТНС, (±)-\⁸-ТНС или к любой их смеси.

- 2 012299

Используемый общий термин «СВИ» относится к (-)-СВИ, (+)-СВИ, (±)-СВИ и к любой их смеси.

Используемый общий термин «СВИ-бис-1,3-(3,5-динитробензоат)» относится к (-)-СВИ-бис-(3,5динитробензоату), (+)-СВИ-бис-(3,5-динитробензоату) или к любой их смеси.

- 3 012299 (-)-СВИ-бис-(3,5-динитробензоат) имеет структурную формулу (4а)

где К обозначает -С(О)(3,5-С₆И₃^О₂)₂).

(+)-СВИ-бис-(3,5-динитробензоат) имеет структурную формулу (4Ь)

где К обозначает-С(О)(3,5-С₆И₃^О₂)₂).

Используемый общий термин «транс-Л⁹-ТНС-карбоновая кислота» относится к транс-(-)-Л⁹-ТНСкарбоновой кислоте, транс-(+)-Л⁹-ТНС-карбоновой кислоте, транс-(±)-Л⁹-ТНС-карбоновой кислоте или к любой их смеси.

Транс-(+)-Л⁹-ТНС-карбоновая кислота имеет структуру формулы (5Ь)

- 4 012299

Термин «галоид» относится к фториду, хлориду, бромиду или иодиду. Термин «гало» относится к -Р, -С1, -Вг или -I.

Термин «(С1-С₄)алкил» обозначает насыщенный линейный или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами насыщенных линейных (С₁-С₄)алкилов являются метил, этил, н-пропил и н-бутил. Примерами насыщенных разветвленных (С₁-С₄)алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Выражение «безводный органический растворитель», если не указано иное, означает органический растворитель, содержащий такое количество воды, которое меньше примерно 0,01 вес.% в расчете на общее количество воды и органического растворителя.

Термин «каннабиноиды» относится к Д⁹-ТНС, включая транс-Д⁹-ТНС и цис-Д⁹-ТНС; структурные изомеры Д⁹-ТНС, имеющие молекулярную формулу С21Н30О2, включая Д⁸-ТНС, (-)-Д⁸-изо-ТНС и (+)-Д⁸изо-ТНС; каннабинол и структурные изомеры каннабинола, имеющие молекулярную формулу С21Н₂₈О₂; Д⁹-ТНС карбоновую кислоту; предшественники Д⁹-ТНС, включая СВИ, ан-СВИ, (+)-ан-СВИ, оливетол, (+)-п-мента-2,8-диен-1-ол и (-)-п-мента-2,8-диен-1-ол; их смеси и производные, включая кислоты, простые эфиры, сложные эфиры, амины и т.п.

Если не оговорено иное, выражение «каннабиноидные примеси» означает каннабиноиды, отличные от транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Если иное не оговорено, общий термин «Д⁹-ТНС-карбоновая кислота» означает (-)-Д⁹-ТНСкарбоновую кислоту, (+)-Д⁹-ТНС-карбоновую кислоту или (±)-Д⁹-ТНС-карбоновую кислоту.

Используемое выражение «кристаллический (±)-Д⁹-ТНС» означает твердую форму Д⁹-ТНС, содержащую примерно эквимолярные количества транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС и имеющую содержание транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС, которое равно по меньшей мере примерно 95 вес.% в расчете на общий вес каннабиноидов. Используемый термин «пациент» обозначает животное, включая, без ограничения, такое животное, как корова, лошадь, овца, свинья, цыпленок, индейка, кошка, собака, мышь, крыса, кролик, морская свинка и т.д., более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

Методы очистки транс-(-)-Д⁹-ТНС

Как указано выше, данное изобретение относится к способам получения композиций, содержащих по меньшей мере около 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

По одному из вариантов изобретение относится к способу, включающему разделение на хиральной стационарной фазе композиции, содержащей (±)-Д⁹-ТНС и растворитель - элюент, с получением композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС, при этом (±)-Д⁹-ТНС получен из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС. Не намереваясь ограничиться какой-либо теорией, заявители полагают, что примеси каннабиноидов, обычно содержащиеся в композициях на основе Д⁹-ТНС, практически, если не полностью, удаляются, когда транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС образуют кристаллический (±)-Д⁹-ТНС. Последующее разрешение (±)-Д⁹-ТНС, полученного из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, при помощи элюирующего растворителя на хиральной стационарной фазе приводит к получению композиции, содержащей по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общий вес каннабиноидов.

По одному из вариантов изобретение относится к способу получения композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-Д⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(-)-Д⁹-ТНС, причем (±)-Д⁹ТНС получен из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС.

По другому варианту изобретение относится к способу получения композиции, содержащей транс(+)-Д⁹-ТНС, включающему разделение на хиральной стационарной фазе композиции, содержащей (±)-Д⁹ТНС и элюирующей растворитель, с получением композиции транс-(+)-Д⁹-ТНС, причем (±)-Д⁹-ТНС получен из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС.

Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС, используемый по данному изобретению, может быть получен любым известным или созданным позднее методом. Например, не ограничивающий способ получения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС включает кристаллизацию из первой композиции, включающей транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-Д⁹ТНС, как описано ниже в стадии кристаллизации.

По другому варианту изобретение относится к способу получения композиции транс-(-)-Д⁹-ТНС, включающему разделение композиции, содержащей (±)-Д⁹-ТНС и элюирующей растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащей по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹ТНС, причем (±)-Д⁹-ТНС получен при кристаллизации транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС и жидкой фазы.

- 5 012299

По еще одному варианту данное изобретение относится к способу получения композиции транс-(-)Д⁹-ТНС, включающему разделение на хиральной стационарной фазе композиции, содержащей (±)-Δ⁹ТНС и элюирующей растворитель, с получением композиции транс-(+)-Д⁹-ТНС. содержащего по меньшей мере около 98 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество транс-(+)-Д⁹-ТНС и транс-(-)Δ⁹-ΊΉΟ. при этом (±)-Д⁹-ТНС получен кристаллизацией транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из первой композиции. включающей транс-(-)-Д⁹-ТНС. транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель. с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС и жидкой фазы.

Композиции. содержащие транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. пригодные для получения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС. могут быть получены методами. описанными в стадии кристаллизации.

Стадия кристаллизации

Как отмечено выше. по одному из вариантов кристаллический (±)-Д⁹-ТНС может быть получен путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из композиции. включающей транс-(-)-Д⁹-ТНС. транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель. с получением кристаллического (±)-Δ⁹-ΊΉΠ и жидкой фазы («стадия кристаллизации»). Композиции. содержащие транс-(-)-Д⁹-ТНС. транс-(+)-Д⁹ТНС и неполярный органический растворитель. используемые на стадии кристаллизации. могут быть получены любым известным или созданным позднее способом.

Например. кристаллический (±)-Д⁹-ТНС может быть получен при контактировании подходящего количества транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС с неполярным органическим растворителем. Порядок и скорость добавления транс-(-)-Д⁹-ТНС. транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярного органического растворителя не являются критическими. Они могут вводиться последовательно или практически одновременно. Например. транс-(-)-Д⁹-ТНС. возможно в присутствии неполярного органического растворителя. и транс-(+)-Д⁹ТНС. возможно также в присутствии неполярного органического растворителя. могут быть добавлены к неполярному органическому растворителю. Точно так же транс-(+)-Д⁹-ТНС в присутствии неполярного органического растворителя и транс-(-)-Д⁹-ТНС в присутствии неполярного органического растворителя могут быть смешаны.

Транс-(-)-Δ⁹-ΊΉΟ может быть получен из природных веществ или путем синтеза. По одному из вариантов транс-(-)-Д⁹-ТНС получают из такого природного продукта. как. например. гашиш или марихуана (см. Υ. Оаош е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 93: 217 (1971) и патент США № 6365416 В1. ЕПоЫу е! а1.).

Транс-(-)-Δ⁹-ΊΉΠ может быть также получен известными методами синтеза. включающими. но без ограничения. реакцию цис/транс смеси (+)-п-мента-2.8-диен-1-ола с оливетолом в присутствии кислого катализатора. такого как п-толуолсульфокислота. и дегидратирующего агента (см. патент США № 3560528. Ре1пхПка. и патент США № 4025516. Кахйап е! а1.); реакцию (-)-СВЭ с кислотой Льюиса. такой как ВР₃-Е!₂О в среде инертного растворителя в безводных условиях (см. патент США № 4025516. Кахйап е! а1. и заявку \УО 03/070506) или реакцию (-)^⁸-ТНС с НС1 с последующим дегидрохлорированием (см. Υ. Мес1ои1ат е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 89: 4553 (1967); и К. Мес1ои1ат е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 94: 6159 (1972)). Или же транс-(-)-Д⁹-ТНС может быть получен способами. описанными в примерах.

Транс-(+)-Д⁹-ТНС. который не известен в природе. можно получить известными методами синтеза. включая. но без ограничения. реакцию (+)-Δ⁸-ΊΉΠ с НС1 с последующим дегидрохлорированием (см. К. Мес1юи1ат е! а1.. 1. Ат. С’Нет. 8ос. 94: 6159 (1972)). Или же транс-(+)-Д⁹-ТНС может быть получен способами. описанными в примерах. По одному из вариантов транс-(+)-Д⁹-ТНС. используемый на стадии кристаллизации. «возвращается в цикл» с предыдущей стадии разрешения (±)-Д⁹-ТНС на хиральной стационарной фазе. как описано в стадии разрешения.

По другому варианту транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. применяемые на стадии кристаллизации. могут быть получены в виде смеси энантиомеров методом прямого синтеза. Когда применяют метод синтеза. отношение транс-(-)Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС может меняться в зависимости от оптической чистоты реагентов и метода синтеза. По одному из вариантов транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС получают в примерно эквимолярных количествах путем синтеза с применением рацемических реагентов. Не ограничивающие методы получения транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС путем прямого синтеза включают реакцию цитраля и оливетола в присутствии кислоты Льюиса (см. К. Мес1ои1ат е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 94: 6159 (1972)) или гидролиз (±)-1-м-нитро-бензолсульфаноата-6а.10а-транс-Д⁹-ТНС ИаОН в среде водного метанола (см. К.Е. Ра11геп1ю11х е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 89: 5934-5941 (1967)). Или же (±)-Д⁹-ТНС может быть получен способами. описанными в примерах.

По еще одному варианту транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. применяемые на стадии кристаллизации. могут быть получены из производных транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. Например. смесь транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС может реагировать с группой. защищающей фенол. такой как мнитробензолсульфонатная. и кристаллизоваться с получением 2-м-нитробензолсульфонат-(±)-Д⁹-ТНС (см. патент США № 3507885. Ра11геп1ю11х. и К.Е. Ра11геп1ю11х е! а1.. 1. Ат. С1ет. 8ос. 89: 5934-5941 (1967)). Затем у 2-м-нитробензолсульфонат-(±)-Д⁹-ТНС может быть снята защита. и полученная композиция. содержащая транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. может кристаллизоваться из композиции. со

- 6 012299 держащей транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС и не полярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС. Отношение транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС, применяемых на стадии кристаллизации, может меняться. По одному из вариантов транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС. По другому варианту транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в количестве от примерно 0,9 до примерно 1,1 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС. По еще одному варианту транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в количестве от примерно 0,95 до примерно 1,05 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС. Еще по одному варианту транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в количестве 1 мольный эквивалент на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Не ограничивающие примеры неполярных органических растворителей, применяемых на стадии кристаллизации, включают алифатические (С₄-С1₀)углеводороды, такие как бутан, пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, в том числе, линейные алифатические углеводороды, разветвленные алифатические углеводороды и циклические алифатические углеводороды или их смеси.

По одному из вариантов неполярный органический растворитель на стадии кристаллизации представляет собой линейный или разветвленный гептан. По другому варианту неполярный органический растворитель на стадии кристаллизации представляет собой пентан, гексан, гептан, октан или изооктан. По еще одному варианту неполярный органический растворитель на стадии кристаллизации представляет собой н-гептан.

Количество неполярного органического растворителя, применяемого на стадии кристаллизации, может меняться и будет частично зависеть от количества и вида примесей каннабиноидов и температуры. Обычно неполярный органический растворитель содержится в количестве, достаточном для получения смеси, имеющей концентрацию Д⁹-ТНС от примерно 1 до примерно 95 вес.%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 75 вес.%, более предпочтительно от примерно 40 до примерно 60 вес.% в расчете на общее количество Д⁹-ТНС и неполярного органического растворителя.

Стадию кристаллизации проводят в течение времени и при температуре, которые достаточны для получения кристаллов (±)-Д⁹-ТНС. Время, достаточное для кристаллизации (±)-Д⁹-ТНС, составляет от примерно 1 до примерно 200 ч, по другому варианту - от примерно 5 до примерно 150 ч; еще по одному варианту - от примерно 25 до примерно 100 ч и еще по одному варианту - от примерно 30 до примерно 75 ч. Обычно температура, достаточная для получения кристаллов (±)-Д⁹-ТНС, равна от примерно -78 до примерно 100°С; по другому варианту - от примерно -50 до примерно 25°С; по еще одному варианту - от примерно -30 до примерно 0°С и еще по одному варианту - от примерно -25 до примерно -15°С.

По некоторым вариантам стадию кристаллизации проводят при двух или более температурах. По одному из вариантов композицию, содержащую транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, получают вначале при температуре, равной, например, 20°С или выше. Не намереваясь ограничиться какой-либо теорией, заявители полагают, что образование композиции при температуре 20°С или выше повышает растворимость транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС в неполярном органическом растворителе. Затем температура смеси может быть снижена до второй температуры, равной, например, 0°С или ниже. Опять-таки, не намереваясь ограничиться какой-либо теорией, заявители полагают, что выдержка смеси при температуре 0°С или ниже уменьшает растворимость (±)-Д⁹-ТНС и способствует кристаллизации. Температура смеси может быть понижена дальше до третьей температуры, равной, например, -(20-15)°С. Как отмечено выше, полагают, что такое снижение температуры способствует процессу кристаллизации (±)-Д⁹-ТНС.

По одному из вариантов транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС растворяют в неполярном органическом растворителе, полученный раствор охлаждают до примерно 0°С, полученную смесь далее охлаждают до примерно -15°С и полученный кристаллический (±)-Д⁹-ТНС отделяют от жидкой фазы.

По другому варианту стадию кристаллизации проводят в присутствии зародышевых кристаллов. Обычно зародышевые кристаллы, если они применяются, добавляют к холодной (например, 0°С или ниже) смеси, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель. По одному из вариантов зародышевые кристаллы являются (±)-Д⁹-ТНС.

Прохождение стадии кристаллизации может контролироваться визуально или обычными аналитическими методами, включая, но не ограничиваясь этим, тонкослойную хроматографию («О-С»), газожидкостную хроматографию («ОЬС»), инфракрасную спектроскопию («1К»), спектроскопию Рамана («Катап») и ядерный магнитный резонанс («ΝΜΚ»), такой как ¹Н или ^Ι3ί.’ΝΜΚ.

Стадию кристаллизации можно проводить при пониженном давлении, атмосферном давлении или при повышенном давлении. По одному из вариантов стадию кристаллизации проводят при атмосферном давлении.

По одному из вариантов некоторые примеси удаляют из композиций транс-(-)-Д⁹-ТНС и/или транс(+)-Д⁹-ТНС до проведения стадии кристаллизации. Не ограничивающие методы удаления примесей до проведения стадии кристаллизации включают колоночную хроматографию (см. стадию разрешения) или экстракцию в основных условиях, как описано ниже.

- 7 012299

По одному варианту (-)-Д⁹-ТНС, (+)-Д⁹-ТНС или (±)-Д⁹-ТНС контактируют с основанием до проведения стадии кристаллизации.

По другому варианту изобретение относится также к способу очистки транс-(+)-Д⁹-ТНС, транс-(-)Д⁹-ТНС или транс-(±)-Д⁹-ТНС («способ очистки Д⁹-ТНС»), включающему контактирование транс-(+)-Д⁹ТНС, транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(±)-Д⁹-ТНС с первым несмешивающимся с водой органическим растворителем, смешивающимся с водой спиртом, водой и гидроокисью щелочного металла («стадия контактирования с едкой щелочью») с получением двухфазной смеси, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спирто-каустическую фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что стадия контактирования с едкой щелочью обеспечивает экстракцию примесей из спирто-каустической фазы, содержащей Д⁹-ТНС, в первую органическую фазу, эти примеси могут мешать или предотвращать (±)-Д⁹-ТНС от кристаллизации из композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель.

Количество гидроокиси щелочного металла, применяемой на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно колеблется от примерно 1 до примерно 1000 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-Д⁹-ТНС; по другому варианту количество гидроокиси щелочного металла, применяемой на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно колеблется от примерно 10 до примерно 100 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-Д-ТНС; и по еще одному варианту количество гидроокиси щелочного металла, применяемой на стадии контактирования с едкой щелочью, колеблется от примерно 25 до примерно 55 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-Д⁹-ТНС.

Не ограничивающие примеры смешивающихся с водой спиртов, используемых на стадии контактирования с едкой щелочью, включают метанол, этанол, изопропанол или любую их смесь.

По одному из вариантов смешивающийся с водой спирт представляет собой метанол.

Количество смешивающегося с водой спирта, применяемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно составляет от примерно 1 до примерно 100 вес.ч. в расчете на вес гидроокиси щелочного металла; по другому варианту количество смешивающегося с водой спирта, применяемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно составляет от примерно 1 до примерно 25 вес.ч. в расчете на вес гидроокиси щелочного металла; и еще по одному варианту количество смешивающегося с водой спирта, применяемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно составляет от примерно 5 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес гидроокиси щелочного металла.

Не ограничивающие примеры не смешивающихся с водой органических растворителей, применяемых на стадии контактирования с едкой щелочью, включают неполярные органические растворители, описанные выше для стадии кристаллизации. По одному из вариантов первым растворителем, не смешивающимся с водой, является гептан.

Количество первого растворителя, не смешивающегося с водой, используемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно равно от примерно 1 до примерно 1000 вес. ч. в расчете на вес Д⁹ТНС; по другому варианту количество первого растворителя, не смешивающегося с водой, используемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно равно от примерно 5 до примерно 100 вес.ч. в расчете на вес Д⁹-ТНС; еще по одному варианту количество первого растворителя, не смешивающегося с водой, используемого на стадии контактирования с едкой щелочью, обычно равно от примерно 5 до примерно 20 вес.ч. в расчете на вес Д⁹-ТНС.

Стадию контактирования с едкой щелочью проводят известными методами, такими как, без ограничения, перемешивание, встряхивание, встречный каскад, ультразвуковое воздействие, примешивание, подача насосом. Стадию контактирования с едкой щелочью можно осуществлять также методами, применяемыми для экстракции жидкости жидкостью (см., например, Ьо с1 а1., ЕхГгасбоп, ίη 7 Кик-ОШтет Епсус. ОГ С1ет. Тес1то1. 349-381 (4¹¹' еб. 1993), содержание этого источника полностью включено в качестве ссылки).

Стадию контактирования с едкой щелочью обычно проводят в течение примерно 0,25-50 ч; по другому варианту - от примерно 0,25 до примерно 10 ч и еще по одному варианту - от примерно 0,25 до примерно 2 ч.

Стадию контактирования с едкой щелочью обычно проводят при температуре от примерно 0 до примерно 100°С; по другому варианту - от примерно 20 до примерно 50°С и еще по одному варианту - от примерно 20 до примерно 30°С.

Стадию контактирования с едкой щелочью можно проводить при пониженном давлении, при атмосферном давлении (а именно, около 1 атм) или при повышенном давлении. По одному из вариантов стадию контактирования с едкой щелочью проводят при атмосферном давлении.

С помощью обычных методов, описанных для стадии кристаллизации, можно осуществлять мониторинг стадии контактирования с едкой щелочью.

По другому варианту способ очистки транс-Д⁹-ТНС по изобретению включает контактирование спирто-щелочной фазы с кислотой для получения спиртовой фазы, обработанной кислотой. Не ограничиваясь какой-либо теорией, заявители полагают, что транс-Д⁹-ТНС не смешивается с подкисленной спиртовой фазой. Не ограничивающие примеры пригодных кислот включают лимонную кислоту, уксус

- 8 012299 ную кислоту и т.п. По одному из вариантов такой кислотой является лимонная. Обычно кислоту добавляют в количестве, достаточном для достижения величины рН от примерно 5 до примерно 9. По другому варианту кислоту добавляют в количестве, достаточном для достижения величины рН от примерно 6 до примерно 8; еще по одному варианту кислоту добавляют в количестве, достаточном для достижения величины рН от примерно 7 до примерно 8. По еще одному варианту способ очистки Д⁹-ТНС согласно данному изобретению включает контактирование спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым не смешивающимся с водой растворителем с получением (ί) второй органической фазы, содержащей транс(-)-Д⁹-ТНС, и (ίί) спиртовой фазы, обработанной кислотой.

Не ограничивающие примеры вторых не смешивающихся с водой органических растворителей, используемых для контактирования спиртовой фазы, обработанной кислотой, с образованием второй органической фазы, содержащей транс-Д⁹-ТНС, включают неполярные органические растворители, описанные выше для проведения стадии кристаллизации. По одному из вариантов вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем является гептан. Количество первого не смешивающегося с водой органического растворителя обычно составляет от примерно 1 до примерно 1000 вес.ч. в расчете на вес транс-Д⁹-ТНС; по другому варианту количество не смешивающегося с водой органического растворителя составляет от примерно 1 до примерно 50 вес.ч. в расчете на вес транс-Д⁹-ТНС и еще по одному варианту количество не смешивающегося с водой органического растворителя составляет от примерно 1 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес транс-Д⁹-ТНС. Методы контактирования спиртовой фазы, обработанной кислотой, со вторым не смешивающимся с водой органическим растворителем включают методы, описанные для стадии контактирования с едкой щелочью.

По другому варианту способ очистки Д⁹-ТНС по изобретению включает далее отделение второй органической фазы от спиртовой фазы, обработанной кислотой. Методы, применяемые для отделения второй органической фазы от спиртовой фазы, обработанной кислотой, включают методы, описанные выше для отделение первой органической фазы от спирто-щелочной фазы. После отделения от спиртовой фазы, обработанной кислотой, вторую органическую фазу обычно высушивают, например, путем азеотропной перегонки и/или контактирования второй органической фазы с осушающим агентом (например, Να₂8Ο₄ или Мд§О₄).

По еще одному варианту способ очистки Д⁹-ТНС согласно изобретению далее включает концентрирование второй органической фазы с получением концентрированной второй органической фазы, содержащей транс-Д⁹-ТНС. Не ограничивающий способ концентрирования, пригодный для концентрирования второй органической фазы, представляет собой перегонку. Когда вторую органическую фазу концентрируют перегонкой, последнюю можно проводить при повышенном давлении, при атмосферном давлении или при пониженном давлении. По одному из вариантов перегонку проводят при пониженном давлении.

По еще одному варианту способ очистки Д⁹-ТНС по изобретению далее включает контактирование концентрированной второй органической фазы с неполярным органическим растворителем с получением первой органической композиции, содержащей транс-Д⁹-ТНС. Количество и вид неполярного органического растворителя описаны выше для стадии кристаллизации.

По еще одному варианту транс-Д⁹-ТНС, применяемый в способе очистки Д⁹-ТНС, представляет собой транс-(-)-Д⁹-ТНС. По еще одному варианту транс-Д⁹-ТНС, применяемый в способе очистки Д⁹-ТНС, представляет собой транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. По еще одному варианту транс-Д⁹-ТНС, применяемый в способе очистки Д⁹-ТНС, включает транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС, при этом транс-(-)Д⁹-ТНС содержится в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Согласно еще одному варианту способ очистки Д⁹-ТНС по изобретению далее включает добавление транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС к первой органической композиции в количестве, достаточном для получения второй органической композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС, при этом транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС, и кристаллизацию транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из первой органической композиции с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, как описано выше для стадии кристаллизации.

По еще одному варианту способ очистки Д⁹-ТНС по изобретению далее включает кристаллизацию транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из первой органической композиции с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, как описано выше для стадии кристаллизации, при этом (а) первая органическая композиция содержит транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС и (б) транс-(-)-Д⁹-ТНС содержится в первой органической композиции в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мольных эквивалентов на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-ТНС.

По еще одному варианту изобретение относится к способу получения кристаллического Д⁹-ТНС, включающему кристаллизацию транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из первой органической композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС и неполярный органический растворитель, с получением кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, при этом транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС были получены путем:

- 9 012299 (а) получения двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу, содержащую первый не смешивающийся с водой органический растворитель, и (ίί) спирто-щелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС;

(б) отделение транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС от спирто-щелочной фазы и (в) получение первой композиции, содержащей (ί) транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС со стадии (б) и (ίί) неполярный органический растворитель.

Способы получения двухфазной композиции, а также количество и вид не смешивающегося с водой органического растворителя, смешивающегося с водой спирта, воды и гидроокиси щелочного металла включают описанные выше для стадии контактирования с едкой щелочью. Точно также способы отделения транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС от спирто-щелочной фазы и методы получения первой композиции, содержащей (ί) транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС со стадии (б) и (ίί) неполярный органический растворитель, включают описанные выше для способа очистки (±)-Д⁹-ТНС.

Полученный (±)-Д⁹-ТНС, образовавшийся на стадии кристаллизации, может быть отделен от жидкой фазы известными методами. Методы отделения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС от жидкой фазы включают, например, фильтрацию, центрифугирование и декантацию. По одному из вариантов кристаллический (±)-Д⁹-ТНС отделяют от жидкой фазы путем фильтрации. Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС, образовавшийся на стадии кристаллизации, может быть промыт органическими растворителями и отделен от жидкой фазы, как описано выше. Когда кристаллический (±)-Д⁹-ТНС промывают, температура органического растворителя может меняться. Обычно промывку проводят органическим растворителем с температурой от примерно -78 до примерно 50°С; по другому варианту - при температуре от примерно -30 до примерно 30°С и еще по одному варианту - при температуре от примерно -20 до примерно 25°С.

Примеры органических растворителей для промывки включают неполярные органические растворители, описанные выше. По одному из вариантов органическим растворителем для промывки является н-гептан.

Выделенный (±)-Д⁹-ТНС может быть высушен. Сушку можно проводить при атмосферном давлении с помощью газа, такого как сухой воздух, азот, гелий, аргон или т.п. Или же (±)-Д⁹-ТНС может быть высушен при пониженном давлении.

При: сушке выделенного (±)-Д⁹-ТНС температура сушки может меняться. Обычно сушка, если она есть, проводится при температуре от примерно -25 до примерно 65°С; по другому варианту - от примерно 0 до примерно 60°С и еще по одному варианту - от примерно 25 до примерно 50°С.

Обычно (±)-Д⁹-ТНС, полученный на стадии кристаллизации, содержит по меньшей мере около 95 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. По другому варианту (±)-Д⁹-ТНС, полученный на стадии кристаллизации, содержит по меньшей мере около вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. По еще одному варианту (±)-Д⁹-ТНС, полученный на стадии кристаллизации, содержит по меньшей мере около вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

Затем выделенный (±)-Д⁹-ТНС может быть подвергнут разрешению на хиральной стационарной фазе, как описано ниже в стадии разрешения.

Стадия разрешения

Согласно изобретению (±)-Д⁹-ТНС, полученный из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, и элюент контактируют с хиральной стационарной фазой для разделения транс-(-)- и -(+)-энантиомеров («стадия разрешения»). Это приводит к получению композиции, содержащей по меньшей мере около 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. Не ограничиваясь какой-либо теорией, заявители полагают, что разрешение (±)-Д⁹-ТНС, полученного из кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, обеспечивает получение транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС, содержащих небольшие количества примесей каннабиноидов (если они вообще есть), обнаруживаемых в транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС, полученных известными способами.

Композиция, содержащая (±)-Д⁹-ТНС, используемый на стадии разрешения, может содержать количество транс-(-)-Д⁹-ТНС, которое меньше или равно, или больше, чем количество транс-(+)-Д⁹-ТНС. Например, композиция, содержащая (±)-Д⁹-ТНС, может быть получена путем смешения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС с композицией транс-(-)-Д⁹-ТНС и/или транс-(+)-Д⁹-ТНС до проведения стадии разрешения. Обычно композиция, содержащая (±)-Д⁹-ТНС, содержит примерно эквимолярное количество транс-(-)Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС.

При этом можно применять любую известную или созданную позднее стационарную хиральную фазу, которая разделяет транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС. Например, способ разрешения транс-(-)Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС энантиомеров на хиральной стационарной фазе описан в 8.Ь. Ьеуш с! а1., ί. СНгошаЮдг. А 654: 53-64 (1993). Обычно хиральная стационарная фаза содержит хиральную группу или хиральное производное, иммобилизованное на подложке, такой как, например, полимер или неорганическая окись. Не ограничивающим примером подходящей полимерной подложки является полистирол в

- 10 012299 виде гранул. Не ограничивающим примером подходящей неорганической окиси являются двуокись кремния, силикат магния, окись магния, окись алюминия и молекулярные сита. По одному из вариантов подложка из неорганической окиси является кремнеземом.

Хиральное производное содержит по меньшей мере один хиральный центр. Не ограничивающие примеры хиральных производных включают трис-(арилкарбаматные) производные сахаридов, таких как, например, амилоза, целлюлоза, хитозин, ксилан, курдлан, декстран и инулан. По одному из вариантов сахарид представляет собой амилозу.

Согласно одному из вариантов трис-(арилкарбамат) представляет собой трис-(3,5-диметилфенилкарбамат), трис-(4-хлорфенилкарбамат), трис-(4-метилкарбамат), трис-(4-метилбензоат) или трис-[(8)фенилэтилкарбамат]. По другому варианту трис-(арилкарбамат) представляет собой трис-(3,5диметилфенилкарбамат). По другому варианту хиральная стационарная фаза представляет собой трис(3,5-диметилкарбат)амилозу, иммобилизованную на двуокиси кремния, доступную под маркой СЫга1рак® АО™ в компании О;нсе1 Сйетюа1 1пйи51пс5. Токуо, 1араи.

Другие не ограничивающие примеры подходящих хиральных стационарных фаз включают триацетат целлюлозы, трибензоат целлюлозы, поли-(8)-Н-акрилоилфенилаланина этиловый эфир, 3,5динитробензоилфенилглицин, сшитый ди(3,5-диметилбензоил)-Ь-диаллилтартрамид, сшитый ди(4-третбутилбензоил)-Ь-диаллилтартрамид и тетрагидроаминофенантрена 3,5-динитробензамид (см. Е.К. Егаисойе, 1. Сйгота!одг. А 906: 379-397 (2001)).

Обычно концентрированный раствор (±)-Д⁹-ТНС и элюирующий растворитель добавляют в верхнюю часть колонки, содержащей хиральную стационарную фазу.

(±)-Д⁹-ТНС затем вымывается элюентом-растворителем (т.е. мобильной фазой) с получением элюентов, содержащих транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Стадию разрешения можно проводить с применением порционной хроматографии, непрерывной хроматографии или хроматографии с имитированным движущимся слоем (см., например, Е.К. Егаисойе, 1. СйготаЮдг. А 906: 379-397 (2001)). По одному из вариантов стадию разрешения проводят с применением непрерывной хроматографии.

Стадию разрешения можно проводить при давлении около 1 атм или, возможно, при пониженном давлении или при повышенном давлении. По одному из вариантов стадию разрешения осуществляют при давлении, равном примерно 1 атм. По другому варианту стадию разрешения проводят при повышенном давлении. По одному из вариантов стадию разрешения осуществляют, используя флэшхроматографию при умеренно повышенном давлении, например, при давлении от примерно 1,1 до примерно 10 атм; от примерно 1,1 до примерно 5 атм или от примерно 1,1 до примерно 1,3 атм. По другому варианту стадию разрешения осуществляют, используя флэш-хроматографию при сильно повышенном давлении, например, от примерно 10 до примерно 175 атм; от примерно 100 до примерно 175 атм, от примерно 125 до примерно 175 атм или при примерно 150 атм.

Не ограничивающие примеры элюентов, применяемых на стадии разрешения, включают линейные или разветвленные (С1-С₄)алкильные соединения, замещенные одним или несколькими -ОН, -ОК], -ОС(О)К1, -С(О)ОК1, гало или -СЫ; линейные или разветвленные (С₄-С1₀)алифатические углеводороды, (С₅-С₇)циклоалифатический углеводород, возможно, замещенный одним или несколькими -К^ (С₄С7)циклические эфиры, возможно, замещенные одним или несколькими -К1; ароматические углеводороды, возможно, замещенные одним или несколькими -К1, галоидами, -СН2(галоидом), -СН(галоидом)2, -С(галоидом)₃, -О(С1-С₆)алкилами или любой их смесью, где К! обозначает (С1-С₄)алкил.

Не ограничивающие примеры линейных или разветвленных (С₁-С₄)алкилов, замещенных одним или несколькими -ОН, -ОК^ -ОС(О)К₁, -С(О)ОК₁, галоидами или -СЫ, включают метанол, этанол, нпропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, хлорметан, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил, метилформиат, этилформиат, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат или любую их смесь.

Не ограничивающие примеры линейных или разветвленных (С1-С4)алифатических углеводородов включают бутан, пентан, гексан, гептан, изооктан, нонан, декан или любую их смесь.

Не ограничивающие примеры линейных или разветвленных (С4-С10)алифатических углеводородов включают бутан, пентан, гексан, гептан, изооктан, нонан, декан или любую их смесь.

Не ограничивающие примеры (С5-С₇)циклоалифатических углеводородов, возможно, замещенных одним или несколькими -Βμ включают циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, циклогептан или любую их смесь.

Не ограничивающие примеры (С₄-С₇)циклических эфиров, возможно, замещенных одним или несколькими -К1, включают тетрагидрофуран, метилтетрагидро-фуран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксалан или любую их смесь.

Не ограничивающие примеры ароматических углеводородов, возможно, замещенных одним или несколькими -К1, галоидами, -СН₂(галоидом), -СН(галоидом), -СН(галоид)₂, -С(галоид)₃, -О(С1-С₆)алкилами, включают толуол, ксилол, хлорбензол, бензотрифторид или любую их смесь.

- 11 012299

По одному из вариантов элюент включает алифатический углеводород и спирт. По другому варианту элюент содержит н-гептан и изопропанол. По другому варианту органический растворитель содержит (95:5 (об./об.)) смесь н-гептана:2-пропанола.

Используя аналитические методы, описанные выше стадии кристаллизации, можно проводить мониторинг стадии разрешения.

Элюенты, содержащие транс-(-)-Д⁹-ТНС и практически не содержащие других каннабиноидов, могут быть соединены. По одному из вариантов элюенты содержат по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; по другому варианту - по меньшей мере примерно 99 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; согласно еще одному варианту - по меньшей мере примерно 99,5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; еще по одному варианту - по меньшей мере примерно 99,9 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество транс(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Точно так же могут быть соединены элюенты, содержащие транс-(+)-Д⁹-ТНС и практически не содержащие других каннабиноидов. По одному из вариантов элюенты содержат по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС; по другому варианту - по меньшей мере примерно 99 вес.% транс-(+)-Д⁹ТНС; согласно еще одному варианту - по меньшей мере примерно 99,5 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС; еще по одному варианту - по меньшей мере примерно 99,9 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество транс-(+)-Д⁹-ТНС и транс-(-)-Д⁹-ТНС.

Элюенты, содержащие первый растворитель и транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС, могут отделяться от летучих веществ с получением каждого энантиомера в виде масла. Методы отделения транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС от летучих компонентов включают, например, перегонку при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Например, транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹ТНС могут, если это желательно, отгоняться путем фракционной перегонки с получением транс-(-)-Д⁹ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС (см. патент США № 4381399, Окей е! а1.).

Композиции, содержащие транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТИС

Как указано выше, данное изобретение относится также к композициям, содержащим транс-(-)-Д⁹ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС.

По одному из вариантов данное изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; по другому варианту - по меньшей мере примерно 99,5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

По одному из вариантов данное изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере от 99,0 до 99,95 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. По другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере от 99,0 до 99,98 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

По еще одному варианту композиции, содержащие по меньшей мере от 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов готовят как фармацевтическую композицию, описанную далее в терапевтическом/профилактическом применении композиций.

По одному из вариантов изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС; по другому варианту - по меньшей мере 99,00 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС; по еще одному варианту - по меньшей мере 99,5 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

Композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС по изобретению обычно не содержат Д⁹-ТНС-карбоновую кислоту, которая может быть обнаружена в композициях транс-(-)-Д⁹-ТНС, полученных из природных источников (см. К.Р. Тигк е! а1., 1. Рйагт. Рйаттас. 23: 190-195 (1971)). По одному из вариантов композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС по изобретению содержат менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; по другому варианту - менее 0,01% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; еще по одному варианту - менее 0,005% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; и по еще одному варианту - менее 0,001% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты в расчете на общее количество каннабиноидов. По одному из вариантов композиции на основе транс-(-)Д⁹-ТНС не содержат Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты.

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; по другому варианту - по меньшей мере 99,5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты в расчете на общее количество каннабиноидов.

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; по другому варианту - по меньшей мере 99,5 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(+)-Д⁹-ТНС и менее 0,05% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты в расчете на обшее количество каннабиноидов.

- 12 012299

Как указано выше, транс-(+)-Д⁹-ТНС вместе с транс-(-)-Д⁹-ТНС подходят для получения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС.

Композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС или транс-(+)-Д⁹-ТНС могут быть получены способами, описанными выше.

По одному из вариантов данное изобретение относится к композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹ТНС, транс-(+)-Д⁹-ТНС, первый не смешивающийся с водой органический растворитель, смешивающийся с водой спирт, воду и гидроокись щелочного металла. Композиция пригодна для удаления примесей из (-)-Д⁹-ТНС и/или транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Терапевтическое/профилактическое применение композиций, содержащих транс-(-)-Д⁹-ТИС

Композиции по изобретению, содержащие по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, пригодны для лечения тех самых заболеваний, недомоганий или расстройств («состояний»), для которых, как известно, полезен транс-(-)-Д⁹-ТНС, или для любого состояния, для которого позже была установлена пригодность транс-(-)-Д⁹-ТНС для лечения или профилактики. Например, композиции по изобретению, содержащие по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, пригодны для лечения или профилактики рвоты, потери веса, потери аппетита, рассеянного склероза, синдрома Туретта, болезни Паркинсона или паралича, такого как церебральный паралич. Согласно одному из вариантов данное изобретение относится также к способам лечения или профилактики состояния, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, при этом композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС содержит по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; по другому варианту - по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС; еще по одному варианту - по меньшей мере 99,5 вес.% транс(-)-Д⁹-ТНС и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов.

По другому варианту данное изобретение относится также к способам лечения или профилактики состояния, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, при этом композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС содержит по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05 вес.% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты; по другому варианту по меньшей мере 99,5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05 вес.% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты и еще по одному варианту - по меньшей мере 99,9 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС и менее 0,05 вес.% Д⁹-ТНС-карбоновой кислоты в расчете на общее количество каннабиноидов.

По одному из вариантов состояние представляет собой боль.

По другому варианту состояние представляет собой рвоту, например, в результате химиотерапии при раке.

По еще одному варианту состоянием является потеря аппетита.

По другому варианту состоянием является потеря веса, например, в результате симптоматической ВИЧ-инфекции, включая синдром иммунодефицита (СПИД) или комплекс, связанный со СПИДом (АВС).

При введении пациенту композиции, содержащие по меньшей мере 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, включают подходящее количество фармацевтически приемлемого носителя для обеспечения формы для введения пациенту.

В конкретном случае термин «фармацевтически приемлемый» означает компонент, одобренный Федеральным агентством или правительством штата или перечисленный в и. 8. РНагшасораа или в другой общепризнанной фармакопее и рекомендованный для применения для животных и, более конкретно, для людей. Термин «носитель» относится к разбавителю, вспомогательному средству, наполнителю или средству для доставки, с которыми вводят транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащий по меньшей мере 99,0% транс(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. Такие фармацевтические носители могут быть жидкими, такими как вода или масла, включая нефтяные, животные, растительные или синтетические, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д. Фармацевтические носители могут представлять собой физиологический раствор, смолу акации, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидную двуокись кремния, мочевину и т. п. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и окрашивающие агенты. Данные композиции могут также содержать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих агентов и/или буферных агентов, если это желательно. При введении пациенту фармацевтически приемлемые носители предпочтительно являются стерильными.

Данные композиции могут быть в виде растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, составов с пролонгированным высвобождением, суппозиториев, аэрозолей, спреев, суспензий или в виде другой формы, подходящей для применения.

По одному из вариантов композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере около 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, включает кунжутное масло. По другому варианту композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере око

- 13 012299 ло 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, включает кунжутное масло и полученная смесь инкапсулирована (см., например, патент США № 6703418 В2).

Еще по одному варианту композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере около 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, включающая кунжутное масло, выпускается в виде таблетки.

Композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере около 99,0 вес.% транс-(-)Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, может быть введена любым подходящим методом, например путем инфузии или при помощи болюса, путем абсорбции через эпителий или слизистокожную оболочку (например, через слизистую оболочку во рту, ректальную и кишечную оболочку и т.д.), и может применяться с другим биологически активным агентом. Введение может быть локальным или системным. Известны различные системы доставки лекарств, например, в виде липосом, микрочастиц, микрокапсул, капсул и т.д., они могут применяться для введения фармацевтических композиций. Методы введения включают, но без ограничения, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, интраназальный, эпидуральный, оральный, подъязычный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный, ингаляцию или локальный в уши, нос, глаза или в кожу. Предпочтительным методом введения является оральный, но и другие способы введения назначаются практикующим врачом.

При пероральной доставке композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере около 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, может быть, например, в виде таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, спиртов или эликсиров. Вводимые перорально композиции могут содержать один или более необязательных агентов, например подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторов, таких как мятное масло, виноградное или вишневое масло; красителей и консервантов для получения съедобного препарата. Более того, при применении в виде таблеток или пилюль композиции могут содержать покрытие для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, при этом создается пролонгированное действие в течение определенного промежутка времени. Для вводимых перорально композиций пригодны также селективно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное движущееся соединение. В последнем случае жидкость из среды, окружающей капсулу, впитывается движущимся соединением, которое набухает и вытесняет агент или композицию на основе этого агента через отверстие. Эти системы доставки могут обеспечить профиль доставки практически нулевого порядка в противоположность пиковым профилям составов с немедленным высвобождением. Материал, задерживающий высвобождение, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина, также может применяться. Оральные композиции могут включать обычные носители, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натриевую соль сахарина, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Такие носители предпочтительно имеют фармацевтический сорт.

При внутривенной доставке композицию на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащую по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, готовят в соответствии с обычными методиками для внутривенного введения людям. Предпочтительными фармацевтическими композициями для внутривенного введения являются растворы в стерильной изотонической водной буферной среде, возможно, с солюбилизирующим агентом. Композиции для внутривенного введения могут содержать местный анестетик, какой как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты поставляются или в отдельности или смешанными в виде стандартной лекарственной формы, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или не содержащего воды концентрата в герметично запаянном контейнере, таком как ампула или саше, где указано количество активного агента. Если фармацевтические композиции вводят путем инфузии, они могут быть, например, во флаконе, содержащем стерильную воду фармацевтического сорта или физиологический раствор, возможно, вместе с солюбилизирующим агентом. Если фармацевтические агенты вводят путем инъекции, может быть ампула со стерильной водой для инъекции или с физиологическим раствором, чтобы ингредиенты могли быть смешаны до применения.

Количество композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащей по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, которое эффективно для лечения или профилактики состояния, можно определить стандартными клиническими методами. Кроме того, для определения оптимальных доз можно применять ίη νίίτο и ίη νίνο анализы. Точная применяемая доза зависит также от способа введения и серьезности состояния и определяется практикующим врачом и/или конкретными обстоятельствами. Если композиции на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащие по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, вводят перорально, эффективная доза составляет от примерно 0,005 до примерно 0,4 мг/кг веса и вводится примерно каждые 4 ч, хотя обычно эта доза равна примерно 0,1 мг/кг веса или менее. По одному из вариантов эффективная доза составляет от примерно 0,005 до примерно 0,4 мг/кг веса; по другому варианту эффективная доза составляет от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/кг веса и еще по одному варианту она равна от примерно 0,01 до примерно 0,075 мг/кг веса.

- 14 012299

Оральные лекарственные формы обычно содержат транс-(-)-Д⁹-ТНС в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мг; по другому варианту - от примерно 2,5 до примерно 10 мг; еще по одному варианту около 2,5 мг; и еще по одному варианту - около 5 мг и еще по одному варианту - около 10 мг.

По одному из вариантов эффективная доза вводится примерно каждые 24 ч до улучшения состояния. По другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 12 ч до улучшения состояния. Еще по одному варианту эффективная доза вводится примерно каждые 8 ч до улучшения состояния. Еще по одному варианту эффективная доза вводится примерно каждые 6 ч до улучшения состояния. По другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 4 ч до улучшения состояния.

Иногда может быть желательно вводить фармацевтические композиции в центральную нервную систему любым подходящим методом, включая интравентрикулярную и интратекальную инъекции. Интравентрикулярную инъекцию можно осуществить при помощи интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя.

Можно применять легочное введение, например, с применением ингалятора или небулайзера, и состава в виде аэрозоля, или перфузию во фторированном углеводороде или синтетическом поверхностноактивном веществе для введения в легкие. По некоторым вариантам фармацевтические композиции могут быть в виде суппозитория с традиционными связующими или носителями, такими как триглицериды.

По другому варианту композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, может быть доставлена с помощью пузырьков, в частности, липосом (см. Ьапдет, 8с1епсе 249: 1527-1533 (1990); Тгеа! е! а1., ίη Ь1розошез ίη 1Пе Тйетару о! 1пГес1юи8 О1зеазе апб Сапсег, Ьорех-ВегезЮт апб Е1б1ет (ебз.), Ь1зз, Ыете Уотк, рр. 353-365 (1989); Еорех-Вегез1еш. 1Ь1б., р. 317-327).

Еще по одному варианту композиция на основе транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащая по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов, может быть доставлена при помощи системы с контролируемым высвобождением. По одному из вариантов можно применять насос (см. Ьапдет, зирга; 8ейоп, СВС Стй. ВеГ. Вюшеб. Епд. 14: 201 (1987); Вис11\\'а1б е! а1., 8итдегу 88: 507 (1980); 8аибек е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 321: 574 (1989)). По другому варианту можно применять полимерные материалы (см. Мебюа1 Аррйсабопз оГ Соп!го11еб Ве1еазе, Ьапдет апб ^1зе (ебз.), СВС Ргезз, Воса Ва!оп, На. (1974); Соп!го11еб Эгид ВюауайаЬбйу, Эгид Ргобис! Эезщп апб РегГогтапсе, 8шо1еп апб Ва11 (ебз.), \УПеу. №\ν Уотк (1984); Вапдег апб Рерраз, 1. Масгошо1. 8ст Реу. Масгошо1. Сйеш. 23: 61 (1983); см. также Ьеуу е! а1., 8с1епсе 228: 190 (1985); Ьигтд е! а1., Апп. №ито1. 25: 351 (1989); Но\тагб е! а1., 1. №игозигд. 71: 105 (1989)). По еще одному варианту система с контролируемым высвобождением может быть помещена вблизи мишени, на которую направлено действие фармацевтических композиций, при этом требуется только часть системной дозы (см., например, Оообзоп, ш Мебюа1 Аррйсабопз оГ Соп!го11еб Ве1еазе, зирга, уо1. 2, р. 115-138 (1984)). Другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Ьапсет (8аепсе 249: 1527-1533 (1990)), также могут быть использованы.

Данное изобретение предусматривает также фармацевтические тампоны или наборы, включающие один или более контейнеров с композицией транс-(-)-Д⁹-ТНС, содержащей по меньшей мере примерно 99,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС в расчете на общее количество каннабиноидов. С таким контейнером (контейнерами) может быть инструкция в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтиков или биологических продуктов, при этом инструкция отражает сообщение об одобрении этим агентством применения или продажи для людей.

Нижеследующие примеры способствуют пониманию изобретения и не ограничивают описанное и заявленное здесь изобретение. Такие изменения изобретения, которые включают замену всеми эквивалентами, известными на момент подачи заявки или созданными позднее, которые очевидны для специалиста, а также изменения в составах, и при осуществлении примеров входят в объем данного изобретения.

Примеры

Если иное не оговаривается, все реакции проводят в атмосфере аргона или азота. Если иное не указано, выражения «холодная вода», «холодный гексан» или «холодный гептан» означают воду, гексан или гептан, соответственно, при температуре от примерно 0 до примерно 5°С.

Реагенты и растворители.

Если иное не указано, применяют реагенты и растворители, купленные в А1бпс11 Сйешюа1 Сошрапу, которые используют без дальнейшей очистки.

Жидкостная хроматография высокого разрешения.

Жидкостную хроматографию высокого разрешения (НРЬС) осуществляли при следующих условиях, чистота образцов элюентов определяется по величине полученной площади:

НРЬС проводили с применением колонки с С1₈-стационарной фазой 3 мкм (150x4,6 мм); мобильная фаза имела следующий состав: ТТФ (71%), МеОН (24%) и вода (5%) в течение 25 мин, градиент для ТГФ (71%), МеОН (5%) и воды (24%) - 10 мин и ТГФ (71%), МеОН (24%) и вода (5%) - 10 мин; скорость истечения 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм.

Способ 1 хиральной НРЬС проводили, применяя колонку СЫта1рак АО 20 мкм 250x4,6 мм; мобиль

- 15 012299 ная фаза гептан:изопропанол (95:5 (об.:об.)); скорость истечения 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм. Концентрация образца составляла примерно 1 мг/мл гептана.

Способ 2 хиральной НРЬС проводили, применяя колонку СЫта1рак ΆΌ-Η 5 мкм 250x4,6 мм (Όίасе1); мобильная фаза гексан:этанол (95:5 (об.:об.)) для СВЭ и гексан:изопропанол (90:10 (об.:об.)) для Д⁹-ТНС; скорость истечения 1 мл/мин; УФ-детектор при 228 нм. Концентрация образца составляла примерно 1 мг/мл гексана.

Газовая хроматография.

Газовую хроматографию проводили при следующих условиях, а чистота элюентов определяется по величине полученной площади:

СС проводили, применяя колонку НР-5 (длина 30 м, внутренний диаметр - 0,25 мм); стационарная фаза: 5% дифенил/95% диметил)полисилоксана (пленка 0,25 мкм); температура впрыска 230°С; температура детектора (ЕГО) равнялась 270°С; программа температуры в печи: выдержка при 100°С в течение 3 мин, повышение до 240°С со скоростью 10°С/мин, выдержка при 240°С в течение 10 мин, повышение до 270°С в минуту и выдержка при 270°С в течение 10 мин. Концентрация образца для СС равнялась 1 мг/мл Е1ОН.

Хиральную СС проводили методом, похожим на описанный выше для обычной СС, за исключением того, что применяли колонку А1рйаГОех-120, 30 мх0,25 мм; температура впрыска равнялась 250°С; температура в печи составляла 90°С (изотермическая).

Дифракция рентгеновских лучей.

Рентгенограммы получали известными методами, используя ΡΑΝΑΝΑΓΥΤΙί’ΑΓ (РЫйрв) X' Рег Рго ΜΡΌ систему (Си Κ_α излучение, гониометр Р\У 3050/60, пропорциональный детектор Р\¥ 3011/20). Для фокусирования пучка применяли схему Брэгга-Брентано.

Метод ядерного магнитного резонанса: спектры ядерного магнитного резонанса (ΝΜΚ.) записывали на приборах Вгикег АМ-200 (Ή при 200 МГц, ¹³С при 50 МГц) или Вгакег АМ-400 (Ή при 400 МГц), используя в качестве растворителя СЭС1₃ (если не оговорено иное). Химические сдвиги даны в δ (ч/млн) относительно внутреннего ΤΜ8.

Температуры плавления.

Определение температур плавления проводили в открытых капиллярах, используя прибор ВисЫ В545, или при помощи Ме111ег-То1ейо ЕР-81 с процессором ЕР-900. Температуры плавления не корректировались.

Пример 1. Синтез (-)-цис-п-мент-2,8-диен-1-ола.

Получение (-)-(1К,2К,58)-2-фенилтио-8-п-ментен-1-ола.

Смесь (-)-окиси лимонена (152,2 г, 1,00 моль) (почти 1:1 цис:транс диастереомерная смесь) (А1йпс11 Сйеш1са1), тиофенола (60,0 г, 0,55 моль) (Е1ика Сйеш1са1, Висйк, 8^11хе1апй). карбоната калия (82,9 г, 0,60 моль), Ν,Ν-диметилформамида (18,9 г, 0,26 моль) и толуола (400 мл) перемешивали при температуре 117°С в течение 19 ч в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до температуры 25°С и добавляли воду (300 мл). Органическую фазу полученного вещества отделяли, водный слой экстрагировали толуолом (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (1x400 мл) и 15% раствором рассола (1x410 мл). Затем органическую фазу высушивали над №1₂8О₄ (30 г), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали под давлением при температуре 65°С. Полученное коричневое масло (200,5 г) было подвергнуто фракционной перегонке при пониженном давлении с целью получения (-)-цис-окиси лимонена (33,7 г) (от 28,1°С до 32,1°С @ 1,1мбар) и (-)-(1К,2К,48)-2-фенилтио-8-п-ментен-1-ола (147,4 г) (от 128,1°С до 138,2°С @ 1,2мбар) с чистотой (СС) 90,2%. Аналитический образец (-)-(1К.,2К.,48)-2фенилтио-8-п-ментен-1-ола имел температуру плавления 50-51°С (гексан) и чистоту (СС) 99,0%.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁰ -110° (С = 1,55, СНС1₃).

'Н ЯМР соответствует структуре.

Получение (1Я,2Я,48)-1 -гидрокси-8-п-ментен-2-фенилсульфоксида.

(-)-(1Я,2Я,48)-2-фенилтио-8-п-ментен-1-ола (147 г, 0,56 моль) растворяли в метиловом спирте (1,35 л) и перемешивали при температуре 25°С в атмосфере аргона, полученный раствор охлаждали до температуры от -10 до -5°С. Раствор ΟΧΟΝΕ® (пероксимоносульфат калия) (279,1 г, 0,448 моль) (А1йпс11 Сйеш1са1) в воде (1,35 л) по каплям добавляли к раствору метилового спирта в течение 2 ч при температуре от -10 до -5°С, полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при температуре от -10 до -5°С. Затем смесь нагревали до температуры 20-25°С, добавляли воду (2,1 л), полученную двухфазную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x910 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре 60°С с целью получения 150,9 г осадка. Осадок очищали на хроматографической силикагелевой колонке (элюент: н-гептан/этилацетат 9:1, затем 8:2). Фракции, в основном содержавшие (1К.,2Я,48)-1-гидрокси-8-п-ментен-2-фенилсульфоксид, объединяли и концентрировали под вакуумом в течение 10 ч при температуре от 40 до 50°С с целью получения (1К.,2К.,48)-1-гидрокси-8-пментен-2-фенилсульфоксида в виде смеси двух диастереомеров. Выход: 86,1 г, 55,2%. Вещество хранили в морозильнике.

- 16 012299 (-)-Цис -п-мента-2,8 -диен-1-ол.

Смесь (1Я,2Я,48)-1-гидрокси-8-п-ментен-2-фенилсульфоксида (86 г, 0,31 моль) и пиридина (71,0 г, 0,83 моль) в диметилсульфоксиде (910 мл) нагревали до температуры 163°С в потоке аргона, полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 163°С. Смесь охлаждали до температуры 2025°С, обрабатывали водой (800 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x400 мл). Объединенные органические фазы промывали 1Ν НС1 (160 мл), 7%-ным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл), рассолом (150 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок (93,3 г) очищали на силикагелевой хроматографической колонке (элюент: н-гептан и затем н-гептан/этилацетат (1:9 (об.:об.)), фракции, в основном содержащие (-)цис-п-мента-2,8-диен-1-ол, объединяли и концентрировали при пониженном давлении при температуре от 40 до 50°С в течение 10 ч с целью получения (-)-цис-п-мента-2,8-диен-1-ола. Выход: 26,1 г, 55%. Анализ (ОС) вещества показал, что его чистота составляла 90,9%.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁵ -69° (чистый).

'Н ЯМР соответствовал структуре.

Пример 2. Синтез (+)-цис-п-мент-2,8-диен-1-ола.

(+)-цис-п-мента-2,8-диен-1-ол был получен, как было описано в примере 1, но вместо (-)-окиси лимонена использовали (+)-окись лимонена (1:1 цис/транс диастереомерная смесь). Анализ (ОС) полученного вещества показал, что его чистота составляла 91,0%.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁵ +78° (чистый).

Пример 3. Синтез (±)-цис-п-мент-2,8-диен-1-ола.

(±)-цис-п-мента-2,8-диен-1-ол был получен путем смешения эквивалентных количеств (-)-цис-пмент-2,8-диен-1-ола из примера 2 и (+)-цис-п-мент-2,8-диен-1-ола из примера 1.

Пример 4. Синтез (±)-ΟΒΩ.

Синтез сырого (+)-ΟΒΩ (3Ь).

Смесь оливетола (3,6 г, 20 ммоль), хлорида цинка (3,5 г, 26 ммоль), воды (3,5 мл, 19 ммоль) и дихлорметана (35 ммоль) в течение одного часа нагревали с обратным холодильником. Раствор (-)-п-мента2,8-диен-1-ола (3,0 г, 20 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям в течение 45 мин добавляли к смеси в сосуде с обратным холодильником и полученную реакционную смесь в течение 30 мин смешивали с обратным холодильником. Смесь охлаждали до температуры 25°С, добавляли ледяную воду (50 мл), полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. Полученную органическую фазу отделяли, промывали водой (2x20 мл) и 5% NаНСНΟз (20 мл). Органическую фазу высушивали над №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения 6,0 г первого сырого (+)-ΟΒΩ осадка. Анализ (ОС) первого сырого (+)-СВЭ осадка показал, что он содержал (+)СВЭ (46,9%) и аН-(-)-СВЭ (19,7%). Первый сырой (+)-СВЭ осадок очищали на силикагелевой хроматографической колонке (элюент: МТВЕ/ гексан) с целью получения 2,4 г второго сырого (+)-СВЭ осадка.

Синтез (+)-СВП-бис(3,5-динитробензоата) (4Ь).

Раствор 3,5-динитробензоил-хлорида (3,4 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли к перемешанной смеси второго сырого (+)-СВЭ осадка (2,4 г), 4,^№диметиламинопиридина (0,05 г), пиридина (6 мл) и дихлорметана (15 мл) при температуре 0-5°С. Затем смесь нагревали до температуры 25°С и в течение 2 ч перемешивали при температуре 25°С. Смесь затем выливали в смесь 37% НС1 (6 мл), льда (75 г) и дихлорметана (50 мл). Полученную органическую фазу отделяли, промывали рассолом (15 мл) и 5% NаНСΟз (15 мл), высушивали над №₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения 5,2 г сырого (+)-СВЭ-бис-(3.5динитробензоата) (4Ь). Раствор сырого (+)-СВП-бис(3,5-динитробензоата) (5,2 г) в смеси 10:1 (об.:об.) изопропанола и этилацетата (70 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 25°С и фильтровали. Полученный осадок промывали смесью 10:1 (об.:об.) изопропанола и этилацетата (3x10 мл) и высушивали при пониженном давлении с целью получения кристаллического (+)-СВП-бис(3,5-динитробензоата) (4Ь). Выход 3,7 г, 26,5%.

Точка плавления: 90-92°С (разд.).

Оптическое вращение: [а]_с ²⁰ +80° (С = 0,4, СНС1₃).

Синтез (+)-сВб (3Ь).

Смесь кристаллического (+)-СВП-бис(3,5-динитробензоата) (4Ь) (3,5 г, 5,0 ммоль), бутиламина (3,7 г, 50 ммоль) и толуола (20 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали на силикагелевой хроматографической колонке (элюент: гексан:МТВЕ (70:1 (об.:об.)) с целью получения 1,3 г (+)-СВЭ в виде масла. Раствор (+)-СВЭ (1,3 г) в гексане (1 мл) выдерживали в течение ночи при температуре -15°С. Затем полученную смесь фильтровали и полученные твердые вещества при пониженном давлении высушивали с целью получения (+)-СВЭ (3Ь) в виде белых кристаллов. Выход 1,2 г, 64%. Анализ (ОС) вещества показал, что его чистота составляла 98,6%.

Точка плавления: 64-66°С.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁰: +126° (С = 0,12, 95% ЕЮН).

- 17 012299

Пример 5. Получение (±)-\⁸-ТНС.

Раствор метансульфокислоты (1,1 г, 11 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли к раствору оливетола (10,0 г, 55,5 ммоль) и (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола (8,5 г, 55,5 ммоль) в дихлорметане (130 мл). Полученную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником и в течение 4 ч с целью удаления воды с использованием сепаратора Дини-Старка. Затем смесь охлаждали до 25°С и обрабатывали водным Ν;·ιΗ0Ό₃. Полученную органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в гептане (110 мл), промывали 10% ΝαΟΗ (130 мл), полученные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с целью получения 15,6 г сырого (±)-\⁸-ТНС. Анализ (СС) сырого продукта показал, что его чистота составляла 61,7%.

Пример 6. Получение (-)-\⁸-ТНС.

Сырой (-)-\⁸-ТНС (2а) получали по методу, подобному тому, который описан в примере 5 для получения сырого (±)-\⁸-ТНС за исключением того, что вместо (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола использовали (+)-п-мента-2,8-диен-1-ол.

Пример 7. Получение (+)-\⁸-ТНС.

Сырой (+)-\⁸-ТНС (2Ь) получали способом, описанным в примере 5 для получения сырого (±)-Δ⁸ТНС за исключением того, что вместо (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола использовали (-)-п-мента-2,8-диен-1ол.

Пример 8. Двухстадийный синтез транс-(-)-\⁹-ТНС.

Синтез (-)-Ο’ΒΌ (3а).

Раствор (+)-п-мента-2,8-диен-1-ола (84,5 г, 0,56 моль) в дихлорметане (325 мл) по каплям добавляли в течение более одного часа в перемешанную смесь оливетола (100,0 г, 0,56 моль), хлорида цинка (100,3 г, 0,72 моль), воды (10,0 мл, 0,56 моль) и дихлорметана (1 л) при температуре 40°С. Смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при температуре 40°С. Смесь охлаждали до температуры 25°С, выливали в ледяную воду (500 г) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. Полученную органическую фазу отделяли и при пониженном давлении концентрировали с целью получения первого осадка (185,5 г). Анализ (СС) первого осадка показал, что он содержал (-)-СВО (51,8%), ан-СВО (13,2%), оливетол (8,0%) и диалкилированный оливетол (13,4%).

Первый осадок (185,5 г) растворяли в н-гептане (1,1 л) и полученный раствор смешивали с раствором 10% гидроокиси натрия (1,3 л). Полученную органическую фазу отделяли, промывали водой (250 мл) и при пониженном давлении концентрировали с целью получения маслянистого коричневого второго осадка (124,3 г). Анализ (СС) второго осадка показал, что он содержал (-)-ΟΈΌ (66,0%), ан-СВО (0,0%), оливетол (0,0%) и диалкилированный оливетол (16,8%).

Второй осадок (124,3 г) подвергали фракционной дистилляции (171-178°С; 0,1 мм Нд) с целью получения 87,0 г дистиллята. Анализ (СС) дистиллированного вещества показал, что он содержал 74,3% (-)-СВО.

Дистиллят (87,0 г) растворяли в гептане (425 мл) при температуре 57°С и фильтровали. Полученный фильтрат охлаждали до температуры 0-5°С и засевали его пудрообразными кристаллами (-)-СВО (3а) в количестве около 0,02 мг. Засеянный раствор перемешивали при температуре 0-5°С в течение 5 ч и затем при температуре от -15 до -20°С в течение 48 ч. Полученную смесь фильтровали, полученные твердые вещества промывали холодным гептаном. Твердые вещества высушивали при пониженном давлении при температуре 40°С с целью получения (-)-СВО (3а). Выход: 39,2 г, 22%. Анализ (СС) вещества показал, что оно содержало (-)-СВО (3а) (97,1%) и транс-(-)-\⁹-ТНС (1а) (1,44%). Формула вещества 3а была подтверждена спектрами 'Н ЯМР. Аналитический образец получали путем перекристаллизации части исходного вещества 3а из гептана, как это было описано выше.

Точка плавления: 64-65°С.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁰ -132° (С = 0,12, 95% ЕЮН).

Синтез транс-(-)-\⁹-ТНС (1а).

Раствор 15,0 г (47,8 ммоль) кристаллизованного (-)-СВО (3а) в безводном дихлорметане (45 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к перемешиваемому раствору ВЕ₃-Е!₂О (8,4 г, 59,2 ммоль) в безводном дихлорметане (180 мл) при температуре -10°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре -10°С и выливали в ледяную воду (100 г). Полученную двухфазную смесь затем перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. Полученную органическую фазу отделяли, промывали холодной водой (50 мл), 7% водным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу высушивали над №ьЗО₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С с целью получения транс-(-)-\⁹-ТНС (1а) в виде желтого масла. Выход 14,9 г, 99%. Анализ (СС) вещества показал, что оно содержало 81,9% транс-(-)-\⁹-ТНС (1а).

Пример 9. Одностадийный синтез транс-(-)-\⁹-ТНС.

Смесь оливетола (50,0 г, 0,28 моль), хлорида цинка (50,0 г, 0,36 моль) и безводного дихлорметана (510 мл) при температуре 40°С перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона. Раствор (+)-п-мента-2,8диен-1-ола (42,2 г, 0,28 ммоль) и дихлорметана (155 мл) по каплям добавляли в течение часа к перемешанной смеси, содержащей оливетол, и полученную смесь перемешивали дополнительно в течение

- 18 012299 мин при температуре 40°С. Смесь охлаждали до температуры -10°С и по каплям в течение свыше 1 ч добавляли раствор ВЕ₃-ЕьО (23,6 г, 166 ммоль) в дихлорметане (37 мл). Полученную смесь в течение

1.5 ч перемешивали при температуре -10°С. Добавляли холодную воду, полученную органическую фазу отделяли и промывали холодной водой (120 мл), 7% водным бикарбонатом натрия (120 мл) и водой (120 мл). Органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄ (30 г) и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) в виде коричневого масла. Выход: 89,14 г, 46% по содержанию транс-(-)-Д⁹-ТНС в масле.

Анализ (ОС) вещества показал, что оно содержит транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) (45,1%), (-)-Д⁸-ТНС (5,06%) (2а), (-)-Д⁸-изо-ТНС (17,6%), СВИ (3а) (0,71%), оливетол (7,95%) и диалкилированный оливетол (10,8 вес.%) и не содержит транс-(+)-Д⁹-ТНС (1Ь).

Раствор транс-(-)-Д⁹-ТНС масла (20,0 г) в гептане (120 мл) тщательно промывали 10% ЫаОН (150 мл) и водой (50 мл), высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с целью получения первого сырого осадка (16.6 г), содержащего

38.5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) с использованием НРЬС; и транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) (47,4%), Д⁸-ТНС (2а) (8,6%), Д⁸-изо-ТНС (19,6%), СВИ (0,5%), оливетол (0,0%) и диалкилированный оливетол (10,9%) с использованием (ОС).

Раствор первого сырого осадка (16,5 г) в гептане (240 мл) экстрагировали аликвотой 9% №1ОН в 80% метаноле (3x180 мл). Объединенные щелочные метанольные экстракты подкисляли до рН около 7 20% лимонной кислотой и экстрагировали гептаном (3x90 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (50 мл), высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с целью получения 13,7 г сырого осадка, содержащего 44,0 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) с использованием НРЬС; и транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) (51,8%), Д⁸-ТНС (2а) (10,0%), Д⁸изо-ТНС (22,3%), СВИ (0,0%), оливетол (0,0%) и диалкилированный оливетол (1,3%) с применением (ОС).

Пример 10. Синтез транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Раствор ВЕ₃-ЕьО (0,34 г, 2,4 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл) по каплям добавляли при перемешивании в течение более 1 ч к раствору кристаллического (+)-СВИ (3а) из примера 4 (1,1 г, 3,6 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при температуре -5°С. Полученную смесь в течение 1,5 ч перемешивали при температуре -5°С. Смесь добавляли к смеси льда (100 г) и 7% ЫаНСО₃ (100 мл). Полученную органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С. Полученный осадок очищали на силикагелевой хроматографической колонке (стационарная фаза) с применением МТВЕ:гексан (от 1:100 до 3:100 (об.:об.)) в качестве элюента с целью получения сырого транс-(+)-Д⁹ТНС (1Ь) в виде желтого масла. Выход 0,7 г. Анализ (ОС) сырого транс-(+)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 92,6%.

Пример 11. Одностадийный синтез транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Смесь оливетола (14,21 г, 79,6 ммоль), хлорида цинка (14,25 г, 102,6 ммоль) и безводного дихлорметана (145 мл) в течение 1 ч перемешивали при температуре 40°С. Раствор (-)-п-мента-2,8-диен-1-ола (12,00 г, 76,6 моль) и безводного дихлорметана (45 мл) по каплям добавляли более часа при температуре 40°С к перемешанной смеси, содержащей оливетол, и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин при температуре 40°С. Смесь охлаждали до температуры -10°С и по каплям добавляли раствор ВЕ₃-ЕьО (6,7 г, 47 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл) в течение более 1 ч при температуре -10°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -10°С. Добавляли холодную воду (50 мл) и полученную двухфазную смесь дополнительно перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. Полученную органическую фазу отделяли, промывали холодной водой (2x50 мл), 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С, а полученный осадок (24,8 г) растворяли в н-гептане (140 мл) при температуре 25°С. Полученный раствор промывали 10% водным КОН (124 мл), водой (2x50 мл), высушивали Мд8О₄ (10 г) и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С. Полученный осадок (20,7 г) подвергали фракционной дистилляции при пониженном давлении (0,1 мбар) с целью получения транс-(+)-Д⁹-ТНС (1Ь). Выход: 17,16 г, 69%. Анализ (ОС) вещества показал, что оно содержало транс-(+)-Д⁹-ТНС (1Ь) (49,2%), Д⁸-изо-ТНС (25,31%) и диалкилоливетол (1,29%) и не содержало транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а).

Пример 12. Синтез (±)-Д⁹-ТНС.

Раствор ВЕ₃-ЕьО (0,3 г, 2,1 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл) по каплям добавляли при перемешивании в течение более 1 ч к раствору (±)-СВИ (1,0 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при температуре -5°С. Полученную смесь в течение 1,5 ч перемешивали при температуре -5°С. Смесь затем добавляли к 7% №НСО₃ (50 мл). Полученную органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), высушивали

- 19 012299 над Ν;·ι₂8Ο₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали на силикагелевой хроматографической колонке (стационарная фаза) и применяли МТВЕ:гексан (от 1:100 до 2:100 (об.:об.)) в качестве элюента с целью получения (±)-Д⁹-ТНС в виде желтого масла. Выход: 0,6 г, 56%. Анализ (СС) (±)-Д⁹-ТНС масла показал, что его чистота составляла 92,6%. Маслянистый (±)-Д⁹-ТНС (0,6 г) растворяли в гексане (0,5 мл) и полученную смесь выдерживали в течение 24 ч при температуре -15°С. Полученную смесь фильтровали, промывали холодным гексаном (3x1 мл) и высушивали при пониженном давлении с целью получения (±)-Д⁹-ТНС в виде светло-розовых кристаллов. Выход: 0,4 г.

Точка плавления: 65-66°С.

Пример 13. Одностадийный синтез (±)-Д⁹-ТНС.

Смесь оливетола (11,84 г, 65,7 ммоль), хлорида цинка (11,87 г, 85,4 моль) и безводного дихлорметана (120 мл) в течение 1 ч перемешивали при температуре 40°С. Раствор (+)-п-мента-2,8-диен-1-ола (5,00 г, 32,84 моль), (-)-п-мента-2,8-диен-1-ола из примера 1 (5,00 г, 32,84 моль) и безводного дихлорметана (37 мл) по каплям добавляли более часа при температуре 40°С к перемешанной смеси, содержащей оливетол, и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин при температуре 40°С. Смесь охлаждали до температуры -10°С и по каплям в течение более 1 ч при температуре -10°С добавляли раствор ВРз-ЕьО (5,6 г, 39,4 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -10°С и добавляли холодную воду (50 мл). Полученную двухфазную смесь дополнительно перемешивали в течение 20 мин при температуре 0°С. Полученную органическую фазу отделяли, промывали холодной водой (2x50 мл), 8% водным бикарбонатом натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С. Полученный осадок (20,5 г) растворяли в н-гептане (115 мл) при температуре 25°С и промывали 10% водным КОН (100 мл) течение 40 мин при температуре 25°С и водой (50 мл). Затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении при температуре 50°С с целью получения 17,1 г сырого (±)-Д⁹-ТНС в виде коричневого масла.

Часть сырого (±)-Д⁹-ТНС масла (2,4 г) растворяли в минимальном количестве гептана и очищали на хроматографе с одним проходом с использованием подготовительного хроматографа Мегк-Кпаиег РР К1800 с одним цилиндром (50 ммх210 мм ΕϋΝΆ СМ 10 мкм, загрузочная мощность 600 мг, элюент: нгептан). Фракции, содержащие (±)-Д⁹-ТНС, объединяли и концентрировали при пониженном давлении при температуре 40°С с целью получения (±)-Д⁹-ТНС (1). Выход: 1,1 г. Анализ (СС) вещества показал, что оно содержало (±)-Д⁹-ТНС (1) (91,27%), изо-Д⁸-ТНС (1,87%) и Д⁸-ТНС (1,08%).

Пример 14. Получение (±)-Д⁹-ТНС.

Смесь оливетола (15 г, 83,2 ммоль), хлорида цинка (15,0 г, 108 ммоль) и безводного дихлорметана (150 мл) в течение часа перемешивали при температуре 40°С. Раствор (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола (12,7 г, 83,2 ммоль) и безводного дихлорметана (45 мл) по каплям свыше одного часа при температуре 40°С добавляли к перемешанной смеси, содержащей оливетол, и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при температуре 40°С. Смесь охлаждали до температуры -10°С и добавляли к смеси раствор ВЕ₃-Е!₂О (7,1 г, 49,4 ммоль) в безводном дихлорметане (11 мл) по каплям в течение более 1 ч при температуре -10°С. Смесь перемешивали при температуре -10°С в течение 30 мин и добавляли 80 мл холодной воды при перемешивании для образования двухфазной смеси. Органическую фазу отделяли и промывали холодной водой (80 мл), 5% водным бикарбонатом натрия (80 мл) и водой (80 мл). Органическую фазу высушивали над №ь8О₄ и фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения 28,5 г первого сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС. Анализ осадка показал, что он содержал (±)-Д⁹-ТНС (30,3%) с применением НРЬС и (±)-Д⁹-ТНС (45,2%), Д⁸-ТНС (3,2%), (±)-Д⁸изо-ТНС (17,3%), СВЭ (4,0%), оливетол (8,3%) и диалкилированный оливетол (11,7%) с применением СС.

Часть первого сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС (28,5 г) растворяли в гептане (165 мл) и полученный раствор промывали 10% №1ОН (200 мл) и водой (80 мл). Затем органический раствор высушивали путем азеотропной дистилляции и концентрировали при пониженном давлении с целью получения второго сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС. Выход: 23,5 г, 37,6%. Анализ второго сырого осадка показал, что он содержал (±)-Д⁹-ТНС (37,6%) с применением НРЬС и (±)-Д⁹-ТНС (50,7%), Д⁸-ТНС (3,8%), (±)-Д⁸-изо-ТНС (19,6%), СВЭ (4,4%), оливетол (0,0%) и диалкилированный оливетол (12,8%) с применением СС.

Пример 15. Получение (±)-Д⁹-ТНС из смеси сырого транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹ТНС.

Транс-(-)-Д⁹-ТНС получали, как было описано в примере 14 при получении второго сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС, за исключением того, что вместо (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола использовали (+)-п-мента-2,8диен-1-ол. Анализ (НРЬС) полученного сырого транс-(-)-Д⁹-ТНС показал, что он содержал 41,4 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС. Транс-(+)-Д⁹-ТНС получали, как было описано в примере 14 при получении второго сырого (±)-Д⁹-ТНС, за исключением того, что вместо (±)-п-мента-2,8-диен-1-ола использовали (-)-пмента-2,8-диен-1-ол. Анализ (НРЬС) полученного сырого транс-(+)-Д⁹-ТНС показал, что он содержал

37,5 вес.% транс-(-)-Д⁹-ТНС.

- 20 012299

Сырой транс-(-)-Д⁹-ТНС (24,3 г, 10,0 г транс-(-)-Д⁹-ТНС) и транс-(+)-Д⁹-ТНС (26,7 г, 10,0 г транс(+)-Д⁹-ТНС) растворяли в гептане (425 мл) при температуре 25°С. Полученный раствор смешивали с 2x180 мл раствора 9% водный №1ОН: метанол (20:80, об.:об.)). Метанольные фазы объединяли и обрабатывали 10% лимонной кислотой при температуре 0-5°С до достижения рН 7. Добавляли гептан (290 мл) и полученную органическую фазу промывали водой. Затем органическую фазу высушивали над №1₂8О₄ и фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения

41.8 г сырого (±)-Д⁹-ТНС в виде коричневого масла. Анализ (НРЬС) сырого (±)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 48%.

Сырой (±)-Д⁹-ТНС (41,8 г) растворяли в гептане (85 мл) и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С и засевали кристаллическим (±)-Д⁹-ТНС (100 мг). Затем полученную смесь охлаждали до температуры -15°С в течение 12 ч и фильтровали. Полученные твердые вещества промывали холодным гептаном (3x10 мл) и высушивали при пониженном давлении с целью получения (±)-Д⁹-ТНС в виде белого кристаллообразного твердого вещества. Выход: 8,7 г, 43%. Анализ (НРЬС) вещества показал, что оно имело чистоту 96,5%. Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС оставался белым при температуре 25°С по крайней мере 3 дня.

Пример 16. Получение (±)-Д⁹-ТНС из (±)-Д⁸-ТНС.

Получение (±)-9-хлор-транс-гексагидроканнабинола.

Смесь сырого (±)-Д⁸-ТНС из примера 5 (15,6 г, 9,63 г (±)-Д⁸-ТНС), хлорида цинка (4,66 г, 34,23 ммоль) и безводного дихлорметана (310 мл) в течение 30 мин перемешивали при температуре 25°С в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до температуры 0°С и газообразный хлористый водород пропускали через смесь в течение 1,5 ч. Смесь выливали в ледяную баню (150 г), полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0-5°С. Органическую фазу отделяли и промывали холодной водой (2x100 мл), 8% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу высушивати над безводным Να₂8Ο₄ (15 г) и фильтровали. Полученный фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении при температуре 30°С. Полученный осадок (16,3 г) растворяли в нгептане (33 мл), охлаждали до температуры 0°С и засевали (±)-9-хлор-транс-гекса-гидроканнабинолом (0,01 г). Полученную смесь затем перемешивали при температуре 0°С в течение 5 ч, охлаждали до температуры -15°С и в течение 60 ч перемешивали при температуре -15°С. Смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным н-гептаном (14 мл). Твердые вещества высушивали при пониженном давлении при температуре 50°С с целью получения (±)-9-хлор-транс-гексагидроканнабинола. Выход: 5,7 г, 32,7%. Анализ (НРЬС) (±)-9-хлор-транс-гексагидроканнабинола показал, что его чистота составляла 95,2%. Аналитический образец, перекристаллизованный из гептана, имел точку плавления 8990°С. Чистота (НРЬС) аналитического образца также была 99,6%.

Оптическое вращение: [а]_с ²⁰ 0,0° (С = 0,53, СНС1₃).

'Н ЯМР согласно формуле.

¹³ С ЯМР (ϋϋα₃) δ: 13,9, 19,1, 22,4, 24,2, 27,6, 30,4, 31,3, 31,5, 34,1, 35,3, 42,0, 44,8, 48,7, 72,6, 76,7, 107,7, 108,9, 110,0, 142,8, 154,5, 155,0.

Порошковая рентгенограмма кристаллического (±)-9в-С1-ННС показала характерные пики в градусах 2Θ, приблизительно: 7,5, 11,2, 13,3, 14,9, 15,4, 15,9, 19,4, 19,7, 20,0 и 22,5.

Получение (±)-Д⁹-ТНС.

Смесь трет-амилата калия (6,6 г), (±)-9-хлор-транс-гекса-гидроканнабинола (5,7 г, 16,2 ммоль) и безводного толуола (280 мл) перемешивали в течение 75 мин при температуре 65°С. Смесь охлаждали до температуры 25°С и выливали в ледяную воду (100 г). Полученную органическую фазу отбирали и промывали холодной водой (2x100 мл), 7% бикарбонатом натрия и водой (2x100 мл). Органическую фазу затем высушивали над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок (5,35 г) растворяли в н-гептане (3,4 мл), охлаждали до температуры 0°С и засевали (±)-Д⁹-ТНС (0,01 г). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С течение 5 ч, охлаждали до температуры 15°С и при температуре -15°С перемешивали в течение 60 ч. Смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным н-гептаном (4 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении при температуре 50°С с целью получения (±)-Д⁹-ТНС. Выход: 3,3 г, 64,7%. Анализ (НРЬС) (±)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 97,23%.

Пример 17. Очистка (±)-Д⁹-ТНС.

Получение (±)-Д⁹-ТНС-м-нитробензолсульфоната.

Смесь второго сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС из примера 14 (20,0 г, 7,52 г (±)-Д⁹-ТНС), 3нитробензолсульфонил-хлорида (14,5 г, 65,4 ммоль), триэтиламина (9,7 г) и дихлорметана (300 мл) в течение 1 ч перемешивали при температуре 25°С. Полученную смесь обрабатывали затем холодной водой (200 мл). Полученную органическую фазу отделяли и промывали последовательно 10% НС1 (80 мл), водой (100 мл), 5% ЫаНСО₃ (100 мл) и водой (100 мл). Затем органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с целью получения

25.8 г первого сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС-м-нитро-бензолсульфоната. Анализ (НРЬС) первого сырого

- 21 012299 осадка (±)-Д⁹-ТНС-м-нитро-бензолсульфоната показал, что его чистота составляла 42,9%.

Первый сырой осадок (±)-Д⁹-ТНС-м-нитробензолсульфоната растворяли в изопропаноле (95 мл) при температуре 50°С. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, засевали пудрой кристаллического (±)-Д⁹-ТНС-м-нитробензолсульфоната, охлаждали до температуры 0°С и перемешивали в течение 12 ч при температуре 0°С. Полученную смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным гептаном (65 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении с целью получения 10,3 г второго сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС-м-нитробензолсульфоната в виде желтого твердого вещества. Анализ (НРЬС) второго сырого осадка (±)-Д⁹-ТНС-м-нитробензолсульфоната показал, что его чистота составляла 79,1%.

Второй сырой (±)-Д⁹-ТНС м-нитробензолсульфонат растворяли в дихлорметане (13 мл) и полученный раствор добавляли в дистилляционную емкость, снабженную 10 см колонкой Ущгеих и дополнительным отверстием. Содержимое дистилляционной емкости подвергалось дистилляции, в то время как изопропанол (40 мл) по каплям постоянно подавался к смеси через дополнительное отверстие. Дистилляцию прекращали, когда температура паров в верхней части колонки достигала 82,4°С. Содержимое дистилляционной емкости охлаждали до температуры 0-5°С и полученную суспензию в течение 12ч перемешивали при температуре 0-5°С. Суспензию фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным гептаном (22 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении с целью получения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС м-нитробензолсульфоната. Выход: 7,0 г, 59%. Анализ (НРЬС) вещества показал, что его чистота составляла 99%.

Точка плавления: 105-107°С.

Порошковая рентгенограмма: характерные пики в градусах 2Θ наблюдались, приблизительно: 9,3, 10,6, 12,5, 15,2, 18,7, 19,3, 21,2 и 22,9.

Получение (±)-Д⁹-ТНС.

Смесь кристаллического (±)-Д⁹-ТНС м-нитробензолсульфоната (4,5 г, 7,5 ммоль), 50% ЫаОН (5,3 г) и метанола (110 мл) перемешивали при температуре 50°С в течение от 1 до 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Охлажденную смесь затем обрабатывали холодной водой (1x150 мл) и затем 10% НС1 до тех пор, пока рН достиг 7. Полученную смесь экстрагировали гептаном (3x75 мл) и объединенные органические экстракты промывали 7% ЫаНСО₃ (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали под давлением с целью получения 2,5 г сырого (±)-Д⁹-ТНС. Анализ (НРЬС) сырого вещества показал, что оно содержало 92,6 вес.% (±)-Д⁹-ТНС.

Сырой (±)-Д⁹-ТНС растворяли в гептане (5 мл) при температуре 40°С. Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С, засевали порошкообразным кристаллическим (±)-Д⁹-ТНС и перемешивали при температуре -15°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным н-гептаном (3,5 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении с целью получения (±)-Д⁹-ТНС в виде кристаллов неправильного белого цвета. Выход: 2,1 г, 74%. Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС был устойчив при температуре 25°С на воздухе и при лабораторном освещении. Анализ (НРЬС) вещества показал, что его чистота составляла 99%. Аналитический образец, который был перекристаллизован из гексана, имел точку плавления 65-66°С.

Оптическое вращение: [α]_Β ²⁰ 0,0° (С = 0,53, СНС1₃).

'Н ЯМР: спектр вещества согласно формуле.

Пример 18. Получение (±)-Д⁹-ТНС из транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС.

Раствор транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) (10 г, 9,35 г транс-(-)-Д⁹-ТНС с чистотой 93,5%), транс-(+)-Д⁹-ТНС (1Ь) из примера 11 (17,0 г, 8,36 г с чистотой 49,2%) и гептана (28 мл) охлаждали до температуры 0°С и засевали (±)-Д⁹-ТНС (0,02 г) и перемешивали в течение 5 ч при температуре 0°С. Полученную смесь охлаждали до температуры -15°С и перемешивали дополнительно в течение 48 ч при температуре -15°С. Смесь фильтровали и полученные твердые вещества промывали холодным н-гептаном (4 мл). Твердые вещества высушивали при пониженном давлении при температуре 35°С с целью получения сырого (±)Д⁹-ТНС. Выход: 11,4 г, 68%. Анализ (НРЬС) сырого (±)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 93,6%.

Сырой (±)-Д⁹-ТНС (11,2 г) растворяли в гептане (15 г) при температуре 50°С и смесь охлаждали при перемешивании до температуры 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 0°С, охлаждали до температуры -15°С и дополнительно перемешивали при температуре -15°С в течение 48 ч. Смесь фильтровали и полученные кристаллические твердые вещества промывали холодным нгептаном (4 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении при температуре 35°С с целью получения кристаллического (±)-Д⁹-ТНС. Выход: 9,2 г, 82%.

Анализ (НРЬС) кристаллического (±)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 97,7%.

Пример 19. Получение кристаллического (±)-Д⁹-ТНС.

(+)-Д⁹-ТНС (2,70 г, 2,55 г транс-(+)-Д⁹-ТНС с чистотой 94,3%, полученный путем энантиоселективной хроматографии кристаллического (±)-Д⁹-ТНС, как описано в примере 21) и транс-(-)-Д⁹-ТНС из при

- 22 012299 мера 9 (3,36 г, 2,76 г транс-(-)-Д⁹-ТНС с чистотой 82,2%) растворяли в гептане (9,5 мл). Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С и засевали кристаллическим (±)-Д⁹-ТНС (0,01 г). Полученную смесь перемешивали течение 5 ч при температуре 0°С и в течение 72 ч при температуре 15°С. Полученную смесь фильтровали и твердые вещества промывали холодным н-гептаном (8 мл). Твердые вещества затем высушивали при пониженном давлении при температуре 35°С с целью получения кристаллического (±)Д⁹-ТНС. Выход: 4,4 г, 79,7%. Анализ (НРЬС) вещества показал, что его чистота составляла 98,7%.

Пример 20. Получение кристаллического (±)-Д⁹-ТНС.

Сырой транс-(-)-Д⁹-ТНС и сырой транс-(+)-Д⁹-ТНС были получены по методу, описанному в примерах 9 и 11, соответственно. Сырой транс-(-)-Д⁹-ТНС (27,2 г, содержащий 10,0 г транс-(-)-Д⁹-ТНС) в 65 мл гептана и сырой транс-(+)-Д⁹-ТНС (24,3 г, содержащий 10,0 г транс-(+)-Д⁹-ТНС) в гептане (315 мл) в течение 20 мин при температуре 25°С смешивали с метанольным раствором каустика, содержавшего 50% каустика (33 г), воду (16,5 мл) и метанол (190 мл). Полученную пурпурную (нижнюю) фазу метанольного каустика отделяли, органическую фазу снова смешивали с раствором метанольного каустика, содержавшего 50% каустика (33 г), воду (16,5 мл) и метанол (190 мл) в течение 20 мин при температуре 25°С. Полученную фазу метанольного каустика отделяли и объединенные фазы метанольного каустика медленно обрабатывали 10% раствором лимонной кислоты в воде (545 г). Полученную желтую смесь затем экстрагировали гептаном (200 г). Полученную органическую фазу отделяли и промывали водой (150 мл), высушивали над Νη₂8Θ₄ и фильтровали. Полученный фильтрат высушивали путем азеотропной дистилляции и концентрировали при пониженном давлении. Полученное красное масло (41,7 г) растворяли в гептане (57 г), охлаждали до температуры 0°С и засевали кристаллическим (±)-Д⁹-ТНС (100 мг). Полученную смесь охлаждали до температуры -15°С и течение 12 ч перемешивали при температуре -15°С. Полученную смесь фильтровали с отсосом и твердые вещества промывали холодным н-гептаном (3x10 мл). Полученные желтые твердые вещества высушивали с отсосом с целью получения 12,45 г сырого (±)-Д⁹-ТНС.

Сырой (±)-Д⁹-ТНС (12,45 г) растворяли в гептане (25 мл) при температуре 50°С и полученный раствор в течение 2-3 ч охлаждали до температуры -10°С. Полученную смесь фильтровали с отсосом и твердые вещества промывали 3 раза холодным н-гептаном (10, 10 и 20 мл). Твердые вещества высушивали с отсосом с целью получения (±)-Д⁹-ТНС в виде белых кристаллов. Выход: 8,70, 14% (выход на основе оливетола); 44% (выход на основе (-)-Д⁹-ТНС и (+)-Д⁹-ТНС). Анализ кристаллического (±)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 96,45%.

Пример 21. Разрешение транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из (±)-Д⁹-ТНС.

(±)-Д⁹-ТНС (2,00 г, 97,7% чистоты) элюировали при помощи флэш-хроматографии на колонке Мегск (210x50 мм) с использованием СЫта1рак® АО™20 мкм хиральный (Όαίοοί. Токуо, 1арап) как стационарную фазу (загрузочная мощность 500 мг на инжекцию, УФ при 228 нм) и н-гептан:2-пропанол (95:5 (об.:об.)) как подвижной фазы при скорости потока 200 мл/мин при температуре 20-25°С. Фракции, в которых был определен только транс-(-)-Д⁹-ТНС, объединяли и удаляли летучие компоненты при помощи вращающегося испарителя при температуре 35-40°С с целью получения транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а). Выход: 0,89 г, 89%. Анализ вещества (НРЬС) показал, что его чистота составляла по крайней мере 99,9%, т.е. никаких других каннабиноидов не было обнаружено.

Пример 22. Разрешение транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из (±)-Д⁹-ТНС.

Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС из примера 15 (3,8 г) растворяли в смеси (8 мл) гептана и 2-пропанола (95:5 (об.:об.)). Полученный раствор впрыскивали в двухдюймовую колонку из нержавеющей стали «Ьоаб апб Ьоск» (Уапап), наполненную СЫта1рак® АО хиральным дериватизированным кремнеземом (Сгига1 Тескпокще^ 1пс. Ех1оп, РА.). Элюирование проводилось в изократических условиях раствором гептан:изопропанол (95:5 (об.:об.)) при температуре около 25°С и скорости потока 250 мл элюента в минуту. Определение соединений в элюенте производилось при помощи УФ-абсорбции при 235 нм.

Транс-(+)-Д⁹-ТНС элюировали первым и объединенные элюенты с транс-(+)-Д-ТНС концентрировали при пониженном давлении с целью получения 1,5 г транс-(+)-Д⁹-ТНС (1Ь) в виде красноватожелтого масла.

Транс-(-)-Д⁹-ТНС элюировали после транс-(+)-Д⁹-ТНС и объединяли элюенты, содержавшие транс(-)-Д⁹-ТНС, которые концентрировали при пониженном давлении с целью получения транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а) в виде высоковязкого красновато-желтого масла. Выход: 1,4 г. Анализ (НРЬС) транс-(-)-Д⁹-ТНС показал, что его чистота составляла 99,4%.

Пример 23. Разрешение транс-(-)-Д⁹-ТНС и транс-(+)-Д⁹-ТНС из (±)-Д⁹-ТНС.

Кристаллический (±)-Д⁹-ТНС из примера 13 (около 2,0 г) растворяли в приблизительно 26 мл смеси гептана и 1РА (95:5 (об.:об.)) с целью получения 10 вес.% раствора. Часть 10% раствора (около 5 г) впрыскивали в 220x50 мм колонку из нержавеющей стали Мегск, наполненную СЫта1рак® АО 20 мкм хиральным дериватизированным кремнеземом (Оа1се1, Токуо, 1арап). Элюирование производилось в изократических условиях раствором гептан:2-пропанол (95:5 (об.:об.)) при температуре около 25°С и скорости потока 200 мл элюента в минуту. Определение веществ в элюенте производилось при помощи УФ

- 23 012299 абсорбции при 228 нм. Элюирование остальных порций 10% раствора производилось на 3x5 г образцах, как описано выше. Фракции, содержавшие (+)-Д⁹-ТНС, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с целью получения (+)-Д⁹-ТНС в виде красновато-желтого масла. Выход: 1,0 г. Анализ (НРЬС) масла показал, что его чистота составляла 97,0%.

Фракции, содержавшие транс-(-)-Д⁹-ТНС, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с целью получения транс-(-)-Д⁹-ТНС (1а), в виде высоковязкого красновато-желтого масла. Выход: 1,0 г. Анализ (НРЬС) вещества показал, что его чистота составляла 99,9%.

Вещество хранили в морозильнике и защищали от света и кислорода.

Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами, описанными в примерах, которые использовались в виде иллюстраций нескольких аспектов настоящего изобретения и любых других вариантов, которые функционально эквивалентны и которые входят в объем настоящего изобретения. Допускается, что различные модификации настоящего изобретения в дополнение к тем, которые указаны и описаны в данном патенте, очевидны для специалистов в этой области и входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения композиции на основе транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола, включающий разделение композиции, содержащей (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и элюирующий растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции на основе транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола или получение композиции на основе транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола, или включающий разделение композиции, содержащей (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и элюирующий растворитель, на хиральной стационарной фазе с получением композиции на основе транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола, при этом (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол получен из кристаллического (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и при этом кристаллический (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол получен путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, и при этом первую композицию получают путем:

   (а) образования двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и/или транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

   (б) выделения транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и/или транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) образования первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что композиция на основе транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола содержит по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола; и композиция на основе транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола содержит по меньшей мере примерно 98 вес.% транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(-)Д⁹-тетрагидроканнабинола; при этом (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол получен путем кристаллизации транс(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, с образованием кристаллического (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и жидкой фазы.
3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что композиция на основе транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола содержит по меньшей мере примерно 99,5 вес.%, предпочтительно по меньшей мере примерно

   99,8 вес.% транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола.
4. 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что композиция на основе транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинола содержит по меньшей мере примерно 98 вес.%, предпочтительно по меньшей мере примерно 99 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере примерно 99,5 вес.% транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество каннабиноидов.
5. 5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол содержится в первой композиции в количестве от примерно 0,75 до примерно 1,25 мол.экв., предпочтительно от примерно 0,9 до примерно 1,1 мол.экв., более предпочтительно от примерно 0,95 до примерно 1,05 мол.экв. и еще более предпочтительно примерно 1 мол.экв. на мольный эквивалент транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола.
6. 6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол содержит по меньшей

   - 24 012299 мере примерно 95 вес.%, предпочтительно по меньшей мере примерно 98 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере примерно 99 вес.% транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинола в расчете на общее количество каннабиноидов.
7. 7. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что неполярный органический растворитель представляет собой линейный или разветвленный (С₄-С₁₀)алифатический углеводород, (С₄-С₁₀)циклоалифатический углеводород или любую их смесь, причем линейный или разветвленный углеводород предпочтительно является пентаном, гексаном, гептаном, изооктаном или любой их смесью и предпочтительно представляет собой н-гептан.
8. 8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что первая композиция содержит также зародышевые кристаллы (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинола.
9. 9. Способ по пп.1-8, отличающийся тем, что элюирующий растворитель представляет собой линейные или разветвленные (С1-С₄)алкильные соединения, замещенные одним или несколькими -ОН, -ОК₁, -ОС(О)В1, -С(О)ОВ1, гало или -СЫ; линейные или разветвленные (С₄-С1₀)алифатические углеводороды, (С₅-С₇)циклоалифатический углеводород, возможно замещенный одним или несколькими -Κι; (С₄С₇)циклические эфиры, возможно замещенные одним или несколькими -Κι; ароматические углеводороды, возможно замещенные одним или несколькими -К_ь галоидами, -СН₂(галоидом), -СН(галоид)₂, -С(галоид)3, -О(С1-С6)алкилами или любой их смесью, где Κ1 обозначает (С1-С4)алкил, при этом предпочтительно, чтобы элюирующий растворитель являлся линейным или разветвленным (С₁-С₄)алкильным соединением с алкилом, замещенным одним или более -ОН, -ОК_Ь -ОС(О)К_Ь -С(О)ОК_Ь галоидом или -СЫ; более предпочтительно, чтобы элюирующий растворитель представлял собой метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, метиленхлорид или любую их смесь, и даже более предпочтительно, чтобы элюирующий растворитель представлял собой смесь н-гептана и 2пропанола.
10. 10. Способ по пп.1-9, отличающийся тем, что хиральная стационарная фаза представляет собой неорганическую окись, содержащую боковую группу, связанную с неорганической окисью, предпочтительно, чтобы неорганическая окись являлась двуокисью кремния или окисью алюминия, и более предпочтительно, чтобы неорганическая окись являлась двуокисью кремния, а боковая группа представляла собой трис-(3,5-диметилфенилкарбамат)амилозы.
11. 11. Способ по пп.1-10, отличающийся тем, что кристаллический (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол получен путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, при этом первую композицию получают путем:

    (а) образования двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) образования первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель.
12. 12. Способ по пп.1-10, отличающийся тем, что кристаллический (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинол получен путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, при этом первую композицию получают путем:

    (а) образования двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) образования первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол со стадии (б), транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, или путем (а) получения двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) контактирования транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола со стадии (б) с транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинолом и неполярным органическим растворителем с получением первой композиции.
13. 13. Способ получения кристаллического (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинола путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, при этом первую композицию получают путем:

    - 25 012299 (а) образования двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) образования первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель.
14. 14. Способ получения кристаллического (±)-Д⁹-тетрагидроканнабинола путем кристаллизации транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола и транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол, транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, при этом первую композицию получают путем:

    (а) образования двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) образования первой композиции, содержащей транс-(-)-Д⁹-тетрагидроканнабинол со стадии (б), транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол и неполярный органический растворитель, или путем:

    (а) получения двухфазной композиции, содержащей (ί) первую органическую фазу и (ίί) спиртощелочную фазу, содержащую транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинол;

    (б) выделения транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола из спирто-щелочной фазы и (в) контактирования транс-(+)-Д⁹-тетрагидроканнабинола со стадии (б) с транс-(-)-Д⁹тетрагидроканнабинолом и неполярным органическим растворителем с получением первой композиции.