NO331831B1 - Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol Download PDFInfo
- Publication number
- NO331831B1 NO331831B1 NO20072964A NO20072964A NO331831B1 NO 331831 B1 NO331831 B1 NO 331831B1 NO 20072964 A NO20072964 A NO 20072964A NO 20072964 A NO20072964 A NO 20072964A NO 331831 B1 NO331831 B1 NO 331831B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- tetrahydrocannabinol
- thc
- composition
- approx
- Prior art date
Links
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims abstract description 821
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 315
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 47
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims abstract description 27
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 842
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 811
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 85
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 73
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 69
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 tetrahydrocannabinol compound Chemical class 0.000 claims description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 5
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006565 (C4-C7) cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006676 (C1-C4) aliphatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 32
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N 2-[(1s,6s)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 21
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- MKPMHJQMNACGDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)(O)C=C1 MKPMHJQMNACGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-M 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 7
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 3-Nitrobenzene sulphonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 4
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 4
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFXLAQKLXUVOTO-NUEKZKHPSA-N (1r,2r,4s)-1-methyl-2-phenylsulfanyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@@H](C(=C)C)CC[C@@](C)(O)[C@@H]1SC1=CC=CC=C1 PFXLAQKLXUVOTO-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 2
- CCEFMUBVSUDRLG-IDKOKCKLSA-N (4S)-Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-IDKOKCKLSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006370 trihalo methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- CCENBZDJMALWCH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CCENBZDJMALWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVUDAUOXJDARR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrobenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MIVUDAUOXJDARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUDSRYXQLDMOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide;1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-1-amine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(N)CCC2.NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LWUDSRYXQLDMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEZXUNAYVCODW-RBUKOAKNSA-N 4-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 YWEZXUNAYVCODW-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O Chemical compound CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Chemical class 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Chemical class 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Chemical class 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- TWCNAXRPQBLSNO-UHFFFAOYSA-N isolimonene Chemical compound CC1CCC(C(C)=C)C=C1 TWCNAXRPQBLSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006372 monohalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol og trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol er beskrevet heri. I en utførelsesform blir en trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinolsammensetning fremstilt ved å la en sammensetning som innbefatter (±)-?9-tetrahydrokannabinol å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinolsammensetning som innbefatter minst ca. 99 vekt-% trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol og trans-(+)-?9-tetrahydrokannabinol. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for behandling eller hindring av en tilstand slik som smerte som innbefatter administrering til en pasient som trenger det av en effektiv mengde av en trans-(-)-?9-tetrahydrokannabinol som har en renhet på minst ca. 99.8% basert på totalvekten av kannabinoidene.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning; fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning; samt fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol. (-)-6a, 10a-Trans-A<9->tetrahydrokannabinol ("(-)-A<9->THC") er først og fremst ansvarlig for antiemetiske effekter assosiert med kannabis (S .E. Sallen et al, N. Engl. J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al, kan cer 47:1746 (1981); og D.S. Poster et al, J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Både trans-(-)-A<9->THC og trans- (+)-A<9->THC, trans-(-)-og (+)-enantiomerene, respektivt, av (±)-A<9->THC, er rapportert å være anvendelig for behandling av smerte, med trans-(-)-A<9->THC rapportert å være mer potent enn trans-(+)-A9-THC (se for eksempel G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al, Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al, Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); og M. Reichman et al, Mol. Pharmacol 40:547 (1991)). Trans-(-)-A<9->THC er rapportert å være anvendelig som et antiemetisk middel for å lindre kvalme og oppkast hos pasienter som mottar kreftkjemoterapi og å stimulere vektøkning hos pasienter som lider av symptomatisk HIV-infeksjon (se US-patent nr. 6.703.418 B2 til Plasse). En innkapslet formulering av syntetisk trans-(-)-A<9->THC ("dronabinol") i sesamolje blir i dag solgt som Marinol® fra Unimed Farmasøytiske s, Inc., i 2,5, 5 og 10 mg doseringsstyrker.
Trans-(-)-A<9->THC kan bli ekstrahert fra hasjis (se Y. Gaoni et al, J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); og US-patent nr. 6.365.416 Bl til Elsohly et al.). Konsentrasjonen av trans-(-)-A<9->THC i hasjis varierer imidlertid bare fra ca. 1-5% avhengig av kilden, og selv etter ekstraksjon må trans-(-)-A<9->THC separeres fra andre urenheter slike som kannabinoid isomerer.
R.F. Turk et al, J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) beskriver en fremgangsmåte for å isolere trans-(-)-A<9->THC fra marihuana, men produktet inneholder en ikke bestemt mengde av karbokcykliske forløpere av THC.
Følgende avsnitt angår kjente fremgangsmåtes som angår fremstilling av trans-(-)-A<9->THC eller (±)-A<9->THC:US-patent nr. 3.560.528 til Petrizilka beskriver reaksjonen mellom (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol med olivetol under nærvær av /7-toluensulfonsyremonohydrat ("PTSA-H2O") eller trifluoreddiksyre i refluksernde benzen for å gi (-)-A<8->THC, som kan omdannes til trans-(-)-A<9->THC ved tilsetning av HC1 fulgt av dehydroklorering (se Y. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); og R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159(1972)).
US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al. beskriver reaksjonen mellom en blanding av cis/trans-(+)-/>-menta-2,8-dien-l-ol og olivetol i en inert organisk løsemiddel under nærvær av overskudd av et ikke-alkalisk dehydreringsmiddel og en syrekatalysator for å danne trans-(-)-A<9->THC; dette patentet beskriver også reaksjonen mellom (-)-kannabidiol ("(-)-CBD") eller (-)-abnormal-CBD ("Q-abn-CBD") og en Lewis-syre slik som bortrifluoirddietyleter ("BF3-Et20") i et inert løsemiddel under vannfrie betingelser for å danne trans-(-)-A<9->THC.
R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) beskriver reaksjonen mellom en blanding av cis/trans-(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol og olivetol under nærvær av 1% BF3-Et20, metylenklorid og vannfri magnesiumsulfat for å danne trans-(-)-A<9->THC.
US-patent nr. 4.381.399 til Olsen et al. beskriver en fremgangsmåte for å separere trans-(-)-A-THC fra en uren syntetisk blanding, hvor fremgangsmåten innbefatter forestring av den urene blandingen, isolering av den resulterende trans-(-)-A<9->THC-esteren, hydrolysering av esteren og destillering av trans-(-)-A<9->THC ved redusert trykk.
K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) beskriver hydrolysen av (±)-l-m-nitrobenzensulfoanat-6a,10a-trans-A<9->tetrahydrokannabinol med NaOH i vandig metanol for å gi (±)-A<9->THC, som deretter krystalliseres fra heksan.
E.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88 :367 (1966) beskriver reaksjonen mellom citral og olivetol i surgjort etanol for å danne (±)-A<9->THC i ca. 35% utbytte.
S. L. Levin et al, J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) beskriver en fremgangsmåte for å løse opp trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra en sammensetning som innbefatter ekvimolare mengder av trans-(-)- og (+)-enantiomeren.
Til tross for disse beskrevne fremgangsmåtene er det et behov for forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-A<9->THC i ren eller i det vesentlige ren form.
Sitering av en hvilken som helst referanse i dette kapittelet i søknaden er ingen innrømmelse om at denne referansen er nærmestliggende teknikk i forhold til det søknaden angår.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning eller en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter: å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol sammensetning; eller
å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinolsammensetning;
hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; og
hvori krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori nevnte første sammensetning er oppnådd ved:
a) danne en bifasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase inneholdende trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustisk fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
I en utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 99,5 vekt-%, foretrukket minst ca. 99,8 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på total mengde av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 98 vekt-%, fortrinnsvis minst ca. 99 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99,5 vekt-% av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvon (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnås ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og en væskefase.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet tilstede i den første sammensetning i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter, foretrukket fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molarekvivalenter, mer foretrukket fra ca. 0,95 til ca. 1,05 molarekvivalenter og enda mer foretrukket ca. 1 molar ekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet minst ca. 95 vekt-%, foretrukket minst ca. 98 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er det ikke-polare organiske løsemiddelet et rettkjedet eller forgrenet (C4-Cio)alifatisk hydrokarbon, et (C4-Cio)cykloalifatisk hydrokarbon, eller en hvilken som helst blanding av derav, hvori det rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonet foretrukket er pentan, heksan, heptan, isooktan eller en hvilken som helst blanding derav og er mer foretrukket n-heptan.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter den første sammensetningen ytterligere en (±)-A<9->tetrahydrokannabinolsåkrystall.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er elueringsløsemidlet et rett eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere - OH, -ORI, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN; et rett eller forgrenet (Ci-C4)alifatisk hydrokarbon; et (Cs-C7)cykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; en (C4-C7)cyklisk eter eventuelt substituert med en eller flere
-Ri; et aromatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(CrC6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-C4)alkyl, foretrukket hvori elueringsløsemidlet er et rette eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORi, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN, mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, metylenklorid eller en hvilken som helst blanding derav og enda mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er en blanding av n-heptan og 2-propanol.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er den kirale stasjonære fasen et uorganisk oksid som har en påhengt gruppe bundet ti det uorganiske oksidet, foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika eller alumina og mer foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika og den påhengte gruppen er amylose tris(3,5-dimetylfenylkarbamat).
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
I en annen utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er krystallinsk A<9->tetrahydrokannabinol oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;
og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen;
eller ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinol fra trinn (b), og et
ikke-polart organisk løsemiddel.
Et fjerde og siste aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol, kjennetegnet ved at krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori den første sammensetningen oppnås ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;
og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen;
eller ved:
a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den
første sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse vil bli mer forstått med referanse til følgende detaljerte beskrivelse og illustrative eksempler, som eksemplifiserer utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "A<9->THC" til trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC, (±)-A<9->THC eller en hvilken som helst blanding derav.
trans-(-)-A<9->THC har strukturen med formel (Ia):
Trans-(+)-A<9->THC har strukturen (Ib):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "A<8->THC" til (-)-A<8->THC, (+)-A<8->THC, (±)-A<8->THC eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-A<8->THC har strukturen av formel (2a):
(+)-A<8->THC har strukturen (2b):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "CBD" til (-)-CBD, (+)-CBD, (±)-CBD eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-CBD har strukturen av formel (3 a):
(+)-CBD har strukturen av formel (3b):
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "CBD-bis-l,3-(3,5-dinitrobenzoat)" til (-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat), (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat), (±)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) eller en hvilken som helst blanding derav.
(-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) har strukturen av formel (4a):
hvor R er -C(0)(3,5-C6H3(N02)2). (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) har strukturen med formel (4b):
hvor R er -C(0)(3,5- C6H3(N02)2).
Slik det anvendes heri, refererer det generiske begrepet "trans-A<9->THC karboksylsyre" til trans-(-)-A<9->THC karboksylsyre, trans-(+)-A<9->THC karboksylsyre, trans- (±)-A<9->THC karboksylsyre eller en hvilken som helst blanding derav.
trans-(-)-A<9->THC karboksylsyre har strukturen med formel (5 a):
trans-(+)-A9-THC karboksylsyre har strukturen med formel (5b):
Begrepet "halid" refererer til fluorid, klorid, bromid eller jodid.
Begrepet "-halo" betyr -F, -Cl, -Br eller -I.
Begrepet "(Ci-C4)alkyl" betyr et mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon som har fra 1 til 4 karbonatomer. Representative mettede rettkjedede (C1-C4) alkyler er -metyl, -etyl, -n-propyl og -n-butyl. Representative mettede forgrenede -(Ci-C4)alkyler er
-isopropyl, -sec-butyl, - isobutyl og -tert butyl.
Uttrykket "vannfritt organisk løsemiddel", med mindre annerledes definert heri, betyr et organisk løsemiddel som har en vannmengde som er mindre enn ca. 0,01 vekt-% av totalmengden av vann og organisk løsemiddel.
Begrepet "kannabinoider" refererer til A<9->THC som inkluderer trans-A<9->THC og cis-A<9->THC; strukturisomerer av A<9->THC som har en molekylformel C21H30O2, som inkludererA<8->THC, (-)-A<8->iso-THC, og (+)-A<8->iso-THC; kannabinol og strukuralisomerer av kannabinol som har en molekylformel C21H28O2; A<9->THC-karboksylsyre; A<9->THC forløpere som inkluderer CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, olivetol, (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol og (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol; salter derav; og derivater derav som inkluderer syrer, etere, estere, aminer.
Med mindre annet er spesifisert heri, betyr uttrykket "kannabinoidurenheter" kannabinoider forskjellig fra trans-(-)-A9-THC eller trans-(+)-A<9->THC.
Med mindre annet er spesifisert heri, betyr det generiske begrepet "A<9->THC-karboksylsyre" (-)-A<9->THC-karboksylsyre, (+)-A<9->THC-karboksylsyre eller (±)-THC-karboksylsyre.
Slik det anvendes heri, betyr uttrykket "krystallinsk (±)-A<9->THC" en fast form av A9-THC som innbefatter cirka ekvimolare mengder av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC og som har en mengde av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC som er minst ca. 95 vekt-% basert på totalvekten av kannabinoidene. Slik det anvendes heri, betyr begrepet "pasient" et dyr, som inkluderer et dyr slik som ku, hest, sau, gris, kylling, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, kanin, marsvin etc. og er mer foretrukket et pattedyr, og mest foretrukket et menneske.
Slik det er angitt ovenfor, angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av sammensetninger som innbefatter minst ca. 98 vekt-% av trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Slik fremgangsmåte innbefatter å muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel blir separert på kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9>-THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC. Uten ønske om å være begrenset av noen teori, antas det at kannabinoidurenhetene typisk tilstede i A<9->THC sammensetningene blir i det vesentlige, om ikke fullstendig, fjernet når trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9>-THC danner krystallinsk (±)-A<9->THC. Etterfølgende oppløsning av (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC med et eluerende løsemiddel på en kiral stasjonær fase gir en sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% by trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av en sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->THC: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC oppnås fra krystallinsk (±)-A<9->THC.
Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av en sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->THC, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A<9->THC sammensetning, hvori (±)-A<9->THC oppnås fra krystallinsk (±)-A<9->THC.
Krystallinsk (±)-A<9->THC anvendelig ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved krystallisering fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet nedenfor.
Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->THC sammensetning, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->THC sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC;
hvori (±)-A<9->THC ble oppnådd ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->
THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase.
Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(+)-A<9->THC sammensetning, som innbefatter: muliggjøre at en sammensetning som innbefatter (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel separeres på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A<9->THC sammensetning som innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på total mengden av trans-(+)-A<9->THC og trans-(-)-A<9->THC;
hvori (±)-A<9->THC oppnås ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase.
Sammensetninger som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC anvendelige for å oppnå krystallinsk (±)-A<9->THC kan oppnås vedfremgangsmåter beskrevet nedenfor.
Slik det er angitt ovenfor, kan krystallinsk (±)-A9-THC oppnås ved å muliggjøre at trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystalliseres fra en sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel ("krystalliseirngstrinnet") for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC og en væskefase. Sammensetningene som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel anvendelig for krystalliseringstrinnet kan oppnås som beskrevet heri.
For eksempel kan krystallinsk (±)-A<9->THC oppnås ved å bringe en passende mengde trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC i kontakt med et ikke-polart organisk løsemiddel. Rekkefølgen og hastighet når det gjelder tilsetning av trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemidlet er ikke kritisk og kan utføres skvensielt eller i det vesentlige simultant. Som et eksempel kan trans-(-)-A<9->THC, eventuelt under nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel og trans-(+)-A<9->THC, eventuelt i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel, tilsettes til et ikke-polart organisk løsemiddel. På samme måte kan trans-(+)-A<9->THC i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel og trans-(-)-A<9->THC i nærvær av et ikke-polart organisk løsemiddel blandes sammen.
Trans-(-)-A<9->THC kan oppnås fra naturlige produkter eller ved syntetiske fremgangsmåter. I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9>-THC oppnådd fra et naturlig produkt slik som for eksempel harhish eller marijuana (se Y. Gaoni et al, J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); og US-patent nr. 6.365.416 Bl til Elsohly et al).
Trans-(-)-A<9->THC kan også bli oppnådd ved kjente syntetiske fremgangsmåter som inkluderer reaksjon mellom cis/ trans- b\ andmg av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol med olivetol i nærvær av en syrekatalysator slik som en para-toluensulfonsyre og et dehydreringsmiddel (se US-patent nr. 3.560.528 til Petrizilka og US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al.); reaksjonen mellom (-)-CBD og en Lewis- syre slik som BF3-Et20 i et inert løsemiddel under vannfrie betingelser (se US-patent nr. 4.025.516 til Razdan et al; og internasjonal publikasjon nr. WO 03/070506); eller reaksjonen mellom
(-)-A -THC og HC1 fulgt av dehydroklorering (se Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); og R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativt kan trans-(-)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet senere i foreliggende søknad. Trans-(+)-A<9->THC, som er ikke kjent for å forekomme i naturen, kan fremstilles ved kjente syntetiske fremgangsmåter som inkluderer reaksjon mellom (+)-A<8->THC og HC1 fulgt av dehydroklorering (se R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativt kan trans-(+)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor. I en utførelsesform blir trans-(+)-A9-THC anvendt i krystallliseirngstrinnet "resirkulert" fra en tidligere oppløsning av (±)-A<9->THC på en kiral stasjonær fase som beskrevet nedenfor. Trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan også oppnås som en blanding av enantiomerer ved en direkte syntesefremgangsmåte. Når en syntesefremgangsmåte anvendes, kan forholdet mellom trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC variere avhengig av den optiske renheten til reagensene og syntesefremgangsmåten. I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC oppnådd i tilnærmet ekvimolare mengder ved en synteserute ved anvendelse av racemiske reagenser. Fremgangsmåter for fremstilling av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC ved en direkte synteserute inkluderer reaksjon med citral og olivetol i nærvær av en Lewis-syre (se R. Mechoulam et al. J. Am. Chem. Soc. 94:6159
(1972)) eller hydrolyse av (±)-l-/w-nitrobenzensulfoanat-6a,10a-trans-A9-THC med NaOH i vandig metanol (K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941
(1967)). Alternativt kan (±)-A<9->THC oppnås ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor.
Trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan også oppnås fra derivater av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC. For eksempel kan en blanding av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC omsettes med en fenolbeskyttende gruppe slik som m-nitrobenzensulfonat og krystalliseres for å gi 2-w-nitrobenzensulfonat-(±)-A<9->THC (se US-patent nr. 3.507.885 til Fahrenholtz; og K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491
(1967)). 2-w-nitrobenzensulfonat-(±)-A<9->THC kan deretter avbeskyttes, og den resulterende sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan renset ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forholdet mellom -(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC anvendt i krystalliseirngstrinnet kan variere. I en utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede en mengde fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivlenter pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->THC. I en annen utførelsesform er trans-(-)-A9-THC tilstede i en mengde fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molar ekvivalenter pr. molarekvivalent trans- (+)-A<9->THC. I en annen utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede i en mengde fra ca. 0,95, til ca. 1,05 molarekvivalenter pr. molar ekvivalent trans-(+)-A<9->THC. Og i en annen utførelsesform er trans-(-)-A<9->THC tilstede i en mengde på fra ca. 1 molarekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->THC.
Eksempler på ikke-polare organiske løsemidler som er anvendelige i krystalliseirngstrinnet inkluderer alifatiske (C4-Cio)hydrokarboner slike som butan, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, som inkluderer rettkjedede alifatiske hydrokarboner, forgrenede alifatiske hydrokarboner og cykliske alifatiske hydrokarboner eller en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemidlet anvendt i krystalliseringstrinnet et rett eller forgrenet heptan. I en annen utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet pentan, heksan, heptan, oktan eller isooktan. I en annen utførelsesform er det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet n-heptan.
Mengden av det ikke-polare organiske løsemiddel anvendt i krystalliseirngstrinnet kan variere og vil delvis avhenge av mengden og type kannabinoidurenheterog temperatur. Typisk er det ikke-polare organiske løsemiddel tilstede i en mengde tilstrekkelig til å gi en blanding som har en A<9->THC konsentrasjon på fra ca. 1% til ca. 95%, foretrukket fra ca. 20% til ca. 75%, mer foretrukket fra ca. 40% til ca. 60% i forhold til vekt basert på totalmengden av A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemiddel.
Krystalliseirngstrinnet utføres i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig til å gi (±)-A<9->THC krystaller. En tidsperiode tilstrekkelig til å krystallisere (±)-A<9->THC er fra ca. 1 time til ca. 200 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 5 timer til ca. 150 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 25 timer til ca. 100 timer; og i en annen utførelsesform fra ca. 30 timer til ca. 75 timer.
Typisk er en temperatur tilstrekkelig til å krystallisere (±)-A<9->THC fra ca. -78°C til ca. 100°C; i en annen utførelsesform fra ca. -50°C til ca. 25°C; i en annen utførelsesform fra ca. -30°C til ca.0°C; og i en annen utførelsesform fra ca. -25°C til ca.-15°C.
I visse utførelsesformer blir krystalliseirngstrinnet utført ved to eller flere temperaturer. I en utførelsesform blir sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel fremstilt ved en første temperatur, for eksempel 20°C eller høyere. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at dannelse av sammensetningen ved en temperatur på 20°C eller høyere øker løseligheten av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC i det ikke-polare organiske løsemidlet. Temperaturen til blandingen kan deretter reduseres til en andre temperatur, for eksempel 0°C eller lavere. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at ved å holde temperaturen til blandingen ved 0°C eller lavere, reduserer løseligheten av (±)-A<9->THC og fremmer krystallisering. Eventuelt kan temperaturen til blandingen ytterligere reduseres til en tredje temperatur, for eksempel -20 til -15°C. Slik det er angitt ovenfor, antas en slik reduksjon i temperatur å øke (±)-A<9->THC krystalliseringsprosessen.
I en utførelsesform blir trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC løst i et ikke-polart organisk løsemiddel; den resulterende løsningen avkjølt til ca. 0°C; den resulterende blandingen ytterligere avkjølt til ca. -15°C; og det resulterende krystallinske (±)-A<9->THC separert fra væskefasen.
I en annen utførelsesform blir krystalliseirngstrinnet utført i nærvær av en såkrystall. Typisk blir såkrystallen, når den anvendes, tilsatt til kald (for eksempel 0°C eller lavere) blanding som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemiddel. I en utførelsesform er såkrystallen (±)-A<9->THC.
Fremdriften av krystalliseirngstrinnet kan overvåkes visuelt eller ved anvendelse av vanlige analyseteknikker, som inkluderer, men er ikke begrenest til, tynnsjikts kromatografi ("TLC"), høyytelses væskekromatografi ("HPLC"), gasskromatografi ("GC"), gas-væskekromatografi ("GLC"), infrarød spektroskopi ("IR"), Råman spektroskopi ("Råman") og kjernemagnetisk resonansspektroskopi ("NMR") slik som
<*>H eller<13>C NMR.
Krystalliseirngstrinnet kan utføres ved redusert trykk, atmosfæretrykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir krystalliseirngstrinnet utført ved atmosfæretrykk.
Visse urenheterer fjernes fra trans-(-)-A9-THC og/eller trans-(+)-A<9->THC sammensetningene før utføring av krystalliseirngstrinnet. Fremgangsmåter for å fjerne urenheter før utføring av krystalliseringstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer ekstrahering under basiske betingelser som beskrevet nedenfor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir (+)-A<9->THC, (-)-A<9->THC eller (±)-A<9->THC brakt i kontakt med base før utføring av krystalliseirngstrinnet.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for rensing av trans-(+)-A<9->THC, trans-(-)-A<9->THC eller trans-(±)-A<9->THC ("A<9->THC rensemetoden") som innbefatter: bringe trans-(+)-A<9->THC, trans-(-)-A<9->THC eller trans-(±)-A<9->THC først i kontakt med et vann-ikkeblandbart organisk løsemiddel, en vannblandbar alkohol, vann og et alkalimetallhydroksid ("kaustisk kontakttrinn") for å danne en to-faseblanding som innbefatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som innbefatter trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9>-THC.
Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at det kaustiske kontakttrinnet ekstraherer urenhetene fra den A<9->THC-inneholdende alkohol-kaustiske fasen til den første organiske fasen, hvilke urenheter kan vanskeliggjøre eller hindre (±)-A<9->THC fra å krystallisere fra sammensetningen som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og det ikke-polare organiske løsemidlet.
Mengden av alkalimetallhydroksid anvendt i det kaustiske kontakttrinnet varierer typisk fra ca. 1 til ca. 1000 molarekvivalenter pr. molarekvivalent A<9->THC; i en annen utførelsesform varierer mengde av det alkaliske metallhydroksidet fra ca. 10 til ca. 100 molarekvivalenter pr. molarekvivalent trans-A<9->THC; og i en annen utførelsesform varierer mengden av det alkaliske metallhydroksidet fra ca. 25 til ca. 55 molarekvivalenter pr. molarekvivalent trans-A<9->THC.
Eksempler på vannblandbare alkoholer anvendelige i det kaustiske kontakttrinnet inkluderer metanol, etanol, isopropanol eller en hvilken som helst kombinasjon derav. I en utførelsesform er den vannblandbare alkoholen metanol.
Mengden vannblandbar alkohol anvendt i det kaustiske kontakttrinnet er typisk fra ca. 1 del til ca. 100 deler i forhold til vekt basert på vekten av alkalimetallhydroksidet; i en annen utførelsesform er mengde av vannblandbar alkohol fra ca. 1 del til ca. 25 deler i forhold til basert på vekten alkalimetallhydroksidet; og i en annen utførelsesform er mengden av vannblandbar alkohol fra ca. 5 deler til ca. 10 deler i forhold til vekt basert på vekten av alkalimetallhydroksidet.
Eksempler på det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidler anvendelige i det kaustiske kontakttrinnet inkluderer ikke-polare organiske løsemidler beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet. I en utførelsesform er det første vann- ikkeblandbare løsemidlet heptan.
mengden av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet anvendet i det kaustiske kontakttrinnet er typisk fra ca. 1 del til ca. 1000 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC; i en annen utførelsesform er mengden av det vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet fra ca. 5 deler til ca. 100 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC; og i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel fra ca. 5 deler til ca. 20 deler i forhold til vekt basert på vekten av A<9->THC.
Det kaustiske kontakttrinnet kan utføres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen slik som røring, risting, motstrømskaskade og ultralyd, sammenblanding, pumping. Det kaustiske kontakttrinnet kan også utføres ved fremgangsmåter anvendelige for væske-væskeekstraksjon (se for eksempel Lo et al., Extraction, i 7 Kirk-Othmer Encyc. Of Chem. Technol. 349-381 (4. utgave 1993).
Det kaustiske kontakttrinnet blir utført typisk i fra ca. 0,25 timer til ca. 50 timer; i en annen utførelsesform fra ca. 0,25 timer til ca. 10 timer; og i en annen utførelsesform fra ca. 0,25 timer til ca. 2 timer.
Det kaustiske kontakttrinnet blir typisk utført ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100°C; i en annen utførelsesform fra ca. 20°C til ca. 50°C; og i en annen utførelsesform fra ca. 20°C til ca. 30°C.
Det kaustiske kontakttrinnet kan bli utført ved redusert trykk, atmosfæretrykk (dvs. ca. 1 atmosføre) eller ved hevet trykk. I en utførelsesform blir det kaustiske kontakttrinnet utført ved atmosfæretrykk.
Fremskrittet i det kaustiske kontakttrinnet kan overvåkes ved anvendelse av vanlige teknikker slik det er beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC rensingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den alkohol-kaustiske fasen i kontakt med en syre for å gi en syrebehandlet alkoholfase. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at trans-A<9->THC er ikke-blandbart i den surgjorte alkoholfasen. Eksempler på anvendelige syrer inkluderer sitronsyre, eddiksyre. I en utførelsesform er syren sitronsyre.
Typisk blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH på fra til ca. 5 til ca. 9. I en annen utførelsesform blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH fra ca. 6 til ca. 8; i en annen utførelsesform blir syren tilsatt i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en pH på fra ca. 7 til ca. 8.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den syrebehandlede alkoholfasen i kontakt med et andre vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel for å danne (i) en andre organisk fase som innbefatter trans-(-)A<9->THC og (ii) den syrebehandlede alkoholfasen.
Eksempler på de andre vann-ikke-blandbare organiske løsemidlene anvendelige for å kontakte den syrebehandlede alkoholfasen for å danne en andre organisk fase som innbefatter trans-A<9->THC inkluderer de ikke-polare organiske løsemidlene beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet. I en utførelsesform er det andre vann-ikke-blandbare organiske løsemiddel heptan. Mengden av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet som anvendes er typisk fra ca. 1 del til ca. 1000 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC; i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel fra ca. 1 del til ca. 50 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC; og i en annen utførelsesform er mengden av vann-ikke- blandbart organisk løsemiddel fra ca. 1 del til ca. 10 deler i forhold til vekt basert på vekten av trans-A<9->THC. Fremgangsmåtene anvendelig for å bringe den syrebehandlede alkoholfasen i kontakt med et andre vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel inkluderer de som er beskrevet ovenfor fordet kaustiske kontakttrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å separere den andre organiske fasen fra den syrebehandlede alkoholfasen. Fremgangsmåter anvendelige for å separere den andre organiske fasen fra den syrebehandlede alkoholfasen inkluderer de som er beskrevet ovenfor for å separere den første organiske fase fra den alkohol-kaustiske fasen. Etter separasjon fra den syrebehandlede alkoholfas blir den andre organiske fasen typisk tørket ved for eksempel azeotropisk destillasjon og/eller å kontakte den andre organiske fasen med et tørkemiddel (for eksempel Na2SC>4eller MgSCU).
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere konsentrering av den andre organiske fasen for å danne en konsentrert andre organisk fase som innbefatter trans -A<9->THC. En ikke-begrensende fremgangsmåte anvendelig for å konsentrere den andre organiske fasen er destillasjon. Når den andre organiske fasen konsentreres ved destillasjon, kan destillasjonen utføres ved hevet trykk, atmosfæretrykk eller ved redusert trykk. I en utførelsesform blir destillasjonen utført ved atmosfæretrykk. I en annen utførelsesform blir destillasjonen utført ved redusert trykk.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å bringe den konsentrerte andre organiske fasen i kontakt med et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne en første organisk sammensetning som innbefatter trans-A<9->THC. Mengden og type ikke-polart organisk løsemiddel er de som er beskrevet ovenfor i krystalliseirngstrinnet for det ikke-polare organiske løsemiddel.
I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC anvendelsen i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC. I en annen utførelsesform innbefatter trans-A<9->THC anvendt i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC. I en annen utførelse-sform innbefatter trans-A<9->THC anvendt i A<9->THC rensemetoden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THC er tilstede i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekivalent trans-(+)-A<9->THC.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere: tilsetning av trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC til den første organiske sammensetningen i en mengde tilstrekkelig til å gi en andre organisk sammensetning som innbefatter (-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THE er tilstede i en mengde fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekvivalent av trans-(+)-A<9->THC; og
og la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC krystallisere fra den første organiske sammensetningen for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet ovenfor for krystalliseringstrinnet.
I en annen utførelsesform innbefatter A<9->THC rensemetoden ifølge oppfinnelsen ytterligere å la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC å krystallisere fra den første
organisk sammensetningen for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC som beskrevet ovenfor for krystalliseirngstrinnet, hvori (a) den første organiske sammensetningen innbefatter (-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC, og (b) trans-(-)-A<9->THC er tilstede i den første organiske sammensetningen i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter pr. molarekvivalent av trans-(+)-A<9->THC.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC som innbefatter: la trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC å krystallisere fra en første sammensetning som innbefatter trans-(-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->THC, hvori trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC oppnås ved: (a) å danne en to-fasesammensetning som innbefatter (i) en første organisk fase som innbefatter et første vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC; (b) separere trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra den alkohol-kaustiske fasen; og (c) danne den første sammensetningen som innbefatter (i) trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra trinn (b) og (ii) det ikke-polare organiske løsemidlet.
Fremgangsmåter for å danne to-fasesammensetningen så vel som mengdene og type av det første vann-ikke-blandbare organiske løsemidlet, den vannblandbare alkoholen, vann og alkalimetallhydroksid inkluderer de som er beskrevet ovenfor for det kaustiske kontakttrinnet. Tilsvarende inkluderer fremgangsmåter for å separere trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra den alkohol-kaustiske fasen, og fremgangsmåter for å danne den første sammensetningen som innbefatter (i) trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC av trinn (b), og (ii) det ikke-polare organisk løsemidlet, inkluderer de som er beskrevet ovenfor for (±)-A<9->THC rensemetoden.
Etter at den er oppnådd, kan krystallinsk (±)-A<9->THC dannet i krystalliseirngstrinnet separeres fra væskefasen ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Fremgangsmåter for å separere krystallinsk (±)-A<9->THC fra væskefasen inkluderer for eksempel filtrering, sentrifugering og dekantering. I en utførelsesform blir krystallinsk (±)-A<9->THC separert fra væskefasen ved filtrering.
Krystallinsk (±)-A<9->THC dannet i krystalliseirngstrinnet kan eventuelt vaskes med et organisk vaskeløsemiddel, og separeres fra væskefasen som beskrevet ovenfor. Når krystallinsk (±)-A<9->THC vaskes, kan temperaturen til det organiske vaskeløsemiddel variere. Typisk blir vaskingen, når den utføres, utført med et organisk vaskeløsemiddel ved en temperatur på fra ca. -78°C til ca. 50°C; i en annen utførelsesform fra ca. -30°C til ca. 30°C; og i en annen utførelsesform fra ca. -20°C til ca. 25°C.
Eksempler på anvendelige organiske vaskeløsemidler inkluderer ikke-polare organiske løsemidler beskrevet ovenfor. I en utførelsesform er det organiske vaskeløsemidlet, når det anvendes, n-heptan.
Det separerte (±)-A<9->THC kan eventuelt tørkes. Tørkingen kan utføres ved atmosfæretrykk, eventuelt ved hjelp av en sveipegass slik som tørr luft, nitrogen, helium, argon. Alternativt kan (±)-A<9->THC tørkes ved redusert trykk.
Når det separerte (±)-A<9->THC tørkes, kan tørketemperaturen variere. Typisk kan temperaturen ved tørking, når den gjøres, være fra ca. -25°C til ca. 65°C; i en annen utførelsesform fra ca. 0° til ca. 60°C; og i en annen utførelsesform fra ca.25°C til ca. 50°C.
Typisk innbefatter (±)-A<9->THCoppnådd i krystalliseringstrinnet minst ca. 95 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform innbefatter (±)-A<9->THCoppnådd i krystalliseirngstrinnet minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform innbefatter (±)-A<9->THC oppnådd i krystalliseringstrinnet minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider.
Det separerte (±)-A<9->THC kan deretter løses opp på en kiral stasjonær fase som beskrevet nedenfor.
I foreliggende oppfinnelsen blir (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC og et elueringsløsemiddel brakt i kontakt med en kiral stasjonær fase for å løse opp trans-(-)-og (-i-)-enantiomerene ("oppløsningstrinnet"). Dette gir en sammensetning som
innbefatter minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC basert på total mengden kannabinoider. Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at oppløsning av (±)-A<9->THC oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->THC gir en trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetning som har lave nivåer, hvis noe, av kannabinoidurenhetene som finnes i trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC oppnådd ved kjente fremgangsmåter.
Sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC anvendt i oppløsningstrinnet kan inneholde en mengde av trans-(-)-A<9->THC som er mindre enn, lik med eller større enn, mengden av trans-(+)-A<9->THC. For eksempel kan sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC bli oppnådd ved å blande krystallinsk (±)-A<9->THC med en trans-(-)-A<9->THC sammensetning og/eller en trans-(+)-A<9->THC sammensetning før utføring av oppløsningstrinnet. Typisk inneholder sammensetningen som innbefatter (±)-A<9->THC ca. en ekvimolar mengde trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC.
En hvilken som helst kjent eller senere utviklet kiral stasjonær fase som løser opp trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC kan anvendes. For eksempel er en fremgangsmåte for oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC enantiomerer på en kiral stasjonær fase beskrevet i S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)). Typisk inneholder den kirale stasjonærfasen en kiral gruppe eller derivat immobilisert på et støttemateriale slik som for eksempel en polymer eller uorganisk oksid. Et eksempel på et anvendelig polymerstøttemateriale er polystyren i perleform. Eksempler på anvendelige uorganiske oksidstøttematerialer inkluderer silika, magnesiumsilikat, magnesia, alumina og molekylsikter. I en utførelsesform er det uorganiske oksidstøttematerialet silika.
Det kirale derivatet innbefatter minst et kiralt senter. Eksempler på anvendelige kirale derivater inkluderer tris(arylkarbamat) derivater av sakkarid, slik som for eksempel amylose, cellulose, chitosin, xylan, curdlan, dekstran og inulan. I en utførelsesform er sakkaridet amylose.
I en utførelsesform er tris(arylkarbamat) tris(3,5-dimetylfenylkarbamat), tris(4-klor-fenylkarbamat), tris(4-metylkarbamat), tris(4-metylbenzoat) eller tris[(S)-fenyletyl-karbamat]. I en annen utførelsesform er tris(arylkarbamat) tris(3,5-dimetylfenyl-karbamat). I en annen utførelsesform er kiralstasjonærfasen amylose tris(3,5-dimetylkarbonat) immobilisert på silika, tillgjengelig som Chiralpak® AD fra Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan.
Andre eksempler på anvendelige kirale stasjonærfaser inkluderer cellulosetriacetat; cellulosetirbenzoat; poly[(S)-N-akrylolyfenylalaninetylester];
3,5-dinitrobenzoylfenylglycin; tverrbundet di-(3,5-dimetylbenzoyl)-L diallyltartramid; tverrbundet di-(4-tert-butylbenzoyl)-L diallyltartramid; og tetrahydro-aminofenantren 3,5-dinitrobenzamid (se E.R. Francotte, J Chromatogr. A 906:379-397 (2001)).
Typisk blir en konsentrert løsning av (±)-A<9->THC og et eluerende løsemiddel tilsatt til toppen (eller fronten) av en kolonne som inneholder en kiral stasjonær fase. (±)-A<9->THC blir deretter eluert med elueringsløsemidlet (dvs. mobilfasen) for å gi eluenter som inneholder trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC.
Oppløsningstrinnet kan utføres ved anvendelse av batch kromatografi, kontinuerlig kromatografi eller simultant bevegende sengkromatografi (se for eksempel E.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)). I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av kontinuerlig kromatografi.
Oppløsningstrinnet kan utføres ved ca. 1 atmosfære trykk eller eventuelt ved redusert trykk eller hevet trykk. I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved ca. 1 atmosfære trykk. I en annen utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved hevet trykk. I en utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av flashkromatografi ved moderat hevet trykk, for eksempel fra ca. 1,1 til ca. 10 atmosfærer; fra ca. 1,1 til ca. 5 atmosfærer eller fra ca. 1,1 til ca. 1,3 atmosfærer. I en annen utførelsesform blir oppløsningstrinnet utført ved anvendelse av flashkromatografi ved svært hevet trykk, for eksempel fra ca. 10 til ca. 175 atmosfærer; fra ca. 100 til ca. 175 atmosfærer; fra ca. 125 til ca. 175 atmosfærer eller ved ca. 150 atmosfærer.
Eksempler på elueringsløsemidler anvendelige i oppløsningstrinnet inkluderer rettkjedede eller forgrenede (Ci-C4)alkyler substituert med en eller flere av
-OH, -ORi, -OC(0)Rl, -C(0)ORi, -halo eller -CN; rettkjedet eller forgrenede (C4-Cio)alifatiske hydrokarboner; (Cs-C7)cykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; (C4-C7)cykliske etere eventuelt substituert med en eller flere -Ri; aromatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(Ci-C6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-C4)alkyl.
Eksempler på rette eller forgrende (Ci- C4)alkyler substituert med en eller flere -OH, - OR[, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller-CN inkluderer metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, klormetane, metylenklorid, kloroform, karbontetrakloridklorid, dietyleter, di-isopropyleter, tert-butylmetyleter, acetonitril, metylformat, etylformat, metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, butylacetat eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på rette eller forgrenede (C4-C10) alifatiske hydrokarboner inkluderer butan, pentan, heksan, heptan, isooktan, nonan, dekan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på (C5-C7)cykloalifatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri inkluderer cyklopentan, cykloheksan, metylcykloheksan, cykloheptan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på (C4-C7)cykliske etere eventuelt substituert med en eller flere -Ri inkluderer tetrahydrofuran, metyltetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksolan eller en hvilken som helst blanding derav.
Eksempler på aromatiske hydrokarboner eventuelt substituert med en eller flere -Ri, - halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(Ci-C6)alkyl inkluderer toluen, xylen, klorbenzen, benzotrifluorid eller en hvilken som helst blanding derav.
I en utførelsesform innbefatter elueringsløsemidlet et alifatisk hydrokarbon og en alkohol. I en annen utførelsesform innbefatter elueringsløsemidlet n-heptan og isopropanol. I en annen utførelsesform innbefatter det organiske løsemidlet en (95:5 (v/v) blanding av n-heptan:2-propanol.
Fremskrittet i oppløsningstrinnet kan overvåkes ved anvendelse av analysemetoder beskrevet ovenfor.
Eluentene som inneholder trans-(-)-A<9->THC og som er i det vesentlige frie for andre kannabinoider kan kombineres. I en utførelsesform innbefatter eluentene minst ca. 98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A - THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst ca. 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC.
Tilsvarende kan eluenter som inneholder trans-(+)-A<9->THC og er i det vesentlige frie for andre kannabinoider kombineres. I en utførelsesform innbefatter eluentene minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst ca. 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden trans-(+)-A<9->THC og trans-(-)-A<9->THC.
Eluentene som innbefatter et første løsemiddel og trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC kan eventuelt separeres fra de flyktige forbindelsene for å gi hver enantiomer som en olje. Fremgangsmåter for å separere trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC fra flyktige komponenter inkluderer for eksempel destillasjon ved atmosfæretrykk eller redusert trykk. For eksempel kan trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC, hvis ønskelig, destilleres ved fraksjonell destillasjon for å gi et trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC destillat (se US-patent nr. 4.381.399 til Olsen et al.).
Slik det er angitt ovenefor, angår foreliggende oppfinnelsen fremstilling av sammensetninger som innbefatter trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; i en amien utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på total mengden av kannabinoider.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0% opp til ca. 99,95 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider. I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0% til ca. 99,98 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Sammensetningene som omfatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan formuleres som en farmasøytisk sammensetning slik det er beskrevet.
I en utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC; i en annen utførelsesform minst 99,5 vekt-% av trans-(+)-A - THC; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder typisk ikke A<9->THC karboksylsyre, som kan finnes i trans-(-)-A<9->THC sammensetningene avledet fra naturlige kilder (se R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971)). I en utførelsesform inneholder trans-(-)-A<9->THC sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform mindre enn 0,01% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform mindre enn 0,005% A<9->THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform mindre enn 0,001% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden kannabinoider. I en annen utførelsesform inneholder trans-(-)-A<9->THC sammensetningene ikke A<9->THC karboksylsyre.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-%) trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden kannabinoider.
I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen fremstilling av en sammensetning som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst ca. 99,5 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05 vekt-% A9-THC karboksylsyre; og i en annen utførelsesform minst 99,9 vekt-% trans-(+)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre basert på totalmengden av kannabinoider.
Slik det er angitt ovenfor, er trans-(+)-A<9->THC, sammen med trans-(-)-A<9->THC, anvendelig for fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC. Trans-(-)-A<9->THC eller trans-(+)-A<9->THC sammensetningene kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Oppfinnelsen anvender en sammensetning som innbefatter (-)-A<9->THC, trans-(+)-A<9->THC, et første vann-ikke-blandbart organisk løsemiddel, en vann-blandbar alkohol, vann og et alkalimetallhydroksid. Sammensetningen er anvendelig når det gjelder å fjerne urenheter fra (-)-A<9->THC og/eller trans-(+)-A<9->THC.
Sammensetningene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider er anvendelige for behandling av samme sykdommer, lidelser eller forstyrrelser ("lidelser") hvor trans-(-)-A<9->THC er kjent for å være anvendelig, eller for en hvilken som helst tilstand hvor trans-(-)-A<9->THC senere har blitt funnet å være anvendelig for behandling eller hindring. For eksempel kan trans-(-)-A<9->THC sammensetninger som innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider anvendes for behandling eller hindring av emesi, vekttap, tap av appetitt, multiple sklerose, Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom eller palsier slik som cerebral palsi. Følgelig kan sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt i fremgangsmåter for behandling eller hindring av en tilstand som innbefatter administrering til en pasient som trenger av en effektiv mengde av en trans-(-)-A<9>sammensetning, hvori trans-(-)-A<9->THC sammensetningen innbefatter minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; minst 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC; eller minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider.
Sammensetningene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling eller hindring av en tilstand som innbefatter administrering til en pasient som trenger av en effektiv mengde av en trans-(-)-A9 sammensetning, hvori trans-(-)-A<9->THC sammensetningen innbefatter minst 99,0 vekt-%» trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; i en annen utførelsesform minst 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; minst 99,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC og mindre enn 0,05% A<9->THC karboksylsyre; eller minst 99,9 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider og mindre enn 0, 05% A<9->THC karboksylsyre.
Spesielt kan tilstanden være smerte.
Spesielt kan tilstanden være emesi, for eksempel som resultat av kreftkjemoterapi.
Spesielt kan tilstanden være tap av appetitt.
Spesielt kan tilstanden være vekttap, for eksempel som resultat av symptomativ HIV infeksjon som inkluderer oppnådd immunsviktsyndrom (AIDS) eller AIDS relatert kompleks (ARC).
Når de administreres til en pasient, innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider en passende mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer for å tilveiebringe en form passende for administrasjon til pasienten.
I en spesifikk utførelsesform betyr uttrykket "farmasøytisk akseptabel" godkjent av regulerende myndigheter i føderale eller statlig myndighet eller listet i "the U.S. Pharmacopeia" eller annen generelt anerkjent pharmacopeia for anvendelse hos dyr, og mer særlig mennesker. Begrepet "bærer" refererer også til et fortynningsmiddel, adjuvans, eksipient eller vehikel hvormed trans-(-)-A<9->THC som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider, blir administrert. Slike farmasøytiske bærere kan være væsker, slik som vann og oljer, som inkluderer de av petroleum, dyre-, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soybønneolje, mineralolje, sesamolje. De farmasøytiske bærerne kan være saltvann, gummi acacia, gelatin, stivelsespasta, talkum, keratin, kolloidal silika, urea. I tillegg kan hjelpesubstanser, stabilisatorer, fortykningsmidler, smøremidler og fargestoffer anvendes. Foreliggende sammensetninger kan, hvis ønskelig, også inneholde mindre mengder fukte- eller emulgeringsmidler, og/eller pH/buffere. Når de administreres til en pasient, er de farmasøytisk akseptable bærerne foretrukket sterile.
Foreliggende sammensetninger kan ha form av løsninger, suspensjoner, emulsjon,
tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler som inneholder væsker, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner eller en hvilken som helst annen form egnet for anvendelse.
I ett eksempel innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider ytterligere sesamolje. I et annet eksempel innbefatter trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider ytterligere sesamolje, og den resulterende blandingen er innkapslet (se for eksempelUS-patent nr. 6.703.418 B2).
I et annet eksempel blir trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider dannet som en
tablett.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalvekten av kannabinoider kan administreres ved en hvilken som helst passende rute, for eksempel ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorpsjon gjennom epitele eller mukokutante lininger (for eksempel oral mucosa, rektal og intestinal mucosa) og kan administreres sammen med andre biologisk aktive midler. Administrasjon kan være systemisk eller lokal. Forskjellige leveringssystemer er kjente, for eksempel innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler, kapsler etc, og kan anvendes for å administrere de farmasøytiske sammensetningene. Fremgangsmåter for administrasjon inkluderer intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektalt, ved inhalasjon eller topisk til ører, nese, øyer eller hud. Den foretrukne administrasjonsmåten er oral, men andre administrasjons måter kan også velges av fagmannen.
Når de anvendes for oral levering, kan trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider være i form av tabletter, lozenger, vann eller oljesuspensjoner, granuler, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller eliksirer, for eksempel. Oralt administrerte sammensetninger kan inneholde et eller flere eventuelle midler, for eksempel søtnings-stoffer slike som fruktose, aspartam eller sakkarin; smaksstoffer slike som pepper-mynte, vintergrønnolje eller kirsebær; fargestoffer og konserveringsmidler, for å gi et farmasøytisk akseptabelt preparat. Videre kan der sammensetningene er i tablett- eller pillform, disse belegges for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i gastrointestinal trakten hvorved det blir tilveiebrakt en vedvarende virkning over en forlenget tidsperiode. Selektivt gjennomtrengbare membraner som omgir en osmotisk aktiv drivende forbindelse er også egnet for oralt administrerte farmasøytiske sammensetninger. I disse sistnevnte plattformene blir fluid fra miljøet som omgir kapselen sugd opp av den drivende forbindelsen, som sveller og presser midlet eller middelsammen-setningen gjennom en åpning. Disse elueringsplattformene kan gi en i det vesentlige nullte ordnes leveringsprofil i motsetning til topprofiler ved umiddelbar frigivelses formuleringer. Et tidsforsinkende materiale slik som glycerolmonostearat eller glycerol stearat kan også anvendes. Orale sammensetninger kan inkludere standard bærere slik som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose, magnesiumkarbonat. Slike bærere er foretrukket av farmasøytisk kvalitet.
Når de anvendes for intravenøs levering, blir trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden kannabinoider formulert i henhold til rutinefremgangsmåter for intravenøs administrasjon til mennesker. Foretrukket er de farmasøytiske sammensetningene for intravenøs administrasjon løsninger i sterile isotone vandige buffere, eventuelt med et løselighetsfremmende middel. Sammensetningene for intravenøs administrasjon kan eventuelt inkludere et lokalt smertestillende middel slik som lignokain for å lette smerten ved injeksjonssetet. Generelt blir ingrediensene levert enten separat eller blandes sammen i enhetsdoseirngsform, for eksempel som et tørt lyofilisert pulver eller vannfritt konsentrat i en hermetisk forseglet beholder slik som en ampulle eller sachette som indikerer mengden aktivt middel. Der de farmasøytiske sammensetningene skal administreres ved infusjon, kan de dispergeres, for eksempel, i en infusjonsbeholder som inneholder steril farmasøytisk kvalitet vann eller saltvann, eventuelt med et løselighetsfremmende middel. Der de farmasøytiske sammensetningene injiseres ved injeksjon, kan en ampulle med sterilt vann for injeksjon eller saltvann bli tilveiebrakt slik at ingrediensene kan blandes før administrasjon.
Mengden av trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider som er effektiv ved behandling eller hindring av en Tilstand, kan bestemmes ved standard kliniske teknikker. I tillegg kan in vitro eller in vivo undersøkelser eventuelt anvendes for å hjelpe til med å identifisere optimale doseringsmengder. Den nøyaktige dosen som anvendes vil også avhenge av administrasjonsruten og alvorlighet av Tilstanden og kan bestemmes i henhold til vurdering av utøveren og/eller hvert dyrs tilstand. Når trans-(-)-A<9->THC sammensetningene som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider er administrert oralt, er den effektive doseringsmengden fra ca. 0,005 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,4 mg/kg kroppsvekt hver 4. time, selv om den er typisk ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt eller mindre. I ett eksempel er den effektive doseringsmengden fra ca. 0,005 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,4 mg/kg kroppsvekt; i et annet eksempel er den effektive doseringsmengde fra ca. 0,01 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt; og i et annet eksempel er den effektive doseringsmengde fra ca. 0,01 mg/kg kroppsvekt til ca. 0,075 mg/kg kroppsvekt.
De orale doseringsformene innbefatter typisk en mengde trans-(-)-A<9->THC fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg; i et annet eksempel fra ca. 2,5 mg til ca. 10 mg; i et annet eksempel ca. 2,5 mg; i et annet eksempel ca. 5 mg; og i et annet eksempel ca. 10 mg.
I ett eksempel blir den effektive doseringsmengden administrert ca. hver 24. timer til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 12. time til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 8. time til Tilstanden er bekjempet. I et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administrert ca. hver 6. time til Tilstanden er bekjempet, og i et annet eksempel blir en effektiv doseringsmengde administret ca. hver 4. time til Tilstanden er bekjempet.
I visse tilfeller kan det være ønskelig å introdusere de farmasøytiske sammensetningene til sentralnervesystemet ved en hvilken som helst passende rute, som inkluderer intraventrikulær og intratekalinjeksjon. Intraventrikulær injeksjon kan lettes ved et intraventrikulært kateter, for eksempel tilknyttet et reservoir, slik som et Ommaya reservoir.
Pulmonær administrasjon kan også anvendes, for eksempel ved anvendelse av en inhalerer eller forstøver, og formulering med et aerosoliseirngsmiddel eller via perfusjon i et fluorkarbon eller syntetisk pulmonær surfaktant. I vissse tilfeller kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som en stikkpille, med tradisjonelle bindemidler og bærere slike som triglycerider.
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan bli levert i en vesikel, særlig et liposome (se Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., i Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein og Fidler (utg.), Liss, New York, s. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., s. 317-327; se generelt ibid.).
Trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider kan bli levert i et kontrollert frigivelsessystem. I en utførelsesform kan en pumpe anvendes (se Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507
(1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). I ett eksempel kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release, Langer og Wise (utg.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen og Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger og Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); se også Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). I et annet eksempel kan et kontrollert frigivelsessystem plaseres i nærheten av målet for de farmasøytiske sammensetningene, som således kun krever en fraksjon av den systemiske dosen (se for eksempel Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, s. 115-138 (1984)). Andre kontrollerte frigivelsessystemer diskutert i gjennomgangen av Langer (Science
249:1527-1533 (1990)) kan anvendes.
Farmasøytiske pakker eller kit som innbefatter en eller flere beholdere fylt med trans-(-)-A<9->THC sammensetningen som inneholder minst ca. 99,0 vekt-% trans-(-)-A<9->THC basert på totalmengden av kannabinoider er også beskrevet. Eventuelt assosiert med slike beholdere, kan være en merknad i form foreskrevet av en nasjonal myndighrt som regulerer fremstillin, anvendelse elle salg av farmasøytiske midler eller biologiske produkter, hvilken merknad reflekterer godkjenning av myndigheten som omfatter fremstilling, anvendelse eller salg for human administrasjon.
Følgende eksempler er fremsatt til å oppnå bedre forståelse av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Med mindre annet er angitt, ble alle reaksjonene utført under argon eller nitrogen atmosfære.
Med mindre annet er angitt, betyr uttrykket "kaldt vann", "kald heksan" eller "kold heptan" vann, heksan eller heptan, respektivt, ved en temperatur på fra ca. 0° til ca. 5°C.
Reagenser og løsemidler: med mindre annet er angitt, ble alle reagensene og løsemidlene levert fra Aldrich Chemical Company og anvendt uten ytterligere rensing.
Høyytelses væskekromatografi: Høyytelses væskekromatografi (HPLC) ble utført under de følgende betingelser, og renheten av prøvene ble beregnet fra de resulterende arealprosentene: Standard HPLC ble utført ved anvendelse av 3 um Cig-stasjonær fase kolonne (150 x 4,6 mm); en mobil fase med følgende sammensetning: THF (71%), MeOH (24%) og vann (5%) i 25 min., gradient til THF (71%), MeOH (5%) og vann (24%) i 10 min. og THF (71%)), MeOH (24%) og vann (5%) i 10 min.; en strømningshastighet på lml/min.; og en UV detektor ved 228 nm.
Kiral HPLC fremgangsmåte 1 ble utført ved anvendelse av en 20 um Chiralpak AD 250 x 4,6 mm kolonne; en mobil fase av heptamisopropanol (95:5 (v:v)); en strømnings-hastighet på 1 ml/min.; og en UV detektor ved 228 nm. Konsentrasjonen av prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml heptan.
Kiral HPLC fremgangsmåte 2 ble utført ved anvendelse av en 5 um Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm (Diacel) kolonne; en mobil fase av heksametanol (95:5 (v:v)) for CBD og heksamisopropanol (90:10 (v:v)) for A<9->THC; en strømningshastighet på 1 ml/min.; og en UV detektor ved 228 nm. Konsentrasjonen av prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml heksan.
Gasskromatografi: Gasskromatografi (GC) ble utført under de følgende betingelser, og renheten til det som ble eluert ble beregnet fra de resulterende arealprosentene: Standard GC ble utført ved anvendelse av en HP-5 kapillærkolonne (lengde - 30 m, ID - 0,25 mm); en stasjonær fase bestående av 5% difenyl/95% dimetyl)polysiloksan (0,25 um film); en injeksjonstemperatur på 230°C; en detektor/temperatur (FID) på 270°C; og et ovnstemperatur program ved anvendelse av et opphold ved 100°C i 3 min., økende til 240°C ved 10°C pr. minutt, opphold ved 240°C i 10 min., økende til 270°C pr. min., og opphold ved 270°C for 10 min. Konsentrasjonen av GC prøven var ca. 1 mg pr. 1 ml EtOH.
Kiral GC ble utført på en måte tilsvarende den som er beskrevet ovenfor for standard GC, unntatt at en Alpha-DEX-120, 30 m x 0,25 mm kolonne ble anvendt; injeksjons-temperaturen var 250°C; og ovnstemperaturen var 90°C (isotermisk).
Pulverrøntgendiffraksjonsmønstre: Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse ble utført ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av et PANALYTICAL (Philips) X<*>Pert Pro MPD røntgenpulverdiffraksjonssystem (CuKabestråling, PW3050/60 goniometer, PW3011/20 proporsjonal detektor). Bragg-Brentano-skjemaet ble anvendt for strålefokusering.
Kjernemagnetisk resonansspektroskop: Kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble tatt opp på et Bruker AM-200 (<!>H ved 200 MHz,<13>C ved 50 MHz) eller et Bruker
AM-400 ('H ved 400 MHz) instrument ved anvendelse av ved anvendelse av CDCI3(med mindre annet er angitt) som et løsemiddel. Kjemiske skift er i 8 (ppm) relativt til indre TMS.
Smeltepunkt: Smeltepunktbestemmelser ble utført i åpne kapillærrør ved anvendelse av en Buchi B-545 kapillærsmeltepunktapparatur eller med et Mettler-Toledo FP-81 smeltepunktutstyr med FP-900 processor. Smeltepunktene er ukorrigerte.
Eksempel 1: Syntese av (-)-c/s-p-Ment-2,8-dien-l-oI
Fremstilling av (—)-(lR,2R,S5)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol:
En blanding av (-)-limonenoksid (152,2 g, 1,00 mol) (ca. 1:1 cis:trans diastereomerblanding) (Aldrich Chemical), tiofenol (60,6 g, 0,55 mol) (Fluka Chemical, Buchs, Sveits), kalium karbonat (82,9 g, 0,60 mol), N,N-dimetylformamid (18,9 g, 0,26 mol) og toluen (400 ml) ble omrørt ved 117°C i 19 timer under en Ar atmosfære. Blandingen ble avkjølt til 25°C og vann (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vannsjiktet ekstrahert med toluen (3 x 200 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (1 x 400 ml) og en 15% oppløsning av saltvann (1 x 410 ml). Den organiske fasen ble deretter tørket over Na2SC>4(30 g), filtrert og det resulterende filtratet konsentrert under trykk ved 65°C. Den resulterende brune oljen (200,5 g) ble fraksjonelt destillert under redusert trykk som ga (-)-cw-limonenoksid (33,7 g) (28,1° til 32,1°C @ 1,1 mbar) og (-)-(lR, 2R,4S)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol (147,4 g) (128,1° til 138,2°C @ 1,2 mbar) som har en renhet (GC) på 90,2%. En analytisk prøve av (-)-(lÆ,2Æ,4S)-2-fenyltio-8-/>menten-l-ol hadde smeltepunkt på 50-51°C (heksan) og en renhet (GC) på 99,0%.
Optisk rotasjon: [a]D<20>-110° (c = 1,55, CHC13).
<*>H NMR i overensstemmelse med strukturen.
Fremstilling av (l/f,2/{,45)-l-hydroksy-8-/7-menten-fenylsulfoksid: (-)-(lR,2R,4S)-2-fenyltio-8-p-menten-l-ol (147 g; 0,56 mol) ble løst i metylalkohol (1,35 1) under omrøring ved 25°C under en Ar atmosfære, og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10° til -5°C. En løsning av OXONE® (kaliumperoksymonosulfat) (279,1 g, 0,448 mol) (Aldrich Chemical) i vann (1,35 1) ble tilsatt dråpevis til metylalkohol-løsningen i løpet av 2 timer ved -10° til -5°C, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 30 min. ved -10° til -5°C. Blandingen ble varmet opp til 20° til 25°C, vann (2,11) ble tilsatt, og den resulterende to-faseblandigen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 910 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 60°C for å gi 150,9 g av et residu. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluent: n-heptan/etylacetat 9:1 deretter 8:2). Fraksjonene som inneholder først og fremst (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8-/?-menten-2-fenylsulfoksid ble kombinert og konsentrert under vakuum i 10 timer ved 40° til 50°C for å gi (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8-p-menten-2-fenyl sulfoksid som en blanding av to diastereomerer. Utbytte: 86, l g; 55,2%. Produktet ble lagret i fryser.
(-)-cw-p-Menta-2,8-dien-l-ol: En blanding av (lR,2R,4S)-l-hydroksy-8- p-menten-2-fenylsulfoksid (86 g, 0,31 mol) og piperidin (71,0 g, 0,83 mol) i dimetylsulfoksid (910 ml) ble varmet opp til 163°C under en strømmende Ar atmosfære, og den resulterende blandingen ble rørt ved 163°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 20° til 25°C, behandlet med vann (800 ml), og ekstrahert med dietyleter (2 x 400 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med IN HC1 (160 ml), en 7% løsning av natriumhydrogen karbonat (150 ml), saltvann (150 ml) og tørket over natriumsulfat. Den organiske fasen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (93,3 g) ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluent: n-heptan fulgt av n-heptan:etylacetat (1:9 (v:v)), fraksjonene som inneholder først og fremst (-)-cw-/?-menta-2,8-dien-l-ol ble kombinert og konsentrert under redusert trykk ved 40° til 50°C i løpet av 10 timer for å gi (-)-cw-/>menta-2,8-dien-l-ol. Utbytte: 26,1 g; 55%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det var 90,9% rent.
Optisk rotasjon: [a]D<25>-69° (rent).
'H NMR i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 2: Syntese av (+)-c/s-p-Ment-2,8-dien-I-oI
(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, unntatt at (+)-limonenoksid (1:1 cis/trans diastereomer blanding) ble anvendt i stedet for (-)-limonenoksid. Analyse (GC) av det resulterende produktet indikerte at det hadde en renhet på 91,0%.
Optisk rotasjon: [a]D<25>+78° (rent).
Eksempel 3: Syntese av (±)-c/s-p-Ment-2,8-dien-l-ol
(±)-/>-Menta-2,8-dien-l-ol ble fremstilt ved å blande sammen ekvivalente mengder (-)-p -menta-2,8-dien-l-ol fra eksempel 2 med (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol fra eksempel 1.
Eksempel 4: Syntese av (+)-CBD
Syntese av urent (+)-CBD (3 b): En blanding av olivetol (3,6 g, 20 mmol), sinkklorid (3,5 g, 26 mmol), vann (3,5 ml, 19 mmol) og diklormetan (35 ml) ble refluksert i 1 time. En løsning av (-)-jr?-menta-2,8-dien-l-ol (3,0 g, 20 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,75 timer til den reflukserende blandingen, og den resulterende reaksjonsblandingen ble blandet sammen i 0,5 timer til refluks. Blandingen ble avkjølt til 25°C, isvann (50 ml) ble tilsatt og den resulterende to-faseblandingen rørt i 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med vann (2 x 20 ml) og 5% NaHC03(20 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na^SCU, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 6,0 g av det første urende (+)-CBD residuet. Analyse (GC) av det første urene (+)-CBD residuet indikerte at det inneholdt (+)-CBD (46,9%) og abn-(-)-CBD (19,7%). Det første urene (+)-CBD residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent MTBE/heksan) som ga 2,4 g av et andre urent (+)-CBD residue.
Syntese of (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b):
En løsning av 3,5-dinitrobenzoyl klorid (3,4 g, 14,7 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av det andre urene (+)-CBD residuet (2,4 g), 4, N,N-dimetylaminopyridin (0,05 g), pyridin (6 ml) og diklormetan (15 ml) ved 0° til 5°C. Blandingen ble varmet opp til 25°C og rørt i 2 timer ved 25°C. Blandingen ble deretter helt over i en blanding av 37% HC1 (6 ml), is (75 g) og diklormetan (50 ml). Den resulterende organiskr fasen ble samlet opp, vasket med saltvann (15 ml), 5% NaHC03(15 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 5,2 g av urent (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat)
(4b). En løsning av det urene (+)-CBD-bis(3,5- dinitrobenzoatet) (5,2 g) i en 10:1 (volum:volum) blanding av isopropanol og etylacetat (70 ml) ble rørt over natten ved 25°C og filtrert. Det resulterende presipitatet ble vasket med 10:1 (volunrvolum) blanding av isopropanol og etylacetat (3x10 ml) og tørket under redusert trykk som ga krystallinsk (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b). Utbytte: 3,7 g, 26,5%. Smeltepunkt: 90-92°C (nedbryting).
Optisk rotasjon: [a]D20 +80° (c = 0,4, CHC13).
Syntese av (+)-CBD (3b):
En blanding av krystallinsk (+)-CBD bis(3,5-dinitrobenzoat) (4b) (3,5 g, 5,0 mmol), butylamin (3,7 g, 50 mmol) og toluen (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonne kromatografi på silikagel (eluent heksan:MTBE (70:1 (v:v)) som ga 1,3 g (+)-CBD som en olje. En løsning av (+)-CBD (1,3 g) i heksan (1 ml) ble holdt over natten ved -15°C. Den resulterende blandingen ble deretter filtrert, og de resulterende faste stoffene ble tørket under redusert trykk som ga (+)-CBD (3b) som hvite krystaller. Utbytte: 1,2 g, 64%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det var 98,6% rent.
Smeltepunkt: 64-66°C
Optisk rotasjon: [a]D20: +126° (c = 0,12, 95% EtOH).
Eksempel 5: Fremstilling av (±)-A<8->THC
En løsning av metansulfonsyre (1,1 g, 11 mmol) i diklormetan (6 ml) ble tilsatt til en løsning av olivetol (10,0 g, 55,5 mmol) og (±)-/?-menta-2,8-dien-l-ol (8,5 g, 55,5 mmol) i diklormetan (130 ml). Den resulterende blandingen ble refluksert i 4 timer med fjerning av vann ved anvendelse av Dean-Stark separator. Blandingen ble deretter avkjølt til 25°C og behandlet med vandig NaHC03. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble løst i heptan (110 ml) og vasket med 10% NaOH (130 ml), og de resulterende organiske fasene ble konsentrert under redusert trykk som ga 15,6 g av urent (±)-A o-THC. Analyse (GC) av det urene produktet indikerte at det hadde en renhet på 61,7%.
Eksempel 6: Fremstilling av (-)-A<8->THC
Urent (-)-A -THC (2a) ble fremstilt på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 5 for fremstilling av urent (±)-A<8->THC, unntatt at (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol.
Eksempel 7: Fremstilling av (+)-A<8->THC
Urent (+)-A Q-THC (2b) ble fremstilt på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 5 for fremstillingen av urent (±)-A<8->THC, unntatt at (-)-/?-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-/?-menta-2,8-dien-l-ol.
Eksempel 8: To-delssyntese av trans-(-)-A<9->THC
Syntese av (-) -CBD (3a):
En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (84,5 g, 0,56 mol) i diklormetan (325 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en blanding av olivetol (100,0 g, 0,56 mol), sinkklorid (100,3 g, 0,72 mol), vann (10,0 ml, 0,56 mol) og diklormetan (11) ved 40°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minuttes ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til 25°C, helt over i isvann (500 g), og den resulterende to-faseblandingen rørt i 20 minutes ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 250 ml). Den organiske fasen ble samlet opp og konsentrert under redusert trykk som ga et første residue (185,5 g). Analyse (GC) av det første residuet indikerte at det inneholdt
(-)-CBD (51,8%), abn-CBO (132%), olivetol (8,0%) og dialkylert olivetol (13,4%).
Det første residuet (185,5 g) ble løst I n-heptan (1,11), og den resulterende løsningen ble blandet med en løsning av 10% natriumhydroksid (1,3 1). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med vann (250 ml) og konsentrert under redusert trykk som ga et oljeaktig brunt andre residue (124,3 g). Analyse (GC) av det andre residuet indikerte at det inneholdt (-)-CBD (66,0%), abn-CBO (0,0%), olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (16,8%).
Det andre residuet (124,3 g) ble fraksjonelt destillert (171°-178°C; 0,1 mm Hg) som ga 87,0 g av et destillat. Analyse (GC) av destillatet indikerte at det inneholdt 74,3% of (-)-CBD.
Destillatet (87,0 g) ble løst i heptan (425 ml) ved 57°C og filtrert. Det resulterende filtratet ble avkjølt til 0° til 5°C og sådd med~0,02 mg pulverisert krystallinsk (-)-CBD (3a). Den sådde løsningen ble rørt ved 0° til 5°C i 5 timer og deretter ved -15° til -20°C i 48 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan. De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 40°C som ga (-)-CBD (3a). Utbytte: 39,2 g; 22%. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt (-)-CBD (3a) (97,1 %) og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (1,44%). Strukturen av 3a ble bekreftet ved<*>H NMR spektroskopi. En analyttisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisering av en del av det urene 3a fra heptan som beskrevet ovenfor. Smeltepunkt: 64°-65°C.
Optisk rotasjon: [a]D<20>-132° (c = 0,12, 95% EtOH).
Syntese av trans-(-)-A<9->THC (Ia):
En løsning av 15,0 g (47,8 mmol) av det krystalliserte (-)-CBD (3a) i vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en rørt løsning av BF3-Et20 (8,4 g, 59,2 mmol) i vannfri diklormetan (180 ml) ved -10°C under en Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -10°C og helt over i isvann (100 g). Den resulterende to-faseblandingen ble ytterligere rørt i 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med kaldt vann (50 ml), 7% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket med Na2SC>4og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia) som en gul olje. Utbytte: 14,9 g, 99%. Analyse (CG) av produktet indikerte at det inneholdt 81,9% trans-(-)-A<9->THC (Ia).
Eksempel 9: En-kolbesyntese av trans-(-)-A<9->THC
En blanding av olivetol (50,0 g, 0,28 mol), sinkklorid (50,0 g, 0,36 mol) og vannfri diklormetan (510 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time under en Ar atmosfære. En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (42,2 g, 0,28 mol) og diklormetan (155 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til den rørte olivetolinneholdende blandingen og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BFaEt^O (23,6 g, 166 mmol) i vannfri diklormetan (37 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av en time. Den resulterende blandingen ble rørt i 1,5 timer ved -10°C. Kaldt varm (250 ml) ble tilsatt og den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (120 ml), 7% vandig natriumbikarbonat (120 ml), og vann (120 ml). Den organiske fasen ble tørket med Na2SC"4(30 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga trans-(-)-A9-THC (Ia) som en brun olje. Utbytte: 89,14 g, 46% basert på trans-(-)-A<9->THC-innhold i oljen. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt trans-(-)-A<9->THC (Ia) (45,1%), (-)-A<8->THC (5,06%) (2a), (-)-A<8->iso-THC (17,6%), CBD (3a) (0,71%), olivetol (7,95%) og dialkylert olivetol (10,8 vekt-%); trans-(+)-A<9->THC (Ib) ble ikke detektert.
En løsning av trans-(-)-A<9->THC olje (20,0 g) i heptan (120 ml) ble grundig vasket med 10% NaOH (150 ml) og vann (50 ml), tørket over Na2SC>4 og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk som ga et første urent residue (16,6 g) som inneholdt 38,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC (Ia) ved anvendelse av HPLC; og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (47,4%), A<8->THC (2a) (8,6%), A<8->iso-THC (19,6%), CBD (0,5%),
olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (10,9%) ved anvendelse av GC.
En løsning av det første urene residuet (16,5 g) i heptan (240 ml) ble ekstrahert med en alikvot av 9% NaOH i 80% metanol (3 x 180 ml). De kombinerte basiske metanol-ekstraktene ble surgjort til ca. pH 7 med 20% sitronsyre og ekstrahert med heptan (3 x 90 ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann (50 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk som ga 13,7 g urent residue som inneholdt 44,0 vekt-%» trans-(-)-A<9->THC ved anvendelse av HPLC; og trans-(-)-A<9->THC (Ia) (51,8%), A<8->THC (2a) (10,0%), A<9->iso-THC (22,3%), CBD (0,0%), olivetol (0,0%) og dialkylert olivetol (1,3%) ved anvendelse av GC.
Eksempel 10: Syntese av trans-(+)-A<9->THC
En løsning av BFs-EtiO (0,34 g, 2,4 mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) ble tilsatt dråpevis med røring i løpet av 1 time til en løsning av det krystallinske (+)-CBD (3 a) fra eksempel 4 (1,1 g, 3,6 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ved -5°C. Den resulterende blanding ble rørt i 1,5 hours ved -5°C. Blandingen ble tilsatt til en blanding av is (100 g) og 7% NaHCC>3 (100 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vannfasen ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (20 ml), tørket med Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (stasjonær fase) ved anvendelse av MTBE:heksan (1:100 til 3:100 (v:v)) som eluent som ga urent trans-(+)-A<9->THC (Ib) som en gul olje: Utbytte: 0,7 g. Analyse (GC) av urent trans-(+)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 92,6%.
Eksempel 11: En-kolbe syntese av trans-(+)-A<9->THC
En blanding av olivetol (14,21 g, 79,6 mmol), sinkklorid (14,25 g, 102,6 mmol) og vannfri diklormetan (145 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (-)-/?-menta-2,8-dien-l-ol (12,00 g, 76,6 mol) og vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3.Et^O (6,7 g, 47 mmol) i vannfri diklormetan (12 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -10°C. Kaldt vann (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende to-faseblandingen ble rørt i ytterligere 20 minutter ved 0°C. Den resulterende organiske fasen ble samlet opp, vasket med kaldt vann (2 x 50 ml), 5% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 40°C, og det resulterende residuet (24,8 g) ble løst i n-heptan (140 ml) ved 25°C. Den resulterende løsning ble vasket med 10% vandig KOH (124 ml), vann (2 x 50 ml), tørket med MgS04(10 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet (20,7 g) ble deretter fraksjonelt destillert distilled ved redusert trykk (0,1 mbar) som ga trans-(+)-A<9->THC (Ib). Utbytte: 17,16 g, 69 %. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt trans-(+)-A<9->THC (Ib) (49,2%), A<8->iso-THC (25,31%) og dialkylolivetol (1,29 %); trans-(-)-A<9->THC (Ia) ble ikke detektert.
Eksempel 12: syntese av (±)-A<9->THC
En løsning av BF3-Et20 (0,3 g, 2,1 mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) ble tilsatt dråpevis med røring i løpet av 1 time til en løsning av (±)-CBD (1,.0 g, 3,2 mmol) i vannfri diklormetan (45 ml) ved -5°C. Den resulterende blandingen ble rørt i 1,5 timer ved -5°C. Blandingen ble deretter tilsatt til 7% NaHC03(50 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (3x30 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann (20 ml), tørket med Na2SC>4 og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (stasjonær fase) og MTBE:heksan (1:100 til 2:100 (v:v)) som eluent som ga urent (±)-A<9->THC som en gul olje. Utbytte: 0,6 g, 56%. Analyse (GC) av (±)-A<9->THC olje indikerte at den hadde en renhet på 92,6%. Det oljeaktige (±)-A<9->THC (0,6 g) ble løst i heksan (0,5 ml), og den resulterende blandingen ble holdt ved -15°C i 24 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med kald heksan (3 x l ml) og tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som svakt rosa krystaller. Utbytte: 0,4 g. Smeltepunkt: 65-66°C.
Eksempel 13: En-kolbe syntese av (±)-A<9->THC
En blanding av olivetol (11,84 g, 65,7 mmol), sinkklorid (11,87 g, 85,4 mmol) og vannfri diklormetan (120 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol (5,00 g, 32,84 mol), (-)-;?-menta-2,8-dien- l-ol fra eksempel 1 (5,00 g, 32,84 mol) og vannfri diklormetan (37 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 40 minutter ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3-Et20 (5,6 g, 39,4 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -10°C, og 50 ml kaldt vann ble tilsatt. Den resulterende to-faseblandingen ble rørt i ytterligere 20 minutter ved 0°C. den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 50 ml), 8% vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Det resulterende residuet (20,5 g) ble løst i n-heptan (115 ml) ved 25°C og vasket med 10% vandig KOH (100 ml) i 40 minutter ved 25°C og vann (50 ml). Den organiske fase ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 50°C som ga 17,1 g av urent (±)-A<9->THC som en brun olje.
En del av den urene (±)-A<9->THC oljen (2.4 g) ble løst i en minimal mengde av heptan og renset ved kromatografi i en enkel passering ved anvendelse av en Merck-Knauer PP K-1800 preparativ kromatograf med en sylinder (50 mm x 210 mm LUNA CM 10 um; tilsetningskapasiteter 600 mg; eluent: n-heptan). Fraksjoner som inneholder (±)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk ved 40°C som ga (±)-A<9->THC (1). Utbytte: 1,1 g. Analyse (GC) av produktet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->THC (1)
(91,27 %), iso-A<8>-THC (1,87 %) og A<8->THC (1,08 %).
Eksempel 14: Fremstilling av (±)-A<9->THC
En blanding av olivetol (15,0 g, 83,2 mmol), sinkklorid (15,0 g, 108 mmol) og vannfri
diklormetan (150 ml) ble rørt ved 40°C i 1 time. En løsning av (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol (12,7 g, 83,2 mmol) og vannfri diklormetan (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved 40°C til den rørte olivetolinneholdende blandingen, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 0,50 timer ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av BF3-Et20 (7,1 g, 49,4 mmol) i vannfri diklormetan (11 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 1 time ved -10°C. Blandingen ble rørt i 0,50 timer ved -10°C, og 80 ml kaldt vann ble tilsatt med røring for å danne en to-faseblanding. Den organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (80 ml), 5% vandig natriumbikarbonat (80 ml) og vann (80 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 28,5 g av et første urent (±)-A<9->THC residue. Analyse av residuet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->
THC (30,3%) ved anvendelse av HPLC; og (±)-A<9->THC (45,2%), A<8->THC (3,2 %), (±)-A<8->iso-THC (17,3 %). CBD (4,0 %), olivetol (8,3 %), og dialkylert olivetol (11,7%) ved anvendelse av GC.
En del av det første urene (±)-A<9->THC residuet (28,5 g) ble løst i heptan (165 ml), og den resulterende løsningen ble vasket med 10% NaOH (200 ml) og vann (80 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket ved azeotropisk destillasjon og konsentrert under redusert trykk som ga et andre urent (±)-A<9->THC residue. Utbytte: 23,5 g, 37,6 %. Analyse av det andre urene (±)-A<9->THC residuet indikerte at det inneholdt (±)-A<9->THC (37,6 %) ved anvendelse av HPLC; og (±)-A<9->THC (50,7 %), A<8->THC (3,8%), (±)-A<8->iso-THC (19,6 %), CBD (4,4 %), olivetol (0,0 %), og dialkylert olivetol (12,8 %) ved anvendelse av GC.
Eksempel 15: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra en blanding av urent trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
Trans-(-)-A<9->THC ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 for fremstilling av det urene andre (±)-A<9->THC residuet, unntatt at (+)-p-menta-2,8-dien- l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Analyse (HPLC) av det resulterende urene trans-(-)-A<9->THC indikerte at det inneholdt 41,4 vekt-% trans-(-)-A<9->THC.
Trans-(+)-A<9->THC ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 for fremstilling av det urene andre (±)-A<9->THC residuet, unntatt at (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol ble anvendt i stedet for (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Analyse (HPLC) av det resulterende urene trans-(+)-A<9->THC indikerte at det inneholdt 37,5 vekt-% trans-(-)-A<9->THC.
Det urene trans-(-)-A<9->THC (24,3g; 10,0 g trans-(-)-A<9->THC) og trans-(+)-A<9->THC (26,7 g; 10,0 g trans-(+)-A<9->THC) ble løst i heptan (425 ml) ved 25°C. Den resulterende løsningen ble blandet med 2 x 180 ml av en løsning av 9% vandig NaOH:metanol (20:80 (v:v)). Metanolfasene ble kombinert og behandlet med 10%) sitronsyre ved 0°C til ca. 5°C inntil pH var ca. 7. Heptan (290 ml) ble tilsatt, og den resulterende organiske fasen ble vasket med vann. Den organiske fasen ble deretter tørket over Na2S04og filtrert, og det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 41,8 g urent (±)-A<9->THC som en brun olje. Analyse (HPLC) av urent (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 48%.
Urent (±)-A<9->THC (41,8 g) ble løst i heptan (85 ml), og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og sådd med krystallinsk (±)-A<9->THC (100 mg). Den resulterende blandingen ble ytterligere avkjølt til -15°C i 12 timer og filtrert. De resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (3x10 ml) og tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som et hvitt krystallinsk faststoff. Utbytte: 8,7g, 43%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 96,5%. Det krystallinske (±)-A<9->THC holdt seg hvitt etter minst tre dager ved 25°C.
Eksempel 16: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra (±)-A<8->THC
Fremstilling av (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol:
En blanding av urent (±)-A<8->THC fra eksempel 5 (15,6 g; 9,63 g av (±)-A<8->THC), sinkklorid (4,66 g, 34,23 mmol) og vannfri diklormetan (310 ml) ble rørt i 0,5 timer ved 25°C under en Ar atmosfære. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og gassformig hydrogen klorid ble boblet gjennom blandingen i 1,5 timer. Blandingen ble helt over i isbad (150
g), og den resulterende to-faseblandingen ble rørt i 1 time ved 0 til 5°C. Den organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 100 ml), 8% natriumbikarbonat
løsning (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2SC>4(15 g) og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 30°C. Det resulterende residuet (16,3 g) ble løst i n-heptan (33 ml), avkjølt til 0°C, og sådd med (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol (0,01 g). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0°C i 5 timer, avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 60 timer. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald n-heptan (14 ml). De faste stoffene ble deretter tørket undeTredusert trykk ved 50°C som ga (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol. Utbytte: 5,7 g; 32,7%. Analyse (HPLC) av (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinolet indikerte at det hadde en renhet på 95,2%. En analytisk prøve, rekrystallisert fra heptan, hadde et smeltepunkt på 89-90°C. Renheten (HPLC) til den analyttiske prøven var 99,6%.
Optisk rotasjon: [<x]D20 0,0° (c = 0,53, CHC13).
<*>H NMR i overensstemmelse med strukturen.
<13>CNMR (CDC13) 5 13,9, 19,1, 22,4, 24,2, 27,6, 30,4, 31,3, 31,5, 34,1, 35,3, 42,0, 44,8, 48,7, 72,6, 76,7,107,7, 108,9,110,0,142,8, 154,5, 155,0.
Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av krystallinsk (±)-9P-Cl-HHC hadde karakteristiske topper uttrykt i grader 2 0 ved ca. 7,5,11,2,13,3,14,9,15,4,15,9,19,4, 19,7,20,0 og 22,5.
Fremstilling av (±)-A<9->THC:
En blanding av kalium-tert-amylat (6,6 g), (±)-9-klor-trans-heksahydrokannabinol (5,7 g, 16,2 mmol) og vannfri toluen (280 ml) ble rørt i 75 minutter ved 65°C. Blandingen ble avkjølt til 25°C og helt over i isvann (100 g). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med kaldt vann (2 x 100 ml), 7% natriumbikarbonat og vann (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble deretter tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (5,35 g) ble løst i n-heptan (3,4 ml), avkjølt til 0°C og sådd med (±)-A<9->THC (0,01 g). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 5 timer, avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 60 timer. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 mL). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 50°C som ga (±)-A<9->THC. Utbytte: 3,3g, 64,7%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 97,23%.
Eksempel 17: Rensing av (±)-A<9->THC
Fremstilling av (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat:
En blanding av det andre urene (±)-A<9->THC residuet av eksempel 14 (20,0 g; 7,52 g av (±)-A<9->THC), 3-nitrobenzensulfonylklorid (14,5 g, 65,4 mmol), trietylamin (9,7 g) og diklormetan (300 ml) ble rørt ved 25°C i 1 time. Den resulterende blandingen ble deretter behandlet med kaldt vann (200 ml). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket sekvensielt med 10% HC1 (80 ml), vann (100 ml), 5% NaHC03(100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over Na2SC>4og filtrert. Det resulterende filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 25,8 g av det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet. Analyse (HPLC) av det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet indikerte at det hadde en renhet på 42,9 vekt-%.
Det første urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet ble løst i isopropanol (95 ml) ved 50°C. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur, sådd med pulverisert krystallinsk (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat, avkjølt til 0°C og rørt i 12 timer ved 0°C. Den resulterende blandingen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (65 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga 10,3 g av det andre urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatresiduet som et gult faststoff. Analyse (HPLC) av det andre urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat residuet indikerte at det hadde en renhet på 79,1 %.
Det andree urene (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonatet (10,0 g) ble løst i diklormetan (13 ml), og den resulterende løsningen ble tilsatt til en destillatkolbe utstyrt med en 10 cm Vigreux-kolonne og en tilsetningsåpning. Innholdsstoffene i destillasjonskolben ble deretter destillert mens isopropanol (40 ml) kontinuerlig ble tilsatt dråpevis til blandingen gjennom tilsetningsåpningen. Destillasjonen ble stoppet når temperaturen av dampen i toppen av kolonnen nådde 82,4°C. Innholdsstoffene i destillasjonskolben ble avkjølt til 0°C til 5°C, og den resulterende suspensjonen ble rørt i 12 timer ved 0°C til ca. 5°C. Suspensjonen ble filtrert, og de resulterende faste stoffene ble vasket med kald heptan (22 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga krystallinsk (±)-A<9->THC m-nitrobenzensulfonat. Utbytte: 7,0 g, 59%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,0%».
Smeltepunkt: 105-107°C.
Røntgendiffraksjonsmønster: Karakteristiske topper uttrykt i grader 20 ble observert ved tilnærmet 9,3,10,6,12,5,15,2, 18,7,19,3,21,2 og 22,9.
Fremstilling av (±)-A<9->THC:
En blanding av det krystallinske (±)-A<9->THC w-nitrobenzensulfonatet (4,5 g, 7,5 mmol), 50% NaOH (5,3 g), og metanol (110 ml) ble rørt ved 50°C i ca. 1-2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Den avkjølte blandingen ble deretter behandlet med kaldt vann (1 x 150 ml) fulgt av behandling med 10% HC1 til pH var ca. 7. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med heptan (3 x 75 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 7% NaHC03 (100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og filtrert. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert under trykk som ga 2,5 g urent (±)-A<9->THC. Analyse (HPLC) av det urene produktet indikerte at det inneholdt 92,6 vekt-% av (±)-A<9->THC. Det urene (±)-A<9->THC ble løst i heptan (5 ml) ved 40°C. Den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C, sådd med pulverisert krystallinsk (±)-A<9->THC og rørt i 12 timer ved -15°C. Den resulterende blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald heptan (3.5 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk som ga (±)-A<9->THC som off-white krystaller. Utbytte: 2,1 g, 74%. Krystallinsk (±)-A<9->THC var stabilt ved 25°C i nærvær av luft og laboratorielys. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,0%. En analyttisk prøve som ble rekrystallisert fra heksan hadde et smeltepunkt på 65°- 66°C.
Optisk rotasjon: [a]D<20>0,0° (c - 0,53, CHC13).
<*>H NMR: spektra av produktet i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 18: Fremstilling av (±)-A<9->THC fra trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
En løsning av trans-(-)-A<9->THC (Ia) (10 g; 9,35 g av trans-(-)-A<9->THC basert på en renhet på 93,5%), trans-(+)-A<9->THC (Ib) fra eksempel 11 (17,0 g, 8,36 g basert på en renhet på 49,2%) og heptan (28 ml) ble avkjølt til 0°C, sådd med (±)-A<9->THC (0,02 g) og rørt i 5 timer ved 0°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -15°C og rørt i ytterligere 48 timer ved -15°C. Blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 35°C for å gi urent (±)-A<9->THC. Utbytte: 11,4 g, 68%. Analyse (HPLC) av det urene (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 93,6%.
Det urene (±)-A<9->THC (11,2 g) ble løst i heptan (15 g) ved 50°C, og blandingen ble avkjølt med røring til 0°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, avkjølt til -15°C og rørt i ytterligere 48 timer ved -15°C. Blandingen ble filtrert og de resulterende krystallinske faste stoffene vasket med kald n-heptan (4 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk ved 35°C som ga krystallinsk (±)-A<9->THC. Utbytte: 9,2 g, 82%. Analyse (HPLC) av det krystallinsk (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 97,7%.
Eksempel 19: Fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC
(+)-A<9->THC (2,70 g, 2,55 g trans-(+)-A<9->THC basert på en renhet på 94,3%) (oppnådd fra enantioselektiv kromatografi av krystallinsk (±)-A<9->THC) som beskrevet i eksempel 21) og trans-(-)-A<9->THC fra eksempel 9 (3,36 g, 2,76 g trans-(-)-A<9->THC basert på en renhet på 82,2%) ble løst i heptan (9,5 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og sådd med krystallinsk (±)-A<9->THC (0,01 g). Den resulterende blandingen ble rørt i 5 timer ved 0°C og i 72 timer ved -15°C. Den resulterende blandingen ble filtrert og de resulterende faste stoffene vasket med kald heptan (8 ml). De faste stoffene ble deretter tørket under redusert trykk vd 35°C som ga krystallinsk (±)-A<9->THC. Utbytte: 4,4 g, 79,7%. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 98,7%».
Eksempel 20: Fremstilling av krystallinsk (±)-A<9->THC
Urent trans(-)-A<9->THC og urent trans-(+)-A<9->THC ble fremstilt ved fremgangsmåter som beskrevet i eksempler 9 og 11, respektivt. Urent trans-(-)-A<9->THC (27,7 g; som inneholder 10,0 g trans-(-)-A<9->THC) i 65 ml heptan og urent trans-(+)-A<9->THC (24,3 g; som inneholder 10,0 g trans-(+)-A<9->THC), 50% og heptan (315 ml) ble blandet med en metanolisk kaustisk løsning som inneholder 50%» kaustisk blanding (33 g), vann (16,5 ml) og metanol (190 ml) i 20 minutter ved 25°C. Den resulterende purpurfargede etanoliske kaustiske (lavere) fasen ble samlet opp, og den organiske fasen ble blandet igjen med en metanolisk kaustisk løsning som inneholder 50%» kaustisk løsning (33 g), vann (16,5 ml) og metanol (190 ml) i 20 minutter ved 25°C. Den resulterende metanoliske kaustiske fasen ble samlet opp, og de kombinerte metanoliske kaustiske fasene ble sakte behandlet med en 10% løsning av sitronsyre i vann (545 g). den resulterende gule blandingen ble deretter ekstrahert med heptan (200 g). Den resulterende organiske fasen ble samlet opp og vasket med vann (150 ml), tørket over NaiSCU og filtrert. Det resulterende filtratet ble tørket ved azeotropisk destillasjon og og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende røde oljen (41,76 g) ble løst i heptan (57 g), avkjølt til 0°C og sådd med 100 mg krystallinsk (±)-A<9->THC. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -15°C og rørt ved -15°C i 12 timer. Den resulterende blandingen ble sugfiltrert, og de faste stoffene ble vasket med kald heptan (3x10 ml). De resulterende gule faste stoffene ble tørket under sug som ga 12,45 g av urent (±)-A<9->THC.
Det urene (±)-A<9->THC (12,45 g) ble løst i heptan (25 ml) ved 50°C, og den resulterende løsningen ble avkjølt til -10°C i 2-3 timer. Den resulterende blandingen ble sugfiltrert og de faste stoffene vasket 3 ganger med kald heptan (10,10 og 20 ml). De faste stoffene ble deretter tørktet under sug som ga (±)-A<9->THC som hvite krystaller. Utbytte: 8,70 g; 14% Utbytte (basert på olivetol); 44% Utbytte basert på (-)-A<9->THC and (+)-A<9->THC. Analyse (HPLC) av krystallinsk (±)-A<9->THC indikerte at det hadde en renhet på 96,45%.
Eksempel 21: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC
fra (±)-A<9->THC
(±)-A<9->THC (2,00 g, 97,7%) rent) ble eluert ved flashkromatografi på en Merck kolonne (210 x 50 mm) ved anvendelse av Chiralpak® AD™ 20 um kiral (Daicel, Tokyo, Japan) som stasjonær fase (tilsetningskapasitet 500 mg pr. injeksjon, UV ved 228 nm) og n-heptan:2-propanol (95:5 (v:v)) som den mobile fase ved en strømningshastighet på 200 ml/min ved 20° til 25°C. Fraksjonene hvori kun trans-(-)-A<9->THC ble observert ble kombinert, og de flyktige forbindelsene fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfor-damper ved 35° til 40°C som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia). Utbytte: 0,89 g; 89%. Analyse av produktet (HPLC) indikerte at det var minst 99, 9% rent, dvs. ingen andre kannabinoider ble detektert.
Eksempel 22: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra (±)-A<9->THC
Krystallinsk (±)-A<9->THC fra eksempel 15 (3,8 g) ble løst i 8 ml heptan:2-propanol (95:5 (v:v)) blanding. Den resulterende løsningen ble injisert til en 2" rustfri stål ("Load og Lock") kolonne (Varian) pakket med Chiralpak® AD kiral derivatisert silika (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA). Eluering ble utført under isokratiske betingelser med en løsning av heptan :isopropanol (95:5 (v:v)) ved en temperatur på ca. 25°C og ved en strømningshastighet på 250 ml eluent/min. Deteksjon av forbindelser i eluenten ble utført ved UV absorpsjon ved 235 nm.
Trans-(+)-A<9->THC eluerte første, og de kombinerte trans-(+)-A<9->THC eluentene ble konsentrert under redusert trykk som ga 1,5 g trans-(+)-A<9->THC (Ib) som en rødaktig-gul olje.
Trans-(-)-A<9->THC eluterte etter trans-(+)-A<9->THC, og de kombinerte trans-(-)-A<9->THC eluentene ble konsentrert under redusert trykk som ga trans -(-)-A<9->THC (Ia) som en tykk viskøs rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,4 g. Analyse (HPLC) av trans-(-)-A<9->THC produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,4%.
Eksempel 23: Oppløsning av trans-(-)-A<9->THC og trans-(+)-A<9->THC fra (±)-A<9->THC
Krystallinsk (±)-A<9->THC fra eksempel 13 (ca. 2,0 g) ble løst i ca. 26 ml av en 95:5 heptan:IPA (v:v) blanding som ga en 10 vekt-%» løsning. En porsjon av denne 10% løsningen (ca. 5g) ble injisert til en 220 x 50 mm rustfri stålkolonne (Merck) pakket med Chiralpak® AD 20 um kiral derivatisert silika (Daicel, Tokyo, Japan). Eluering ble utført under isokratiske betingelser med en løsning av heptan:2-propanol (95:5 (v:v))løsemiddel ved ca. 25°C og ved en strømningshastighet på 200 ml eluent/min. Deteksjon av produkter i eluenten ble utført ved UV absorpsjon ved 228 nm. Eluering av resten av porsjonene av 10% løsningen ble utført på ca. 3 x 5 g prøver som beskrevet ovenofor.
Fraksjonene som inneholder (+)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk som ga (+)-A<9->THC som rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,0 g. Analyse (HPLC) av oljen indikerte at det hadde en renhet på 97,0%.
Fraksjonene som inneholder trans-(-)-A<9->THC ble kombinert og konsentrert under redusert trykk som ga trans-(-)-A<9->THC (Ia) som en tykk viskøs rødaktig-gul olje. Utbytte: 1,0 g. Analyse (HPLC) av produktet indikerte at det hadde en renhet på 99,9%.
Produktet ble lagret i en fryser og beskyttet fra lys og oksygen.
Claims (16)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning eller en trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetning,karakterisert vedat den omfatter: å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol sammensetning; eller å la en sammensetning som omfatter (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og et elueringsløsemiddel å bli separert på en kiral stasjonær fase for å gi en trans-(+)-A9-tetrahydrokannabinolsammensetning;
hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet er oppnådd fra krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; og
hvori krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori nevnte første sammensetning er oppnådd ved: a) danne en bifasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase inneholdende trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og/eller trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustisk fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat
trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-
% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-% trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol;
hvori (±)-A<9->tetrahydrokannabinol oppnås ved å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol blir krystallisert fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol og en væskefase.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 99,5 vekt-%, foretrukket minst ca. 99,8 vekt-%) trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på total mengde av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
4.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolsammensetningen omfatter minst ca. 98 vekt-%, fortrinnsvis minst ca. 99 vekt-% og mer foretrukket minst ca. 99,5 vekt-% av trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
5.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4,karakterisert vedat trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet er tilstede i den første sammensetning i en mengde på fra ca. 0,75 til ca. 1,25 molarekvivalenter, foretrukket fra ca. 0,9 til ca. 1,1 molarekvivalenter, mer foretrukket fra ca. 0,95 til ca. 1,05 molarekvivalenter og enda mer foretrukket ca. 1 molar ekvivalent pr. molarekvivalent trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol.
6.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5,karakterisert vedat (±)-A<9->tetrahydrokannabinolet omfatter minst ca. 95 vekt-%, foretrukket minst ca. 98 vekt-%» og mer foretrukket minst ca. 99 vekt-% trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol basert på totalmengden av kannabinoider.
7.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6,karakterisert vedat det ikke-polare organiske løsemiddelet er et rettkjedet eller forgrenet (C4-Cio)alifatisk hydrokarbon, et (C4-Cio)cykloalifatisk hydrokarbon, eller en hvilken som helst blanding av derav, hvori det rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonet foretrukket er pentan, heksan, heptan, isooktan eller en hvilken som helst blanding derav og er mer foretrukket n-heptan.
8.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7,karakterisert vedat den første sammensetningen ytterligere omfatter en (±)-A<9->tetrahydrokannabinolsåkrystall.
9.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-8,karakterisert vedat elueringsløsemidlet er et rett eller forgrenet (Ci-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORI, -OC(0)Rl, -C(0)ORb -halo eller -CN; et rett eller forgrenet (Ci-C4)alifatisk hydrokarbon; et (Cs-Cvjcykloalifatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri; en (C4-C7)cyklisk eter eventuelt substituert med en eller flere -Ri; et aromatisk hydrokarbon eventuelt substituert med en eller flere -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3-0(CrC6)alkyl; eller en hvilken som helst blanding derav, hvor Ri er (Ci-GOalkyl, foretrukket hvori elueringsløsemidlet er et rette eller forgrenet (C|-C4)alkyl substituert med en eller flere -OH, -ORi, -OC(0)Ri, -C(0)ORi, -halo eller -CN, mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, metylenklorid eller en hvilken som helst blanding derav og enda mer foretrukket hvori elueringsløsemidlet er en blanding av n-heptan og 2-propanol.
10.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-9,karakterisert vedat den kirale stasjonære fasen er et uorganisk oksid som har en påhengt gruppe bundet ti det uorganiske oksidet, foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika eller alumina og mer foretrukket hvori det uorganiske oksidet er silika og den påhengte gruppen er amylose tirs(3,5-dimetylfenylkarbamat).
11.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel.
12.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen;og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) og et ikke-polart organisk løsemiddel.
13.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen; eller ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen.
14.
Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b), trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel.
15.
Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat den omfatter: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) danne en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra trinn (b), og et ikke-polart organisk løsemiddel.
16.
Fremgangsmåte for å fremstille krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol,karakterisert vedat krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol er oppnådd ved: å la trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol krystallisere fra en første sammensetning som omfatter trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol, trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol, og et ikke-polart organisk løsemiddel for å gi krystallinsk (±)-A<9->tetrahydrokannabinol; hvori den første sammensetningen oppnås ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet; b) å separere trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen; eller ved: a) å danne en to-fasesammensetning som omfatter (i) en første organisk fase, og (ii) en alkohol-kaustisk fase som inneholder trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol; b) å separere trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinol fra den alkohol-kaustiske fasen; og c) bringe trans-(+)-A<9->tetrahydrokannabinolet fra trinn (b) i kontakt med trans-(-)-A<9->tetrahydrokannabinol og et ikke-polart organisk løsemiddel for å danne den første sammensetningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63055604P | 2004-11-22 | 2004-11-22 | |
| PCT/EP2005/012378 WO2006053766A1 (en) | 2004-11-22 | 2005-11-18 | Methods for purifying trans-(-)-δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-δ9-tetrahydrocannabinol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20072964L NO20072964L (no) | 2007-08-17 |
| NO331831B1 true NO331831B1 (no) | 2012-04-16 |
Family
ID=35789123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20072964A NO331831B1 (no) | 2004-11-22 | 2007-06-11 | Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8383842B2 (no) |
| EP (3) | EP2356987B1 (no) |
| JP (3) | JP4995728B2 (no) |
| KR (1) | KR100919719B1 (no) |
| CN (2) | CN101076329B (no) |
| AR (1) | AR054989A1 (no) |
| AT (1) | ATE500824T1 (no) |
| AU (2) | AU2005305944B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0519803A2 (no) |
| CA (2) | CA2587957C (no) |
| CY (1) | CY1111471T1 (no) |
| DE (1) | DE602005026852D1 (no) |
| DK (3) | DK2289509T3 (no) |
| EA (1) | EA012299B1 (no) |
| ES (3) | ES2556802T3 (no) |
| HK (3) | HK1109058A1 (no) |
| HR (3) | HRP20110385T1 (no) |
| HU (2) | HUE027197T2 (no) |
| IL (1) | IL183306A (no) |
| ME (2) | ME02306B (no) |
| MX (1) | MX2007006104A (no) |
| NO (1) | NO331831B1 (no) |
| NZ (1) | NZ556038A (no) |
| PL (3) | PL2356987T3 (no) |
| PT (2) | PT1824475E (no) |
| RS (3) | RS54537B1 (no) |
| SI (3) | SI2289509T1 (no) |
| TW (2) | TWI436991B (no) |
| UA (1) | UA88491C2 (no) |
| WO (1) | WO2006053766A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200706837B (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI436991B (zh) | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法 |
| TWI366460B (en) * | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| US7674922B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-03-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US8039509B2 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
| US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
| GB0702895D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Resolution Chemicals Ltd | Delta 9 tetrahydrocannabinol derivatives |
| GB0703284D0 (en) | 2007-02-20 | 2007-03-28 | Resolution Chemicals Ltd | Delta 9 - tetrahydrocannabinol processing |
| CA2751741C (en) * | 2008-02-06 | 2018-07-10 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol |
| US10624859B2 (en) | 2012-08-20 | 2020-04-21 | Rhodes Technologies | Systems and methods for increasing stability of dronabinol compositions |
| CA2952934A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
| US10155708B2 (en) | 2015-01-22 | 2018-12-18 | Phytoplant Research S.L. | Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof |
| US11034639B2 (en) | 2015-01-22 | 2021-06-15 | Phytoplant Research S.L. | Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography |
| US10207198B2 (en) | 2015-01-22 | 2019-02-19 | Phytoplant Research S.L. | Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography |
| CN106268657A (zh) * | 2015-05-14 | 2017-01-04 | 株式会社大赛璐 | 光学异构体用分离剂 |
| US20170008869A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-12 | Noramco, Inc. | Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol |
| CA3023760C (en) * | 2016-05-13 | 2023-10-03 | Symrise Ag | Method for preparation and purification of cannabinoid compounds |
| US10499584B2 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-10 | New West Genetics | Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles |
| US10399920B2 (en) | 2016-06-01 | 2019-09-03 | S&B Pharma, Inc. | Crystalline form of cannabidiol |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| CN106810426B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-05-08 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种大麻二酚的合成方法 |
| US11213558B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-01-04 | Orochem Technologies, Inc. | CBX extraction-isolation process |
| US10189762B1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-29 | Orochem Technologies, Inc. | Process for purification and separation of cannabinoids, from dried hemp and cannabis leaves |
| EP3676238A1 (en) * | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Pureform Global, Inc. | Synthetic cannabidiol compositions and methods of making the same |
| WO2019152736A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Canopy Holdings, LLC | Hemp powder |
| US11192870B2 (en) | 2018-03-07 | 2021-12-07 | Socati Technologies—Oregon, Llc | Continuous isolation of cannabidiol and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol |
| US11851415B2 (en) | 2018-03-07 | 2023-12-26 | Cleen Technology Inc. | Continuous isolation of cannabidiol and cannabinoids and conversion of cannabidiol to delta 8-tetrahydrocannabinol and delta 9-tetrahydrocannabinol |
| CR20200417A (es) * | 2018-03-07 | 2021-03-31 | Socati Tech Oregon Llc | Aislamiento continuo de cannabidiol y conversión de cannabidinol a 8-tetrahidrocannabinol y 9-tetrahidrocannabinol |
| US11485700B2 (en) * | 2018-06-28 | 2022-11-01 | Symrise Ag | Synthesis of (+)-cannabinoids and their therapeutic effects |
| WO2020028198A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Biomass Oil Separation Solutions, Llc | Processes and apparatus for extraction of substances and enriched extracts from plant material |
| WO2020077153A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Canopy Holdings, LLC | Synthesis of cannabigerol |
| US11993563B2 (en) | 2018-10-31 | 2024-05-28 | Enantia S.L. | Solid compositions of cocrystals of cannabinoids |
| EP3653596A1 (en) * | 2018-11-14 | 2020-05-20 | Indena S.p.A. | Continuous flow synthesis of cannabidiol |
| CN109734554B (zh) * | 2019-02-25 | 2021-11-23 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺 |
| CN111943813B (zh) * | 2019-05-17 | 2023-04-14 | 上海特化医药科技有限公司 | 大麻二酚类化合物的制备方法 |
| WO2020248062A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Canopy Growth Corporation | Improved methods for cannabinoid isomerization |
| US10799546B1 (en) | 2019-07-26 | 2020-10-13 | Biomass Oil Separation Solutions, Llc | Modular, integrated process and apparatus for extracting, refining and remediating active substances from plant material |
| US11542243B1 (en) | 2019-09-26 | 2023-01-03 | FusionFarms, LLC | Method of converting delta9-THC to delta10-THC and the purification of the delta10-THC by crystallization |
| WO2021081138A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Esolate Ltd | Compositions comprising superfine compounds and production thereof |
| GB2588457B (en) * | 2019-10-25 | 2022-12-21 | Gw Res Ltd | Cannabinoid compound |
| GB2588455B (en) * | 2019-10-25 | 2022-12-21 | Gw Res Ltd | Cannabinoid compound |
| AU2021235467A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-10-07 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of cannabidiol and intermediates thereof |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
| CN113336705B (zh) * | 2021-08-09 | 2021-12-10 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用 |
| WO2024028516A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Salud & Semillas, S.L. | CANNABINOID SYNTHESIS STARTING OUT FROM OLIVETOL AND TERPENE IN DICHLOROMETHANE WITH FeCl3 * 6H2O AS CATALYST |
| CN115583933B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-02-06 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法 |
| CN115784836A (zh) * | 2022-12-08 | 2023-03-14 | 南京康立瑞生物科技有限公司 | 一种高选择性的制备反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法 |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507885A (en) | 1966-03-25 | 1970-04-21 | Hoffmann La Roche | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans |
| CH481911A (de) | 1967-05-19 | 1969-11-30 | Theodor Dr Petrzilka | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen |
| US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3668224A (en) | 1970-07-02 | 1972-06-06 | Theodor Petrzilka | PROCESS OF PRODUCING 6a, 10a-TRANS-6a,7,8,10a-TETRAHYDRODIBENZO (b,d)-PYRANS |
| US4025516A (en) | 1975-06-23 | 1977-05-24 | The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. | Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans |
| US4381399A (en) | 1981-12-21 | 1983-04-26 | Aerojet-General Corporation | Purification of tetrahydrodibenzo[b,d]pyrans from crude synthetic mixtures |
| US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| DE4100441A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Mack Chem Pharm | Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US6703418B2 (en) | 1991-02-26 | 2004-03-09 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection |
| US5389375A (en) | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| EP0833622B8 (en) | 1995-06-12 | 2005-10-12 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
| US6017963A (en) | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| US6328992B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-12-11 | Lawrence L. Brooke | Cannabinoid patch and method for cannabis transdermal delivery |
| GB9726916D0 (en) | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| US6730519B2 (en) | 1998-10-26 | 2004-05-04 | The University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US20020039795A1 (en) | 1998-10-26 | 2002-04-04 | Elsohly Et Al | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US6509005B1 (en) | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
| FI990915A0 (fi) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Orion Yhtymae Oyj | Jauheinhalaattori |
| US6403126B1 (en) | 1999-05-26 | 2002-06-11 | Websar Innovations Inc. | Cannabinoid extraction method |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6747058B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-06-08 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor |
| US6620351B2 (en) | 2000-05-24 | 2003-09-16 | Auburn University | Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer |
| GB2368061B (en) | 2000-10-20 | 2005-05-11 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Dose dispensing apparatus |
| EP2263658A1 (en) | 2000-10-30 | 2010-12-22 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US6730330B2 (en) | 2001-02-14 | 2004-05-04 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulations |
| CH695661A5 (de) | 2001-03-06 | 2006-07-31 | Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo | Pharmazeutische Zusammensetzung. |
| WO2002070506A2 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Websar Innovations Inc. | Conversion of cbd to δ8-thc and δ9-thc |
| US20030050334A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-03-13 | Murty Ram B. | Process for extraction of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and other related cannabinoids and preparation of specific strength marijuana cigarettes |
| GB0112752D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Johnson Matthey Plc | Synthesis of cannabinoids |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| EP1474412B1 (en) | 2002-02-01 | 2008-05-28 | Resolution Chemicals Limited | Production of delta-9 tetrahydrocannabinol |
| WO2003070506A1 (fr) | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Biel Timothee | Dispositif d'entraînement pour vehicules a moteur, notamment avec propulsion hybride |
| UA79281C2 (en) | 2002-04-03 | 2007-06-11 | Solvay Pharm Bv | Stabilized composition comprising a natural cannabinoid compound and process for the preparation thereof |
| US6946150B2 (en) | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
| GB0222077D0 (en) | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Gw Pharma Ltd | Methods of preparing cannabinoids from plant material |
| CA2770448C (en) | 2002-11-12 | 2014-03-25 | Prairie Plant Systems Inc. | Cannabinoid esters |
| US20040229939A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-11-18 | Chowdhury Dipak K. | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof |
| MXPA06005015A (es) | 2003-11-05 | 2007-11-22 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Composiciones delta-9-thc y metodos para tratar sintomas asociados con esclerosis multiple. |
| GB0329635D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Johnson Matthey Plc | Process for purifying trans-tetrahydrocannabinol |
| CN1997636B (zh) | 2004-07-19 | 2011-09-28 | 希莱格有限公司 | 获得纯四氢大麻酚的方法 |
| GB0425445D0 (en) | 2004-11-18 | 2004-12-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions |
| TWI436991B (zh) | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法 |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| DK2176208T3 (en) | 2007-07-30 | 2015-04-27 | Zynerba Pharmaceuticals Inc | Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof |
| US8642645B2 (en) * | 2011-05-20 | 2014-02-04 | Brooks Kelly Research, LLC. | Pharmaceutical composition comprising Cannabinoids |
-
2005
- 2005-11-02 TW TW101115368A patent/TWI436991B/zh active
- 2005-11-02 TW TW094138437A patent/TWI369203B/zh active
- 2005-11-18 MX MX2007006104A patent/MX2007006104A/es active IP Right Grant
- 2005-11-18 EA EA200701123A patent/EA012299B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-18 EP EP10179374.3A patent/EP2356987B1/en active Active
- 2005-11-18 RS RS20160177A patent/RS54537B1/en unknown
- 2005-11-18 PT PT05807597T patent/PT1824475E/pt unknown
- 2005-11-18 UA UAA200706990A patent/UA88491C2/ru unknown
- 2005-11-18 AT AT05807597T patent/ATE500824T1/de active
- 2005-11-18 AU AU2005305944A patent/AU2005305944B2/en active Active
- 2005-11-18 NZ NZ556038A patent/NZ556038A/en unknown
- 2005-11-18 RS RS20150748A patent/RS54338B1/en unknown
- 2005-11-18 EP EP05807597A patent/EP1824475B1/en active Active
- 2005-11-18 CA CA2587957A patent/CA2587957C/en active Active
- 2005-11-18 ES ES10179360.2T patent/ES2556802T3/es active Active
- 2005-11-18 RS RSP20110217 patent/RS51706B/en unknown
- 2005-11-18 SI SI200532029T patent/SI2289509T1/sl unknown
- 2005-11-18 BR BRPI0519803-8A patent/BRPI0519803A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-18 EP EP10179360.2A patent/EP2289509B1/en active Active
- 2005-11-18 PT PT101793602T patent/PT2289509E/pt unknown
- 2005-11-18 SI SI200532049T patent/SI2356987T1/sl unknown
- 2005-11-18 DK DK10179360.2T patent/DK2289509T3/en active
- 2005-11-18 DE DE602005026852T patent/DE602005026852D1/de active Active
- 2005-11-18 WO PCT/EP2005/012378 patent/WO2006053766A1/en active Application Filing
- 2005-11-18 SI SI200531277T patent/SI1824475T1/sl unknown
- 2005-11-18 PL PL10179374.3T patent/PL2356987T3/pl unknown
- 2005-11-18 ES ES10179374.3T patent/ES2566480T3/es active Active
- 2005-11-18 ME MEP-2015-186A patent/ME02306B/me unknown
- 2005-11-18 US US11/791,415 patent/US8383842B2/en active Active
- 2005-11-18 ME MEP-2016-55A patent/ME02403B/me unknown
- 2005-11-18 PL PL05807597T patent/PL1824475T3/pl unknown
- 2005-11-18 DK DK05807597.9T patent/DK1824475T3/da active
- 2005-11-18 CN CN2005800398022A patent/CN101076329B/zh active Active
- 2005-11-18 AR ARP050104849 patent/AR054989A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-18 HU HUE10179374A patent/HUE027197T2/en unknown
- 2005-11-18 PL PL10179360T patent/PL2289509T3/pl unknown
- 2005-11-18 CA CA2921590A patent/CA2921590C/en active Active
- 2005-11-18 CN CN2011100402792A patent/CN102151259A/zh active Pending
- 2005-11-18 HU HUE10179360A patent/HUE025904T2/en unknown
- 2005-11-18 DK DK10179374.3T patent/DK2356987T3/en active
- 2005-11-18 ES ES05807597T patent/ES2362288T3/es active Active
- 2005-11-18 JP JP2007541798A patent/JP4995728B2/ja active Active
-
2007
- 2007-05-17 IL IL183306A patent/IL183306A/en active IP Right Grant
- 2007-05-30 ZA ZA2007/06837A patent/ZA200706837B/en unknown
- 2007-06-11 NO NO20072964A patent/NO331831B1/no unknown
- 2007-06-21 KR KR20077014158A patent/KR100919719B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-18 JP JP2007270825A patent/JP5048448B2/ja active Active
- 2007-12-21 HK HK07114043.1A patent/HK1109058A1/xx unknown
-
2010
- 2010-01-21 AU AU2010200227A patent/AU2010200227A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-17 CY CY20111100473T patent/CY1111471T1/el unknown
- 2011-05-24 HR HR20110385T patent/HRP20110385T1/hr unknown
- 2011-08-29 HK HK11109114.9A patent/HK1154796A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-03 HK HK12100001.3A patent/HK1159500A1/xx unknown
- 2012-03-26 JP JP2012068947A patent/JP2012180350A/ja active Pending
-
2013
- 2013-02-22 US US13/774,955 patent/US8937097B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-13 US US14/596,034 patent/US9278083B2/en active Active
- 2015-11-30 HR HRP20151301TT patent/HRP20151301T1/hr unknown
-
2016
- 2016-03-04 US US15/061,859 patent/US9675581B2/en active Active
- 2016-03-04 US US15/061,780 patent/US9744151B2/en active Active
- 2016-03-04 US US15/061,891 patent/US20160199344A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-23 HR HRP20160300TT patent/HRP20160300T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331831B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av trans-(-)-¿9-tetrahydrocannabinolsammensetning eller en trans-(+)-¿9-tetrahydrokannabinolsammensetning samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk (±)-¿9-tetrahydrokannabinol | |
| Nisnevich et al. | Gutman et al. | |
| Gutman et al. | Methods for purifying trans-(−)-Δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol | |
| Gutman et al. | Methods for purifying trans-(-)-Δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol | |
| Etinger et al. | c12) United States Patent |