JP4995728B2 - トランス−（−）−δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−δ９−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 - Google Patents

Description

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたはトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの精製方法；精製された形態のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたはトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物；およびその必要がある患者に精製された形態のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを投与することを含む、疼痛、嘔吐、食欲不振または体重減少などの状態を治療または予防するための方法に関する。

（−）−６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（「（−）−Δ⁹−ＴＨＣ」）は、大麻に随伴する制吐作用の主因である（S. E. Sallen et al., N. Engl. J. Med. 302:135 (1980)；A. E. Chang et al., Cancer 47:1746 (1981)；およびD. S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)）。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの両方［それぞれ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣのトランス−（−）−および（＋）−エナンチオマー］が、疼痛を治療するために有用であると報告されており、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのほうが、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣより強力であると報告されている（例えば、G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974)；S. H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978)；B. R. Martin et al., Life Sciences 29:565 (1981)；M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823 (1988)；およびM. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991) 参照）。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、癌化学療法を受けている患者における悪心嘔吐を軽減するため、および症候性ＨＩＶ感染症に罹患している患者において体重増加を誘発するための有用な制吐薬であると報告されている（Ｐｌａｓｓｅの米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ２参照）。ゴマ油中の合成トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのカプセル製剤（「ドロナビノール」）は、２．５、５および１０ｍｇ 投薬強度（dosage strengths）で、Ｕｎｉｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）として、現在販売されている。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、ハシシュから抽出することができる（Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971)；およびＥｌｓｏｈｌｙらの米国特許第６，３６５，４１６号Ｂ１参照）。しかしハシシュ中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの濃度は、その供給源に依存してわずか約１〜５％の範囲にとどまり、抽出後でさえ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイド異性体などの他の不純物と分離しなければならない。

R. F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) には、マリファナからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの単離方法が記載されているが、その生成物は、未定量のＴＨＣカルボン酸前駆体を含有した。

以下のパラグラフは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹−ＴＨＣを製造する主旨を有する既知の方法に関する。

Ｐｅｔｒｉｚｉｌｋａの米国特許第３，５６０，５２８号には、（−）−Δ⁸−ＴＨＣを生じさせるための、還流ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（「ＰＴＳＡ・Ｈ₂Ｏ」）またはトリフルオロ酢酸の存在下での（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールとオリベトール（olivetol）の反応が記載されており、この（−）−Δ⁸−ＴＨＣは、ＨＣｌの添加、その後の脱塩化水素により、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣに転化させることができる（Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967)；およびR. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）。

Ｒａｚｄａｎらの米国特許第４，０２５，５１６号には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを形成するための、不活性有機溶媒中、過剰の非アルカリ性脱水剤および酸触媒の存在下でのシス／トランス−（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの混合物とオリベトールの反応が記載されており、この特許には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを形成するための、不活性溶媒中、無水条件下での（−）−カンナビジオール（「（−）−ＣＢＤ」）または（−）−アブノーマル−ＣＢＤ（「（−）−ａｂｎ−ＣＢＤ」）とルイス酸、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（「ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ」）との反応も記載されている。

R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを形成するための、１％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、塩化メチレンおよび無水硫酸マグネシウムの存在下でのシス／トランス−（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの混合物とオリベトールの反応が記載されている。

Ｏｌｓｅｎらの米国特許第４，３８１，３９９号には、粗製合成混合物からのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの分離方法が記載されており、この方法は、その粗製混合物のエステル化、得られたトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣエステルの単離、そのエステルの加水分解、および減圧下でのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの蒸留を含む。

K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) には、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせるための、メタノール水溶液中、ＮａＯＨでの（±）−１−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート−６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの加水分解が記載されており、その（±）−Δ⁹−ＴＨＣを、その後、ヘキサンから晶出させている。

E. G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966) には、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを約３５％の収率で形成するための、酸性化エタノール中でのシトラールとオリベトールの反応が記載されている。

S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを、等モル量のトランス−（−）−および（＋）−エナンチオマーを含む組成物から分割するための方法が記載されている。

記載されているこれらの方法にもかかわらず、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを純粋なまたは実質的に純粋な形態で製造するための改善された方法が、いまだ必要とされている。

本出願のセクション２におけるいずれの参考文献の引用も、その参考文献が本出願の先行技術であることの承認ではない。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関する。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得た。

本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法にも関する。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定性で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法にも関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の製造方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得た。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのいずれかを含む組成物にも関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む医薬組成物にも関する。一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、例えば嘔吐、体重減少または食欲不振などの状態を予防または治療するための方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の有効量を投与することを含む。

以下の詳細な説明および例証となる実施例（これらは、本発明の非限定的実施形態を例示するものである）を参照することにより、本発明をさらに十分に理解することができる。

４．１．定義
本明細書で用いる場合、総称名「Δ⁹−ＴＨＣ」は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ、またはこれらの任意の混合物を指す。
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、式（１ａ）：

の構造を有する。
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（１ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「Δ⁸−ＴＨＣ」は、（−）−Δ⁸−ＴＨＣ、（＋）−Δ⁸−ＴＨＣ、（±）−Δ⁸−ＴＨＣ、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−Δ⁸−ＴＨＣは、式（２ａ）：

の構造を有する。
（＋）−Δ⁸−ＴＨＣは、（２ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「ＣＢＤ」は、（−）−ＣＢＤ、（＋）−ＣＢＤ、（±）−ＣＢＤ、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−ＣＢＤは、式（３ａ）：

の構造を有する。
（＋）−ＣＢＤは、式（３ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「ＣＢＤ−ビス−１，３−（３，５−ジニトロベンゾエート）」は、（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）、（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）、（±）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）は、式（４ａ）：

（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（３，５−Ｃ₆Ｈ₃（ＮＯ₂）₂である）
の構造を有する。
（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）は、式（４ｂ）：

（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（３，５−Ｃ₆Ｈ₃（ＮＯ₂）₂である）
の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「トランス−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸」は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、トランス−（±）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、またはこれらの任意の混合物を指し、
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸は、式（５ａ）：

の構造を有し、
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸は、式（５ｂ）：

の構造を有する。

用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。

用語「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。

用語「−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルである。代表的な飽和分枝鎖−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチルおよび−ｔｅｒｔ−ブチルである。

フレーズ「無水有機溶媒」は、本明細書において別様に定義されていない限り、水および有機溶媒の総量の約０．０１重量％未満である水分量を有する有機溶媒を意味する。

用語「カンナビノイド」は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣおよびシス−Δ⁹−ＴＨＣを含むΔ⁹−ＴＨＣ；Δ⁸−ＴＨＣ、（−）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣおよび（＋）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣをはじめとする、分子式Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂を有するΔ⁹−ＴＨＣの構造異性体；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₂の分子式を有する、カンナビノールおよびカンナビノールの構造異性体；Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸；ＣＢＤ、ａｂｎ−ＣＢＤ、（＋）−ａｂｎ−ＣＢＤ、オリベトール、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールおよび（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをはじめとする、Δ⁹−ＴＨＣ前駆体；これらの塩；ならびに酸、エーテル、エステル、アミンなどをはじめとする、これらの誘導体を指す。

本明細書において特に別の指定がない限り、フレーズ「カンナビノイド不純物」は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ以外のカンナビノイドを意味する。

本明細書において特に別の指定がない限り、総称名「Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸」は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸、または（±）−ＴＨＣ−カルボン酸を意味する。

本明細書で用いる場合、フレーズ「結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ」は、ほぼ等モル量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含み、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９５重量％である量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを有する、固体形態のΔ⁹−ＴＨＣを意味する。本明細書で用いる場合、用語「患者」は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど（しかし、これらに限定されない）の動物をはじめとする動物を意味し、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
４．２．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの精製方法

上述のように、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の製造方法に関する。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られる。理論による制限を受けないが、本出願人は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣにさせると、Δ⁹−ＴＨＣ組成物中に一般に存在するカンナビノイド不純物は、完全にではないにせよ、実質的に除去されると考える。その後、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得た（±）−Δ⁹−ＴＨＣを溶出溶媒で、キラル固定相において分割することにより、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物が得られる。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

本発明において有用な結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、任意の既知のまたは後に開発される方法によって得ることができる。例えば、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得るための非限定的方法としては、下のセクション４．３で説明するような、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせるためのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からの晶出が挙げられる。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることによって得た。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることによって得た。

結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得るために有用なトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、セクション４．３において説明する方法によって得ることができる。
４．３．晶出段階

上述のように、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて（「晶出段階」）、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得ることができる。この晶出段階に有用な、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物は、任意の既知のまたは後に開発される方法によって得ることができる。

例えば、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、適切な量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを非極性有機溶媒と接触させることにより得ることができる。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒の添加順序および速度は重要ではなく、逐次的に行う場合もあり、または実質的に同時に行う場合もある。一例として、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（場合により非極性有機溶媒の存在下のもの）およびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（場合により非極性有機溶媒の存在下のもの）を、非極性有機溶媒に添加することができる。同様に、非極性有機溶媒の存在下のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒の存在下のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを混合することができる。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、天然産物から得ることができ、または合成法によって得ることができる。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、天然産物、例えばハシシュまたはマリファナなどから得られる（Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971)；およびＥｌｓｏｈｌｙらの米国特許第６，３６５，４１６号Ｂ１参照）。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、および脱水剤の存在下での（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールのシス／トランス混合物とオリベトールの反応（Ｐｅｔｒｉｚｉｌｋａの米国特許第３，５６０，５２８号およびＲａｚｄａｎらの米国特許第４，０２５，５１６号参照）；無水条件下、不活性溶媒中での（−）−ＣＢＤとＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏなどのルイス酸との反応（Ｒａｚｄａｎらの米国特許第４，０２５，５１６号；および国際公開パンフレット第０３／０７０５０６号参照）；または（−）−Δ⁸−ＴＨＣとＨＣｌの反応、その後の脱塩化水素（Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967)；およびR. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）既知の合成法によっても得ることができる。あるいは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、セクション５で説明する方法によって得ることができる。

天然で発生することは知られていないトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（＋）−Δ⁸−ＴＨＣとＨＣｌの反応、その後の脱塩化水素（R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）既知の合成法によって製造することができる。あるいは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、セクション５で説明する方法によって得ることができる。一実施形態において、晶出段階において使用されるトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、セクション４．４で説明するように、キラル固定相での（±）−Δ⁹−ＴＨＣの前の分割から「再循環」される。

他の実施形態において、晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、直接合成法によりエナンチオマーの混合物として得ることができる。合成法を使用するとき、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの比率は、試薬の光学純度および合成プロセスに依存して様々であり得る。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、ラセミ試薬を使用する合成経路により、ほぼ等モル量で得られる。直接合成経路によるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを調製するための非限定的な方法としては、ルイス酸の存在下でのシトラールとオリベトールの反応（R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）またはメタノール水溶液中、ＮａＯＨでの（±）−１−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート−６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−ＴＨＣの加水分解（K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) 参照）が挙げられる。あるいは、（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、セクション５で説明する方法によって得ることができる。

さらに他の実施形態において、晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの誘導体から得ることができる。例えば、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの混合物を、フェノール保護基、例えばｍ−ニトロベンゼンスルホネートと反応させ、結晶化して、２−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることができる（Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｔｚの米国特許第３，５０７，８８５号；およびK. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491 (1967) 参照）。その後、その２−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを脱保護し、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む、得られた組成物を、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物から晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることができる。

晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの比率は、様々であり得る。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．７５から約１．２５モル当量の量で存在する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．９から約１．１モル当量の量で存在する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．９５から約１．０５モル当量の量で存在する。および他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約１モル当量の量で存在する。

晶出段階において有用である非極性有機溶媒の非限定的な例としては、直鎖脂肪族炭化水素、分枝鎖脂肪族炭化水素および環状脂肪族炭化水素またはこれらの混合物を含む脂肪族（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンが挙げられる。

一実施形態において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒は、直鎖または分枝鎖ヘプタンである。他の実施形態において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンまたはイソオクタンである。他の実施形態において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。

晶出段階において使用される非極性有機溶媒の量は様々であり得、これは、カンナビノイド不純物の量および種類ならびに温度に、一部、依存するであろう。一般に、この非極性有機溶媒は、Δ⁹−ＴＨＣと非極性有機溶媒の総量を基準にして、約１重量％から約９５重量％、好ましくは約２０重量％から約７５重量％、さらに好ましくは約４０重量％から約６０重量％のΔ⁹−ＴＨＣ濃度を有する混合物を生じさせるために十分な量で存在する。

晶出段階は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ結晶を生じさせるために十分な時間および温度で行われる。（±）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させるために十分な時間は、約１時間から約２００時間であり；他の実施形態において、約５時間から約１５０時間であり；他の実施形態において、約２５時間から約１００時間であり；および他の実施形態において、約３０時間から約７５時間である。

一般に、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせるために十分な温度は、約−７８℃から約１００℃；他の実施形態において、約−５０℃から約２５℃；他の実施形態において、約−３０℃から約０℃；および他の実施形態において、約−２５℃から約−１５℃である。

ある実施形態において、晶出段階は、２つまたはそれ以上の温度で行われる。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物は、第一温度、例えば２０℃またはそれ以上で調製される。理論による制限を受けないが、本出願人は、２０℃またはそれ以上の温度で組成物を形成することにより、非極性有機溶媒へのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの溶解度が増すと考える。その後、その混合物の温度を第二温度、例えば０℃またはそれ以下に低下させることができる。理論による制限を受けないが、本出願人は、０℃またはそれ以下の温度にその混合物を保つことにより、（±）−Δ⁹−ＴＨＣの溶解度が低下し、晶出が促進されると考える。場合により、その混合物の温度をさらに第三温度、例えば、−２０から−１５℃に低下させてもよい。上述したように、温度のこうした低下は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ晶出プロセスを増進させると考えられる。

一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを非極性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を約０℃に冷却し、得られた混合物をさらに約−１５℃に冷却し、得られた結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを液相から分離する。

他の実施形態において、晶出段階は、種結晶の存在下で行われる。一般に、種結晶は、使用される場合には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む冷却（例えば０℃またはそれ以下）混合物に添加される。一実施形態において、種結晶は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣである。

晶出段階の進行は、目視でモニターすることができ、または薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、赤外分光分析（「ＩＲ」）、ラマン分光分析（「ラマン」）および核磁気共鳴分光分析（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈまたは¹Ｃ ＮＭＲをはじめとする（しかし、これらに限定されない）従来の分析技術を用いてモニターすることができる。

晶出段階は、減圧、大気圧または高圧で行うことができる。一実施形態において、晶出段階は、大気圧で行われる。

一実施形態において、晶出段階を行う前に、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび／またはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物からある不純物が除去される。晶出段階を行う前に不純物を除去するための非限定的な方法としては、カラムクロマトグラフィー（セクション４．４参照）または下で説明するような塩基性条件下での抽出が挙げられる。

一実施形態において、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、晶出段階を行う前に塩基と接触させる。

他の実施形態において、本発明は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹−ＴＨＣの精製方法（「Δ⁹−ＴＨＣ精製法」）にも関し、この方法は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを、第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水およびアルカリ金属水酸化物と接触させて（「苛性アルカリ接触段階（Caustic Contacting Step）」）、（ｉ）第一有機相と（ｉｉ）トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含むアルコール−苛性アルカリ相（alcoholic-caustic phase）とを含む二相混合物を形成することを含む。

理論による制限を受けないが、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物からの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの晶出を妨げるまたは防止することがある不純物は、この苛性アルカリ接触段階によって、Δ⁹−ＴＨＣ含有アルコール−苛性アルカリ相から第一有機相に抽出されると考える。

苛性アルカリ接触段階において使用されるアルカリ金属水酸化物の量は、一般に、Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約１から約１０００モル当量の範囲であり；他の実施形態において、アルカリ金属水酸化物の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約１０から約１００モル当量の範囲であり；および他の実施形態において、アルカリ金属水酸化物の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約２５から約５５モル当量の範囲である。

苛性アルカリ接触段階において有用な水混和性アルコールの非限定的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態において、水混和性アルコールは、メタノールである。

苛性アルカリ接触段階において使用される水混和性アルコールの量は、アルカリ金属水酸化物の重量を基準にして約１重量部から約１００重量部であり；他の実施形態において、水混和性アルコールの量は、アルカリ金属水酸化物の重量を基準にして約１重量部から約２５重量部であり；および他の実施形態において、水混和性アルコールの量は、アルカリ金属水酸化物の重量を基準にして約５重量部から約１０重量部である。

苛性アルカリ接触段階において有用な第一水不混和性有機溶媒の非限定的な例としては、晶出段階のために上で説明した非極性有機溶媒が挙げられる。一実施形態において、第一水不混和性有機溶媒は、ヘプタンである。

苛性アルカリ接触段階において使用される第一水不混和性有機溶媒の量は、一般に、Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０００重量部であり；他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約５重量部から約１００重量部であり；および他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約５重量部から約２０重量部である。

苛性アルカリ接触段階は、当分野において既知の方法、例えば、攪拌、振盪、向流カスケードおよび超音波、混合、ポンピング（しかし、これらに限定されない）によって、行うことができる。苛性アルカリ接触段階は、液−液抽出に有用な方法によって行うこともできる（例えば、Lo et al., Extraction, in 7 Kirk - Othmer Encyc. of Chem. Technol. 349-381 (4th ed. 1993) 参照。この全内容が、本明細書に参考として組み込まれる）。

苛性アルカリ接触段階は、一般に、約０．２５時間から約５０時間；他の実施形態において、約０．２５時間から約１０時間；および他の実施形態において、約０．２５時間から約２時間、行われる。

苛性アルカリ接触段階は、一般に、約０℃から約１００℃；他の実施形態において、約２０℃から約５０℃；および他の実施形態において、約２０℃から約３０℃の温度で行われる。

苛性アルカリ接触段階は、減圧、大気圧（すなわち、約１気圧）または高圧で行うことができる。一実施形態において、苛性アルカリ接触段階は、大気圧で行われる。

苛性アルカリ接触段階の進行は、晶出段階のために上で説明したような従来の技術を用いてモニターすることができる

他の実施形態において、本発明のトランス−Δ⁹−ＴＨＣ精製法は、アルコール−苛性アルカリ相を酸と接触させて、酸処理アルコール相を生じさせることをさらに含む。理論による制限を受けないが、トランス−Δ⁹−ＴＨＣは、酸性化アルコール相と不混和性であると考えられる。有用な酸の非限定的な例としては、クエン酸、酢酸などが挙げられる。一実施形態において、前記酸は、クエン酸である。

一般に、前記酸は、約５から約９のｐＨを達成するために十分な量で添加される。他の実施形態において、前記酸は、約６から約８のｐＨを達成するために十分な量で添加され；他の実施形態において、前記酸は、約７から約８のｐＨを達成するために十分な量で添加される。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、酸処理アルコール相を第二の水不混和性有機溶媒と接触させて、（ｉ）トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有機相と（ｉｉ）酸処理アルコール相とを形成することをさらに含む。

トランス−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有機相を形成するための前記酸処理アルコール相との接触に有用な第二水不混和性有機溶媒の非限定的な例としては、晶出段階のために上で説明した非極性有機溶媒が挙げられる。一実施形態において、第二水不混和性有機溶媒は、ヘプタンである。使用される第一水不混和性有機溶媒の量は、一般に、トランス−Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０００重量部であり；他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約５０重量部であり；および他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０重量部である。酸処理アルコール相を第二水不混和性有機溶媒と接触させるために有用な方法としては、晶出段階のために上で説明したものが挙げられる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、前記酸処理アルコール相から第二有機相を分離することをさらに含む。酸処理アルコール相から第二有機相を分離するために有用な方法は、アルコール−苛性アルカリ相から第一有機相を分離するために上で説明したものが挙げられる。酸処理アルコール相から分離した後、一般に、その第二有機相は、例えば共沸蒸留により、および／または第二有機相と乾燥剤（例えば、Ｎａ₂ＳＯ₄またはＭｇＳＯ₄）の接触により、乾燥させる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、第二有機相を濃縮して、トランス−−Δ⁹−ＴＨＣを含む濃縮第二有機相を形成することをさらに含む。第二有機相を濃縮するために有用な非限定的な方法は、蒸留である。第二有機相を蒸留によって濃縮するとき、この蒸留は、高圧、大気圧または減圧で行うことができる。一実施形態において、蒸留は、大気圧で行われる。他の実施形態において、蒸留は、減圧で行われる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、前記濃縮第二有機相を非極性有機溶媒と接触させて、トランス−Δ⁹−ＴＨＣを含む第一有機組成物を形成することをさらに含む。非極性有機溶媒の量および種類は、上の晶出段階において非極性有機溶媒について説明したものである。

他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法において使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法において使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法において使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含み、この場合のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２５モル当量の量で存在する。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを、（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有機組成物を生じさせるために十分な量で、第一有機組成物に添加すること（この場合、前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２５モル当量の量で存在する）；および
晶出段階のために上で説明したように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣをその第一有機組成物から晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせること
をさらに含む。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、晶出段階のために上で説明したように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを第一有機組成物から晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることをさらに含み、（ａ）前記第一有機組成物は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含み、ならびに（ｂ）前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２５モル当量の量で、第一有機組成物中に存在する。

他の実施形態において、本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの製造方法に関し、前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、
（ａ）（ｉ）第一水不混和性有機溶媒を含む第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
（ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを分離すること；ならびに
（ｃ）（ｉ）段階（ｂ）のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣと、（ｉｉ）非極性有機溶媒とを含む第一組成物を形成すること
によって得た。

前記二相組成物の形成方法、ならびに第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水およびアルカリ金属水酸化物の量および種類としては、苛性アルカリ接触段階のために上で説明したものが挙げられる。同様に、アルコール−苛性アルカリ相からのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分離方法、ならびに（ｉ）段階（ｂ）のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣと、（ｉｉ）非極性有機溶媒とを含む第一組成物の形成方法としては、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ精製法のために上で説明したものが挙げられる。

一度得られたら、晶出段階において形成された結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、当分野において既知の方法により、液相から分離することができる。液相から結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを分離するための方法としては、例えば、濾過、遠心分離およびデカンテーションが挙げられる。一実施形態において、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、濾過によって液相から分離される。

晶出段階において形成された結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、場合により、有機洗浄溶媒で洗浄し、上で説明したように液相から分離することができる。結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを洗浄する場合、その有機洗浄溶媒の温度は、様々であり得る。一般に、洗浄は、行われる場合、約−７８℃から約５０℃；他の実施形態において、約−３０℃から約３０℃；および他の実施形態において、約−２０℃から約２５℃の温度の有機洗浄溶媒で行われる。

有用な有機洗浄溶媒の例としては、上で説明したような非極性有機溶媒が挙げられる。一実施形態において、有機洗浄溶媒は、使用される場合、ｎ−ヘプタンである。

分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、場合により乾燥することがある。この乾燥は、スイープガス、例えば乾燥空気、窒素、ヘリウムまたはアルゴンなどを場合により利用して、大気圧で行うことができる。あるいは、（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、減圧で乾燥させることができる。

分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣを乾燥させる場合、その乾燥温度は、様々であり得る。一般に、乾燥は、行われる場合、約−２５℃から約６５℃；他の実施形態において、約０℃から約６０℃；および他の実施形態において、約２５℃から約５０℃の温度で行うことができる。

一般に、晶出段階において得られる（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、晶出段階において得られる（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、晶出段階において得られる（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

その後、その分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、下のセクション４．４で説明するように、キラル固定相で分割することができる。
４．４．分割段階

本発明では、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られた（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒をキラル固定相と接触させて、トランス−（−）−エナンチオマーとトランス−（＋）−エナンチオマーを分割する（「分割段階（Resolving Step）」）。これにより、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物が得られる。理論による制限を受けないが、本出願人は、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られた（±）−Δ⁹−ＴＨＣを分割することによって、既知の方法によって得られるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣにおいて見出されるカンナビノイド不純物を、あったとしても低レベルでしか有さない、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物が得られると考える。

この分割段階において使用される（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの量より少ない、それと同じ、またはそれより多い量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することができる。例えば、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、分割段階前に、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣをトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物および／またはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣと混合することによって得ることができる。一般に、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、ほぼ等モル量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを分割する任意の既知のまたは後に開発されるキラル固定相を用いることができる。例えば、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣエナンチオマーとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣエナンチオマーとをキラル固定相で分割するための方法は、S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) に記載されている。一般に、キラル固定相は、例えばポリマーまたは無機酸化物などの支持体に固定されたキラル基または誘導体を含有する。有用なポリマー支持体の非限定的な例は、ビーズ形態のポリスチレンである。有用な無機酸化物支持体の非限定的な例としては、シリカ、ケイ酸マグネシウム、マグネシア、アルミナおよびモレキュラーシーブが挙げられる。一実施形態において、無機酸化物支持体は、シリカである。

前記キラル誘導体は、少なくとも１つのキラル中心を含む。有用なキラル誘導体の非限定的な例としては、例えばアミロース、セルロース、キトシン、キシラン、クルドラン、デキストランおよびイヌランなどのサッカリドのトリス（アリールカルバメート）誘導体が挙げられる。一実施形態において、前記サッカリドは、アミロースである。

一実施形態において、前記トリス（アリールカルバメート）は、トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、トリス（４−クロロフェニルカルバメート）、トリス（４−メチルカルバメート）、トリス（４−メチルベンゾエート）またはトリス［（Ｓ）−フェニルエチルカルバメート］である。他の実施形態において、前記トリス（アリールカルバメート）は、トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）である。他の実施形態において、前記キラル固定相は、日本、東京のダイセル化学工業株式会社（Daicel Chemical Industries）からＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）として入手できる、シリカに固定されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカーボネート）である。

有用なキラル固定相の他の非限定的な例としては、セルローストリアセテート；セルローストリベンゾエート；ポリ［（Ｓ）−Ｎ−アクリロイルフェニルアラニンエチルエステル］；３，５−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン；架橋ジ−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−ジアリルタルトラミド；架橋ジ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−Ｌ ジアリルタルトラミド；およびテトラヒドロ−アミノフェナントレン ３，５−ジニトロベンズアミドが挙げられる（E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001) 参照）。

一般に、（±）−Δ⁹−ＴＨＣの濃縮溶液および溶出溶媒は、キラル固定相が入っているカラムの頂部（または前部）に添加する。その後、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを溶出溶媒（すなわち、移動相）で溶離して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する溶出液をもたらす。

分割段階は、バッチクロマトグラフィー、連続クロマトグラフィーまたは擬似移動床クロマトグラフィー（例えば、E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001) 参照）を用いて行うことができる。一実施形態において、分割段階は、連続クロマトグラフィーを用いて行われる。

分割段階は、約１気圧で、または場合により減圧もしくは高圧で、行うことができる。一実施形態において、分割段階は、約１気圧で行われる。他の実施形態において、分割段階は、高圧で行われる。一実施形態において、分割段階は、フラッシュクロマトグラフィーを用い、中等度の高圧、例えば約１．１から１０気圧、約１．１から約５気圧、または約１．１から約１．３気圧で行われる。他の実施形態において、分割段階は、フラッシュクロマトグラフィーを用い、非常に高圧で、例えば約１０から約１７５気圧、約１００から１７５気圧、約１２５から約１７５気圧、または約１５０気圧で行われる。

分割段階において有用な溶出溶媒の非限定的な例としては、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ハロまたは−ＣＮで置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₅〜Ｃ₇）脂環式炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₄〜Ｃ₇）環状エーテル；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁、−ハロ、−ＣＨ₂（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）₂、−Ｃ（ハロ）₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで場合により置換されている芳香族炭化水素；またはこれらの任意の混合物が挙げられ、この場合のＲ₁は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。

１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ハロまたは−ＣＮで置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルの非限定的な例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロメタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素塩化物、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

直鎖または分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素の非限定的な例としては、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ノナン、デカン、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₅〜Ｃ₇）脂環式炭化水素の非限定的な例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₄〜Ｃ₇）環状エーテルの非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁、−ハロ、−ＣＨ₂（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）₂、−Ｃ（ハロ）₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで場合により置換されている芳香族炭化水素の非限定的な例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオライド、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

一実施形態において、前記溶出溶媒は、脂肪族炭化水素およびアルコールを含む。他の実施形態において、前記溶出溶媒は、ｎ−ヘプタンおよびイソプロパノールを含む。他の実施形態において、前記有機溶媒は、ｎ−ヘプタン：２−プロパノールの（９５：５（ｖ／ｖ））混合物を含む。

分割段階の進行は、上のセクション４．３において説明した分析方法を用いてモニターすることができる。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、他のカンナビノイドが実質的にない溶出液を併せることができる。一実施形態において、前記溶出液は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして、少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも約９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

同様に、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、他のカンナビノイドが実質的に無い溶出液を併せることができる。一実施形態において、前記溶出液は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして、少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも約９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

第一溶媒およびトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む溶出液を場合により揮発成分と分離して、各エナンチオマーを油として生じさせてもよい。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを揮発成分と分離するための方法としては、例えば、大気圧または減圧での蒸留が挙げられる。例えば、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、所望される場合には、分別蒸留によって蒸留して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ留分を得ることができる（例えば、Ｏｌｓｅｎらの米国特許第４，３８１，３９９号参照）。
４．５．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物

上述したように、本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物にも関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％から約９９．９５重量％までのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％から約９９．９８重量％までのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、セクション４．６において説明するような医薬組成物として調合される。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．０．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも９９．５．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

本発明のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、天然源由来のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物において見出すことができるΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸（R. F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) 参照）を、一般に、含有しない。一実施形態において、本発明のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量を基準にして、０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、０．０１％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、０．００５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において、０．００１％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含有する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含有しない。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む組成物に関する。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む組成物に関する。

上述したように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとともにトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの製造に有用である。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、上で説明した方法によって製造することができる。

他の実施形態において、本発明は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水およびアルカリ金属水酸化物を含む組成物に関する。この組成物は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび／またはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣからの不純物の除去に有用である。
４．６．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の治療的／予防的投与

カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む本発明の組成物は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣが有用であることが知られている同じ疾病（diseases）、病気（ailments）もしくは疾患（disorders）（「コンディション（Conditions）」）の治療に有用であり、またはトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣが、治療もしくは予防に有用であると後に判明する任意のコンディションに有用である。例えば、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、嘔吐、体重減少、食欲不振、多発性硬化症、トゥーレット症候群、パーキンソン病、または麻痺、例えば脳性麻痺の治療または予防に有用であり得る。従って、一実施形態において、本発明は、その必要がある患者にトランス−（−）−Δ⁹ 組成物の有効量を投与することを含む、あるコンディションを治療または予防するための方法にも関し、前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

他の実施形態において、本発明は、その必要がある患者にトランス−（−）−Δ⁹組成物の有効量を投与することを含む、あるコンディションを治療または予防するための方法にも関し、前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、少なくとも９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；ならびに他の実施形態において、少なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む。

一実施形態において、前記コンディションは、疼痛である。

他の実施形態において、前記コンディションは、嘔吐、例えば、癌化学療法の結果としての嘔吐である。

他の実施形態において、前記コンディションは、食欲不振である。

他の実施形態において、前記コンディションは、体重減少、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）をはじめとする症候性ＨＩＶ感染症の結果としての体重減少である。

患者に投与されるとき、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、その患者への適切な投与のための形態を生じさせるために適量の医薬的に許容される担体を含む。

特定の実施形態において、用語「医薬的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の監督庁により承認されている、または動物における、さらに特定的には人間における使用について米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを投与するために用いられる、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。こうした医薬担体は、液体、例えば、水および油（石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱物油およびゴマ油など、を含む）であり得る。医薬担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカおよび尿素などであり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が、使用されることがある。本組成物は、所望される場合には、少量の湿潤もしくは乳化剤、および／またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。患者に投与されるとき、これらの医薬的に許容される担体は、好ましくは無菌である。

本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エーロゾル、スプレー剤、懸濁液の形態、または使用に適する他の任意の形態をとることができる。

一実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、ゴマ油をさらに含む。他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、ゴマ油をさらに含み、得られた混合物は、カプセル化される（例えば、米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ２参照）。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、錠剤として成形される。

カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、任意の適便な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚裏装（lining）（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与することができ、ならびに別の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性である場合もあり、局所性である場合もある。様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入が、知られており、本医薬組成物を投与するために用いることができる。投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸内投与、吸入による投与、または耳、鼻、目もしくは皮膚への局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与方式は、経口投与であるが、現場の人間の決定に任せて他の投与方式であってもよい。

経口送達に使用される場合、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、医薬的に美味な製剤を提供するために、１つまたはそれ以上の任意の薬剤、例えば、甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン）；着香剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリー）；着色剤；および保存剤を含有することができる。さらに、錠剤またはピル形での場合、本組成物をコーティングして、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたって持続作用を生じさせることができる。浸透活性駆動化合物を包囲する選択透過性膜も、経口投与用医薬組成物に適する。これら後者のプラットフォームでは、そのカプセルを取り巻く環境からの液体をその駆動化合物が吸収し、膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を置換する。これらの送達プラットフォームは、即時放出型製剤のスパイク型プロフィールとは対照的に、本質的に０次（zero-order）の送達プロフィールを生じさせることができる。時間遅延材料、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートが、使用されることもある。経口組成物は、標準的な担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。こうした担体は、好ましくは、医薬品グレードのものである。

静脈内送達に使用される場合、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、人間への静脈内投与のための常用手順に従って調合される。好ましくは、静脈投与用の医薬組成物は、場合により、可溶化剤を伴う滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を場合により含むことがある。一般に、これらの成分は、別々に、または共に混合して単位剤形で、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサッシェなどの気密封止容器内の凍結乾燥ドライパウダーまたは無水濃縮液として、供給される。本医薬組成物を輸注により投与すべき場合、それらは、例えば、場合により、可溶化剤を伴う医薬品グレードの滅菌水または生理食塩水を収容した輸液ボトルで投薬することができる。本医薬組成物が、注射により投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを備えておいてもよい。

あるコンディションの治療または予防に有効である、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の量は、標準的な臨床法により決定することができる。加えて、場合によりインビボまたはインビトロアッセイを利用して、最適な投薬量の特定に役立てることができる。使用することができる正確な用量は、投与経路およびそのコンディションの重症度にも依存するものであり、現場の人間の判断および／または各動物の環境に従って決定することができる。カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物が、経口投与されるとき、その有効投薬量は、ほぼ４時間ごとの、約０．００５ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．４ｍｇ／（体重のｋｇ）であるが、一般には、約０．１ｍｇ／（体重のｋｇ）またはそれ以下である。一実施形態において、前記有効投薬量は、約０．００５ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．４ｍｇ／（体重のｋｇ）であり；他の実施形態において、前記有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．１ｍｇ／（体重のｋｇ）であり；および他の実施形態において、前記有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．０７５ｍｇ／（体重のｋｇ）である。

経口剤形は、一般に、約０．１ｍｇから約２０ｍｇ；他の実施形態において、約２．５ｍｇから約１０ｍｇ；他の実施形態において、約２．５ｍｇ；他の実施形態において、約５ｍｇ；他の実施形態において、約１０ｍｇの量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約２４時間ごとに有効投薬量が投与される。もう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約１２時間ごとに有効投薬量が投与される。もう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約８時間ごとに有効投薬量が投与される。もう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約６時間ごとに有効投薬量が投与される。およびもう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約４時間ごとに有効投薬量が投与される。

ある実施形態において、脳室内注射およびクモ膜下注射をはじめとする任意の適する経路により、本医薬組成物を中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた、脳室内カテーテルにより容易にすることができる。

例えば、吸入器もしくはネブライザーと、エーロゾル化剤を有する調合物とを使用することにより、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性物質での潅流により、経肺投与を利用することもできる。ある実施形態において、本医薬組成物は、伝統的な結合剤および担体、例えばトリグリセリドを用いて、坐剤として調合することができる。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)；Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez - Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)；Lopez - Berestein, ibid., pp. 317-327参照；一般に同書参照）。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Langer, supra；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)；Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 参照）。他の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983) 参照；Levy et al., Science 228:190 (1985)；During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989)；Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989) も参照）。他の実施形態において、制御放出システムは、本医薬組成物のターゲットの近接位に配置することができ、それ故、ほんの少しの全身量しか必要としない（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 参照）。Ｌａｎｇｅｒが評論誌（Science 249：1527-1533 (1990)）の中で論じている他の制御放出システムを使用してもよい。

本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物を充填した１つまたはそれ以上の容器を含む医薬品パックまたはキットも提供する。医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を監督する政府機関により指示された形態の注意書きを、場合によりこうした容器に付随させることがあり、この注意書きは、人間への投与のための製造、使用または販売に対する前記機関による承認を表す。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、ここに記載し、特許請求する本発明を限定するものではない。当業者の範囲内であろう、現在既知のまたは後に開発されるすべての等価物の代用、および調合に関する変更または実験計画に関する小さな変更をはじめとする、本発明のそうした変型は、本発明の範囲内に入る。

５．実施例
別様に述べない限り、すべての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。

別様に述べない限り、フレーズ「冷水」、「冷ヘキサン」または「冷ヘプタン」は、約０℃から約５℃の温度の水、ヘキサンまたはヘプタンをそれぞれ意味する。

試薬および溶媒：別様に述べない限り、すべての試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、さらに精製せずに使用した。

高速液体クロマトグラフィー：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件下で行い、サンプル溶出液の純度は、得られた面積百分率から計算した：

標準ＨＰＬＣは、３μｍ Ｃ₁₈−固定相カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）；次の組成物の移動相：２５分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（２４％）および水（５％）、１０分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（５％）および水（２４％）、そして１０分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（２４％）および水（５％）への勾配；１ｍＬ／分の流量；および２２８ｎｍでのＵＶ検出器、を用いて行った。

キラルＨＰＬＣ法１は、２０μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６ｍｍ カラム；ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の移動相；１ｍＬ／分の流量；および２２８ｎｍでのＵＶ検出器を用いて行った。サンプルの濃度は、１ｍＬのヘプタンあたり約１ｍｇであった。

Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ法２は、５μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ（Ｄｉａｃｅｌ）カラム；ＣＢＤについてはヘキサン：エタノール（９５：５（ｖ：ｖ））およびΔ⁹−ＴＨＣについてはヘキサン：イソプロパノール（９０：１０（ｖ：ｖ））の移動相；１ｍＬ／分の流量；および２２８ｎｍでのＵＶ検出器を用いて行った。サンプルの濃度は、１ｍＬのヘキサンあたり約１ｍｇであった。

ガスクロマトグラフィー：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、以下の条件下で行い、溶出液の純度は、得られた面積百分率から計算した：

標準ＧＣは、ＨＰ−５細管カラム（長さ−３０ｍ、ＩＤ−０．２５ｍｍ）；５％ジフェニル／９５％ジメチル）ポリシロキサン（０．２５μｍ フィルム）の固定相；２３０℃の注入温度；２７０℃の検出器／温度（ＦＩＤ）；および３分間にわたって１００℃で保持、毎分１０℃で２４０℃に上昇、１０分間にわたって２４０℃で保持、毎分２７０℃に上昇、そして１０分間にわたって２７０℃で保持を用いるオーブン温度プログラムを用いて行った。ＧＣサンプルの濃度は、１ｍＬのＥｔＯＨあたり約１ｍｇであった。

キラルＧＣは、Ａｌｐｈａ−ＤＥＸ−１２０、３０ｍｘ０．２５ｍｍカラムを使用し；注入温度が２５０℃であり；オーブン温度が９０℃（恒温）であったことを除き、標準ＧＣについて上で説明したのと同様に行った。

粉末Ｘ線回折図：粉末Ｘ線回折分析は、ＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ 粉末Ｘ線回折システム（ＣｕＫα 線、ＰＷ３０５０／６０ ゴニオメーター、ＰＷ３０１１／２０ 比例検出器）を使用して既知の方法により行った。ビーム集束には、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ方式を用いた。

核磁気共鳴分光分析：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、（別様に述べない限り）ＣＤＣｌ₃を溶媒として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−２００（２００ＭＨｚで¹Ｈ、５０ＭＨｚで¹³Ｃ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ−４００（４００ＭＨｚで¹Ｈ）装置で記録した。化学シフトは、内部ＴＭＳに対するδ（ｐｐｍ）である。

融点：融点決定は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５ 細管融点測定装置を使用して開放式細管において、またはＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ−８１ 融点測定用アクセサリーとＦＰ−９００ プロセッサーを用いて行った。融点は、未補正である。

５．１．（−）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（−）−（１Ｒ，２Ｒ，Ｓ５）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オールの調製：（−）−リモネンオキシド（１５２．２ｇ、１．００ｍｏｌ（約１：１ シス：トランス ジアステレオマー混合物）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、チオフェノール（６０．６ｇ、０．５５モル）（スイス、ブーフスのＦｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、炭酸カリウム（８２．９ｇ、０．６０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．９ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、１１７℃で１９時間攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた有機相を回収し、水層をトルエン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（１ｘ４００ｍＬ）およびブラインの１５％溶液（１ｘ４１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を加圧下、６５℃で濃縮した。得られた褐色の油（２００．５ｇ）を減圧下で分別蒸留して、９０．２％の純度（ＧＣ）を有する、（−）−シス−リモネンオキシド（３３．７ｇ）（１．１ｍｂａｒで２８．１℃から３２．１℃）および（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オール（１４７．４ｇ）（１．２ｍｂａｒで１２８．１℃から１３８．２℃）を得た。（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オールの分析サンプルは、５０〜５１℃の融点（ヘキサン）および９９．０％の純度（ＧＣ）を有した。

旋光度：［α］_D ²⁰−１１０°（ｃ＝１．５５、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドの調製：（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オール（１４７ｇ；０．５６ｍｏｌ）を２５℃、Ａｒ雰囲気下で、攪拌しながらメチルアルコール（１．３５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を−１０℃から−５℃に冷却した。そのメチルアルコール溶液に、水（１．３５Ｌ）中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（２７９．１ｇ、０．４４８ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の溶液を、−１０℃から−５℃で、２時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに３０分間、−１０℃から−５℃で攪拌した。その混合物を２０℃から２５℃に温め、水（２．１Ｌ）を添加し、得られた二相混合物をジクロロメタン（３ｘ９１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下、６０℃で濃縮して、１５０．９ｇの残留物を得た。その後、その残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９：１、その後、８：２）によって精製した。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドを主として含有する画分を併せ、真空下で１０時間、４０℃から５０℃で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドを２つのジアステレオマーの混合物として得た。収量：８６．１ｇ；５５．２％。この生成物を冷凍庫で保管した。

（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール：ジメチルスルホキシド（９１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシド（８６ｇ、０．３１ｍｏｌ）とピペリジン（７１．０ｇ、０．８３ｍｏｌ）の混合物をＡｒ流雰囲気下、１６３℃に加熱し、得られた混合物を１６３℃で３時間攪拌した。その混合物を２０℃から２５℃に冷却し、水（８００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの７％溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物（９３．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン、その後、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：９（ｖ：ｖ））によって精製し、（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを主として含有する画分を併せ、減圧下、４０℃から５０℃で１０時間にわたって濃縮して、（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを得た。収量：２６．１ｇ；５５％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが純度９０．９％であることを示した。

旋光度：［α］_D ²⁵ −６９°（ニート（neat））。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

５．２．（＋）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールは、（＋）−リモネンオキシド（１：１ シス／トランス ジアステレオマー混合物）を（−）−リモネンオキシドの代わりに使用したことを除き、実施例１で説明したとおりに調製した。得られた生成物の分析（ＧＣ）は、それが９１．０％の純度を有することを示した。

旋光度：［α］_D ²⁵ ＋７８°（ニート）。

５．３．（±）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールは、等量の実施例２の（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールと実施例１の（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールとを混合することによって調製した。

５．４．（＋）−ＣＢＤの合成
粗製（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：オリベトール（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、水（３．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）の混合物を１時間、還流させた。その還流混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０．７５時間かけて１滴ずつ添加し、得られた反応混合物を０．５時間、還流させながら混合した。その混合物を２５℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）および５％ ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６．０ｇの第一粗製（＋）−ＣＢＤ残留物を得た。この第一粗製（＋）−ＣＢＤ残留物の分析（ＧＣ）は、それが（＋）−ＣＢＤ（４６．９％）およびａｂｎ−（−）−ＣＢＤ（１９．７％）を含有することを示した。その第一粗製（＋）−ＣＢＤ残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＭＴＢＥ／ヘキサン）によって精製して、２．４ｇの第二粗製（＋）−ＣＢＤ残留物を得た。

（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化３，５−ジニトロベンゾイル（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃から５℃の第二粗製（＋）−ＣＢＤ残留物（２．４ｇ）、４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）、ピリジン（６ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の攪拌混合物に１滴ずつ添加した。その混合物を放置して２５℃に温め、２時間、２５℃で攪拌した。その後、その混合物を、３７％ ＨＣｌ（６ｍＬ）、氷（７５ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に注入した。得られた有機相を回収し、ブライン（１５ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、５．２ｇの粗製（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）を得た。イソプロパノールと酢酸エチルの１０：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物（７０ｍＬ）中のその粗製（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（５．２ｇ）の溶液を一晩、２５℃で攪拌し、濾過した。結果として生じた沈殿をイソプロパノールと酢酸エチルの１０：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）を得た。収量：３．７ｇ、２６．５％。

融点：９０〜９２℃（分解（dec.））。

旋光度：［α］_D ²⁰ ＋８０°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）。

（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）（３．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（３．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ヘキサン：ＭＴＢＥ（７０：１（ｖ：ｖ））によって精製して、１．３ｇの（＋）−ＣＢＤを油として得た。ヘキサン（１ｍＬ）中の（＋）−ＣＢＤ（１．３ｇ）の溶液を一晩、−１５℃で保持した。その後、その得られた混合物を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）を白色の結晶として得た。収量：１．２ｇ、６４％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが純度９８．６％であることを示した。

融点：６４〜６６℃

旋光度：［α］_D ²⁰ ＋１２６°（ｃ＝０．１２、９５％ ＥｔＯＨ）。

５．５．（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のオリベトール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）および（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（８．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器を使用して水を除去しながら、４時間、還流させた。その後、その混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。得られた有機相を回収し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン（１１０ｍＬ）に溶解し、１０％ ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧下で濃縮して、１５．６ｇの粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣを得た。その粗製生成物の分析（ＧＣ）は、それが６１．７％の純度を有することを示した。

５．６．（−）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
粗製（−）−Δ⁸−ＴＨＣ（２ａ）は、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製について実施例５で説明したのと同様に調製した。

５．７．（＋）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
粗製（＋）−Δ⁸−ＴＨＣ（２ｂ）は、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製について実施例５で説明したのと同様に調製した。

５．８．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの二部合成
（−）−ＣＢＤ（３ａ）の合成：ジクロロメタン（３２５ｍＬ）中の（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（８４．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液を、４０℃のオリベトール（１００．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）、塩化亜鉛（１００．３ｇ、０．７２ｍｏｌ）、水（１０．０ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）の攪拌混合物に、１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物をさらに３０分間、４０℃で攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、氷水（５００ｇ）に注入し、得られた二相混合物を２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、減圧下で濃縮して、第一残留物（１８５．５ｇ）を得た。その第一残留物の分析（ＧＣ）は、それが（−）−ＣＢＤ（５１．８％）、ａｂｎ−ＣＢＤ（１３．２％）、オリベトール（８．０％）およびジアルキル化オリベトール（１３．４％）を含有することを示した。

その第一残留物（１８５．５ｇ）をｎ−ヘプタン（１．１Ｌ）に溶解し、得られた溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（１．３Ｌ）と混合した。得られた有機相を回収し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、油性褐色第二残留物（１２４．３ｇ）を得た。その第二残留物の分析（ＧＣ）は、それが、（−）−ＣＢＤ（６６．０％）、ａｂｎ−ＣＢＤ（０．０％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１６．８％）を含有することを示した。

その第二残留物（１２４．３ｇ）を分別蒸留（１７１℃〜１７８℃；０．１ｍｍＨｇ）して、８７．０ｇの留分を得た。その留分の分析（ＧＣ）は、それが７４．３％の（−）−ＣＢＤを含有することを示した。

その留分（８７．０ｇ）を５７℃のヘプタン（４２５ｍＬ）に溶解し、濾過した。得られた濾液を０℃から５℃に冷却し、〜０．０２ｍｇの粉末状結晶性（−）−ＣＢＤ（３ａ）を種結晶として入れた。その種結晶を入れた溶液を０℃から５℃で５時間攪拌し、その後、−１５℃から−２０℃で４８時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタンで洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、４０℃で乾燥させて、（−）−ＣＢＤ（３ａ）を得た。収量：３９．２ｇ；２２％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが（−）−ＣＢＤ（３ａ）（９７．１％）およびトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（１．４４％）を含有することを示した。３ａの構造を¹Ｈ ＮＭＲ分光分析で確認した。分析サンプルは、上で説明したようにヘプタンから粗製３ａの一部を再結晶させることによって調製した。

融点：６４〜６５℃。

旋光度：［α］_D ²⁰ −１３２°（ｃ＝０．１２、９５％ ＥｔＯＨ）。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）の合成：無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の１５．０ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の結晶（−）−ＣＢＤ（３ａ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下、−１０℃で無水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（８．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物を２時間、−１０℃で攪拌し、氷水（１００ｇ）に注入した。得られた二相混合物を２０分間、０℃でさらに攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（５０ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下、４０℃で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を黄色の油として得た。収量：１４．９ｇ、９９％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが８１．９％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を含有することを示した。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（５０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）、塩化亜鉛（５０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５１０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間、Ａｒ雰囲気下で攪拌した。（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（４２．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合物に、１時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４０分間、４０℃で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（３７ｍＬ）中のＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ（２３．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を１．５時間、−１０℃で攪拌した。冷水（２５０ｍＬ）を添加し、得られた有機相を回収し、冷水（１２０ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を褐色の油として得た。収量：８９．１４ｇ、その油中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ含有率に基づき４６％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それがトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（４５．１％）、（−）−Δ⁸−ＴＨＣ（５．０６％）（２ａ）、（−）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（１７．６％）、ＣＢＤ（３ａ）（０．７１％）、オリベトール（７．９５％）およびジアルキル化オリベトール（１０．８重量％）を含有することを示し、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）は、検出されなかった。

ヘプタン（１２０ｍＬ）中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ油（２０．０ｇ）の溶液を１０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で入念に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。その後、その得られた濾液を減圧下で濃縮して、第一粗製残留物（１６．６ｇ）を得、これは、ＨＰＬＣを用いたところ、３８．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を含有し、ならびにＧＣを用いたところ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（４７．４％）、Δ⁸−ＴＨＣ（２ａ）（８．６％）、Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（１９．６％）、ＣＢＤ（０．５％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１０．９％）を含有するものであった。

ヘプタン（２４０ｍＬ）中のその第一粗製残留物（１６．５ｇ）の溶液を、８０％メタノール中の９％ＮａＯＨのアリコート（３ｘ１８０ｍＬ）で抽出した。併せた塩基性メタノール抽出物を２０％クエン酸で約ｐＨ７に酸性化し、ヘプタン（３ｘ９０ｍＬ）で抽出した。併せた有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。その後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、１３．７ｇの粗製残留物を得、これは、ＨＰＬＣを用いたところ、４４．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、ならびにＧＣを用いたところ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（５１．８％）、Δ⁸−ＴＨＣ（２ａ）（１０．０％）、Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（２２．３％）、ＣＢＤ（０．０％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１．３％）を含有するものであった。

５．１０．トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例４からの結晶性（＋）−ＣＢＤ（３ａ）（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら１時間かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を１．５時間、−５℃で攪拌した。その混合物を氷（１００ｇ）と７％ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた有機相を回収し、水性相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下、４０℃で濃縮した。得られた残留物を、ＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００から３：１００（ｖ：ｖ））を溶離剤として使用するシリカゲル（固定相）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を黄色の油として得た：収量：０．７ｇ。その粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＧＣ）は、それが９２．６％の純度を有することを示した。

５．１１．トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（１４．２１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１４．２５ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１４５ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間、攪拌した。（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１２．００ｇ、７６．６ｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合物に、４０℃で１時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４０分間、４０℃で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（６．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物を３０分間、−１０℃で攪拌した。冷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物をさらに２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ５０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を減圧下、４０℃で濃縮し、得られた残留物（２４．８ｇ）を２５℃のｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１０％ＫＯＨ水溶液（１２４ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（１０ｇ）で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下、４０℃で濃縮した。その後、得られた残留物（２０．７ｇ）を減圧（０．１ｍｂａｒ）下で分別蒸留して、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を得た。収量：１７．１６ｇ、６９％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それがトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）（４９．２％）、Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（２５．３１％）およびジアルキル化オリベトール（１．２９％）を含有することを示し、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）は、検出されなかった。

５．１２．（±）−Δ⁹−ＴＨＣの合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（±）−ＣＢＤ（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら１時間かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を１．５時間、−５℃で攪拌した。その後、その混合物を７％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）に添加した。得られた有機相を回収し、水性相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（固定相）および溶離剤としてのＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００から２：１００（ｖ：ｖ））を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを黄色の油として得た。収量：０．６ｇ、５６％。その（±）−Δ⁹−ＴＨＣ油の分析（ＧＣ）は、それが９２．６％の純度を有することを示した。その油性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．６ｇ）をヘキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を−１５℃で２４時間維持した。得られた混合物を濾過し、冷ヘキサン（３ｘ１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣをわずかにばら色の結晶として得た。収量：０．４ｇ。融点：６５〜６６℃。

５．１３．（±）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（１１．８４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１１．８７ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間攪拌した。（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（５．００ｇ、３２．８４ｍｏｌ）、実施例１からの（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（５．００ｇ、３２．８４ｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３７ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合物に、４０℃で１時間にわたって１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４０分間、４０℃で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（５．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物を３０分間、−１０℃で攪拌し、５０ｍＬの冷水を添加した。得られた二相混合物をさらに２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ５０ｍＬ）、８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下、４０℃で濃縮した。得られた残留物（２０．５ｇ）を２５℃のｎ−ヘプタン（１１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で４０分間、２５℃で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を減圧下、５０℃で濃縮して、１７．１ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを褐色の油として得た。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ油の一部（２．４ｇ）を最小限の量のヘプタンに溶解し、１本のシリンダー（５０ｍｍｘ２１０ｍｍのＬＵＮＡ ＣＭ １０μｍ；負荷容量 ６００ｍｇ；溶離剤：ｎ−ヘプタン）でのＭｅｒｃｋ−Ｋｎａｕｅｒ ＰＰ Ｋ−１８００ 分取クロマトグラフを用いるシングルパスでのクロマトグラフィーによって精製した。（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下、４０℃で濃縮して、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１）を得た。収量：１．１ｇ。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１）（９１．２７％）、イソ−Δ⁸−ＴＨＣ（１．８７％）およびΔ⁸−ＴＨＣ（１．０８％）を含有することを示した。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
オリベトール（１５．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物を、４０℃で１時間攪拌した。（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１２．７ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合物に、４０℃で１時間にわたって１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに０．５０時間、４０℃で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（７．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、その混合物に、−１０℃で１時間にわたって１滴ずつ添加した。その混合物を０．５０時間、−１０℃で攪拌し、８０ｍＬの冷水を攪拌しながら添加して、二相混合物を形成した。有機相を回収し、冷水（８０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、２８．５ｇの第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物を得た。その残留物の分析は、それが、ＨＰＬＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（３０．３％）を含有し、ならびにＧＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（４５．２％）、Δ⁸−ＴＨＣ（３．２％）、（±）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（１７．３％）、ＣＢＤ（４．０％）、オリベトール（８．３％）およびジアルキル化オリベトール（１１．７％）を含有することを示した。

その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の一部（２８．５ｇ）をヘプタン（１６５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。その後、その有機溶液を共沸蒸留により乾燥させ、減圧下で濃縮して、第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物を得た。収量：２３．５ｇ、３７．６％。その第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の分析は、それが、ＨＰＬＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（３７．６％）を含有し、ならびにＧＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（５０．７％）、Δ⁸−ＴＨＣ（３．８％）、（±）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（１９．６％）、ＣＢＤ（４．４％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１２．８％）を含有することを示した。

５．１５．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの粗原料の混合物からの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、粗製第二（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の調製について実施例１４において説明したとおりに調製した。得られた粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが、４１．４重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、粗製第二（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の調製について実施例１４において説明したとおりに調製した。得られた粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが、３７．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

前記粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（２４．３ｇ；１０．０ｇのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ）およびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２６．７ｇ；１０．０ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ）を２５℃のヘプタン（４２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２ｘ１８０ｍＬの９％ＮａＯＨ水溶液：メタノール（２０：８０（ｖ：ｖ））の溶液と混合した。メタノール相を併せ、そのｐＨが約７になるまで、０℃から約５℃の１０％クエン酸で処理した。ヘプタン（２９０ｍＬ）を添加し、得られた有機相を水で洗浄した。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、４１．８ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを褐色の油として得た。その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが４８％の純度を有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（４１．８ｇ）をヘプタン（８５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１００ｍｇ）を種結晶として入れた。得られた混合物を１２時間、−１５℃にさらに冷却し、濾過した。得られた固体を冷ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを白色結晶質固体として得た。収量：８．７ｇ、４３％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９６．５％の純度を有することを示した。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、２５℃で少なくとも３日後、白色のままであった。

５．１６．（±）−Δ⁸−ＴＨＣからの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノールの調製：実施例５からの粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣ（１５．６ｇ；９．６３ｇの（±）−Δ⁸−ＴＨＣ）、塩化亜鉛（４．６６ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３１０ｍＬ）の混合物を０．５時間、２５℃、Ａｒ雰囲気下で攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、気体塩化水素でその混合物を１．５時間、バブリングした。その混合物を氷浴（１５０ｇ）に注入し、得られた二相混合物を１時間、０から５℃で攪拌した。有機相を回収し、冷水（２ｘ１００ｍＬ）、８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄（１５ｇ）で乾燥させ、濾過した。その後、その得られた濾液を減圧下、３０℃で濃縮した。得られた残留物（１６．３ｇ）をｎ−ヘプタン（３３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノール（０．０１ｇ）を種結晶として入れた。その後、その得られた混合物を０℃で５時間攪拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で６０時間攪拌した。その混合物を濾過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタン（１４ｍＬ）で洗浄した。その後、その固体を減圧下、５０℃で乾燥させて、（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノールを得た。収量：５．７ｇ；３２．７％。その（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノールの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９５．２％の純度を有することを示した。ヘプタンから再結晶させた分析サンプルは、８９〜９０℃の融点を有した。その分析サンプルの純度（ＨＰＬＣ）は、９９．６％であった。

旋光度：［α］_D ²⁰ ０．０°（ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １３．９、１９．１、２２．４、２４．２、２７．６、３０．４、３１．３、３１．５、３４．１、３５．３、４２．０、４４．８、４８．７、７２．６、７６．７、１０７．７、１０８．９、１１０．０、１４２．８、１５４．５、１５５．０。

その結晶性（±）−９β−Ｃｌ−ＨＨＣの粉末Ｘ線回折図は、約７．５、１１．２、１３．３、１４．９、１５．４、１５．９、１９．４、１９．７、２０．０および２２．５での回折角２θで表される特性ピークを有した。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製：カリウム−ｔｅｒｔ−アミレート（６．６ｇ）、（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノール（５．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２８０ｍＬ）の混合物を７５分間、６５℃で攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、氷水（１００ｇ）に注入した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ１００ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム、および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物（５．３５ｇ）をｎ−ヘプタン（３．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．０１ｇ）を種結晶として入れた。得られた混合物を０℃で５時間攪拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で６０時間攪拌した。その混合物を濾過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタン（４ｍｌ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、５０℃で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：３．３ｇ、６４．７％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９７．２３％の純度を有することを示した。

５．１７．（±）−Δ⁹−ＴＨＣの精製
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートの調製：実施例１４の第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物（２０．０ｇ；７．５２ｇの（±）−Δ⁹−ＴＨＣ）、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（１４．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７ｇ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。その後、その得られた混合物を冷水（２００ｍＬ）で処理した。得られた有機相を回収し、１０％ ＨＣｌ（８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）そして水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、２５．８ｇの第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物を得た。その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが４２．９重量％の純度を有することを示した。

その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物を５０℃のイソプロパノール（９５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温に冷却し、粉末状結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートを種結晶として入れ、０℃に冷却し、１２時間、０℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（６５ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、１０．３ｇの第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物を黄色の固体として得た。その第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが７９．１％の純度を有することを示した。

その第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート（１０．０ｇ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、１０ｃｍ ヴィグロウカラム（Vigreux column）および添加口を装備した蒸留ポットに添加した。その後、その蒸留ポット内容を蒸留し、この間、その添加口を通してイソプロパノール（４０ｍＬ）をその混合物に連続的に１滴ずつ添加した。カラムヘッドにおける蒸気温度が８２．４℃に達したとき、蒸留を停止させた。蒸留ポットの内容物をその中で０℃から５℃に冷却し、得られた懸濁液を１２時間、０℃から約５℃で攪拌した。その懸濁液を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（２２ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートを得た。収量：７．０ｇ、５９％。生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．０％の純度を有することを示した。

融点：１０５〜１０７℃。

粉末Ｘ線回折図：約９．３、１０．６、１２．５、１５．２、１８．７、１９．３、２１．２および２２．９で観察された、回折角２θで表される特性ピーク。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製：結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート（４．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５０％ ＮａＯＨ（５．３ｇ）およびメタノール（１１０ｍＬ）の混合物を５０℃で約１〜２時間攪拌し、その後、室温に冷却した。その後、その冷却した混合物を冷水（１ｘ１５０ｍＬ）で処理し、その後、そのｐＨが約７になるまで１０％ ＨＣｌで処理した。得られた混合物をヘプタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物を７％ ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。その後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、２．５ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。その粗生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９２．６重量％の（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを４０℃のヘプタン（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、粉末状結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを種結晶として入れ、１２時間、−１５℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（３．５ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣをオフホワイトの結晶として得た。収量：２．１ｇ、７４％。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、２５℃で、空気および実験室の照明のもとで安定であった。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．０％の純度を有することを示した。ヘキサンから再結晶させた分析サンプルは、６５〜６６℃の融点を有した。

旋光度：［α］_D ²⁰ ０．０°（ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲ：生成物のスペクトルは、構造と一致した。

５．１８．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣからの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（１０ｇ；９３．５％の純度に基づいて９．３５ｇのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ）、実施例１１からのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）（１７．０ｇ；４９．２％の純度に基づいて８．３６ｇ）およびヘプタン（２８ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．０２ｇ）を種結晶として入れ、５時間、０℃で攪拌した。得られた混合物を−１５℃に冷却し、さらに４８時間、−１５℃で攪拌した。その混合物を濾過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３５℃で乾燥させて、粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：１１．４ｇ、６８％。その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９３．６％の純度を有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１１．２ｇ）を５０℃のヘプタン（１５ｇ）に溶解し、その混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、−１５℃に冷却し、さらに４８時間、−１５℃で攪拌した。その混合物を濾過し、得られた結晶質固体を冷ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３５℃で乾燥させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：９．２ｇ、８２％。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９７．７％の純度を有することを示した。

結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２．７０ｇ；９４．３％の純度に基づいて２．５５ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ）（実施例２１で説明するような結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣのエナンチオ選択的クロマトグラフィーから得たもの）および実施例９からのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（３．３６ｇ；８２．２％の純度に基づいて２．７６ｇのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ）をヘプタン（９．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．０１ｇ）を種結晶として入れた。得られた混合物を５時間、０℃で、そして７２時間、−１５℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（８ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３５℃で乾燥させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：４．４ｇ、７９．７％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９８．７％の純度を有することを示した。

５．２０．結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
実施例９および１１でそれぞれ説明したプロセスにより、粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを調製した。６５ｍＬのヘプタン中の粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（２７．７ｇ；１０．０ｇのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有）および粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２４．３ｇ；１０．０ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有），５０％およびヘプタン（３１５ｍＬ）を、５０％苛性アルカリ(caustic)（３３ｇ）、水（１６．５ｍＬ）およびメタノール（１９０ｍＬ）を含有するメタノール−苛性アルカリ溶液と、２０分間、２５℃で混合した。得られた紫色のメタノール−苛性アルカリ（下）相を回収し、有機相を、５０％苛性アルカリ（３３ｇ）、水（１６．５ｍＬ）およびメタノール（１９０ｍＬ）を含有するメタノール−苛性アルカリ溶液と、２０分間、２５℃で再び混合した。得られたメタノール−苛性アルカリ相を回収し、併せたメタノール−苛性アルカリ相を、水中のクエン酸の１０％溶液（５４５ｇ）で、ゆっくりと処理した。その後、得られた黄色の混合物をヘプタン（２００ｇ）で抽出した。得られた有機相を回収し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を共沸蒸留によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた赤色の油（４１．７６ｇ）をヘプタン（５７ｇ）に溶解し、０℃に冷却し、１００ｍｇの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを種結晶として入れた。得られた混合物を−１５℃に冷却し、−１５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を吸引濾過し、固体を冷ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた黄色の固体を吸引しながら放置して乾燥させて、１２．４５ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１２．４５ｇ）を５０℃のヘプタン（２５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２〜３時間、−１０℃に冷却した。得られた混合物を吸引濾過し、固体を３回、冷ヘプタン（１０、１０および２０ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を吸引しながら放置して乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを白色の結晶として得た。収量：８．７０ｇ；収率１４％（オリベトールに基づく）；（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび（＋）−Δ⁹−ＴＨＣに基づき収率４４％。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９６．４５％の純度を有することを示した。

５．２１．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）２０μｍ キラル（日本、東京のダイセル化学工業株式会社）（負荷容量 １注入あたり５００ｍｇ、２２８ｎｍでのＵＶ）および移動相としてｎ−ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））を２０℃から２５℃で、２００ｍＬ／分の流量で用いる、Ｍｅｒｃｋ カラム（２１０ｘ５０ｍｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（２．００ｇ、純度９７．７％）を溶離した。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのみが観察された画分を併せ、３５℃から４０℃でロータリーエバポレーターを使用して揮発成分を除去して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を得た。収量：０．８９ｇ；８９％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが少なくとも９９．９％の純度であることを示し、すなわち、他のカンナビノイドは、検出されなかった。

５．２２．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
実施例１５からの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（３．８ｇ）を８ｍＬのヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））混合物に溶解した。得られた溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ キラル誘導体化シリカ（ペンシルバニア州、エクストンのＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）を充填した２インチ ステンレス鋼「ロード・アンド・ロック（Load and Lock）」カラム（Ｖａｒｉａｎ）に注入した。溶離は、イソクラティック条件下、ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の溶液で、約２５℃の温度および２５０ｍＬの溶出液／分の流量で行った。溶出液中の化合物の検出は、２３５ｎｍでのＵＶ吸収により行った。

トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣが最初に溶出し、併せたトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ溶出液を減圧下で濃縮して、１．５ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を赤みを帯びた黄色の油として得た。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの後に溶出し、併せたトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ溶出液を減圧下で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を、濃稠で粘稠な赤みを帯びた黄色の油として得た。収量：１．４ｇ。そのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．４％の純度を有することを示した。

２３．３．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
実施例１３からの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（約２．０ｇ）を約２６ｍＬの９５：５ ヘプタン：ＩＰＡ（ｖ：ｖ）混合物に溶解して、１０重量％溶液を得た。その１０％溶液の一部（約５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ キラル誘導体化シリカ（日本、東京のダイセル化学工業株式会社）を充填した２２０ｘ５０ｍｍ ステンレス鋼カラム（Ｍｅｒｃｋ）に注入した。溶離は、イソクラティック条件下、ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））溶媒の溶液で、約２５℃で、および２００ｍＬの溶出液／分の流量で行った。溶出液中の生成物の検出は、２２８ｎｍでのＵＶ吸収により行った。その１０％溶液の残りの部分の溶離は、約３ｘ５ｇ サンプルを用い、上で説明したとおりに行った。

（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを、赤みを帯びた黄色の油として得た。収量：１．０ｇ。その油の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９７．０％の純度を有することを示した。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を、濃稠で粘稠な赤みを帯びた黄色の油として得た。収量：１．０ｇ。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．９％の純度を有することを示した。

その生成物を冷凍庫で保管し、光および酸素から保護した。

本発明の幾つかの態様の例証を意図する上記実施例に開示した特定の実施形態によって本発明の範囲が限定されることはなく、ならびに機能的に等価であるあらゆる実施形態が、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示したものおよび説明したものに加えて、本発明の様々な変形が、当業者には明らかになることだろう。それらは、添付の特許請求の範囲内に入ると解釈する。

多数の参考文献を引用したが、それらの全開示が、本明細書に参考として組み込まれる。

Claims (34)

1. （±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物の調製方法、または
   （±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物の調製方法であって、
   前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールから得られ、該結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、
   トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを生じさせることによって得られ、
   前記第一組成物が、
   （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび／またはトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
   （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび／または前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
   （ｃ）トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる、前記方法。
2. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物が、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの総量を基準にして、少なくとも９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含み；ならびに
   前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物が、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの総量を基準にして、少なくとも９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含み、
   前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、前記第一組成物からトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび液相を生じさせることにより得たものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物が、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの総量を基準にして、少なくとも９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール組成物が、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールの総量を基準にして、少なくとも９９．８重量％のトランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物が、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール組成物が、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９重量％のトランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール組成物が、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．５重量％のトランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．７５から１．２５モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．９から１．１モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項８に記載の方法。
10. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．９５から１．０５モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項９に記載の方法。
11. 前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、１モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９８重量％のトランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９重量％のトランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記非極性有機溶媒が、直鎖または分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素、（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂環式炭化水素、またはこれらの任意の混合物である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記直鎖または分枝鎖炭化水素が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、またはこれらのいずれかの混合物である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記直鎖または分枝鎖炭化水素が、ｎ−ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記第一組成物が、（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール種結晶をさらに含む、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記溶出溶媒が、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ハロまたは−ＣＮで置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₅〜Ｃ₇）脂環式炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₄〜Ｃ₇）環状エーテル；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁、−ハロ、−ＣＨ₂（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）₂、−Ｃ（ハロ）₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで場合により置換されている芳香族炭化水素；またはこれらの任意の混合物である［この場合のＲ₁は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである］、請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記溶出溶媒が、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ ₁ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ₁ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ₁ 、−ハロ、−ＣＮまたはこれらのいずれかの混合物で置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）アルキルである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記溶出溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、塩化メチレン、またはこれらの任意の混合物である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記溶出溶媒が、ｎ−ヘプタンと２−プロパノールの混合物である、請求項１９に記載の方法。
23. 前記キラル固定相が、無機酸化物に結合したペンダント基を有する無機酸化物である、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記無機酸化物が、シリカまたはアルミナである、請求項２３に記載の方法。
25. 前記無機酸化物が、シリカであり、前記ペンダント基が、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
27. 前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からのトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
28. 前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
29. 前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒とを接触させ、第一組成物を形成することにより得られる、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
30. 前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒とを接触させ、第一組成物を形成することにより得られる、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
31. トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる方法。
32. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる方法。
33. トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む、第一組成物を形成することにより得られる方法。
34. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒と接触させて、第一組成物を形成することによって；または
    （ａ）（ｉ）第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成すること；
    （ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相から前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを分離すること；ならびに
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒と接触させて、第一組成物を形成することによって得られる方法。