TW201302722A - 用以純化反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係揭示一種製備反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之方法。在一個具體實施例中，反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物之製備係藉由使包含(±)-△9-四氫大麻酚之組成物在對掌性固定相上分離，以提供含有以反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之總量為基準計至少約99重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚的反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物。本發明也關於治療或預防如疼痛之症狀的方法，其包含以有效量之具有以大麻鹼總重量為基準計至少約98%純度之反-(-)-△9-四氫大麻酚投予需要之病患。

Description

用以純化反-(-)-△ 9 -四氫大麻酚與反-(+)-△ 9 -四氫大麻酚之方法
本發明係關於用以純化反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚的方法；包含純化形式之反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚的組成物；以及治療或預防如疼痛、嘔吐、食慾不振或重量減輕之症狀的方法，其包含以純化形式之反-(-)-△9-四氫大麻酚投予需要其之病患。
(-)-6a,10a-反-(-)-△9-四氫大麻酚(“(-)-△9-THC”)主要負責與大麻有關連的止吐效應(S.E.Sallen等人之N.Engl.J.Med.302：135(1980)；A.E.Chang等人之Cancer 47：1746(1981)；及D.S.Poster等人之J.Am.Med.Asso.245：2047(1981))。據報導分別為(±)-△9-THC的反-(-)-及(+)-對映異構物的反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC兩者有用於治療疼痛，據報導反-(-)-△9-THC比反-(+)-△9-THC更有效力(參考例如G.Jones等人之Biochem.Pharmacol.23：439(1974)；S.H.Roth之Can.J.Physiol.Pharmacol.56：968(1978)；B.R.Martin等人之Life Sciences 29：565(1981)；M.Reichman等人之Mol.Pharmacol 34：823(1988)；及M.Reichman等人之Mol.Pharmacol.40：547(1991))。據報導反-(-)-△9-THC為有用的止吐劑，緩和在接受癌症化療法之病患的噁心及嘔吐，並刺激受症候性 HIV感染之病患的體重增加(參考Plasse之美國專利第6,703,418B2號)。在芝麻油中的合成之反-(-)-△9-THC(“屈大麻酚(dronabinol)”)的包膠型調配物係目前由Unimed Pharmaceuticals Inc.以Marinol®所銷售，以2.5、5及10毫克劑量強度。
反-(-)-△9-THC可自印度大麻萃取(參考Y.Gaoni等人之J.Am.Chem.Soc.93：217(1971)；及Elsohly等人之美國專利第6,365,416B1號)。但是在印度大麻中的反-(-)-△9-THC濃度係依據來源而定只在從約1-5%之範圍內，甚至在萃取之後，必須將反-(-)-△9-THC與其他的雜質分離，如大麻鹼異構物。
R.F.Turk等人之J.Pharmac.23：190-195(1971)說明自大麻烟分離反-(-)-△9-THC的方法，但是產物包括未測定之THC的羧酸前驅體量。
下列的段落係關於已知意圖製備反-(-)-△9-THC或(±)-△9-THC的方法：Petrizilka之美國專利第3,560,528號說明(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇與奧立佛醇(olivetol)在對-甲苯磺酸單水合物(“PTSA-H2O”)或三氟醋酸的存在下在回流的苯中反應，以提供(-)-△8-THC，藉由加入HCl及接著以去鹽酸化作用可將其轉化成反-(-)-△9-THC(參考Y.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.89：4553(1967)；及R.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。
Razdan等人之美國專利第4,025,516號說明順/反- (+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之混合物與奧立佛醇在惰性有機溶劑中在過量非鹼性脫水劑及酸觸媒的存在下反應，形成反-(-)-△9-THC；該專利也說明(-)-大麻二酚(“(-)-CBD”)或(-)-反常-CBD(“(-)-abn-CBD”)與路易士酸(如三氟化硼二乙醚，“BF3．Et2O”)在惰性溶劑中在無水條件下反應，以形成反-(-)-△9-THC。
R.K.Razdan等人之J.Am.Chem.Soc.96：5860(1974)說明順/反-(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之混合物與奧立佛醇在1%BF3．Et2O、二氯甲烷及無水硫酸鎂的存在下反應，以形成反-(-)-△9-THC。
Olsen等人之美國專利第4,381,399號說明自粗合成混合物分離反-(-)-△9-THC的方法，該方法包含酯化粗混合物；分離所得反-(-)-△9-THC酯、水解酯及在減壓下蒸餾反-(-)-△9-THC。
K.E.Fahrenholtz等人之J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967)說明在水性甲醇中以NaOH水解(±)-1-間-硝苯磺酸酯-6a,10a-反-△9-四氫大麻酚，以提供(±)-△9-THC，接著自己烷結晶。
E.G.Taylor等人之J.Am.Chem.Soc.88：367(1966)說明檸檬醛與奧立佛醇在酸化醇中反應，以形成約35%產量之(+)-△9-THC。
S.L.Levin等人之J.Chromatogr.A 654：53-64(1993)說明自含有等莫耳量之反-(-)-及(+)-對映異構物的組成物解析反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC的方法。
任憑這些說明的方法，但仍對用以製備純或實質上純形式之反(-)-△9-THC的改進方法有需求。
在本申請案的章節2中的任何文獻的引用為未接受之先前技藝申請案之文獻。
本發明係關於製備一包含反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之組成物之方法。
在一個具體實施例中，本發明係關於製備一包含以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC之組成物的方法。
在另一具體實施例中，本發明係關於製備一包含反-(-)-△9-THC之組成物的方法，其包含：允許一包含(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(-)-△9-THC組成物，其中(±)-△9-THC係自結晶狀(±)-△9-THC所獲得。
在另一具體實施例中，本發明係關於製備一反-(-)-△9-THC組成物的方法，其包含：允許一包含(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(-)-△9-THC組成物，其包含以反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC；其中(±)-△9-THC的獲得係藉由允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自包含反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及 非極性有機溶劑的第一組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC及一液相。
本發明也提供製備一包含以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC之組成物的方法。
在一個具體實施例中，本發明係關於製備一包含反-(+)-△9-THC之組成物的方法，其包含：允許一包含(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(+)-△9-THC組成物，其中(±)-△9-THC係自結晶狀(±)-△9-THC所獲得。
在另一具體實施例中，本發明係關於製備一反-(+)-△9-THC組成物的方法，其包含：允許一包含(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(+)-△9-THC組成物，其含有以反-(+)-△9-THC與反-(-)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(+)-△9-THC；其中(±)-△9-THC的獲得係藉由允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑的第一組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC及一液相。
本發明也關於一包含反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC任一之組合物。
在一個具體實施例中，本發明係關於一包含以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC之組成物。
在另一個具體實施例中，本發明係關於一包含以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(+)-△9-THC之組成物。
本發明也關於含有反-(-)-△9-THC之醫藥組成物。在一個具體實施例中，本發明也關於含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC之醫藥組成物。
本發明還進一步關於製備或預防如例如嘔吐、失去體重或食慾不振之症狀的方法，其包含以有效量之含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC之組成物投予需要其之病患。
參考下列詳細的說明及例證的實例可以更完整瞭解本發明，該實例係舉例本發明的非限制性具體實施例。
4.1定義
如本文所使用的通用術語“△9-THC，，係指反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC、(±)-△9-THC或其任何混合物。
反-(-)-△9-THC具有式(1a)之結構：
反-(+)-△9-THC具有式(1b)之結構：
如本文所使用的通用術語“△9-THC”係指(-)-△9-THC、(+)-△9-THC、(±)-△9-THC或其任何混合物。
(-)-△9-THC具有式(2a)之結構：
(+)-△9-THC具有式(2b)之結構：
如本文所使用的通用術語“CBD”係指(-)-CBD、(+)-CBD、(±)-CBD或其任何混合物。
(-)-CBD具有式(3a)之結構：
(+)-CBD具有式(3b)之結構：
如本文所使用的通用術語“CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯 甲酸酯)”係指(-)-CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯甲酸酯)、(+)-CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯甲酸酯)、(±)-CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯甲酸酯)或其任何混合物。
(-)-CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4a)之結構：
(+)-CBD-雙-1,3-(3,5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4b)之結構：
其中R為-C(O)(3,5-C6H3(NO3)2)。
如本文所使用的通用術語“反-△9-THC羧酸”係指反-(-)-△9-THC羧酸、反-(+)-△9-THC羧酸、反-(±)-△9-THC羧酸或其任何混合物。
反-(-)-△9-THC羧酸具有式(5a)之結構：
反-(+)-△9-THC羧酸具有式(5b)之結構：
“鹵化物”術語係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
“鹵基”術語代表-F、-Cl、-Br或-I。
“-(C1-C4)烷基”術語代表具有從1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴。代表性飽和直鏈(C1-C4)烷基為-甲基、-乙基、-正丙基及-正丁基。代表性飽和支鏈(C1-C4)烷基為-異丙基、-第二丁基、-異丁基及-第三丁基。
“無水有機溶劑”用語代表具有水量小於約0.01重量%之水與有機溶劑總量的有機溶劑，除非在本文有其他另外 的定義。
“大麻鹼”術語係指包括反-(-)-△9-THC與順-(-)-△9-THC之△9-THC；具有分子式C21H30O2之△9-THC的結構異構物，包括△8-THC、(-)-△8-異-THC及(+)-△8-異-THC；大麻酚及具有C21H28O2之大麻酚的結構異構物；△9-THC-羧酸；包括CBD、abn-CBD、(+)-abn-CBD、奧立佛醇、(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇及(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之△9-THC-前驅體；其鹽類；及包括酸、醚、酯、胺及類似物的其衍生物。
除非在本文有其他另外的指定，“大麻鹼雜質”用語代表除了反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之外的大麻鹼。
除非在本文有其他另外的指定，“△9-THC-羧酸”通用術語代表(-)-△9-THC-羧酸、(+)-△9-THC-羧酸或(±)-△9-THC-羧酸。
如本文所使用的“結晶狀(±)-△9-THC”用語代表含有約等莫耳量之反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC且具有以大麻鹼總重量為基準計至少約95重量%之反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC量之固體形式的△9-THC。如本文所使用的“病患”術語代表動物，包括(但不限於此)牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、鼷鼠、老鼠、兔子、天竺鼠等，並以哺乳類更佳，而以人類最佳。
4.2用以純化反-(-)-△9-THC的方法
如以上的說明，本發明係關於製備含有以大麻鹼總重 量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之組成物的方法。
在一個具體實施例中，本發明係關於一包含允許含有(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC組成物，其中(±)-△9-THC係自結晶狀(±)-△9-THC所獲得。不受理論的限制，發明者咸信如果未完全移除典型地存在於△9-THC組成物中的大麻鹼雜質時，則其在允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC形成結晶狀(±)-△9-THC時幾乎移除。自結晶狀(±)-△9-THC所獲得的(±)-△9-THC在對掌性固定相上以洗提溶劑的後續解析作用提供一含有以大麻鹼總重量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之組成物。
在一個具體實施例中，本發明係關於一製備含有反-(-)-△9-THC之組成物的方法，其包含：允許一含有(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(-)-△9-THC組成物，其中(±)-△9-THC係自結晶狀(±)-△9-THC所獲得。
在另一具體實施例中，本發明係關於一製備含有反-(+)-△9-THC之組成物的方法，其包含：允許一含有(±)-△9-THC之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(+)-△9-THC組成物，其中(±)-△9-THC係自結晶狀(±)-△9-THC所獲得。
在本發明有用的結晶狀(±)-△9-THC可以任何已知或 稍後發展的方法獲得。例如用以獲得結晶狀(±)-△9-THC的一非限制性方法包括自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑之第一組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC，如下列章節4.3所述。
在另一具體實施例中，本發明係關於一製備一反-(-)-△9-THC組成物的方法，其包含：允許一含有(±)-△9-THC之組成物及一洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一反-(-)-△9-THC組成物，其含有以反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC； 其中(±)-△9-THC的獲得係藉由允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑的第一組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC及一液相。
在：另一具體實施例中，本發明係關於一製備一反-(+)-△9-THC組成物的方法，其包含：允許一含有(±)-△9-THC之組成物及一洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以提供一式-(+)-△9-THC組成物，其含有以反-(+)-△9-THC與反-(-)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(+)-△9-THC；其中(±)-△9-THC的獲得係藉由允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑的第一組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC及一液相。
有用於獲得結晶狀(±)-△9-THC的含有反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之組成物可以章節4.3所述之方法獲得。
4.3結晶步驟
如以上的說明，在一個具體實施例中，結晶狀(±)-△9-THC的獲得可藉由允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自一含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性溶劑之組成物結晶(“結晶步驟”)，以提供結晶狀(±)-△9-THC及一液相。用於結晶步驟的含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性溶劑之組成物可以任何已知或稍後發展的方法獲得。
例如結晶狀(±)-△9-THC的獲得可藉由適量的反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC與非極性溶劑接觸。反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及有機溶劑的加入次序及速度不重要，並可連續或幾乎同時完成。可將反-(-)-△9-THC(視需要在非極性溶劑的存在下)及反-(+)-△9-THC(視需要在非極性溶劑的存在下)加入非極性有機溶劑中，以其作為一實例。同樣地可將在非極性溶劑存在下的反-(+)-△9-THC與在非極性溶劑存在下的反-(-)-△9-THC摻合。
反-(-)-△9-THC可自天然產物或以合成法獲得。在一個具體實施例中，反-(-)-△9-THC係自天然產物所獲得，如例如印度大麻或大麻(marijuana)(參考Y.Gaoni等人之J.Am.Chem.Soc.93：217(1971)；及Elsohly等人之美國 專利第6,365,416B1號)。
反-(-)-△9-THC也可以已知的合成方法獲得，包括(但不限於此)使(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之順/反混合物與奧立佛醇在酸性觸媒(如對-甲苯磺酸)及水解劑的存在下反應(參考Petrizilka之美國專利第3,560,528號及Razdan等人之美國專利第4,025,516號)；使(-)-CBD與路易士酸(如BF3．Et2O)在惰性溶劑中在無水條件下反應(參考Razdan等人之美國專利第4,025,516號；及國際發表案第WO 03/070506號)；或使(-)-△8-THC與HCl反應及接著以去鹽酸化作用(參考Y.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.89：4553(1967)；及R.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。另一選擇係反-(-)-△9-THC可以章節5所述之方法獲得。
已知不以天然生成的反-(+)-△9-THC可以已知的合成方法製備，包括(但不限於此)使(+)-△8-THC與HCl反應及接著以去鹽酸化作用(參考R.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。另一選擇係反-(+)-△9-THC可以章節5所述之方法獲得。在一個具體實施例中，將在結晶步驟中所使用的反-(+)-△9-THC自先前在對掌性固定相上的(±)-△9-THC之解析作用“再循環”，如章節4.4所述。
在另一步驟中，可以直接的合成法獲得在結晶步驟中所使用的反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC的對映異構物混合物。在使用合成法時，反-(-)-△9-THC對反-(+)-△9- THC之比可依據試劑的旋光純度及合成過程而改變。在一個具體實施例中，以使用外消旋性試劑的合成途徑獲得約等莫耳量的反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC。以直接的合成途徑製備反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC的非限制性方法包括使檸檬醛與奧立佛醇在路易士酸的存在下反應(參考R.Mechoulam等人之J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))或在水性甲醇中以NaOH水解(±)-1-間-硝苯磺酸酯-6a,10a-反-△9-THC(參考K.E.Fahrenholtz等人之J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967))。另一選擇係(±)-△9-THC可以章節5所述之方法獲得。
在還有的另一具體實施例中，在結晶步驟中所使用的反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC可自反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之衍生物獲得。例如可將反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC與酚保護基(如間-硝苯磺酸酯)反應及結晶，獲得2-間-硝苯磺酸酯-(±)-△9-THC(參考Fahrenholtz之美國專利第3,507,885號；及K.E.Fahrenholtz等人之J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967))。接著可將2-間-硝苯磺酸酯-(±)-△9-THC去保護，並可將含有反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之所得組成物自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑之組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC。
在結晶步驟中所使用的反-(-)-△9-THC對反-(+)-△9-THC之比可改變。在一個具體實施例中，反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.75至約1.25 莫耳當量之量存在。在另一具體實施例中，反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.9至約1.1莫耳當量之量存在。在另一具體實施例中，反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.95至約1.05莫耳當量之量存在。而在另一具體實施例中，反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計約1莫耳當量之量存在。
有用於結晶步驟的非極性有機溶劑的非限制性實例包括脂肪族(C4-C10)烴，如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷，包括直鏈脂肪族烴、支鏈脂肪族烴及環型脂肪族烴或其任何混合物。
在一個具體實施例中，在結晶步驟中所使用的非極性有機溶劑為直鏈或支鏈庚烷。在另一具體實施例中，在結晶步驟中所使用的非極性有機溶劑為戊烷、己烷、庚烷、辛烷或異辛烷。在另一具體實施例中，在結晶步驟中所使用的非極性有機溶劑為正庚烷。
在結晶步驟中所使用的非極性有機溶劑量可改變且部分係依據大麻鹼雜質量及型式與溫度而定。非極性溶劑典型係以足夠提供具有以△9-THC與非極性有機溶劑之總量為基準計從約1重量%至約95重量%之△9-THC濃度(以從約20%至約75%較佳，從約40%至約60%更佳)之混合物的量存在。
結晶步驟在以足夠提供(±)-△9-THC晶體的時間及溫度下進行。足夠於結晶狀(±)-△9-THC的時間係從約1小 時至約200小時；在另一具體實施例中，其係從約5小時至約150小時；在另一具體實施例中，其係從約25小時至約100小時；而在另一具體實施例中，其係從約30小時至約75小時。
足夠提供結晶狀(±)-△9-THC的溫度典型係從約-78℃至約100℃；在另一具體實施例中，其係從約-50℃至約25℃；在另一具體實施例中，其係從約-30℃至約0℃；而在另一具體實施例中，其係從約-25℃至約-15℃。
在特定的具體實施例中，結晶步驟係在二或多種溫度下進行。在一個具體實施例中，含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑之組成物係在第一種溫度下製備，例如20℃或更高。不受理論的限制，申請者咸信在20℃或更高的溫度下形成組成物會增加反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC在非極性有機溶劑中的溶解度。接著可將摻合物的溫度降低至第二種溫度，例如0℃或更低。不受理論的限制，申請者咸信使摻合物維持在0℃或更低的溫度下會增加(±)-△9-THC的溶解度及促進結晶作用。可將摻合物溫度隨意地再降低至第三種溫度，例如-20至-15℃。如以上的說明，咸信該等溫度的降低會增強(±)-△9-THC之結晶過程。
在一個具體實施例中，將反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC溶解在非極性有機溶劑中，將所得溶液冷卻至約0℃，將所得混合物進一步冷卻至約-15℃及將所得結晶狀(±)-△9-THC自液相分離。
在另一具體實施例中，結晶步驟係在晶種的存在下進行。在使用晶種時，則典型係將其加入含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑之冷摻合物中(例如0℃或更低)。
結晶步驟的進度可以肉眼或使用慣用的分析技術監控，包括使用(但不限於此)薄層色層分離法(“TLC”)、高性能液相色層分離法(“HPLC”)、氣相色層分離法(“GC”)、氣相-液相色層分離法(“GLC”)、紅外線光譜法(“IR”)、拉曼(Raman)光譜法(“拉曼”)及核磁共振光譜法(“NMR”)，如1H或13C NMR。
結晶步驟可在減壓、大氣壓力及升壓下進行。在一個具體實施例中，結晶步驟係在大氣壓力下進行。
在一個具體實施例中，在進行結晶步驟之前，可將特定的雜質自反-(-)-△9-THC及/或反-(+)-△9-THC組成物移除。在進行結晶步驟之前移除雜質的非限制性方法包括管柱色層分離法(參見章節4.4)或在鹼性條件下萃取，如以下所述。
在一個具體實施例中，在進行結晶步驟之前，將(+)-△9-THC、(-)-△9-THC或(±)-△9-THC與鹼接觸。
在另一具體實施例中，本發明也關於一用以純化反-(+)-△9-THC、反-(-)-△9-THC或反-(±)-△9-THC之方法(“△9-THC純化法”)，其包含：將反-(+)-△9-THC、反-(-)-△9-THC或反-(±)-△9-THC與第一種與水不互溶之有機溶劑、與水互溶之醇、水及鹼 金屬氫氧化物接觸(“苛性接觸步驟”)，形成一含有(i)一第一種有機相及(ii)一含有反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之醇-苛性相的兩相混合物。
不受理論的限制，申請者咸信苛性接觸步驟萃取來自含△9-THC之醇-苛性相的雜質至第一種有機相中，該雜質可阻礙或避免(±)-△9-THC自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶劑之組成物結晶。
在苛性接觸步驟中所使用的鹼金屬氫氧化物量典型係在以每莫耳當量之△9-THC計從約1至約1000莫耳當量之範圍內；在另一具體實施例中，鹼金屬氫氧化物量係在以每莫耳當量之反-△9-THC計從約10至約100莫耳當量之範圍內；而在另一具體實施例中，鹼金屬氫氧化物量係在以每莫耳當量之反-△9-THC計從約25至約55莫耳當量之範圍內
有用於苛性接觸步驟的與水互溶之醇的非限制性實例包括甲醇、乙醇、異丙醇或其任何混合物。在一個具體實施例中，與水互溶之醇為甲醇。
在苛性接觸步驟中所使用的與水互溶之醇量典型係以鹼金屬氫氧化物重量為基準計從約1重量份至約100重量份；在另一具體實施例中，與水互溶之醇量典型係以鹼金屬氫氧化物重量為基準計從約1重量份至約25重量份；而在另一具體實施例中，與水互溶之醇量典型係以鹼金屬氫氧化物重量為基準計從約5重量份至約10重量份。
有用於苛性接觸步驟的第一種與水不互溶之有機溶劑 的非限制性實例包括上述用於結晶步驟的非極性有機溶劑。在一個具體實施例中，第一種與水不互溶之有機溶劑為庚烷。
在苛性接觸步驟中所使用的第一種與水不互溶之有機溶劑量典型係以△9-THC重量為基準計從約1重量份至約100重量份；在另一具體實施例中，與水不互溶之有機溶劑量典型係以△9-THC重量為基準計從約5重量份至約100重量份；而在另一具體實施例中，與水不互溶之有機溶劑量典型係以△9-THC重量為基準計從約5重量份至約20重量份。
苛性接觸步驟可以本技藝中已知的方法進行，如(但不限於此)攪拌、搖動、逆流梯瀑、超音波、摻合及泵抽。苛性接觸步驟也可以有用於液相-液相萃取作用的方法進行(參見Lo等人之Extraction,in 7 Kirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol.349-381(1993年第4版)，將其整個內容併入本文以供參考)。
苛性接觸步驟典型係進行從約0.25小時至約50小時；在另一具體實施例中，其係從約0.25小時至約10小時；而在另一具體實施例中，其係從約0.25小時至約2小時。
苛性接觸步驟典型係在從約0℃至約100℃之溫度下進行；在另一具體實施例中，其係從約20℃至約50℃；而在另一具體實施例中，其係從約20℃至約30℃。
苛性接觸步驟典型係在減壓、大氣壓力(即約1大氣 壓)及升壓下進行。在一個具體實施例中，苛性接觸步驟係在大氣壓力下進行。
苛性接觸步驟的進度可以使用如就結晶步驟所述之慣用的分析技術監控。
在另一具體實施例中，本發明的反-△9-THC純化法進一步包含使醇-苛性相與酸接觸，以提供以酸處理之醇相。不受理論的限制，咸信反-△9-THC與酸化之醇相不互溶。有用的酸的非限制性實例包括檸檬酸、醋酸及類似物。在另一具體實施例中，該酸為檸檬酸。
典型地加入足夠達到pH從約5至約9的酸量。在另一具體實施例中，加入足夠達到pH從約6至約8的酸量。在另一具體實施例中，加入足夠達到pH從約7至約8的酸量。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含使以酸處理之醇相與第二種與水不互溶之有機溶劑接觸，形成(i)一含有反-(-)-△9-THC之第二種有機相及(ii)一以酸處理之醇相。
有用於接觸以酸處理之醇相而形成一含有反-△9-THC之第二種有機相的第二種與水不互溶之有機溶劑的非限制性實例包括以上就結晶步驟所述之非極性有機溶劑。在一個具體實施例中，第二種與水不互溶之有機溶劑為庚烷。所使用的第二種與水不互溶之有機溶劑典型係以反-△9-THC重量為基準計從約1重量份至約1000重量份；在一個具體實施例中，與水不互溶之有機溶劑係以反-△9-THC 重量為基準計從約1重量份至約50重量份；而在一個具體實施例中，與水不互溶之有機溶劑係以反-△9-THC重量為基準計從約1重量份至約10重量份。使以酸處理之醇性與第二種與水不互溶之有機溶劑接觸的有用方法包括以上就苛性接觸步驟所述的那些方法。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含自以酸處理之醇相分離第二種有機相。自以酸處理之醇相分離第二種有機相的有用方法包括以上自醇-苛性相分離第一種有機相所述的那些方法。在自以酸處理之醇相分離之後，第二種有機相典型係以例如共沸蒸餾法及/或使第二種有機相與乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥之方式乾燥。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含濃縮第二種有機相，以形成含有反-△9-THC的濃縮之第二種有機相。用於濃縮第二種有機相的非限制性實例為蒸餾法。當第二種有機相以蒸餾法濃縮時，則蒸餾法可在升壓、大氣壓力或減壓下進行。在另一具體實施例中，蒸餾法係在減壓下進行。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含使濃縮之第二種有機相與非極性有機溶劑接觸，以形成含有反-△9-THC之第一種有機組成物。非極性有機溶劑的量及型式為以上就結晶步驟中的非極性有機溶劑所述的那些溶劑。
在另一具體實施例中，在△9-THC純化法中所使用的 反-△9-THC包含反-(-)-△9-THC。在另一具體實施例中，在△9-THC純化法中所使用的反-△9-THC包含反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC，其中反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.75至約1.25莫耳當量之量存在。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含：將反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC以足夠提供含有(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之第二種有機組成物的量加入第一種有機組成物中，其中反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.75至約1.25莫耳當量之量存在；及允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自第一種有機組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC，如以上就結晶步驟所述。
在另一具體實施例中，本發明的△9-THC純化法進一步包含允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自第一種有機組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC，如以上就結晶步驟所述，其中(a)第一種有機組成物包含(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC，及(b)反-(-)-△9-THC係以每莫耳當量之反-(+)-△9-THC計從約0.75至約1.25莫耳當量之量存在。
在另一具體實施例中，本發明係關於一製備結晶狀(±)-△9-THC的方法，其包含： 允許反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC自含有反-(-)-△9-THC、反-(+)-△9-THC及非極性有機溶液之第一種組成物結晶，以提供結晶狀(±)-△9-THC，其中反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC的獲得係藉由：(a)形成一兩相組成物，其含有(i)一含有第一種與水不互溶之有機溶劑的第一種有機相，及(ii)一含有反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC之醇-苛性相；(b)自醇-苛性相分離反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC；及(c)形成第一種組成物，其包含(i)步驟(b)之反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC，及(ii)非極性有機溶劑。
用以形成兩相組成物的方法與第一種與水不互溶之有機溶劑、與水互溶之醇、水及鹼金屬氫氧化物的量及型式包括那些以上就苛性接觸步驟所述者。同樣地，用以自醇-苛性相分離反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC的方法，及用以形成含有(i)步驟(b)之反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC，及(ii)非極性有機溶劑之第一種組成物的方法包括那些以上就(±)-△9-THC純化法所述者。
一旦獲得時，則在結晶步驟中所形成的結晶狀(±)-△9-THC可以本技藝中已知的方法自液相分離。用以自液相分離結晶狀(±)-△9-THC的方法包括例如過濾法、離心法及傾析法。在一個具體實施例中，將結晶狀(±)-△9-THC以過濾法自液相分離。
在結晶步驟中所形成的結晶狀(±)-△9-THC可隨意地以有機清洗溶劑清洗及如上述自液相分離。在清洗結晶狀(±)-△9-THC時，有機清洗溶劑的溫度可改變。在進行清洗時，則典型係在從約-78℃至約50℃之溫度下以有機清洗溶劑進行；在另一具體實施例中，其係從約-30℃至約30℃；而在另一具體實施例中，其係從約-20℃至約25℃。
有用的有機清洗溶劑的實例包括上述之非極性有機溶劑。在一個具體實施例中，在使用有機清洗溶劑時，則其為正庚烷。
可將分離之(±)-△9-THC隨意地乾燥。乾燥可在隨意地輔以沖洗氣體(如乾空氣、氮、氦、氬或類似物)的大氣壓力下進行，另一選擇係(±)-△9-THC可在減壓下乾燥。
當分離之(±)-△9-THC乾燥時，乾燥溫度可改變。在進行乾燥時，則乾燥可在從約-25℃至約65℃之溫度下進行；在另一具體實施例中，其係從約0℃至約60℃；而在另一具體實施例中，其係從約25℃至約50℃。
在結晶步驟中所獲得的(±)-△9-THC典型係包含以大麻鹼總量為基準計至少約95重量%之反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC。在另一具體實施例中，在結晶步驟中所獲得的(±)-△9-THC包含以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC。在另一具體實施例中，在結晶步驟中所獲得的(±)-△9-THC包含以大麻鹼總量為基準計至少約99重量%之反-(-)-△9-THC與 反-(+)-△9-THC。
接著可將分離之(±)-△9-THC在對掌性固定相上解析，如下列的章節4.4所述。
4.4解析步驟
在本發明中，將自結晶狀(±)-△9-THC所獲得的(±)-△9-THC及洗提溶劑與對掌性固定相接觸，以解析反-(-)-與(+)-對映異構物(“解析步驟”)。該步驟提供含有以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC。不受理論的限制，申請者咸信以解析自結晶狀(±)-△9-THC所獲得的(±)-△9-THC提供一反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC組成物，其具有少量在以已知方法所獲得的反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC中所發現若存在的大麻鹼雜質。
含有在解析步驟中所使用的(±)-△9-THC之組成物可以包括小於、等於或大於反-(+)-△9-THC量的反-(+)-△9-THC量。例如在進行解析步驟之前，將結晶狀(±)-△9-THC與反-(-)-△9-THC組成物及/或反-(+)-△9-THC摻合可獲得含有(±)-△9-THC之組成物。含有(±)-△9-THC之組成物典型係包括約等莫耳量之反-(-)-△9-THC及反-()-△9-THC。
可以使用任何已知或稍後發展的對掌性固定相解析反-(-)-△9-THC及反-()-△9-THC。例如用於在對掌性固定相上解析反-(-)-△9-THC及反-()-△9-THC的方法說明在S.L.Levin等人之J.Chromatogr.A.654：53-64(1993))中。 對掌性固定相典型係包括固定在載體(如聚合物或無機氧化物)上的對掌性基團或衍生物。有用的聚合物載體的非限制性實例為珠形式之聚苯乙烯。有用的無機氧化物載體的非限制性實例包括二氧化矽、矽酸鎂、氧化鎂、氧化鋁及分子篩。在一個具體實施例中，無機氧化物載體為二氧化矽。
對掌性衍生物包含至少一個對掌性中心。有用的對掌性衍生物的非限制性實例包括糖類(如例如直鏈澱粉、纖維素、甲殼素、木聚糖、凝結多糖、右旋糖及菊糖)之三(芳基胺基甲酸酯)衍生物。在一個具體實施例中，糖類為直鏈澱粉。
在一個具體實施例中，三(芳基胺基甲酸酯)為三(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)、三(4-氯苯基胺基甲酸酯)、三(4-甲基胺基甲酸酯)、三(4-甲基苯甲酸酯)或三[(S)-苯乙基胺基甲酸酯]。在另一具體實施例中，三(芳基胺基甲酸酯)為三(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)。在另一具體實施例中，對掌性固定相為固定在二氧化矽上的直鏈澱粉三(3,5-二甲基碳酸酯)，其係取自日本東京Daicel Chemical Industries之Chiralpak®ADTM。
有用的對掌性固定相的其他非限制性實例包括纖維酸三醋酸酯、纖維酸三苯甲酸酯、聚[(S)-N-丙烯醯基苯基丙胺酸乙酯]、3,5-二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸、交聯之二-(3,5-二甲基苯甲醯基)-L二烯丙基酒石醯胺(tartramide)、交聯之二-(4-第三丁基苯甲醯基)-L二烯丙基酒石醯胺及四 氫胺菲3,5-二硝基苯甲醯胺(參見E.R.Francotte之J.Chromatogr.A 906：379-397(2001))。
典型係將(±)-△9-THC與洗提溶劑之濃縮溶液加入含有對掌性固定相之管柱頂端(或前端)。接著將(±)-△9-THC以洗提溶劑(即移動相)洗提，以提供含有反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之洗提液。
解析步驟可以使用分批式色層分離法、連續式色層分離法或模擬式移動床色層分離法(參見例如E.R.Francotte之J.Chromatogr.A 906：379-397(2001))。在一個具體實施例中，解析步驟係使用連續式色層分離法進行。
解析步驟可在約1大氣壓下或隨意地在減壓或升壓下進行。在一個具體實施例中，解析步驟係在約1大氣壓下進行。在另一具體實施例中，解析步驟係在升壓下進行。在一個具體實施例中，解析步驟係在適度上升的壓力下使用快速色層分離法進行，例如從約1.1至約10大氣壓；從約1.1至約5大氣壓；或從約1.1至約1.3大氣壓。在另一具體實施例中，解析步驟係在非常上升的壓力下使用快速色層分離法進行，例如從約10至約175大氣壓；從約100至約175大氣壓；從約125至約175大氣壓；或在約150大氣壓。
在解析步驟中有用的洗提溶劑的非限制性實例包括被一或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-鹵基或-CN取代之直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪族烴；被一或多個-R1隨意地取代之(C5-C7)環脂肪族烴； 被一或多個-R1隨意地取代之(C4-C7)環型醚；被一或多個-R1、-鹵基、-CH2(鹵基)、-CH(鹵基)2、-C(鹵基)3、-O(C1-C6)烷基隨意地取代之芳香族烴；或其任何混合物，其中R1為(C1-C4)烷基。
被一或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-鹵基或-CN取代之直鏈或支鏈(C1-C4)烷基的非限制性實例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、氯基甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯或其任何混合物。
直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪族烴的非限制性實例包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、異辛烷、壬烷、癸烷或其任何混合物。
被一或多個-R1隨意地取代之(C5-C7)環脂肪族烴的非限制性實例包括環戊烷、環己烷、甲基環己烷、環庚烷或其任何混合物。
被一或多個-R1隨意地取代之(C4-C7)環型醚的非限制性實例包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、1.3-二氧戊環或其任何混合物。
被一或多個-R1、-鹵基、-CH2(鹵基)、-CH(鹵基)2、-C(鹵基)3、-O(C1-C6)烷基隨意地取代之芳香族烴的非限制性實例包括甲苯、二甲苯、氯苯、苯並三氟化物或其任何混合物。
在一個具體實施例中，洗提溶劑包含一脂肪族烴及一醇。在另一具體實施例中，洗提溶劑包含正庚烷及異丙醇。在另一具體實施例中，有機溶劑包含95：5(體積/體積)之正庚烷：2-丙醇之混合物。
解析步驟的進度可以使用以上章節4.3所述之分析方法監控。
可將含有反-(-)-△9-THC及實質上不含其他大麻鹼之洗提液組合。在一個具體實施例中，洗提液包含以反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-THC；在另一具體實施例中，其係至少約99重量%之反-(-)-△9-THC；在另一具體實施例中，其係至少約99.5重量%之反-(-)-△9-THC；而在另一具體實施例中，其係至少約99.9重量%之反-(-)-△9-THC。
同樣地可將含有反-(+)-△9-THC及實質上不含其他大麻鹼之洗提液組合。在一個具體實施例中，洗提液包含以反-(+)-△9-THC與反-(-)-△9-THC之總量為基準計至少約98重量%之反-(+)-△9-THC；在另一具體實施例中，其係至少約99重量%之反-(+)-△9-THC；在另一具體實施例中，其係至少約99.5重量%之反-(+)-△9-THC；而在另一具體實施例中，其係至少約99.9重量%之反-(+)-△9-THC。
可將含有一第一種溶劑及反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之洗提液自揮發物隨意地分離，以提供每一種成為油的對映異構物。用於自揮發性組份分離反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC的方法包括例如在大氣壓或減壓下 的蒸餾法。例如，若必要時，可將反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC以分餾法蒸餾，以提供反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC蒸餾物(參見Olsen等人之美國專利第4,381,399號)。
4.5含有反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之組成物
如以上的說明，本發明也關於含有反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC之組成物。
在一個具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC之組成物；在另一具體實施例中，其係至少約99.5重量%之反-(-)-△9-THC；而在另一具體實施例中，其係至少99.9重量%之反-(-)-△9-THC。
在一個具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%至高達約99.95重量%之反-(-)-△9-THC之組成物。在另一具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%至高達約99.98重量%之反-(-)-△9-THC之組成物。
在另一具體實施例中，將含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC之組成物調配成醫藥組成物，如章節4.6所述。
在一個具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(+)-△9-THC之組成物；在另一具體實施例中，其係至少約99.00重量%之反- (+)-△9-THC；在另一具體實施例中，其係至少約99.50重量%之反-(+)-△9-THC；而在另一具體實施例中，其係至少99.9重量%之反-(+)-△9-THC。
本發明的反-(-)-△9-THC組成物典型係不包括任何△9-THC羧酸，可在自天然來源所衍生之反-(-)-△9-THC組成物中發現(參見R.F.Turk等人之J.Pharm.Pharmac.23：190-195(1971))。在一個具體實施例中，本發明的反-(-)-△9-THC組成物包括以大麻鹼總量為基準計小於0.05%之△9-THC羧酸；在另一具體實施例中，其係小於0.01%之△9-THC羧酸；在另一具體實施例中，其係小於0.005%之△9-THC羧酸；而在另一具體實施例中，其係小於0.001%之△9-THC羧酸。在另一具體實施例中，反-(-)-△9-THC組成物典型係不包括任何△9-THC羧酸。
在另一具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸之組成物；在另一具體實施例中，其係至少約99.5重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸；而在另一具體實施例中，其係至少99.9重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸。
在另一具體實施例中，本發明係關於一含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(+)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸之組成物；在另一具體實施例中，其係至少約99.5重量%之反-(+)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸；而在另一具體實施例中，其係至少99.9重量% 之反-(+)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸。
如以上的說明，反-(+)-△9-THC與反-(-)-△9-THC一起有用於製備結晶狀(±)-△9-THC。
反-(-)-△9-THC或反-(+)-△9-THC組成物可以上述的方法製備。
在另一具體實施例中，本發明係關於一含有(-)-△9-THC、式-(+)-△9-THC、第一種與水不互溶之有機溶劑、與水互溶之醇、水及鹼金屬氫氧化物之組成物。該組成物有用於移除(-)-△9-THC及/或反-(+)-△9-THC之雜質。
4.6含有反-(-)-△9-THC之組成物的醫療/預防投藥
含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC的本發明組成物有用於治療與已知有用於以反-(-)-△9-THC治療的相同疾病、失調或異常(“症狀”)，或治療稍後發現有用於以反-(-)-△9-THC治療或預防的任何症狀。例如含有以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物可用於治療或預防嘔吐、重量減輕、食慾不振、多發性硬化症、妥瑞氏(Tourette’s)徵候群、巴金生氏(Parkinson’s)病或麻痺，如腦部麻痺。因此在一個具體實施例中，本發明也關於治療或預防症狀的方法，其包含以有效量之反-(-)-△9-THC組成物投予需要其之病患，其中反-(-)-△9-THC組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC；在另一具體實施例中，至少99.0重量%之反-(-)-△9- THC；在另一具體實施例中，至少99.5重量%之反-(-)-△9-THC；而在另一具體實施例中，至少99.9重量%之反-(-)-△9-THC。
在一個具體實施例中，本發明也關於治療或預防症狀的方法，其包含以有效量之反-(-)-△9-THC組成物投予需要其之病患，其中反-(-)-△9-THC組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸；在另一具體實施例中，至少99.0重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸；在另一具體實施例中，至少99.5重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸；而在另一具體實施例中，至少99.9重量%之反-(-)-△9-THC及小於0.05%之△9-THC羧酸。
在一個具體實施例中，症狀為疼痛。
在另一具體實施例中，症狀為嘔吐，例如由於癌症化療法的結果。
在另一具體實施例中，症狀為食慾不振。
在另一具體實施例中，症狀為重量減輕，例如由於症候性HIV感染的結果，包括後天免疫缺乏徵候群(AIDS)或AIDS相關綜合症(ARC)。
在投予病患時，含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物包含適量之醫藥上可接受之載體，便於提供適合投予病患的形式。
在特殊的具體實施例中，“醫藥上可接受”術語代表由聯邦或州政府之管制局所認可或在美國藥典或其他一般認為的藥典中所列供在動物中使用，並特別用於人類中。“載體”術語係指與含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC一起投藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。這些醫藥載體可為液體，如水及油，包括那些石油、動物、植物或合成來源者，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似物。醫藥載體可為食鹽水、阿拉伯膠、白明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及類似物。此外，可以使用輔助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。若必要時，本發明組成物也可以包括少量濕潤劑或乳化劑及/或緩衝劑。在投予病患時，醫藥上可接受之載體係以無菌較佳。
本發明組成物可成為溶液、懸浮液、乳液、藥片、藥丸、膠囊、含液體之膠囊、藥粉、持續釋放型調配物、栓劑、乳液、烟霧劑、噴霧劑、懸浮液或任何其他適合使用的形式。
在一個具體實施例中，含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物進一步包含芝麻油。在另一具體實施例中，含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物進一步包含芝麻油，並將所得摻合物封膠(參見例如美國專利第6,703,418 B2號)。
在另一具體實施例中，將含有以大麻鹼總量為基準計 至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物形成藥片。
可將含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物以任何方便的途徑投藥，例如以輸注或快速注射、經由上皮或皮膚黏膜襯(例如口部黏膜、直腸及大腸黏膜等)吸收，並可與另一生物活性劑一起投藥。投藥可為全身或局部。已知各種輸送系統，例如在微脂體、微粒、微膠囊、膠囊等中封膠，並可用於投予醫藥組成物。投藥方法包括(但不限於此)皮膚內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬脊髓膜外腔、口服、舌下、鼻內、腦內、陰道內、透過皮膚、直腸內、以吸入或局部投予耳朵、鼻子、眼睛或皮膚。較佳的投藥途徑為口服，但是其他的投藥模式可交由醫師裁決。
在用於口服輸送時，則含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物可具有例如藥片、錠劑、水性或油性懸浮液、顆粒、藥粉、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經口服投予之組成物可包括一或多種隨意的試劑，例如甜味劑，如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑及保存劑，以提供醫藥上可口之製劑。而且在藥片或藥丸形式的情況中，可將組成物塗佈，以延緩在胃腸道中崩散及吸收，藉此提供持續作用一段延長的時間。在以等滲壓作用驅動之化合物周圍的選擇性可滲透之薄膜也適合於經口服投予之醫藥組成物。在這些後來的平台中，以驅動化合 物吸收來自膠囊周圍環境的流體，使其膨脹，經由孔隙置換試劑或試劑組成物。這些輸送平台可提供基本的零級輸送分布，與立即釋放型調配物的集中分布相反。也可以使用時間延緩物質，如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組成物可以包括標準的載體，如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖維素、碳酸鎂等。這些載體係以醫藥級較佳。
在用於靜脈內輸送時，則可將含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物根據以靜脈內投予人類的慣例步驟調配。用於靜脈內投藥之醫藥組成物係以在無菌等滲水性緩衝液中的溶液較佳，其隨意地具有溶解劑。用於靜脈內投藥之組成物可隨意地包括局部麻醉劑，如利多卡因(lignocaine)，以中止在注射位置的疼痛。通常或單獨供應成份，或將成份以單位劑型混合在一起，例如成為無水的親脂化藥粉或在緊緊地密封的容器中的無水濃縮物，如標示活性試劑量之安瓶或藥袋。在將醫藥組成物以輸注投藥的情況中，可將彼等以例如含有無菌的醫藥級水或食鹽水之輸注瓶配置，其隨意地具有溶解劑。在將醫藥組成物以注射投藥的情況中，可提供用於注射之無菌水或食鹽水之安瓶，所以可將成份在投藥之前混合。
可以標準的臨床技術測定含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物量。此外，可隨意地使用在活體外或活體內檢定法幫 助證實最適宜的劑量。所使用的精確劑量也將依據投藥途徑及症狀嚴重性而定，並可根據醫師的判斷及/或每一種動物環境而決定。在將含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物經口服投藥時，則有效劑量係以約每4小時從約0.005毫克/公斤體重至約0.4毫克/公斤體重，雖然其典型係約0.1毫克/公斤體重或更少。在一個具體實施例中，有效劑量係從約0.005毫克/公斤體重至約0.4毫克/公斤體重；在另一具體實施例中，有效劑量係從約0.01毫克/公斤體重至約0.1毫克/公斤體重；而在另一具體實施例中，有效劑量係從約0.01毫克/公斤體重至約0.075毫克/公斤體重；口服劑型典型係包含從約0.1毫克至約20毫克之反-(-)-△9-THC量；在另一具體實施例中，從約2.5毫克至約10毫克；在另一具體實施例中，約2.5毫克；在另一具體實施例中，約5毫克；而在另一具體實施例中，約10毫克。
在一個具體實施例中，以約每24時投予有效劑量，直到症狀減輕為止。在另一具體實施例中，以約每12時投予有效劑量，直到症狀減輕為止。在另一具體實施例中，以約每8時投予有效劑量，直到症狀減輕為止。在另一具體實施例中，以約每6時投予有效劑量，直到症狀減輕為止。而在另一具體實施例中，以約每4時投予有效劑量，直到症狀減輕為止。
在特定的具體實施例中，可能希望將醫藥組成物以任 何適合的途徑引入中樞神經系統中，包括以腦室內及蜘蛛膜下腔注射。可以例如與儲囊(如Ommaya儲囊)連接的腦室內導管加速腦室內注射。
也可用於肺部投藥，例如使用吸入器或噴霧器及具有烟霧劑的調配物，或經由在氟碳化物或合成的肺界面活性劑中灌注。在特定的具體實施例中，可將醫藥組成物調配成栓劑，其具有傳統的結合劑及載體，如三酸甘油酯。
在另一具體實施例中，可將含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物在囊泡中輸送，特別在微脂體中(參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Treat等人之Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(編輯者),Liss,New York,pp.353-365(1989)；上述之Lopez-Berestein,pp.317-327；參見一般上述者)。
在還有的另一具體實施例中，可將含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物以控制釋放之系統輸送。在一個具體實施例中，可以使用幫浦(參見上述之Langer；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人之Surgery 88：507(1980)；Saudek等人之N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一具體實施例中，可使用聚合物質(參見Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(編輯者)，CRC Press,Boca Raton,Fla.(1974)； Controlled Drug Bioavailability；Drug Product Design and Performance,Smolen和Ball(編輯者)，Wiley,New York(1984)；Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；也參見Levy等人之Science 228：190(1985)；During等人之Ann.Neurol 25：351(1989)；Howard等人之J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一具體實施例中，可將控制釋放之系統放在醫藥組成物的標的附近，於是只需要一部分的系統劑量(參見例如上述之Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,vol.2.pp.115-138(1984))。可以使用在以Langer評論中所討論的其他的控制釋放之系統(Science 249：1527-1533(1990))。
本發明也提供醫藥包或套組，其包含一或多個以含有以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-THC的反-(-)-△9-THC組成物填充之容器。隨意地與該等容器(類)有關連的是具有以管制醫藥品或生物產品的製造、使用或銷售的政府機構所規定的形式之布告，該布告反映由製造、使用或銷售當局對用於人類投藥的認可。
進一步之具體實施例
1.一種反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚，而反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物包含以大麻鹼總量為基準 計至少約98重量%之反-(+)-△9-四氫大麻酚。
2.根據第1項之反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚，而反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少約99.0重量%之反-(+)-△9-四氫大麻酚。
3.根據第2項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，其包含以大麻鹼總量為基準計至少99.0重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚及小於0.05%之△9-四氫大麻酚酸。
4.根據第3項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，其包含以大麻鹼總量為基準計至少99.5重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚，以至少99.9重量%較佳，以高達約99.95重量%更佳，以高達約99.98重量%又更佳。
5.一種用以製備反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物之方法，其包含：使含有(±)-△9-四氫大麻酚之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，提供反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，或一種用以製備反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物之方法，其包含：使含有(±)-△9-四氫大麻酚之組成物及洗提溶劑在對掌性固定相上分離，提供反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其中(±)-△9-四氫大麻酚係自結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚所獲得。
6.根據第5項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物包含以反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚；而其中反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物包含以反-(+)-△9-四氫大麻酚與反-(-)-△9-四氫大麻酚之總量為基準計至少約98重量%之反-(+)-△9-四氫大麻酚；其中(±)-△9-四氫大麻酚是藉以下方式獲得：使反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚自含有反-(-)-△9-四氫大麻酚、反-(+)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑之第一組成物中結晶，以提供結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚及液相。
7.根據第6項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物包含以反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之總量為基準計至少約99.5重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚，以至少約99.8重量%較佳。
8.根據第5至7項中任一項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物包含以大麻鹼總量為基準計至少約98重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚，以至少約99重量%較佳，而以至少約99.5重量%更佳。
9.根據第5至7項中任一項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚係以每莫耳當量之反-(+)-△9-四氫大麻酚計從約0.75至約1.25莫耳當量之量存在於第一組成物中，以從約0.9至約1.1莫耳當量較佳，以從約0.95至約1.05莫耳當量更佳，而以約1莫耳當量又更佳。
10.根據第5至7項中任一項之方法，其中(±)-△9-四氫大麻酚包含以大麻鹼總量為基準計至少約95重量%之反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚，以至少約98重量%較佳，而以至少約99重量%更佳。
11.根據第6或7項之方法，其中非極性有機溶劑為直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪族烴、(C4-C10)環脂肪族烴或其任何混合物，其中直鏈或支鏈烴係以戊烷、己烷、庚烷、異辛烷或其任何混合物較佳，而以正庚烷更佳。
12.根據第5至7項中任一項之方法，其中第一組成物進一步包含(±)-△9-四氫大麻酚晶種。
13.根據第5至7項中任一項之方法，其中洗提溶劑為被一或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-鹵基或-CN取代之直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪族烴；隨意地被一或多個-R1取代之(C5-C7)環脂肪族烴；隨意地被一或多個-R1取代之(C4-C7)環型醚；隨意地被一或多個-R1、-鹵基、-CH2(鹵基)、-CH(鹵基)2、-C(鹵基)3、-O(C1-C6)烷基取代之芳香族烴；或其任何混合物，其中R1為(C1-C4)烷基，其中洗提溶劑以被一或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-鹵基或-CN取代之直鏈或支鏈(C1-C4)烷基較佳，以其中洗提溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、二氯甲烷或其任何混合物更佳，而以其中洗提溶劑為正庚烷與2-丙醇之混合物又更佳。
14.根據第5至7項中任一項之方法，其中對掌性固 定相為具有與無機氧化物鍵結的側基之無機氧化物，其中無機氧化物係以二氧化矽或氧化鋁較佳，而其中無機氧化物係以二氧化矽更佳，以及側基為直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)。
15.一種製備結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚之方法，其包含：使反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚自含有反-(-)-△9-四氫大麻酚、反-(+)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑之第一組成物中結晶，以提供結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚，其中第一組成物是藉以下方式獲得：(a)形成兩相組成物，其含有(i)第一有機相，及(ii)含有反-(-)-△9-四氫大麻酚及反-(+)-△9-四氫大麻酚之醇-苛性相；(b)自醇-苛性相中分離出反-(-)-△9-四氫大麻酚及反-(+)-△9-四氫大麻酚；及(c)形成第一組成物，其包含來自步驟(b)之反-(-)-△9-四氫大麻酚、反-(+)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑。
16.一種製備結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚之方法，其包含：使反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚自含有反-(-)-△9-四氫大麻酚、反-(+)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑之第一組成物進行結晶，以提供結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚， 其中第一組成物是藉以下方式獲得：(a)形成兩相組成物，其含有(i)第一有機相，及(ii)含有反-(-)-△9-四氫大麻酚之醇-苛性相；(b)自醇-苛性相中分離出反-(-)-△9-四氫大麻酚；及(c)使來自步驟(b)之反-(-)-△9-四氫大麻酚接觸反-(+)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑，以形成第一組成物；或藉由以下方式獲得(a)形成兩相組成物，其含有(i)第一有機相，及(ii)含有反-(+)-△9-四氫大麻酚之醇-苛性相；(b)自醇-苛性相中分離出反-(+)-△9-四氫大麻酚；及(c)使來自步驟(b)之反-(+)-△9-四氫大麻酚接觸反-(-)-△9-四氫大麻酚及非極性有機溶劑，以形成第一組成物。
17.根據第5至7項中任一項之方法，其中結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚係以第15或16項之方法所獲得。
18.一種反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物或反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其可以第5至17項中任一項之方法獲得。
19.根據第1至4項中任一項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物或反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其可以第5至17項中任一項之方法獲得。
20.一種用以治療疼痛、嘔吐、食慾不振或重量減輕之醫藥組成物，其包含有效量之具有第1至4、18及19項中任一項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物形式的反-(-)-△9-四氫大麻酚。
21.一種根據第1至4、18及19項中任一項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物的用途，其係用以製備供治療疼痛、嘔吐、食慾不振或重量減輕之藥劑。
22.一種劑型，包含有效量之第1至4、18及19項中任一項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物及醫藥上可接受之載體。
23.根據第22項之劑型，其中該劑型為封膠劑型。
24.根據第23項之劑型，其中該醫藥上可接受之載體為芝麻油。
25.根據第23項之劑型，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚的量為從約0.1毫克至約20毫克。
26.根據第25項之劑型，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚的量為約2.5毫克、約5毫克或約10毫克。
下列的實例陳述有助於瞭解本發明，並非限制在本文所述或申請的本發明。本發明的這些變動(包括目前已知或稍後發展的所有同等物的取代作用，其係在本發明的範圍內)及調配物的改變或實驗設計的少許改變係落在本發明的範圍內。
5.實例
除非有其他另外的說明，所有的反應係在氬氣或氮氣下進行。
除非有其他另外的說明，“冷水”、“冷己烷”或“冷庚烷”用語代表分別在從約0℃至約5℃之溫度下的水、己烷 或庚烷。
試劑及溶劑：除非有其他另外的說明，所有的試劑及溶劑係購自Aldrich Chemical Company及使用未進一步純化之該等物質。
高性能液相色層分離法：高性能液相色層分離法(HPLC)係在下列的條件下進行，並自所得面積百分比計算樣品洗提液純度：標準的HPLC係使用3微米C18-固定相管柱(150x4.6毫米)；下列組成物的移動相：以THF(71%)、MeOH(24%)及水(5%)經25分鐘，以10分鐘至THF(71%)、MeOH(5%)及水(24%)之梯度及以THF(71%)、MeOH(24%)及水(5%)經10分鐘；1毫米/分鐘之流速及在228奈米下的UV偵測器進行。
對掌性HPLC法1係使用20微米Chiralpak AD 250x4.6毫米管柱；庚烷：異丙醇(95：5(體積/體積))之移動相；1毫米/分鐘之流速及在228奈米下的UV偵測器進行。樣品濃度係以每毫升庚烷計約1毫克。
對掌性HPLC法2係使用5微米Chiralpak AD-H 250x4.6毫米管柱(Diacel)；用於CBD的己烷：乙醇(95：5(體積/體積))及用於△9-THC的己烷：異丙醇(90：10(體積/體積))之移動相；1毫米/分鐘之流速及在228奈米下的UV偵測器進行。樣品濃度係以每毫升己烷計約1毫克。
氣相色層分離法：氣相色層分離法(GC)係在下列的條件下進行，並自所得面積百分比計算洗提液純度： 標準的GC係使用HP-5毛細管柱(長度-30毫米，ID-0.25毫米)；(5%二苯基/95%二甲基)聚矽氧烷(0.25微米膜)之固定相；230℃之注射溫度；270℃之偵測器/溫度(FID)；及使用在100℃下固定3分鐘，以每分鐘10℃增加至240℃，在240℃下固定10分鐘，以每分鐘增加至270℃及在270℃下固定10分鐘的烘箱溫度進行。GC樣品的濃度係以每1毫升EtOH計約1毫克。
對掌性GC係以類似於以上就標準的GC所述之方式進行，除了使用Alpha-DEX-120,30x0.25毫米管柱；注射溫度為250℃及烘箱溫度為90℃(恒溫)之外。
粉末x-射線繞射圖案：粉末x-射線繞射分析係以使用PANALYTICAL(Philips)X’Pert Pro MPD x-射線粉末繞射系統(CuKα輻射，PW3050/60測角器，PW3011/20比例偵測器)之已知方法進行。
核磁共振光譜法：將核磁共振(NMR)光譜記錄在使用CDCl3作為溶劑(除非有其他另外的說明)之Bruker AM-200(在200MHz之1H，在50MHZ之13C)或Bruker AM-400(在400MHz之1H)上。化學漂移係以相對於內TMS之δ(ppm)計。
熔點：熔點測定係在使用Buchi B-545毛細管熔點裝置或具有FP-900處理器之Mettler-Toledo FP-81熔點附件之開口毛細管中進行。熔點未經校正。
5.1.實例1：(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之合成法
(-)-(1R,2R,S5)-2-苯硫基-8-對-薄荷烯-1-醇之製備法：將(-)-薴烯氧化物(152.2公克，1.00莫耳，約1：1之順：反-非對映異構物混合物)(Aldrich Chemical)、噻吩(60.6公克，0.55莫耳)(瑞士Buchs之Fluka Chemical)、碳酸鉀(82.9公克，0.60莫耳)、N,N-二甲基甲醯胺(18.9公克，0.26莫耳)與甲苯(400毫升)之混合物在117℃及Ar氣體下攪拌19小時。將混合物冷卻至25℃及加入水(300毫升)。收集所得有機相，並將水層以甲苯(3x200毫升)萃取。將合併的有機相以水(1x400毫升)及15%食鹽水溶液(1x410毫升)清洗。接著將有機相經Na2SO4(30公克)乾燥，過濾及將所得過濾物在65℃下之減壓下濃縮。將所得棕色油(200.5公克)在減壓下分餾，提供具有90.2%純度(GC)之(-)-順-薴烯氧化物(33.7公克)(28.1℃至32.1℃ @1.1毫巴)及(-)-(1R,2R,4S)-2-苯硫基-8-對-薄荷烯-1-醇(147.4公克)(128.1℃至138.2℃ @1.2毫巴)。(-)-(1R,2R,4S)-2-苯硫基-8-對-薄荷烯-1-醇之分析樣品具有50-51℃之熔點(己烷)及99.0%純度(GC)。
光學旋光度：[α]D 20-110°(c=1.55,CHCl3)
1H NMR與結構一致。
(1R,2R,4S)-1-羥基-8-對-薄荷烯-2-苯基亞碸之製備法：將(-)-(1R,2R,4S)-2-苯硫基-8-對-薄荷烯-1-醇(147公克，0.56莫耳)在25℃及Ar氣體下以攪拌溶解在甲醇(1.35公升)中，並將所得溶液冷卻至-10℃至-5℃。將在水(1.35公升)中的OXONE®(過氧化單硫酸鉀)(279.1公克，0.448 莫耳)(Aldrich Chemical)之溶液在-10℃至-5℃下經2小時逐滴加入甲醇溶液中，並將所得混合物在-10℃至-5℃下再攪拌30分鐘。將混合物溫熱至20℃至25℃，加入水(2.1公升)，並將所得兩相混合物以二氯甲烷(3x910毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥及過濾，並將所得過濾物在60℃之減壓下濃縮，提供150.9公克殘餘物。接著將殘餘物在矽膠管柱上以色層分離法(洗提劑：9：1及接著8：2之正庚烷/醋酸乙酯)純化。將主要含有(1R,2R,4S)-1-羥基-8-對-薄荷烯-2-苯基亞碸之部分合併及在40℃至50℃之真空下經10小時濃縮，提供成為兩種非對映異構物之混合物的(1R,2R,4S)-1-羥基-8-對-薄荷烯-2-苯基亞碸。產量：86.1公克；55.2%。將產物貯存在冷凍器中。
(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇：將在二甲亞碸(910毫升)中的(1R,2R,4S)-1-羥基-8-對-薄荷烯-2-苯基亞碸(86公克，0.31莫耳)與六氫吡啶(71.0公克，0.83毫升)之混合物在流動的Ar氣體下加熱至163℃，並將所得混合物在163℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至20℃至25℃，以水(800毫升)處理及以二乙醚(2x400毫升)萃取。將合併的有機相以1N HCl(160毫升)、7%碳酸氫鈉溶液(150毫升)及食鹽水(150毫升)清洗，並經硫酸鈉乾燥。接著將有機相在減壓下濃縮。將所得殘餘物(93.3公克)以矽膠管柱色層分離法(洗提劑：正庚烷及接著1：9(體積/體積)之正庚烷：醋酸乙酯)純化，將主要含有(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之部分合併及在40℃至50℃之減壓下經10小時濃縮，提 供(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇。產量：26.1公克，55%。產物的分析(GC)顯示其具有90.9%純度。
光學旋光度：[α]D 25-69°(純)
1H NMR與結構一致。
5.2.實例2：(+)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之合成法
(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之製備如實例1所述，除了使用(+)-薴烯氧化物(1：1之順/反-非對映異構物混合物)代替(-)-薴烯氧化物之外。所得產品的分析(GC)顯示其具有91.0%純度。
光學旋光度：[α]D 25+78°(純)
5.3.實例3：(±)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之合成法
(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之製備係藉由將等量的實例2之(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇與實例1之(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇混合。
5.4.實例4：(+)-CBD之合成法
粗(+)-CBD(3b)之合成法：將奧立佛醇(3.6公克，20毫莫耳)、氯化鋅(3.5公克，26毫莫耳)、水(3.5毫升，19毫莫耳)與二氯甲烷(35毫升)之混合物回流1小時。將在二氯甲烷(10毫升)中的(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(3.0公克，20毫莫耳)之溶液經0.75小時逐滴加入回流之混合物中，並將所得反應混合物在回流下混合0.5小時。將混合 物冷卻至25℃，加入冰水(50毫升)，並將所得兩相混合物在0℃下攪拌20分鐘。收集所得有機相，以水(2x20毫升)及5%NaHCO3(20毫升)清洗。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，提供6.0公克第一個粗(+)-CBD殘餘物。第一個粗(+)-CBD殘餘物的分析(GC)顯示其包括(+)-CBD(46.9%)及abn-(-)-CBD(19.7%)。將第一個粗(+)-CBD殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法(洗提劑：MTBE/己烷)純化，提供2.4公克第二個粗(+)-CBD殘餘物。
(+)-CBD-雙(3,5-二硝基苯甲酸酯)(4b)之合成法：將在二氯甲烷(10毫升)中的3,5-二硝基苯甲醯氯(3.4公克，14.7毫莫耳)之溶液逐滴加入在0℃至5℃下的第二個粗(+)-CBD殘餘物(2.4公克)、4,N,N-二甲胺基吡啶(0.05公克)、吡啶(6毫升)與二氯甲烷(15毫升)之攪拌混合物中。允許混合物溫熱至25℃及在25℃下攪拌2小時。接著將混合物倒入37%HCl(6毫升)、冰(75公克)與二氯甲烷(50毫升)之混合物中。收集所得有機相，以食鹽水(15毫升)及5%NaHCO3(15毫升)清洗，經Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物在減壓下濃縮，提供5.2公克粗(+)-CBD-雙(3,5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。將在10：1(體積：體積)之異丙醇與醋酸乙酯之混合物(70毫升)中的粗(+)-CBD-雙(3,5-二硝基苯甲酸酯)(5.2公克)之溶液在25℃下攪拌隔夜及過濾。將所得沉澱物以10：1(體積：體積)之異丙醇與醋酸乙酯之混合物(3x10毫升)清洗及在減壓下乾燥，提供結晶狀(+)-CBD-雙(3,5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。產量：3.7公克， 26.5%。
熔點：90-92℃(dec.)。
光學旋光度：[α]D 20+80°(c=0.4,CHCl3)
(+)-CBD(3b)之合成法：將結晶狀(+)-CBD雙(3,5-二硝基苯甲酸酯)(4b)(3.5公克，5.0毫莫耳)、丁胺(3.7公克，50毫莫耳)與甲苯(20毫升)之混合物在室溫下攪拌12小時及在減壓下濃縮。將所得殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法(洗提劑：70：1(體積：體積)之己烷：MTBE)純化，提供成為油之1.3公克(+)-CBD。將在己烷(1毫升)中的(+)-CBD(1.3公克)之溶液在-15℃下維持隔夜。接著將所得混合物過濾，並將所得固體在減壓下乾燥，提供成為白色晶體之(+)-CBD(3b)。產量：1.2公克，64%。產物的分析(GC)顯示其具有98.6%純度。
熔點：64-66℃
光學旋光度：[α]D 20：+126°(c=0.12，95%EtOH)
5.5.實例5：(±)-△8-THC之製備法
將在二氯甲烷(6毫升)中的甲烷磺酸(1.1公克，11毫莫耳)之溶液加入在二氯甲烷(130毫升)中的奧立佛醇(10.0公克，55.5毫莫耳)及(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(8.5公克，55.5毫莫耳)之溶液中。將所得混合物回流4小時，使用丁-史塔克(Dean-Stark)分離器移除水。接著將混合物冷卻至25℃及以水性NaHCO3處理。收集所得有機相及在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解在庚烷(110毫升)中及以 10%NaOH(130毫升)清洗，並將所得有機相在減壓下濃縮，提供15.6公克粗(±)-△8-THC。粗產物的分析(GC)顯示其具有61.7%純度。
5.6.實例6：(-)-△8-THC之製備法
粗(-)-△8-THC(2a)之製備係以類似於用以製備粗(±)-△8-THC之實例5所述之方式，除了使用(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇代替(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之外。
5.7.實例7：(+)-△8-THC之製備法
粗(+)-△8-THC(2b)之製備係以類似於用以製備粗(±)-△8-THC之實例5所述之方式，除了使用(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇代替(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之外。
5.8.實例8：反-(-)-△9-THC之二部合成法
(-)-CBD(3a)之合成法：將在二氯甲烷(325毫升)中的(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(84.5公克，0.56莫耳)之溶液經1小時逐滴加入在40℃下的奧立佛醇(100.0公克，0.56莫耳)、氯化鋅(100.3公克，0.72莫耳)、水(10.0毫升，0.56莫耳)與二氯甲烷(1公升)之攪拌混合物中。將混合物在40℃下再攪拌30分鐘。將混合物冷卻至25℃，倒入冰水(500公克)中，並將所得兩相混合物在0℃下攪拌20分鐘。收集所得有機相及以冷水(2x250毫升)清洗。收集有機相及在減壓下濃縮，提供第一個殘餘物(185.5公克)。 第一個殘餘物的分析(GC)顯示其包括(-)-CBD(51.8%)、abn-CBD(13.2%)、奧立佛醇(8.0%)及二烷基化奧立佛醇(13.4%)。
將第一個殘餘物(185.5公克)溶解在正庚烷(1.1公升)中及將所得溶液與10%氫氧化鈉溶液(1.3公升)摻合。收集所得有機相，以水(250毫升)清洗及在減壓下濃縮，提供油性棕色第二個殘餘物(124.3公克)。第二個殘餘物的分析(GC)顯示其包括(-)-CBD(66.0%)、abn-CBD(0.0%)、奧立佛醇(0.0%)及二烷基化奧立佛醇(16.8%)。
將第二個殘餘物(124.3公克)分餾(171℃-178℃，0.1毫米汞柱)，提供87.0公克蒸餾物。蒸餾物的分析(GC)顯示其包括74.3%(-)-CBD。
將蒸餾物(87.0公克)溶解在57℃下的庚烷(425毫升)中及過濾。將所得過濾物冷卻至0℃至5℃，並以~0,02毫克粉末結晶狀(-)-CBD(3a)接種。將接種之溶液在0℃至5℃下攪拌5小時，接著在-15℃至-20℃下攪拌48小時。將所得混合物過濾及將所得固體以冷庚烷清洗。接著將固體在40℃之減壓下乾燥，提供(-)-CBD(3a)。產量：39.2公克；22%。產物的分析(GC)顯示其包括(-)-CBD(3a)(97.1%)及反-(-)-△9-THC(1a)(1.44%)。3a的結構以1H NMR光譜法確定。分析樣品之製備係藉由自庚烷再結晶部分粗3a，如以上所述。
熔點：64℃-65℃。
光學旋光度：[α]D 20-132°(c=0.12，95%EtOH)
反-(-)-△9-THC(1a)之合成法：將在無水二氯甲烷(45毫升)中的15.0公克(47.8毫莫耳)結晶狀(-)-CBD(3a)之溶液在-10℃及Ar氣體下經1小時逐滴加入在無水二氯甲烷(180毫升)中的BF3．Et2O(8.4公克，59.2毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在-10℃下攪拌2小時及倒入冰水(100公克)中。將所得兩相混合物在0℃下再攪拌20分鐘。收集所得有機相，以冷水(50毫升)、7%水性碳酸氫鈉(50毫升)及水(50毫升)清洗。將有機相以Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物在40℃之減壓下濃縮，提供成為黃色油之反-(-)-△9-THC(1a)。產量：14.9公克，99%。產物的分析(GC)顯示其包括81.9%反-(-)-△9-THC(1a)。
5.9.實例9：反-(-)-△9-THC之單罐合成法
將奧立佛醇(50.0公克，0.28莫耳)、氯化鋅(50.0公克，0.36莫耳)與無水二氯甲烷(510毫升)之混合物在40℃及Ar氣體下攪拌1小時。將(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(42.2公克，0.28莫耳)及二氯甲烷(155毫升)之溶液經1小時逐滴加入攪拌的含奧立佛醇之混合物中，並將所得混合物在40℃下再攪拌40分鐘。將混合物冷卻至-10℃，並經1小時逐滴加入在無水二氯甲烷(37毫升)中的BF3．Et2O(23.6公克，166毫莫耳)之溶液。將所得混合物在-10℃下攪拌1.5小時。加入冷水(250毫升)，並收集所得有機相，並以冷水(120毫升)、7%水性碳酸氫鈉(120毫升)及水(120毫升)清洗。將有機相以Na2SO4(30公克)乾燥及過 濾。將所得過濾物在減壓下濃縮，提供成為棕色油之反-(-)-△9-THC(1a)。產量：89.14公克，以在油中的反-(-)-△9-THC含量為基準計46%。產物的分析(GC)顯示其包括反-(-)-△9-THC(1a)(45.1%)、(-)-△8-THC(5.06%)(2a)、(-)-△8-異-THC(17.6%)、CBD(3a)(0.71%)、奧立佛醇(7.95%)及二烷基化奧立佛醇(10.8重量%)；未偵測到反-(+)-△9-THC(1b)。
將在庚烷(120毫升)中的反-(-)-△9-THC油(20.0公克)之溶液以10%NaOH(150毫升)及水(50毫升)徹底清洗，經Na2SO4乾燥及過濾。接著將所得過濾物在減壓下濃縮，提供第一個粗殘餘物(16.6公克)，其包括使用HPLC測定之38.5重量%之反-(-)-△9-THC(1a)；及使用GC測定之反-(-)-△9-THC(1a)(47.4%)、△8-THC(2a)(8.6%)、△8-異-THC(19.6%)、CBD(0.5%)、奧立佛醇(0.0%)及二烷基化奧立佛醇(10.9%)。
將在庚烷(240毫升)中的第一個粗殘餘物(16.5公克)之溶液以一份在80%甲醇中的9% NaOH(3x180毫升)萃取。將合併的鹼性甲醇萃取液以20%檸檬酸酸化成約pH7，並以庚烷(3x90毫升)萃取。將合併的有機部分以水(50毫升)清洗，經Na2SO4乾燥及過濾。接著將所得過濾物在減壓下濃縮，提供13.7公克粗殘餘物，其包括使用HPLC測定之44.0重量%之反-(-)-△9-THC；及使用GC測定之反-(-)-△9-THC(1a)(51.8%)、△8-THC(2a)(10.0%)、△8-異-THC(22.3%)、CBD(0.0%)、奧立佛醇(0.0%)及二烷基化奧 立佛醇(1.3%)。
5.10.實例10：反-(+)-△9-THC之合成法
將在無水二氯甲烷(8毫升)中的BF3．Et2O(0.34公克，2.4毫莫耳)之溶液在-5℃下經1小時以攪拌逐滴加入在無水二氯甲烷(50毫升)中來自實例4之結晶狀(+)-CBD(3a)(1.1公克，3.6毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在-5℃下攪拌1.5小時。將混合物加入冰(100公克)與7% NaHCO3(100毫升)之混合物中。收集所得有機相及將水相以二氯甲烷(2x20毫升)萃取。將合併的有機相以水(20毫升)清洗，以Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物在40℃之減壓下濃縮。將所得殘餘物在使用MTBE：己烷(1：100至3：100(體積/體積))作為洗提劑之矽膠上以管柱色層分離法純化，提供成為黃色油之粗反-(+)-△9-THC(1b)。產量：0.7公克。粗反-(+)-△9-THC的分析(GC)顯示其具有92.6%純度。
5.11.實例11：反-(+)-△9-THC之單罐合成法
將奧立佛醇(14.21公克，79.6毫莫耳)、氯化鋅(14.25公克，102.6毫莫耳)與無水二氯甲烷(145毫升)之混合物在40℃下攪拌1小時。將(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(12.00公克，76.6莫耳)及無水二氯甲烷(45毫升)之溶液在40℃下經1小時逐滴加入攪拌的含奧立佛醇之混合物中，並將所得混合物在40℃下再攪拌40分鐘。將混合物冷卻至-10 ℃，並在-10℃下經1小時逐滴加入在無水二氯甲烷(12毫升)中的BF3．Et2O(6.7公克，47毫莫耳)之溶液。將混合物在-10℃下攪拌30分鐘。加入冷水(50毫升)，並將所得兩相混合物在0℃下再攪拌20分鐘。收集所得有機相，以冷水(2x50毫升)、5%水性碳酸氫鈉(50毫升)及水(50毫升)清洗。接著將有機相在40℃之減壓下濃縮，並將所得殘餘物(24.8公克)溶解在25℃下的正庚烷(140毫升)中。將所得溶液以10%水性KOH(124毫升)及水(2x50毫升)清洗，經MgSO4(10公克)乾燥及過濾。將所得過濾物在40℃之減壓下濃縮。接著將所得殘餘物(20.7公克)在減壓下(0.1毫巴)分餾，提供反-(+)-△9-THC(1b)。產量：17.16公克，69%。產物的分析(GC)顯示其包括反-(+)-△9-THC(1b)(49.2%)、△8-異-THC(25.31%)及二烷基化奧立佛醇(1.29%)；沒有偵測到任何反-(-)-△9-THC(1a)。
5.12.實例12：(±)-△9-THC之合成法
將在無水二氯甲烷(8毫升)中的BF3．Et2O(0.3公克，2.1毫莫耳)之溶液在-5℃下經1小時以攪拌逐滴加入在無水二氯甲烷(45毫升)中的(±)-CBD(1.0公克，3.2毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在-5℃下攪拌1.5小時。接著將混合物加入7% NaHCO3(50毫升)中。收集所得有機相及將水相以二氯甲烷(3x30毫升)萃取。將合併的有機相以食鹽水(20毫升)清洗，以Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物在矽膠上(固定相)及以 MTBE：己烷(1：100至2：100(體積/體積))作為洗提劑之管柱色層分離法純化，提供成為黃色油之粗(±)-△9-THC。產量：0.6公克，56%。(±)-△9-THC油的分析(GC)顯示其具有92.6%純度。將油性(±)-△9-THC(0.6公克)溶解在己烷(0.5毫升)中，並將所得混合物在-15℃下維持24小時。將所得混合物過濾，以冷己烷(3x1毫升)清洗及在減壓下乾燥，提供成為淺玫瑰色晶體之(±)-△9-THC。產量：0.4公克。熔點：65-66℃。
5.13.實例13：(±)-△9-THC之單罐合成法
將奧立佛醇(11.84公克，65.7毫莫耳)、氯化鋅(11.87公克，85.4毫莫耳)與無水二氯甲烷(120毫升)之混合物在40℃下攪拌1小時。將(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(5.00公克，32.84莫耳)、來自實例1之(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(5.00公克，32.84莫耳)及無水二氯甲烷(37毫升)在40℃下經1小時逐滴加入攪拌的含奧立佛醇之混合物中，並將所得混合物在40℃下再攪拌40分鐘。將混合物冷卻至-10℃，並.在-10℃下經1小時逐滴加入在無水二氯甲烷(10毫升)中的BF3．Et2O(5.6公克，39.4毫莫耳)之溶液。將混合物在-10℃下攪拌30分鐘，並加入50毫升冷水。將所得兩相混合物在0℃下再攪拌20分鐘。收集所得有機相，並以冷水(2x50毫升)、8%水性碳酸氫鈉(50毫升)及水(50毫升)清洗。將有機相在40℃之減壓下濃縮。將所得殘餘物(20.5公克)在溶解25℃下的正庚烷(115毫升)中，並在 25℃下以10%水性KOH(100毫升)清洗40分鐘及以水(50毫升)清洗。接著將有機相在50℃之減壓下濃縮，提供成為棕色油之17.1公克粗(±)-△9-THC。
將部分粗(±)-△9-THC油(2.4公克)溶解在少量庚烷中及使用以一個圓柱(50毫米x210毫米之LUNA CM 10微米；600毫克之裝載容量；洗提劑：正庚烷)之Merck-Knauer PPK-1800製備性色層分離的單一通道之色層分離法純化。將含有(±)-△9-THC之部分合併及在40℃之減壓下濃縮，提供(±)-△9-THC(1)。產量：1.1公克。產物的分析(GC)顯示其包括(±)-△9-THC(1)(91.27%)、異-△8-THC(1.87%)及△8-THC(1.08%)。
5.14.實例14：(±)-△9-THC之製備法
將奧立佛醇(15.0公克，83.2毫莫耳)、氯化鋅(15.0公克，108毫莫耳)與無水二氯甲烷(150毫升)之混合物在40℃下攪拌1小時。將(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇(12.7公克，83.2毫莫耳)及無水二氯甲烷(45毫升)之溶液在40℃下經1小時逐滴加入攪拌的含奧立佛醇之混合物中，並將所得混合物在40℃下再攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-10℃，並將在無水二氯甲烷(11毫升)中的BF3．Et2O(7.1公克，49.4毫莫耳)之溶液在-10℃下經1小時逐滴加入混合物中。將混合物在-10℃下攪拌0.50小時，並以攪拌加入80毫升冷水，形成兩相混合物。收集有機相，並以冷水(80毫升)、5%水性碳酸氫鈉(80毫升)及水(80毫升)清 洗。將有機相經Na2SO4乾燥及過濾，並將所得過濾物在減壓下濃縮，提供28.5公克第一個粗(±)-△9-THC殘餘物。殘餘物的分析顯示其包括使用HPLC測定之(±)-△9-THC(30.3%)；及使用GC測定之(±)-△9-THC(45.2%)、△8-THC(3.2%)、(±)-△8-異-THC(17.3%)、CBD(4.0%)、奧立佛醇(8.3%)與二烷基化奧立佛醇(11.7%)。
將部分第一個粗(±)-△9-THC殘餘物(28.5公克)溶解在庚烷(165毫升)中，並將所得溶液以10%NaOH(200毫升)及水(80毫升)清洗。接著將有機溶液以共沸蒸餾方式乾燥及在減壓下濃縮，提供粗(±)-△9-THC殘餘物。產量：23.5公克，37.6%。第二個粗(±)-△9-THC殘餘物的分析顯示其包括使用HPLC測定之(±)-△9-THC(37.6%)；及使用GC測定之(±)-△9-THC(50.7%)、△8-THC(3.8%)、(±)-△8-異-THC(19.6%)、CBD(4.4%)、奧立佛醇(0.0%)與二烷基化奧立佛醇(12.8%)。
5.15.實例15：自反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC之粗混合物製備(±)-△9-THC
反-(-)-△9-THC之製備係如用以製備粗第二個(±)-△9-THC殘餘物之實例14所述，除了使用(+)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇代替(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之外。所得粗反-(-)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其包括41.4重量%之反-(-)-△9-THC。
反-(+)-△9-THC之製備係如用以製備粗第二個(±)-△9- THC殘餘物之實例14所述，除了使用(-)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇代替(±)-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇之外。所得粗反-(+)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其包括37.5重量%之反-(-)-△9-THC。
將粗反-(-)-△9-THC(24.3公克，10.0公克反-(-)-△9-THC)與反-(+)-△9-THC(26.7公克，10.0公克反-(+)-△9-THC)溶解在25℃下的庚烷(425毫升)中。將所得溶液與9%水性NaOH：甲醇(20：80(體積：體積))的2x180毫升溶液摻合。將甲醇相合併及在0℃至約5℃下以10%檸檬酸處理，直到pH約7為止。加入庚烷(290毫升)，並將所得有機相以水清洗。接著將有機相經Na2SO4乾燥及過濾，並將所得過濾物在減壓下濃縮，提供成為棕色油之41.8公克粗(±)-△9-THC。粗(±)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其具有48%純度。
將粗(±)-△9-THC(41.8公克)溶解在庚烷(85毫升)中，並將所得溶液冷卻至0℃及以結晶狀(±)-△9-THC(100毫克)接種。將所得混合物進一步冷卻至-15℃經12小時及過濾。將所得固體以冷庚烷(3x10毫升)清洗及在減壓下乾燥，提供成為白色結晶狀固體之(±)-△9-THC。產量：8.7公克，43%。產物的分析(HPLC)顯示其具有96.5%純度。在25℃下至少3天之後，結晶狀(±)-△9-THC仍為白色。
5.16.實例16：自(±)-△8-THC製備(±)-△9-THC
(±)-9-氯基-反-六氫大麻酚之製備法：將來自實例5 之粗(±)-△8-THC(15.6公克，9.63公克(±)-△8-THC)、氯化鋅(4.66公克，34.23毫莫耳)與無水二氯甲烷(310毫升)之混合物在25℃及Ar氣體下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃，並將氣態氯化氫起泡流經混合物1.5小時。將混合物倒入冰浴(150公克)中，並將所得兩相混合物在0至5℃下攪拌1小時。收集有機相，並以冷水(2x100毫升)、8%碳酸氫鈉溶液(100毫升)及水(100毫升)清洗。將有機相經無水Na2SO4(15公克)乾燥及過濾。接著將所得過濾物在30℃之減壓下濃縮。將所得殘餘物(16.3公克)溶解在正庚烷(33毫升)中，冷卻至0℃，並以(±)-9-氯基-反-六氫大麻酚(0.01公克)接種。接著將所得混合物在0℃下攪拌5小時，冷卻至-15℃及在-15℃下攪拌60小時。將混合物過濾及將所得固體以冷正庚烷(14毫升)清洗。接著將固體在50℃之減壓下乾燥，提供(±)-9-氯基-反-六氫大麻酚。產量：5.7公克，32.7%。(±)-9-氯基-反-六氫大麻酚的分析(HPLC)顯示其具有95.2%純度。自庚烷再結晶之分析樣品具有89-90℃之熔點。該分析樣品的純度(HPLC)為99.6%。
光學旋光度：[α]D 200.0°(c=0.53,CHCl3)
1H NMR與結構一致。
13C NMR(CDCl3)δ 13.9,19.1,22.4,24.2,27.6,30.4,31.3,31.5,34.1,35.3,42.0,44.8,48.7,72.6,76.7,107.7,108.9,110.0,142.8,154.5,155.0。
結晶狀(±)-9 β-Cl-HHC之x-射線粉末繞射圖案在約 7.5、11.2、13.3、14.9、15.4、15.9、19.4、19.7、20.0及22.5具有以2θ度表示的特徵高峰。
(±)-△9-THC之製備法：將第三戊醇鉀(6.6公克)、(±)-9-氯基-反-六氫大麻酚(5.7公克，16.2毫莫耳)與無水甲苯(280毫升)之混合物在65℃下攪拌75分鐘。將混合物冷卻至25℃及倒入冰水(100公克)中。收集所得有機相，並以冷水(2x100毫升)、7%碳酸氫鈉及水(2x100毫升)清洗。接著將有機相經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。將所得殘餘物(5.35公克)溶解在正庚烷(3.4毫升)中，冷卻至0℃及以(±)-△9-THC(0.01公克)接種。將所得混合物在0℃下攪拌5小時，冷卻至-15℃及在-15℃下攪拌60小時。將混合物過濾及將所得固體以冷正庚烷(4毫升)清洗。接著將固體在50℃之減壓下乾燥，提供(±)-△9-THC。產量：3.3公克，64.7%。產物的分析(HPLC)顯示其具有97.23%純度。
5.17.實例17：(±)-△9-THC之純化法
(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯之製備法：將實例14之第二個粗(±)-△9-THC殘餘物(20.0公克，7.52公克(±)-△9-THC)、3-硝基苯甲醯氯(14.5公克，65.4毫莫耳)、三乙胺(9.7公克)與二氯甲烷(300毫升)之混合物在25℃下攪拌1小時。接著將所得摻合物以冷水(200毫升)處理。收集所得有機相，並依序以10% HCl(80毫升)、水(100毫升)、5% NaHCO3(100毫升)及水(100毫升)清洗。接著將有機相 經Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物在減壓下濃縮，提供25.8公克第一個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯殘餘物。第一個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯殘餘物的分析(HPLC)顯示其具有42.9%純度。
將第一個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯殘餘物溶解在50℃的異丙醇(95毫升)中。將所得溶液冷卻至室溫，以粉末結晶狀(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯接種，冷卻至0℃及在0℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾及將所得固體以冷庚烷(65毫升)清洗。接著將固體在減壓下乾燥，提供成為黃色固體之10.3公克第二個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯殘餘物。第二個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯殘餘物的分析(HPLC)顯示其具有79.1%純度。
將第二個粗(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯(10.0公克)溶解在二氯甲烷(13毫升)中，並將所得溶液加入配備10公分Vigreux管柱及加入口的蒸餾罐中。接著將蒸餾罐的內容物蒸餾，同時將異丙醇(40毫升)連續經由加入口逐滴加入混合物中。當在管柱頭中的蒸氣溫度達到82.4℃時，則停止蒸餾。將蒸餾罐內容物冷卻至0℃至5℃，並將所得懸浮液在0℃至約5℃下攪拌12小時。將懸浮液過濾，並將所得固體以冷庚烷(22毫升)清洗。接著將固體在減壓下乾燥，提供結晶狀(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯。產量：7.0公克，59%。產物的分析(HPLC)顯示其具有99.0%純度。
熔點：105-107℃。
x-射線粉末繞射圖案：在約9.3、10.6、12.5、15.2、18.7、19.3、21.2及22.9發現具有以2θ度表示的特徵高峰。
(±)-△9-THC之製備法：將結晶狀(±)-△9-THC間-硝基苯磺酸酯(4.5公克，7.5毫莫耳)、50% NaOH(5.3公克)與甲醇(110毫升)之混合物在50℃下攪拌約1-2小時，接著冷卻至室溫。接著將冷卻之混合物以冷水(1x150毫升)處理，接著以10% HCl處理，直到pH約7為止。將所得混合物以庚烷(3x75毫升)萃取，並將合併的有機萃取物以7% NaHCO3(100毫升)及水(100毫升)清洗。將有機相經Na2SO4乾燥及過濾。接著將所得過濾物在減壓下濃縮，提供2.5公克粗(±)-△9-THC。粗產物的分析(HPLC)顯示其包括92.6重量%之(±)-△9-THC。
將粗(±)-△9-THC溶解溶解在40℃的庚烷(5毫升)中。將所得溶液冷卻至0℃，以粉末結晶狀(±)-△9-THC接種，並在-15℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾及將所得固體以冷庚烷(3.5毫升)清洗。接著將固體在減壓下乾燥，提供成為灰白色晶體之(±)-△9-THC。產量：2.1公克，74%。結晶狀(±)-△9-THC在25℃下在空氣及實驗室照明的存在下具有安定性。產物的分析(HPLC)顯示其具有99.0%純度。自己烷再結晶的分析樣品具有65℃-66℃之熔點。
光學旋光度：[α]D 200.0°(c=0.53,CDCl3)
1H NMR：產物光譜與結構一致。
5.18.實例18：自反-(-)-△9-THC與反-(+)-△9-THC製備(±)-△9-THC
將反-(-)-△9-THC(1a)(10公克，以93.5%純度為基準計9.35公克反-(-)-△9-THC)、來自實例11之反-(+)-△9-THC(1b)(17.0公克，以49.2%純度為基準計8.36公克)與庚烷((28毫升)之溶液冷卻至0℃，以(±)-△9-THC(0.02公克)接種及在0℃下攪拌5小時。將所得混合物冷卻至-15℃及在-15℃下再攪拌48小時。將混合物過濾及將所得固體以冷正庚烷(4毫升)清洗。接著將固體在35℃之減壓下乾燥，提供粗(±)-△9-THC。產量：11.4公克，68%。粗(±)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其具有93.6%純度。
將粗(±)-△9-THC(11.2公克)溶解在50℃下的庚烷(15公克)中，並將混合物以攪拌冷卻至0℃。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，冷卻至-15℃及在-15℃下再攪拌48小時。將混合物過濾及將所得結晶狀固體以冷正庚烷(4毫升)清洗。接著將固體在35℃之減壓下乾燥，提供結晶狀(±)-△9-THC。產量：9.2公克，82%。結晶狀(±)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其具有97.7%純度。
5.19.實例19：結晶狀(±)-△9-THC之製備法
將(+)-△9-THC(2.70公克，以94.3%純度為基準計2.55公克反-(+)-△9-THC)(如實例12所述，自結晶狀(±)-△9-THC的對映選擇性色層分離法所獲得)與來自實例9之 反-(-)-△9-THC(3.36公克，以82.2%純度為基準計2.76公克反-(-)-△9-THC)溶解在庚烷(9.5毫升)中。將所得溶液冷卻至0℃，並以結晶狀(±)-△9-THC(0.01公克)接種。將所得摻合物在0℃下攪拌5小時及在-15℃下攪拌72小時。將所得混合物過濾及將所得固體以冷庚烷(8毫升)清洗。接著將固體在35℃之減壓下乾燥，提供結晶狀(±)-△9-THC。產量：4.4公克，79.7%。產物的分析(HPLC)顯示其具有98.7%純度。
5.20.實例20：結晶狀(±)-△9-THC之製備法
粗反-(-)-△9-THC及粗反-(+)-△9-THC之製備係分別如實例9及11所述之方法。將在65毫升庚烷中的粗反-(-)-△9-THC(27.7公克，含有10.0公克粗反-(-)-△9-THC)及50%粗反-(+)-△9-THC(24.3公克，含有10.0公克粗反-(+)-△9-THC)及庚烷(315毫升)與在25℃的含有50%苛鹼(33公克)、水(16.5毫升)及甲醇(190毫升)之甲醇苛性溶液摻合20分鐘。收集所得紫色甲醇苛性相(下層)，並將有機相再與在25℃的含有50%苛鹼(33公克)、水(16.5毫升)及甲醇(190毫升)之甲醇苛性溶液摻合20分鐘。收集所得甲醇苛性相，並將合併的甲醇苛性相以在水中的10%檸檬酸溶液(545公克)緩慢處理。接著將所得黃色摻合物以庚烷(200公克)萃取。收集所得有機相及以水(150毫升)清洗，經Na2SO4乾燥及過濾。將所得過濾物以共沸蒸餾方式乾燥及在減壓下濃縮。將所得紅色油(41.76公克) 溶解在庚烷(57公克)中，冷卻至0℃，並以100毫克結晶狀(±)-△9-THC接種。將所得摻合物冷卻至-15℃及在-15℃下攪拌12小時。將所得混合物以抽氣過濾及將固體以冷庚烷(3x10毫升)清洗。允許所得黃色固體在抽氣下乾燥，提供12.45公克粗(±)-△9-THC。
將粗(±)-△9-THC(12.45公克)溶解在50℃下的庚烷(25毫升)中，並將所得溶液以冷卻至-10℃經2-3小時。將所得混合物以抽氣乾燥及將固體以冷庚烷清洗三次(10、10及20毫升)。接著允許固體在抽氣下乾燥，提供成為白色晶體之(±)-△9-THC。產量：8.70公克，14%產量(以奧立佛醇為基準)；以(-)-△9-THC與(+)-△9-THC為基準計44%產量。結晶狀(±)-△9-THC的分析(HPLC)顯示其具有96.45%純度。
5.21.實例21：自(±)-△9-THC解析反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC
將(±)-△9-THC(2.00公克，97.7%純度)在Merck管柱上以快速色層分離法純化，其係在20℃至25℃下使用Chiralpak®ADTM20微米對掌劑(日本東京之Daicel)作為固定相(每次注射500毫克之裝載容量，在228奈米下的UV)及流速為200毫升/分鐘之正庚烷：2-丙醇(95：5(體積：體積))作為移動相。將只在其中發現反-(-)-△9-THC的部分合併，並在35℃至40℃下使用旋轉蒸發器移除揮發物，提供反-(-)-△9-THC(1a)。產量：0.89公克；89%。產 物的分析(HPLC)顯示其具有至少99.9%純度，即未偵測到任何其他的大麻鹼。
5.22.實例22：自(±)-△9-THC解析反-(-)-△9-THC及反-(+)-△9-THC
將來自實例15的結晶狀(±)-△9-THC(3.8公克)溶解在庚烷：2-丙醇(95：5(體積：體積))的8毫升混合物中。將所得溶液注射至以Chiralpak®AD對掌性衍化之二氧化矽(賓州艾斯頓(Exton)之Chiral Technologies,Inc.)填充之2英吋不銹鋼“Lock and Lock”管柱(Varian)中。洗提作用係在等梯度條件下及在約25℃之溫度下以流速為250毫升洗提劑/分鐘之庚烷：異丙醇(95：5(體積：體積))的溶液進行。在洗提液中的化合物偵測係以在235奈米下的UV吸收作用進行。
將第一次洗提之反-(+)-△9-THC與合併的反-(+)-△9-THC洗提液在減壓下濃縮，提供成為紅-黃色油之1.5公克反-(+)-△9-THC(1b)。
將在反-(+)-△9-THC之後洗提之反-(-)-△9-THC與合併的反-(-)-△9-THC洗提液在減壓下濃縮，提供成為濃稠的紅-黃色油之反-(-)-△9-THC(1a)。產量：1.4公克。反-(-)-△9-THC產物的分析(HPLC)顯示其具有99.4%純度。
5.23.實例23：自(±)-△9-THC解析反-(-)-△9-THC及 反-(+)-△9-THC
將來自實例13的結晶狀(±)-△9-THC(約2.0公克)溶解在95：5(體積：體積)之庚烷：IPA的約26毫升混合物中，提供10重量%之溶液。將部分10%溶液(約5公克)注射至以Chiralpak®AD 20微米對掌性衍化之二氧化矽(賓州艾斯頓之Chiral Technologies,Inc.)填充之220x50毫米不銹鋼管柱(Merck)中。洗提作用係在等梯度條件下及在約25℃之溫度下以流速為200毫升洗提劑/分鐘之庚烷：2-丙醇(95：5(體積：體積))的溶劑溶液進行。在洗提液中的產物偵測係以在228奈米下的UV吸收作用進行。其餘的10%溶液部分的洗提作用係在約3x5公克樣品上進行，如以上所述。
將含有(+)-△9-THC之部分合併及在減壓下濃縮，提供成為紅-黃色油之(+)-△9-THC。產量：1.0公克。油的分析(HPLC)顯示其具有97.0%純度。
將含有(-)-△9-THC之部分合併及在減壓下濃縮，提供成為濃稠的紅-黃色油之反-(-)-△9-THC(1a)。產量：1.0公克。產物的分析(HPLC)顯示其具有99.9%純度。
將產物貯存在冷凍器中及避免光線與氧。
本發明不受限於以實例中所揭示之企圖例證本發明的一些觀點的特殊具體實施例的範圍內，並在功能上相等的任何具體實施例係在本發明的範圍內。事實上，除了本文所示及說明的那些之外，本發明的各種修改為那些熟諳本技藝者所明白，並企圖使這些修改落在本發明的範圍內。
將曾引用的各種文獻以其整個揭示內容併入本文以供參考。

Claims (35)

  1. 一種從包含反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚的組成物中去除雜質的方法，該方法包括：(a)形成兩相組成物，其包含(i)第一有機相，和(ii)含有該反-(-)-△9-四氫大麻酚和該反-(+)-△9-四氫大麻酚的醇-苛性相；(b)使該含有反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚的醇-苛性相與該第一有機相分離。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其還包括以下步驟：(c)使該醇-苛性相與酸接觸以提供經酸處理的醇相。
  3. 如申請專利範圍第2項的方法，其中該酸是檸檬酸或乙酸。
  4. 如申請專利範圍第2項的方法，其中該酸是以足以達到pH 5至9的量添加。
  5. 如申請專利範圍第2項的方法，其還包括以下步驟：(d)使該經酸處理的醇相與無法和水混溶的第二有機溶劑接觸以形成(i)包含△9-四氫大麻酚的第二有機相和(ii)經酸處理的醇相。
  6. 如申請專利範圍第5項的方法，其還包含以下步驟：(e)使該第二有機相與該經酸處理的醇相分離。
  7. 一種從包含反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚的組成物中去除雜質的方法，該方法包括：(a)形成兩相組成物，其包含(i)第一有機相，和(ii)含有該反-(-)-△9-四氫大麻酚或該反-(+)-△9-四氫大麻酚的醇-苛性相；(b)使該含有反-(-)-△9-四氫大麻酚或反-(+)-△9-四氫大麻酚的醇-苛性相與該第一有機相分離。
  8. 如申請專利範圍第7項的方法，其還包括以下步驟：(c)使該醇-苛性相與酸接觸以提供經酸處理的醇相。
  9. 如申請專利範圍第8項的方法，其中該酸是檸檬酸或乙酸。
  10. 如申請專利範圍第8項的方法，其中該酸是以足以達到pH 5至9的量添加。
  11. 如申請專利範圍第8項的方法，其還包括以下步驟：(d)使該經酸處理的醇相與無法和水混溶的第二有機溶劑接觸以形成(i)包含△9-四氫大麻酚的第二有機相和(ii)經酸處理的醇相。
  12. 如申請專利範圍第11項的方法，其還包含以下步驟：(e)使該第二有機相與該經酸處理的醇相分離。
  13. 一種製造結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚的方法，其包 括：使反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚從包含反-(-)-△9-四氫大麻酚、反-(+)-△9-四氫大麻酚和非極性有機溶劑的第一組成物中結晶，以提供結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚，其中該第一組成物是藉以下方式獲得：(a)進行申請專利範圍第1至12項中任一項的方法，(b)從所得含有△9-四氫大麻酚的相中分離△9-四氫大麻酚；及(c)使來自步驟(b)的△9-四氫大麻酚接觸非極性有機溶劑及隨意之其對映異構物，以形成該第一組成物。
  14. 如申請專利範圍第13項之製造結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚的方法，其還包括以下起始步驟：在用以下步驟(2)所得混合物進行申請專利範圍第13項的方法之前，(1)將(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇轉化為反-(+)-△9-四氫大麻酚；和將(+)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇轉化為反-(-)-△9-四氫大麻酚；(2)將步驟(1)的粗製反-(+)-△9-四氫大麻酚和反-(-)-△9-四氫大麻酚混合。
  15. 如申請專利範圍第14項的方法，其還包括以下起始步驟：從(-)-薴烯氧化物製備(-)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇； 並從(+)-薴烯氧化物製備(+)-順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中藉由在酸觸媒如對甲苯磺酸和脫水劑存在下使順-對-薄荷-2,8-二烯-1-醇與奧立佛醇反應來進行步驟(1)。
  17. 如申請專利範圍第13項之製造結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚的方法，其還包括以下起始步驟：在用以下步驟(2)所得混合物進行申請專利範圍第13項之方法以前，(1)在惰性溶劑中於無水條件下使(-)-大麻二酚與路易士酸反應；和在惰性溶劑中於無水條件下使(+)-大麻二酚與路易士酸反應；(2)將步驟(1)的粗製反-(+)-△9-四氫大麻酚和反-(-)-△9-四氫大麻酚混合。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該路易士酸是BF3．Et2O。
  19. 如申請專利範圍第13項之製造結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚的方法，其還包括以下起始步驟：在用以下步驟(2)所得混合物進行申請專利範圍第13項之方法之前，(1)使(-)-△8-四氫大麻酚與HCl反應隨後脫去氯化氫；和使(+)-△8-四氫大麻酚與HCl反應隨後脫去氯化氫；(2)將步驟(1)的粗製反-(+)-△9-四氫大麻酚和反-(-)-△9-四氫大麻酚混合。
  20. 一種製備反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物的方法，包括：使含有(±)-△9-四氫大麻酚的組成物和洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以解析反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚對映異構物，因而提供反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，其中該(±)-△9-四氫大麻酚得自結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚，且其中該結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚是以申請專利範圍第13項的方法獲得。
  21. 一種製備反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物的方法，包括：使含有(±)-△9-四氫大麻酚的組成物和洗提溶劑在對掌性固定相上分離，以解析反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚對映異構物，因而提供反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其中該(±)-△9-四氫大麻酚得自結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚，且其中該結晶狀(±)-△9-四氫大麻酚是以申請專利範圍第13項的方法獲得。
  22. 如申請專利範圍第13項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚係以每莫耳當量之反-(+)-△9-四氫大麻酚計從約0.75至約1.25莫耳當量之量存在於該第一組成物中。
  23. 23.如申請專利範圍第22項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚係以每莫耳當量之反-(+)-△9-四氫大麻酚計從約0.9至約1.1莫耳當量之量存在於該第一組成物中。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚係以每莫耳當量之反-(+)-△9-四氫大麻酚計從約0.95至約1.05莫耳當量之量存在於該第一組成物中。
  25. 如申請專利範圍第22項之方法，其中反-(-)-△9-四氫大麻酚係以每莫耳當量之反-(+)-△9-四氫大麻酚計約1莫耳當量之量存在於該第一組成物中。
  26. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該(±)-△9-四氫大麻酚包含以大麻鹼總量為基準計至少約95重量%的反-(-)-△9-四氫大麻酚和反-(+)-△9-四氫大麻酚。
  27. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中該非極性有機溶劑為直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪族烴、(C4-C10)環脂肪族烴或其任何混合物。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該直鏈或支鏈烴為戊烷、己烷、庚烷、異辛烷或其任何混合物。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該直鏈或支鏈烴為正庚烷。
  30. 一種反-(+)-△9-四氫大麻酚組成物，其可由申請專利範圍第21項之方法獲得。
  31. 一種反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，其可由申請專利範圍第20項之方法獲得。
  32. 如申請專利範圍第31項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物，係用於治療疼痛、嘔吐、食慾不振或重量減輕。
  33. 一種劑型，其包含有效量如申請專利範圍第31項之反-(-)-△9-四氫大麻酚組成物及醫藥上可接受之載體。
  34. 如申請專利範圍第33項之劑型，其中該劑型為封膠劑型。
  35. 如申請專利範圍第33項之劑型，其中該醫藥上可接受之載體為芝麻油。
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