JP5048448B2 - トランス−（−）−δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−δ９−テトラヒドロカンナビノールの精製方法 - Google Patents

Description

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたはトランス−（
＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの精製方法；精製された形態のトランス−（−
）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたはトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカン
ナビノールを含む組成物；およびその必要がある患者に精製された形態のトランス−（−
）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを投与することを含む、疼痛、嘔吐、食欲不振ま
たは体重減少などの状態を治療または予防するための方法に関する。

（−）−６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（「（−）−Δ⁹
−ＴＨＣ」）は、大麻に随伴する制吐作用の主因である（S. E. Sallen et al., N. Engl
. J. Med. 302:135 (1980)；A. E. Chang et al., Cancer 47:1746 (1981)；およびD. S.
Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)）。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの両方［それぞれ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣのトランス
−（−）−および（＋）−エナンチオマー］が、疼痛を治療するために有用であると報告
されており、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのほうが、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ
より強力であると報告されている（例えば、G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:
439 (1974)；S. H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978)；B. R. Martin
et al., Life Sciences 29:565 (1981)；M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823
(1988)；およびM. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991) 参照）。トランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、癌化学療法を受けている患者における悪心嘔吐を軽減するた
め、および症候性ＨＩＶ感染症に罹患している患者において体重増加を誘発するための有
用な制吐薬であると報告されている（Ｐｌａｓｓｅの米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ
２参照）。ゴマ油中の合成トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのカプセル製剤（「ドロナビ
ノール」）は、２．５、５および１０ｍｇ 投薬強度（dosage strengths）で、Ｕｎｉｍ
ｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）と
して、現在販売されている。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、ハシシュから抽出することができる（Y. Gaoni et
al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971)；およびＥｌｓｏｈｌｙらの米国特許第６，３
６５，４１６号Ｂ１参照）。しかしハシシュ中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの濃度
は、その供給源に依存してわずか約１〜５％の範囲にとどまり、抽出後でさえ、トランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイド異性体などの他の不純物と分離しなければな
らない。

R. F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) には、マリファナからの
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの単離方法が記載されているが、その生成物は、未定量
のＴＨＣカルボン酸前駆体を含有した。

以下のパラグラフは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹−ＴＨＣを製
造する主旨を有する既知の方法に関する。

Ｐｅｔｒｉｚｉｌｋａの米国特許第３，５６０，５２８号には、（−）−Δ⁸−ＴＨＣ
を生じさせるための、還流ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（「ＰＴＳＡ
・Ｈ₂Ｏ」）またはトリフルオロ酢酸の存在下での（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン
−１−オールとオリベトール（olivetol）の反応が記載されており、この（−）−Δ⁸−
ＴＨＣは、ＨＣｌの添加、その後の脱塩化水素により、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ
に転化させることができる（Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967)
；およびR. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）。

Ｒａｚｄａｎらの米国特許第４，０２５，５１６号には、トランス−（−）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣを形成するための、不活性有機溶媒中、過剰の非アルカリ性脱水剤および酸触媒の存
在下でのシス／トランス−（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの混合物と
オリベトールの反応が記載されており、この特許には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ
を形成するための、不活性溶媒中、無水条件下での（−）−カンナビジオール（「（−）
−ＣＢＤ」）または（−）−アブノーマル−ＣＢＤ（「（−）−ａｂｎ−ＣＢＤ」）とル
イス酸、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（「ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ」）との反応も記載
されている。

R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) には、トランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣを形成するための、１％ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、塩化メチレンおよび無水硫酸マグ
ネシウムの存在下でのシス／トランス−（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オー
ルの混合物とオリベトールの反応が記載されている。

Ｏｌｓｅｎらの米国特許第４，３８１，３９９号には、粗製合成混合物からのトランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの分離方法が記載されており、この方法は、その粗製混合物のエ
ステル化、得られたトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣエステルの単離、そのエステルの加
水分解、および減圧下でのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの蒸留を含む。

K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) には、（±）−
Δ⁹−ＴＨＣを生じさせるための、メタノール水溶液中、ＮａＯＨでの（±）−１−ｍ−
ニトロベンゼンスルホネート−６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノ
ールの加水分解が記載されており、その（±）−Δ⁹−ＴＨＣを、その後、ヘキサンから
晶出させている。

E. G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966) には、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ
を約３５％の収率で形成するための、酸性化エタノール中でのシトラールとオリベトール
の反応が記載されている。

S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) には、トランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを、等モル量のトランス−（−）−お
よび（＋）−エナンチオマーを含む組成物から分割するための方法が記載されている。

記載されているこれらの方法にもかかわらず、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを純粋
なまたは実質的に純粋な形態で製造するための改善された方法が、いまだ必要とされてい
る。

本出願のセクション２におけるいずれの参考文献の引用も、その参考文献が本出願の先
行技術であることの承認ではない。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含
む組成物の調製方法に関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８
重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関する。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを
含む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹
−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣを含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組
成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出さ
せて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得た。

本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法にも関する。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物を
キラル固定性で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含
む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法にも関し、前記（±）−Δ⁹
−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣを含むトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の製造方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組
成物からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出さ
せて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得た。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのい
ずれかを含む組成物にも関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．
０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９
．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む医薬組成物にも関する。一実施形態
において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のト
ランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、例えば嘔吐、体重減少または食欲不振などの状態を予防または治療
するための方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、カンナビノイドの総量を基
準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の有
効量を投与することを含む。

以下の詳細な説明および例証となる実施例（これらは、本発明の非限定的実施形態を例
示するものである）を参照することにより、本発明をさらに十分に理解することができる
。

４．１．定義
本明細書で用いる場合、総称名「Δ⁹−ＴＨＣ」は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ、またはこれらの任意の混合物を
指す。
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、式（１ａ）：

の構造を有する。
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（１ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「Δ⁸−ＴＨＣ」は、（−）−Δ⁸−ＴＨＣ、（＋）−Δ
⁸−ＴＨＣ、（±）−Δ⁸−ＴＨＣ、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−Δ⁸−ＴＨＣは、式（２ａ）：

の構造を有する。
（＋）−Δ⁸−ＴＨＣは、（２ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「ＣＢＤ」は、（−）−ＣＢＤ、（＋）−ＣＢＤ、（±
）−ＣＢＤ、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−ＣＢＤは、式（３ａ）：

の構造を有する。
（＋）−ＣＢＤは、式（３ｂ）：

の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「ＣＢＤ−ビス−１，３−（３，５−ジニトロベンゾエ
ート）」は、（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）、（＋）−ＣＢＤ
−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）、（±）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベ
ンゾエート）、またはこれらの任意の混合物を指す。
（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）は、式（４ａ）：

（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（３，５−Ｃ₆Ｈ₃（ＮＯ₂）₂である）
の構造を有する。
（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）は、式（４ｂ）：

（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（３，５−Ｃ₆Ｈ₃（ＮＯ₂）₂である）
の構造を有する。

本明細書で用いる場合、総称名「トランス−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸」は、トランス−
（−）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、トランス
−（±）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸、またはこれらの任意の混合物を指し、
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸は、式（５ａ）：

の構造を有し、
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸は、式（５ｂ）：

の構造を有する。

用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。

用語「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。

用語「−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分
枝鎖炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルは、−メチル、−エチ
ル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルである。代表的な飽和分枝鎖−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチルおよび−ｔｅｒｔ−ブチルで
ある。

フレーズ「無水有機溶媒」は、本明細書において別様に定義されていない限り、水およ
び有機溶媒の総量の約０．０１重量％未満である水分量を有する有機溶媒を意味する。

用語「カンナビノイド」は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣおよびシス−Δ⁹−ＴＨＣを含むΔ
⁹−ＴＨＣ；Δ⁸−ＴＨＣ、（−）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣおよび（＋）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣ
をはじめとする、分子式Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂を有するΔ⁹−ＴＨＣの構造異性体；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₂の
分子式を有する、カンナビノールおよびカンナビノールの構造異性体；Δ⁹−ＴＨＣ−カ
ルボン酸；ＣＢＤ、ａｂｎ−ＣＢＤ、（＋）−ａｂｎ−ＣＢＤ、オリベトール、（＋）−
ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールおよび（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−
１−オールをはじめとする、Δ⁹−ＴＨＣ前駆体；これらの塩；ならびに酸、エーテル、
エステル、アミンなどをはじめとする、これらの誘導体を指す。

本明細書において特に別の指定がない限り、フレーズ「カンナビノイド不純物」は、ト
ランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ以外のカンナビノイ
ドを意味する。

本明細書において特に別の指定がない限り、総称名「Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸」は、
（−）−Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ−カルボン酸、または（±）−
ＴＨＣ−カルボン酸を意味する。

本明細書で用いる場合、フレーズ「結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ」は、ほぼ等モル量の
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含み、カンナビノイ
ドの総量を基準にして少なくとも約９５重量％である量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを有する、固体形態のΔ⁹−ＴＨＣを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「患者」は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメ
ンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど（しかし、こ
れらに限定されない）の動物をはじめとする動物を意味し、さらに好ましくは哺乳動物、
最も好ましくはヒトである。
４．２．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの精製方法

上述のように、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の
製造方法に関する。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物を
キラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−
Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、結晶
性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られる。理論による制限を受けないが、本出願人は、トラ
ンス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを結晶性（±）−Δ⁹
−ＴＨＣにさせると、Δ⁹−ＴＨＣ組成物中に一般に存在するカンナビノイド不純物は、
完全にではないにせよ、実質的に除去されると考える。その後、結晶性（±）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣから得た（±）−Δ⁹−ＴＨＣを溶出溶媒で、キラル固定相において分割することに
より、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物が得られる。

一実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物を
キラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含
む、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−
ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを
含む、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹
−ＴＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得る。

本発明において有用な結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、任意の既知のまたは後に開発さ
れる方法によって得ることができる。例えば、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得るための
非限定的方法としては、下のセクション４．３で説明するような、結晶性（±）−Δ⁹−
ＴＨＣを生じさせるためのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物からの晶出が挙げられる。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹
−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ
を含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物
からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて
、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることによって得た。

他の実施形態において、本発明は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出溶媒を含む組成物
をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ
を含むトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の調製方法に関し、前記（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物
からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて
、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることによって得た。

結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得るために有用なトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、セクション４．３において説明する方
法によって得ることができる。
４．３．晶出段階

上述のように、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、一実施形態において、トランス−（−
）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物か
らトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて（
「晶出段階」）、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび液相を生じさせることにより得るこ
とができる。この晶出段階に有用な、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋
）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物は、任意の既知のまたは後に開発さ
れる方法によって得ることができる。

例えば、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、適切な量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣお
よびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを非極性有機溶媒と接触させることにより得ること
ができる。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極
性有機溶媒の添加順序および速度は重要ではなく、逐次的に行う場合もあり、または実質
的に同時に行う場合もある。一例として、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（場合により
非極性有機溶媒の存在下のもの）およびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（場合により非
極性有機溶媒の存在下のもの）を、非極性有機溶媒に添加することができる。同様に、非
極性有機溶媒の存在下のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒の存在下
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを混合することができる。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、天然産物から得ることができ、または合成法によ
って得ることができる。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、天然
産物、例えばハシシュまたはマリファナなどから得られる（Y. Gaoni et al., J. Am. Ch
em. Soc. 93:217 (1971)；およびＥｌｓｏｈｌｙらの米国特許第６，３６５，４１６号Ｂ
１参照）。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、および
脱水剤の存在下での（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールのシス／トランス
混合物とオリベトールの反応（Ｐｅｔｒｉｚｉｌｋａの米国特許第３，５６０，５２８号
およびＲａｚｄａｎらの米国特許第４，０２５，５１６号参照）；無水条件下、不活性溶
媒中での（−）−ＣＢＤとＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏなどのルイス酸との反応（Ｒａｚｄａｎらの米
国特許第４，０２５，５１６号；および国際公開パンフレット第０３／０７０５０６号参
照）；または（−）−Δ⁸−ＴＨＣとＨＣｌの反応、その後の脱塩化水素（Y. Mechoulam
et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967)；およびR. Mechoulam et al., J. Am. Chem
. Soc. 94:6159 (1972) 参照）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）既知の
合成法によっても得ることができる。あるいは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、セ
クション５で説明する方法によって得ることができる。

天然で発生することは知られていないトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（＋）−Δ⁸
−ＴＨＣとＨＣｌの反応、その後の脱塩化水素（R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. So
c. 94:6159 (1972) 参照）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）既知の合成
法によって製造することができる。あるいは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、セク
ション５で説明する方法によって得ることができる。一実施形態において、晶出段階にお
いて使用されるトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、セクション４．４で説明するように
、キラル固定相での（±）−Δ⁹−ＴＨＣの前の分割から「再循環」される。

他の実施形態において、晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ
およびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、直接合成法によりエナンチオマーの混合物と
して得ることができる。合成法を使用するとき、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトラ
ンス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの比率は、試薬の光学純度および合成プロセスに依存して様
々であり得る。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、ラセミ試薬を使用する合成経路により、ほぼ等モル量で得られ
る。直接合成経路によるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−
ＴＨＣを調製するための非限定的な方法としては、ルイス酸の存在下でのシトラールとオ
リベトールの反応（R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972) 参照）ま
たはメタノール水溶液中、ＮａＯＨでの（±）−１−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート−
６ａ，１０ａ−トランス−Δ⁹−ＴＨＣの加水分解（K. E. Fahrenholtz et al., J. Am.
Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) 参照）が挙げられる。あるいは、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ
は、セクション５で説明する方法によって得ることができる。

さらに他の実施形態において、晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−
ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの誘導体から得ることができる。例えば、トランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの混合物を、フェノール保護基、例
えばｍ−ニトロベンゼンスルホネートと反応させ、結晶化して、２−ｍ−ニトロベンゼン
スルホネート−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることができる（Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｔ
ｚの米国特許第３，５０７，８８５号；およびK. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem.
Soc. 89:5934-5491 (1967) 参照）。その後、その２−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート
−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを脱保護し、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む、得られた組成物を、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トラン
ス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物から晶出させて、結晶性（
±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることができる。

晶出段階において使用されるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹
−ＴＨＣの比率は、様々であり得る。一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．７５から約１．２５
モル当量の量で存在する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．９から約１．１モル当量の量
で存在する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約０．９５から約１．０５モル当量の量で存在す
る。および他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋
）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約１モル当量の量で存在する。

晶出段階において有用である非極性有機溶媒の非限定的な例としては、直鎖脂肪族炭化
水素、分枝鎖脂肪族炭化水素および環状脂肪族炭化水素またはこれらの混合物を含む脂肪
族（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
ノナン、デカンが挙げられる。

一実施形態において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒は、直鎖または分枝
鎖ヘプタンである。他の実施形態において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒
は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンまたはイソオクタンである。他の実施形態
において、晶出段階において使用される非極性有機溶媒は、ｎ−ヘプタンである。

晶出段階において使用される非極性有機溶媒の量は様々であり得、これは、カンナビノ
イド不純物の量および種類ならびに温度に、一部、依存するであろう。一般に、この非極
性有機溶媒は、Δ⁹−ＴＨＣと非極性有機溶媒の総量を基準にして、約１重量％から約９
５重量％、好ましくは約２０重量％から約７５重量％、さらに好ましくは約４０重量％か
ら約６０重量％のΔ⁹−ＴＨＣ濃度を有する混合物を生じさせるために十分な量で存在す
る。

晶出段階は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ結晶を生じさせるために十分な時間および温度で行
われる。（±）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させるために十分な時間は、約１時間から約２００
時間であり；他の実施形態において、約５時間から約１５０時間であり；他の実施形態に
おいて、約２５時間から約１００時間であり；および他の実施形態において、約３０時間
から約７５時間である。

一般に、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせるために十分な温度は、約−７８℃か
ら約１００℃；他の実施形態において、約−５０℃から約２５℃；他の実施形態において
、約−３０℃から約０℃；および他の実施形態において、約−２５℃から約−１５℃であ
る。

ある実施形態において、晶出段階は、２つまたはそれ以上の温度で行われる。一実施形
態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非
極性有機溶媒を含む組成物は、第一温度、例えば２０℃またはそれ以上で調製される。理
論による制限を受けないが、本出願人は、２０℃またはそれ以上の温度で組成物を形成す
ることにより、非極性有機溶媒へのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣの溶解度が増すと考える。その後、その混合物の温度を第二温度、例
えば０℃またはそれ以下に低下させることができる。理論による制限を受けないが、本出
願人は、０℃またはそれ以下の温度にその混合物を保つことにより、（±）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃの溶解度が低下し、晶出が促進されると考える。場合により、その混合物の温度をさら
に第三温度、例えば、−２０から−１５℃に低下させてもよい。上述したように、温度の
こうした低下は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ晶出プロセスを増進させると考えられる。

一実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−
ＴＨＣを非極性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を約０℃に冷却し、得られた混合物をさ
らに約−１５℃に冷却し、得られた結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを液相から分離する。

他の実施形態において、晶出段階は、種結晶の存在下で行われる。一般に、種結晶は、
使用される場合には、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ
および非極性有機溶媒を含む冷却（例えば０℃またはそれ以下）混合物に添加される。一
実施形態において、種結晶は、（±）−Δ⁹−ＴＨＣである。

晶出段階の進行は、目視でモニターすることができ、または薄層クロマトグラフィー（
「ＴＬＣ」）、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー
（「ＧＣ」）、ガス液体クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、赤外分光分析（「ＩＲ」）
、ラマン分光分析（「ラマン」）および核磁気共鳴分光分析（「ＮＭＲ」）、例えば¹Ｈ
または¹Ｃ ＮＭＲをはじめとする（しかし、これらに限定されない）従来の分析技術を用
いてモニターすることができる。

晶出段階は、減圧、大気圧または高圧で行うことができる。一実施形態において、晶出
段階は、大気圧で行われる。

一実施形態において、晶出段階を行う前に、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび／
またはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物からある不純物が除去される。晶出段階を
行う前に不純物を除去するための非限定的な方法としては、カラムクロマトグラフィー（
セクション４．４参照）または下で説明するような塩基性条件下での抽出が挙げられる。

一実施形態において、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹
−ＴＨＣは、晶出段階を行う前に塩基と接触させる。

他の実施形態において、本発明は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（−
）−Δ⁹−ＴＨＣまたは（±）−Δ⁹−ＴＨＣの精製方法（「Δ⁹−ＴＨＣ精製法」）にも
関し、この方法は、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣま
たはトランス−（±）−Δ⁹−ＴＨＣを、第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール
、水およびアルカリ金属水酸化物と接触させて（「苛性アルカリ接触段階（Caustic Cont
acting Step）」）、（ｉ）第一有機相と（ｉｉ）トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび
トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含むアルコール−苛性アルカリ相（alcoholic-caustic
phase）とを含む二相混合物を形成することを含む。

理論による制限を受けないが、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−
Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む組成物からの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの晶出を妨げ
るまたは防止することがある不純物は、この苛性アルカリ接触段階によって、Δ⁹−ＴＨ
Ｃ含有アルコール−苛性アルカリ相から第一有機相に抽出されると考える。

苛性アルカリ接触段階において使用されるアルカリ金属水酸化物の量は、一般に、Δ⁹
−ＴＨＣのモル当量あたり約１から約１０００モル当量の範囲であり；他の実施形態にお
いて、アルカリ金属水酸化物の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約１０か
ら約１００モル当量の範囲であり；および他の実施形態において、アルカリ金属水酸化物
の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり、約２５から約５５モル当量の範囲で
ある。

苛性アルカリ接触段階において有用な水混和性アルコールの非限定的な例としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられ
る。一実施形態において、水混和性アルコールは、メタノールである。

苛性アルカリ接触段階において使用される水混和性アルコールの量は、アルカリ金属水
酸化物の重量を基準にして約１重量部から約１００重量部であり；他の実施形態において
、水混和性アルコールの量は、アルカリ金属水酸化物の重量を基準にして約１重量部から
約２５重量部であり；および他の実施形態において、水混和性アルコールの量は、アルカ
リ金属水酸化物の重量を基準にして約５重量部から約１０重量部である。

苛性アルカリ接触段階において有用な第一水不混和性有機溶媒の非限定的な例としては
、晶出段階のために上で説明した非極性有機溶媒が挙げられる。一実施形態において、第
一水不混和性有機溶媒は、ヘプタンである。

苛性アルカリ接触段階において使用される第一水不混和性有機溶媒の量は、一般に、Δ
⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０００重量部であり；他の実施形態に
おいて、水不混和性有機溶媒の量は、Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約５重量部から約
１００重量部であり；および他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、Δ⁹−
ＴＨＣの重量を基準にして約５重量部から約２０重量部である。

苛性アルカリ接触段階は、当分野において既知の方法、例えば、攪拌、振盪、向流カス
ケードおよび超音波、混合、ポンピング（しかし、これらに限定されない）によって、行
うことができる。苛性アルカリ接触段階は、液−液抽出に有用な方法によって行うことも
できる（例えば、Lo et al., Extraction, in 7 Kirk - Othmer Encyc. of Chem. Techno
l. 349-381 (4th ed. 1993) 参照。この全内容が、本明細書に参考として組み込まれる）
。

苛性アルカリ接触段階は、一般に、約０．２５時間から約５０時間；他の実施形態にお
いて、約０．２５時間から約１０時間；および他の実施形態において、約０．２５時間か
ら約２時間、行われる。

苛性アルカリ接触段階は、一般に、約０℃から約１００℃；他の実施形態において、約
２０℃から約５０℃；および他の実施形態において、約２０℃から約３０℃の温度で行わ
れる。

苛性アルカリ接触段階は、減圧、大気圧（すなわち、約１気圧）または高圧で行うこと
ができる。一実施形態において、苛性アルカリ接触段階は、大気圧で行われる。

苛性アルカリ接触段階の進行は、晶出段階のために上で説明したような従来の技術を用
いてモニターすることができる

他の実施形態において、本発明のトランス−Δ⁹−ＴＨＣ精製法は、アルコール−苛性
アルカリ相を酸と接触させて、酸処理アルコール相を生じさせることをさらに含む。理論
による制限を受けないが、トランス−Δ⁹−ＴＨＣは、酸性化アルコール相と不混和性で
あると考えられる。有用な酸の非限定的な例としては、クエン酸、酢酸などが挙げられる
。一実施形態において、前記酸は、クエン酸である。

一般に、前記酸は、約５から約９のｐＨを達成するために十分な量で添加される。他の
実施形態において、前記酸は、約６から約８のｐＨを達成するために十分な量で添加され
；他の実施形態において、前記酸は、約７から約８のｐＨを達成するために十分な量で添
加される。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、酸処理アルコール相を第二の
水不混和性有機溶媒と接触させて、（ｉ）トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有
機相と（ｉｉ）酸処理アルコール相とを形成することをさらに含む。

トランス−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有機相を形成するための前記酸処理アルコール相と
の接触に有用な第二水不混和性有機溶媒の非限定的な例としては、晶出段階のために上で
説明した非極性有機溶媒が挙げられる。一実施形態において、第二水不混和性有機溶媒は
、ヘプタンである。使用される第一水不混和性有機溶媒の量は、一般に、トランス−Δ⁹
−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０００重量部であり；他の実施形態にお
いて、水不混和性有機溶媒の量は、トランス−Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量
部から約５０重量部であり；および他の実施形態において、水不混和性有機溶媒の量は、
トランス−Δ⁹−ＴＨＣの重量を基準にして約１重量部から約１０重量部である。酸処理
アルコール相を第二水不混和性有機溶媒と接触させるために有用な方法としては、晶出段
階のために上で説明したものが挙げられる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、前記酸処理アルコール相から
第二有機相を分離することをさらに含む。酸処理アルコール相から第二有機相を分離する
ために有用な方法は、アルコール−苛性アルカリ相から第一有機相を分離するために上で
説明したものが挙げられる。酸処理アルコール相から分離した後、一般に、その第二有機
相は、例えば共沸蒸留により、および／または第二有機相と乾燥剤（例えば、Ｎａ₂ＳＯ₄
またはＭｇＳＯ₄）の接触により、乾燥させる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、第二有機相を濃縮して、トラ
ンス−−Δ⁹−ＴＨＣを含む濃縮第二有機相を形成することをさらに含む。第二有機相を
濃縮するために有用な非限定的な方法は、蒸留である。第二有機相を蒸留によって濃縮す
るとき、この蒸留は、高圧、大気圧または減圧で行うことができる。一実施形態において
、蒸留は、大気圧で行われる。他の実施形態において、蒸留は、減圧で行われる。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、前記濃縮第二有機相を非極性
有機溶媒と接触させて、トランス−Δ⁹−ＴＨＣを含む第一有機組成物を形成することを
さらに含む。非極性有機溶媒の量および種類は、上の晶出段階において非極性有機溶媒に
ついて説明したものである。

他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法において使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣ
は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法
において使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびト
ランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、Δ⁹−ＴＨＣ精製法におい
て使用されるトランス−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス
−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含み、この場合のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス
−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２５モル当量の量で存在
する。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを、（−）−Δ⁹
−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む第二有機組成物を生じさせるため
に十分な量で、第一有機組成物に添加すること（この場合、前記トランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２
５モル当量の量で存在する）；および
晶出段階のために上で説明したように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトラン
ス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣをその第一有機組成物から晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣを生じさせること
をさらに含む。

他の実施形態において、本発明のΔ⁹−ＴＨＣ精製法は、晶出段階のために上で説明し
たように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを第一
有機組成物から晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを生じさせることをさらに含み
、（ａ）前記第一有機組成物は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣを含み、ならびに（ｂ）前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５から約１．２５モル当量の量で、第一有機組
成物中に存在する。

他の実施形態において、本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋
）−Δ⁹−ＴＨＣおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−
ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ
を生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの製造方法に関し、前記トランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、
（ａ）（ｉ）第一水不混和性有機溶媒を含む第一有機相と、（ｉｉ）トランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するアルコール−苛性アルカ
リ相とを含む、二相組成物を形成すること；
（ｂ）そのアルコール−苛性アルカリ相からトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびト
ランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを分離すること；ならびに
（ｃ）（ｉ）段階（ｂ）のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−
Δ⁹−ＴＨＣと、（ｉｉ）非極性有機溶媒とを含む第一組成物を形成すること
によって得た。

前記二相組成物の形成方法、ならびに第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、
水およびアルカリ金属水酸化物の量および種類としては、苛性アルカリ接触段階のために
上で説明したものが挙げられる。同様に、アルコール−苛性アルカリ相からのトランス−
（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分離方法、ならびに（ｉ）
段階（ｂ）のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣと、
（ｉｉ）非極性有機溶媒とを含む第一組成物の形成方法としては、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ
精製法のために上で説明したものが挙げられる。

一度得られたら、晶出段階において形成された結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、当分野
において既知の方法により、液相から分離することができる。液相から結晶性（±）−Δ
⁹−ＴＨＣを分離するための方法としては、例えば、濾過、遠心分離およびデカンテーシ
ョンが挙げられる。一実施形態において、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、濾過によって
液相から分離される。

晶出段階において形成された結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、場合により、有機洗浄溶
媒で洗浄し、上で説明したように液相から分離することができる。結晶性（±）−Δ⁹−
ＴＨＣを洗浄する場合、その有機洗浄溶媒の温度は、様々であり得る。一般に、洗浄は、
行われる場合、約−７８℃から約５０℃；他の実施形態において、約−３０℃から約３０
℃；および他の実施形態において、約−２０℃から約２５℃の温度の有機洗浄溶媒で行わ
れる。

有用な有機洗浄溶媒の例としては、上で説明したような非極性有機溶媒が挙げられる。
一実施形態において、有機洗浄溶媒は、使用される場合、ｎ−ヘプタンである。

分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、場合により乾燥することがある。この乾燥は、ス
イープガス、例えば乾燥空気、窒素、ヘリウムまたはアルゴンなどを場合により利用して
、大気圧で行うことができる。あるいは、（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、減圧で乾燥させるこ
とができる。

分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣを乾燥させる場合、その乾燥温度は、様々であり得る
。一般に、乾燥は、行われる場合、約−２５℃から約６５℃；他の実施形態において、約
０℃から約６０℃；および他の実施形態において、約２５℃から約５０℃の温度で行うこ
とができる。

一般に、晶出段階において得られる（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を
基準にして少なくとも約９５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態において、晶出段階において得られる（±）
−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトラン
ス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。他の実施形態に
おいて、晶出段階において得られる（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量を基
準にして少なくとも約９９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

その後、その分離された（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、下のセクション４．４で説明するよ
うに、キラル固定相で分割することができる。
４．４．分割段階

本発明では、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られた（±）−Δ⁹−ＴＨＣおよび溶出
溶媒をキラル固定相と接触させて、トランス−（−）−エナンチオマーとトランス−（＋
）−エナンチオマーを分割する（「分割段階（Resolving Step）」）。これにより、カン
ナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物が得られる。理論による制限を受
けないが、本出願人は、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣから得られた（±）−Δ⁹−ＴＨＣを
分割することによって、既知の方法によって得られるトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣま
たはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣにおいて見出されるカンナビノイド不純物を、あっ
たとしても低レベルでしか有さない、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物が得られると考える。

この分割段階において使用される（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、トランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣの量より少ない、それと同じ、またはそれより多い量のトランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することができる。例えば、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物
は、分割段階前に、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣをトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物
および／またはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣと混合することによって得ることができ
る。一般に、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、ほぼ等モル量のトランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを分割する任意
の既知のまたは後に開発されるキラル固定相を用いることができる。例えば、トランス−
（−）−Δ⁹−ＴＨＣエナンチオマーとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣエナンチオマーと
をキラル固定相で分割するための方法は、S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:5
3-64 (1993) に記載されている。一般に、キラル固定相は、例えばポリマーまたは無機酸
化物などの支持体に固定されたキラル基または誘導体を含有する。有用なポリマー支持体
の非限定的な例は、ビーズ形態のポリスチレンである。有用な無機酸化物支持体の非限定
的な例としては、シリカ、ケイ酸マグネシウム、マグネシア、アルミナおよびモレキュラ
ーシーブが挙げられる。一実施形態において、無機酸化物支持体は、シリカである。

前記キラル誘導体は、少なくとも１つのキラル中心を含む。有用なキラル誘導体の非限
定的な例としては、例えばアミロース、セルロース、キトシン、キシラン、クルドラン、
デキストランおよびイヌランなどのサッカリドのトリス（アリールカルバメート）誘導体
が挙げられる。一実施形態において、前記サッカリドは、アミロースである。

一実施形態において、前記トリス（アリールカルバメート）は、トリス（３，５−ジメ
チルフェニルカルバメート）、トリス（４−クロロフェニルカルバメート）、トリス（４
−メチルカルバメート）、トリス（４−メチルベンゾエート）またはトリス［（Ｓ）−フ
ェニルエチルカルバメート］である。他の実施形態において、前記トリス（アリールカル
バメート）は、トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）である。他の実施形態
において、前記キラル固定相は、日本、東京のダイセル化学工業株式会社（Daicel Chemi
cal Industries）からＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）として入手できる、
シリカに固定されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカーボネート）である
。

有用なキラル固定相の他の非限定的な例としては、セルローストリアセテート；セルロ
ーストリベンゾエート；ポリ［（Ｓ）−Ｎ−アクリロイルフェニルアラニンエチルエステ
ル］；３，５−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン；架橋ジ−（３，５−ジメチルベン
ゾイル）−Ｌ−ジアリルタルトラミド；架橋ジ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−
Ｌ ジアリルタルトラミド；およびテトラヒドロ−アミノフェナントレン ３，５−ジニト
ロベンズアミドが挙げられる（E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)
参照）。

一般に、（±）−Δ⁹−ＴＨＣの濃縮溶液および溶出溶媒は、キラル固定相が入ってい
るカラムの頂部（または前部）に添加する。その後、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを溶出溶媒（
すなわち、移動相）で溶離して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋
）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する溶出液をもたらす。

分割段階は、バッチクロマトグラフィー、連続クロマトグラフィーまたは擬似移動床ク
ロマトグラフィー（例えば、E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)
参照）を用いて行うことができる。一実施形態において、分割段階は、連続クロマトグラ
フィーを用いて行われる。

分割段階は、約１気圧で、または場合により減圧もしくは高圧で、行うことができる。
一実施形態において、分割段階は、約１気圧で行われる。他の実施形態において、分割段
階は、高圧で行われる。一実施形態において、分割段階は、フラッシュクロマトグラフィ
ーを用い、中等度の高圧、例えば約１．１から１０気圧、約１．１から約５気圧、または
約１．１から約１．３気圧で行われる。他の実施形態において、分割段階は、フラッシュ
クロマトグラフィーを用い、非常に高圧で、例えば約１０から約１７５気圧、約１００か
ら１７５気圧、約１２５から約１７５気圧、または約１５０気圧で行われる。

分割段階において有用な溶出溶媒の非限定的な例としては、１つまたはそれ以上の−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ハロまたは−ＣＮで置換されてい
る直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル；直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族
炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₅〜Ｃ₇）脂環
式炭化水素；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₄〜Ｃ₇）環
状エーテル；１つもしくはそれ以上の−Ｒ₁、−ハロ、−ＣＨ₂（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）
₂、−Ｃ（ハロ）₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで場合により置換されている芳香族炭化水
素；またはこれらの任意の混合物が挙げられ、この場合のＲ₁は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
である。

１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ハロ
または−ＣＮで置換されている直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルの非限定的な例と
しては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロメタン、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素塩化物、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル、アセトニトリル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

直鎖または分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素の非限定的な例としては、ブタン、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ノナン、デカン、またはこれらの任意の混
合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₅〜Ｃ₇）脂環式炭化水素
の非限定的な例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シ
クロヘプタン、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁で場合により置換されている（Ｃ₄〜Ｃ₇）環状エーテルの
非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，３−ジオキソラン、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

１つまたはそれ以上の−Ｒ₁、−ハロ、−ＣＨ₂（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）₂、−Ｃ（ハ
ロ）₃、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで場合により置換されている芳香族炭化水素の非限定
的な例としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオライド、また
はこれらの任意の混合物が挙げられる。

一実施形態において、前記溶出溶媒は、脂肪族炭化水素およびアルコールを含む。他の
実施形態において、前記溶出溶媒は、ｎ−ヘプタンおよびイソプロパノールを含む。他の
実施形態において、前記有機溶媒は、ｎ−ヘプタン：２−プロパノールの（９５：５（ｖ
／ｖ））混合物を含む。

分割段階の進行は、上のセクション４．３において説明した分析方法を用いてモニター
することができる。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、他のカンナビノイドが実質的にない溶出液
を併せることができる。一実施形態において、前記溶出液は、トランス−（−）−Δ⁹−
ＴＨＣとトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして、少なくとも約９８重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも約９９．
９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

同様に、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、他のカンナビノイドが実質的に無
い溶出液を併せることができる。一実施形態において、前記溶出液は、トランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣとトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの総量を基準にして、少なくとも約９８
重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９重
量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９９．５
重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも約
９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

第一溶媒およびトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ
を含む溶出液を場合により揮発成分と分離して、各エナンチオマーを油として生じさせて
もよい。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを揮発成
分と分離するための方法としては、例えば、大気圧または減圧での蒸留が挙げられる。例
えば、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、所望さ
れる場合には、分別蒸留によって蒸留して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトラ
ンス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ留分を得ることができる（例えば、Ｏｌｓｅｎらの米国特許
第４，３８１，３９９号参照）。
４．５．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む
組成物

上述したように、本発明は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物にも関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９
．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９
９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なく
とも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９
．０重量％から約９９．９５重量％までのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物
に関する。他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少な
くとも９９．０重量％から約９９．９８重量％までのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを
含む組成物に関する。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物は、セクション４．６において説明する
ような医薬組成物として調合される。

一実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９
．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも約９
９．０．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくと
も９９．５．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において
、少なくとも９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物に関する。

本発明のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、天然源由来のトランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣ組成物において見出すことができるΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸（R. F. Turk et
al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) 参照）を、一般に、含有しない。一実施形
態において、本発明のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量
を基準にして、０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、０．
０１％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、０．００５％未満のΔ⁹−
ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において、０．００１％未満のΔ⁹−ＴＨＣカル
ボン酸を含有する。他の実施形態において、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、
Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含有しない。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９
９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカル
ボン酸；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において
、少なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満の
Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む組成物に関する。

他の実施形態において、本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９
９．０重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカル
ボン酸；他の実施形態において、少なくとも約９９．５重量％のトランス−（＋）−Δ⁹
−ＴＨＣおよび０．０５％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；および他の実施形態において
、少なくとも９９．９重量％のトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５％未満の
Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む組成物に関する。

上述したように、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣとともにトランス−（＋）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣは、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの製造に有用である。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣまたはトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、上で
説明した方法によって製造することができる。

他の実施形態において、本発明は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣ、トランス−（＋）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣ、第一水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水およびアルカリ金属水酸化物を
含む組成物に関する。この組成物は、（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび／またはトランス−（
＋）−Δ⁹−ＴＨＣからの不純物の除去に有用である。
４．６．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む組成物の治療的／予防的投与

カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ
⁹−ＴＨＣを含む本発明の組成物は、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣが有用であることが
知られている同じ疾病（diseases）、病気（ailments）もしくは疾患（disorders）（「
コンディション（Conditions）」）の治療に有用であり、またはトランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣが、治療もしくは予防に有用であると後に判明する任意のコンディションに有用
である。例えば、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも９９．０重量％のトラン
ス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含むトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、嘔吐、体重減
少、食欲不振、多発性硬化症、トゥーレット症候群、パーキンソン病、または麻痺、例え
ば脳性麻痺の治療または予防に有用であり得る。従って、一実施形態において、本発明は
、その必要がある患者にトランス−（−）−Δ⁹ 組成物の有効量を投与することを含む、
あるコンディションを治療または予防するための方法にも関し、前記トランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９．０重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも９９．０重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；他の実施形態において、少なくとも９９．５重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ；および他の実施形態において、少なくとも９９．９
重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含む。

他の実施形態において、本発明は、その必要がある患者にトランス−（−）−Δ⁹組成
物の有効量を投与することを含む、あるコンディションを治療または予防するための方法
にも関し、前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、カンナビノイドの総量を基準
にして、少なくとも９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重
量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；他の実施形態において、少なくとも９９．０重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；
他の実施形態において、少なくとも９９．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣお
よび０．０５重量％未満のΔ⁹−ＴＨＣカルボン酸；ならびに他の実施形態において、少
なくとも９９．９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび０．０５重量％未満の
Δ⁹−ＴＨＣカルボン酸を含む。

一実施形態において、前記コンディションは、疼痛である。

他の実施形態において、前記コンディションは、嘔吐、例えば、癌化学療法の結果とし
ての嘔吐である。

他の実施形態において、前記コンディションは、食欲不振である。

他の実施形態において、前記コンディションは、体重減少、例えば、後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）をはじめとする症候性ＨＩＶ感染
症の結果としての体重減少である。

患者に投与されるとき、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量
％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する前記トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成
物は、その患者への適切な投与のための形態を生じさせるために適量の医薬的に許容され
る担体を含む。

特定の実施形態において、用語「医薬的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の
監督庁により承認されている、または動物における、さらに特定的には人間における使用
について米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に記載されていることを意
味する。用語「担体」は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量
％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを投与す
るために用いられる、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。こうした医
薬担体は、液体、例えば、水および油（石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例え
ば落花生油、大豆油、鉱物油およびゴマ油など、を含む）であり得る。医薬担体は、生理
食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シ
リカおよび尿素などであり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が
、使用されることがある。本組成物は、所望される場合には、少量の湿潤もしくは乳化剤
、および／またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。患者に投与されるとき、これらの
医薬的に許容される担体は、好ましくは無菌である。

本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含
有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エーロゾル、スプレー剤、懸濁液
の形態、または使用に適する他の任意の形態をとることができる。

一実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％
のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、
ゴマ油をさらに含む。他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なく
とも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する前記トランス−（−
）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、ゴマ油をさらに含み、得られた混合物は、カプセル化される
（例えば、米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ２参照）。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量
％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は
、錠剤として成形される。

カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は、任意の適便な経路によ
り、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚裏装（lining）（例え
ば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与することができ、ならび
に別の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身性である場合もあり、
局所性である場合もある。様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロ
カプセル、カプセルなどへの封入が、知られており、本医薬組成物を投与するために用い
ることができる。投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、
皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内
投与、経皮投与、直腸内投与、吸入による投与、または耳、鼻、目もしくは皮膚への局所
投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与方式は、経口投与であるが、
現場の人間の決定に任せて他の投与方式であってもよい。

経口送達に使用される場合、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０
重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成
物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、
カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、医薬
的に美味な製剤を提供するために、１つまたはそれ以上の任意の薬剤、例えば、甘味剤（
例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン）；着香剤（例えば、ペパーミ
ント、ウインターグリーン油またはチェリー）；着色剤；および保存剤を含有することが
できる。さらに、錠剤またはピル形での場合、本組成物をコーティングして、胃腸管にお
ける分解および吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたって持続作用を生じさせることが
できる。浸透活性駆動化合物を包囲する選択透過性膜も、経口投与用医薬組成物に適する
。これら後者のプラットフォームでは、そのカプセルを取り巻く環境からの液体をその駆
動化合物が吸収し、膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を置換する。これら
の送達プラットフォームは、即時放出型製剤のスパイク型プロフィールとは対照的に、本
質的に０次（zero-order）の送達プロフィールを生じさせることができる。時間遅延材料
、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートが、使用され
ることもある。経口組成物は、標準的な担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウ
ムなどを含むことができる。こうした担体は、好ましくは、医薬品グレードのものである
。

静脈内送達に使用される場合、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．
０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組
成物は、人間への静脈内投与のための常用手順に従って調合される。好ましくは、静脈投
与用の医薬組成物は、場合により、可溶化剤を伴う滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である
。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所
麻酔薬を場合により含むことがある。一般に、これらの成分は、別々に、または共に混合
して単位剤形で、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサッシェなどの気密封止容
器内の凍結乾燥ドライパウダーまたは無水濃縮液として、供給される。本医薬組成物を輸
注により投与すべき場合、それらは、例えば、場合により、可溶化剤を伴う医薬品グレー
ドの滅菌水または生理食塩水を収容した輸液ボトルで投薬することができる。本医薬組成
物が、注射により投与される場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用
滅菌水または生理食塩水のアンプルを備えておいてもよい。

あるコンディションの治療または予防に有効である、カンナビノイドの総量を基準にし
て少なくとも約９９．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−
（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物の量は、標準的な臨床法により決定することができる。加え
て、場合によりインビボまたはインビトロアッセイを利用して、最適な投薬量の特定に役
立てることができる。使用することができる正確な用量は、投与経路およびそのコンディ
ションの重症度にも依存するものであり、現場の人間の判断および／または各動物の環境
に従って決定することができる。カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．
０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組
成物が、経口投与されるとき、その有効投薬量は、ほぼ４時間ごとの、約０．００５ｍｇ
／（体重のｋｇ）から約０．４ｍｇ／（体重のｋｇ）であるが、一般には、約０．１ｍｇ
／（体重のｋｇ）またはそれ以下である。一実施形態において、前記有効投薬量は、約０
．００５ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．４ｍｇ／（体重のｋｇ）であり；他の実施形態
において、前記有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／（体重のｋｇ）から約０．１ｍｇ／（体
重のｋｇ）であり；および他の実施形態において、前記有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／
（体重のｋｇ）から約０．０７５ｍｇ／（体重のｋｇ）である。

経口剤形は、一般に、約０．１ｍｇから約２０ｍｇ；他の実施形態において、約２．５
ｍｇから約１０ｍｇ；他の実施形態において、約２．５ｍｇ；他の実施形態において、約
５ｍｇ；他の実施形態において、約１０ｍｇの量のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含
む。

１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約２４時間ごとに有効投
薬量が投与される。もう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約
１２時間ごとに有効投薬量が投与される。もう１つの実施形態では、そのコンディション
が寛解されるまで、約８時間ごとに有効投薬量が投与される。もう１つの実施形態では、
そのコンディションが寛解されるまで、約６時間ごとに有効投薬量が投与される。および
もう１つの実施形態では、そのコンディションが寛解されるまで、約４時間ごとに有効投
薬量が投与される。

ある実施形態において、脳室内注射およびクモ膜下注射をはじめとする任意の適する経
路により、本医薬組成物を中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射
は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた、脳室内カテーテルにより
容易にすることができる。

例えば、吸入器もしくはネブライザーと、エーロゾル化剤を有する調合物とを使用する
ことにより、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性物質での潅流により、経肺
投与を利用することもできる。ある実施形態において、本医薬組成物は、伝統的な結合剤
および担体、例えばトリグリセリドを用いて、坐剤として調合することができる。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量
％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は
、小胞、特にリポソームで送達することができる（Langer, Science 249:1527-1533 (199
0)；Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,
Lopez - Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)；Lopez -
Berestein, ibid., pp. 317-327参照；一般に同書参照）。

他の実施形態において、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量
％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物は
、制御放出システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用するこ
とができる（Langer, supra；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Bu
chwald et al., Surgery 88:507 (1980)；Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1
989) 参照）。他の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Medical A
pplications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton
, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performa
nce, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, J. Macro
mol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983) 参照；Levy et al., Science 228:190 (
1985)；During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989)；Howard et al., J. Neurosurg. 7
1:105 (1989) も参照）。他の実施形態において、制御放出システムは、本医薬組成物の
ターゲットの近接位に配置することができ、それ故、ほんの少しの全身量しか必要としな
い（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.
2, pp. 115-138 (1984) 参照）。Ｌａｎｇｅｒが評論誌（Science 249：1527-1533 (1990
)）の中で論じている他の制御放出システムを使用してもよい。

本発明は、カンナビノイドの総量を基準にして少なくとも約９９．０重量％のトランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有するトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ組成物を充填した１つ
またはそれ以上の容器を含む医薬品パックまたはキットも提供する。医薬品または生物学
的製剤の製造、使用または販売を監督する政府機関により指示された形態の注意書きを、
場合によりこうした容器に付随させることがあり、この注意書きは、人間への投与のため
の製造、使用または販売に対する前記機関による承認を表す。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、ここに記載し、特
許請求する本発明を限定するものではない。当業者の範囲内であろう、現在既知のまたは
後に開発されるすべての等価物の代用、および調合に関する変更または実験計画に関する
小さな変更をはじめとする、本発明のそうした変型は、本発明の範囲内に入る。

５．実施例
別様に述べない限り、すべての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。

別様に述べない限り、フレーズ「冷水」、「冷ヘキサン」または「冷ヘプタン」は、約
０℃から約５℃の温度の水、ヘキサンまたはヘプタンをそれぞれ意味する。

試薬および溶媒：別様に述べない限り、すべての試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、さらに精製せずに使用した。

高速液体クロマトグラフィー：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条
件下で行い、サンプル溶出液の純度は、得られた面積百分率から計算した：

標準ＨＰＬＣは、３μｍ Ｃ₁₈−固定相カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）；次の組成物の
移動相：２５分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（２４％）および水（５％）、
１０分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（５％）および水（２４％）、そして１
０分間にわたってＴＨＦ（７１％）、ＭｅＯＨ（２４％）および水（５％）への勾配；１
ｍＬ／分の流量；および２２８ｎｍでのＵＶ検出器、を用いて行った。

キラルＨＰＬＣ法１は、２０μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６ｍｍ カラ
ム；ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の移動相；１ｍＬ／分の流量；
および２２８ｎｍでのＵＶ検出器を用いて行った。サンプルの濃度は、１ｍＬのヘプタン
あたり約１ｍｇであった。

Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ法２は、５μｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６
ｍｍ（Ｄｉａｃｅｌ）カラム；ＣＢＤについてはヘキサン：エタノール（９５：５（ｖ：
ｖ））およびΔ⁹−ＴＨＣについてはヘキサン：イソプロパノール（９０：１０（ｖ：ｖ
））の移動相；１ｍＬ／分の流量；および２２８ｎｍでのＵＶ検出器を用いて行った。サ
ンプルの濃度は、１ｍＬのヘキサンあたり約１ｍｇであった。

ガスクロマトグラフィー：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、以下の条件下で行い、
溶出液の純度は、得られた面積百分率から計算した：

標準ＧＣは、ＨＰ−５細管カラム（長さ−３０ｍ、ＩＤ−０．２５ｍｍ）；５％ジフェ
ニル／９５％ジメチル）ポリシロキサン（０．２５μｍ フィルム）の固定相；２３０℃
の注入温度；２７０℃の検出器／温度（ＦＩＤ）；および３分間にわたって１００℃で保
持、毎分１０℃で２４０℃に上昇、１０分間にわたって２４０℃で保持、毎分２７０℃に
上昇、そして１０分間にわたって２７０℃で保持を用いるオーブン温度プログラムを用い
て行った。ＧＣサンプルの濃度は、１ｍＬのＥｔＯＨあたり約１ｍｇであった。

キラルＧＣは、Ａｌｐｈａ−ＤＥＸ−１２０、３０ｍｘ０．２５ｍｍカラムを使用し；
注入温度が２５０℃であり；オーブン温度が９０℃（恒温）であったことを除き、標準Ｇ
Ｃについて上で説明したのと同様に行った。

粉末Ｘ線回折図：粉末Ｘ線回折分析は、ＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ
’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ 粉末Ｘ線回折システム（ＣｕＫα 線、ＰＷ３０５０／６０
ゴニオメーター、ＰＷ３０１１／２０ 比例検出器）を使用して既知の方法により行った
。ビーム集束には、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ方式を用いた。

核磁気共鳴分光分析：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、（別様に述べない限り）Ｃ
ＤＣｌ₃を溶媒として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−２００（２００ＭＨｚで¹Ｈ、５０
ＭＨｚで¹³Ｃ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ−４００（４００ＭＨｚで¹Ｈ）装置で記録した
。化学シフトは、内部ＴＭＳに対するδ（ｐｐｍ）である。

融点：融点決定は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５ 細管融点測定装置を使用して開放式細管に
おいて、またはＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ−８１ 融点測定用アクセサリーとＦ
Ｐ−９００ プロセッサーを用いて行った。融点は、未補正である。

５．１．（−）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（−）−（１Ｒ，２Ｒ，Ｓ５）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オールの
調製：（−）−リモネンオキシド（１５２．２ｇ、１．００ｍｏｌ（約１：１ シス：ト
ランス ジアステレオマー混合物）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、チオフェノ
ール（６０．６ｇ、０．５５モル）（スイス、ブーフスのＦｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
）、炭酸カリウム（８２．９ｇ、０．６０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
８．９ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、
１１７℃で１９時間攪拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加し
た。得られた有機相を回収し、水層をトルエン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有
機相を水（１ｘ４００ｍＬ）およびブラインの１５％溶液（１ｘ４１０ｍＬ）で洗浄した
。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を加圧下、
６５℃で濃縮した。得られた褐色の油（２００．５ｇ）を減圧下で分別蒸留して、９０．
２％の純度（ＧＣ）を有する、（−）−シス−リモネンオキシド（３３．７ｇ）（１．１
ｍｂａｒで２８．１℃から３２．１℃）および（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェ
ニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オール（１４７．４ｇ）（１．２ｍｂａｒで１２８．
１℃から１３８．２℃）を得た。（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８
−ｐ−メンテン−１−オールの分析サンプルは、５０〜５１℃の融点（ヘキサン）および
９９．０％の純度（ＧＣ）を有した。

旋光度：［α］_D ²⁰−１１０°（ｃ＝１．５５、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシ
ドの調製：（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−
オール（１４７ｇ；０．５６ｍｏｌ）を２５℃、Ａｒ雰囲気下で、攪拌しながらメチルア
ルコール（１．３５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を−１０℃から−５℃に冷却した。その
メチルアルコール溶液に、水（１．３５Ｌ）中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシモ
ノ硫酸カリウム）（２７９．１ｇ、０．４４８ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ）の溶液を、−１０℃から−５℃で、２時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物
をさらに３０分間、−１０℃から−５℃で攪拌した。その混合物を２０℃から２５℃に温
め、水（２．１Ｌ）を添加し、得られた二相混合物をジクロロメタン（３ｘ９１０ｍＬ）
で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下
、６０℃で濃縮して、１５０．９ｇの残留物を得た。その後、その残留物をシリカゲルカ
ラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９：１、その後、８
：２）によって精製した。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−
２−フェニルスルホキシドを主として含有する画分を併せ、真空下で１０時間、４０℃か
ら５０℃で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−
フェニルスルホキシドを２つのジアステレオマーの混合物として得た。収量：８６．１ｇ
；５５．２％。この生成物を冷凍庫で保管した。

（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール：ジメチルスルホキシド（９
１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニ
ルスルホキシド（８６ｇ、０．３１ｍｏｌ）とピペリジン（７１．０ｇ、０．８３ｍｏｌ
）の混合物をＡｒ流雰囲気下、１６３℃に加熱し、得られた混合物を１６３℃で３時間攪
拌した。その混合物を２０℃から２５℃に冷却し、水（８００ｍＬ）で処理し、ジエチル
エーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）、
炭酸水素ナトリウムの７％溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。その後、有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物（９３．
３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン、その後、ｎ−ヘ
プタン：酢酸エチル（１：９（ｖ：ｖ））によって精製し、（−）−シス−ｐ−メンタ−
２，８−ジエン−１−オールを主として含有する画分を併せ、減圧下、４０℃から５０℃
で１０時間にわたって濃縮して、（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オー
ルを得た。収量：２６．１ｇ；５５％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが純度９０．
９％であることを示した。

旋光度：［α］_D ²⁵ −６９°（ニート（neat））。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

５．２．（＋）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールは、（＋）−リモネンオキシド（１
：１ シス／トランス ジアステレオマー混合物）を（−）−リモネンオキシドの代わりに
使用したことを除き、実施例１で説明したとおりに調製した。得られた生成物の分析（Ｇ
Ｃ）は、それが９１．０％の純度を有することを示した。

旋光度：［α］_D ²⁵ ＋７８°（ニート）。

５．３．（±）−シス−ｐ−メント−２，８−ジエン−１−オールの合成
（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールは、等量の実施例２の（−）−ｐ−
メンタ−２，８−ジエン−１−オールと実施例１の（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン
−１−オールとを混合することによって調製した。

５．４．（＋）−ＣＢＤの合成
粗製（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：オリベトール（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化
亜鉛（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、水（３．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタ
ン（３５ｍＬ）の混合物を１時間、還流させた。その還流混合物に、ジクロロメタン（１
０ｍＬ）中の（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（３．０ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）を０．７５時間かけて１滴ずつ添加し、得られた反応混合物を０．５時間、還流させ
ながら混合した。その混合物を２５℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた二
相混合物を２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）お
よび５％ ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮して、６．０ｇの第一粗製（＋）−ＣＢＤ残留物を得た。この第一粗製（
＋）−ＣＢＤ残留物の分析（ＧＣ）は、それが（＋）−ＣＢＤ（４６．９％）およびａｂ
ｎ−（−）−ＣＢＤ（１９．７％）を含有することを示した。その第一粗製（＋）−ＣＢ
Ｄ残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＭＴＢＥ／ヘキサン）に
よって精製して、２．４ｇの第二粗製（＋）−ＣＢＤ残留物を得た。

（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）の合成：ジクロロメ
タン（１０ｍＬ）中の塩化３，５−ジニトロベンゾイル（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃から５℃の第二粗製（＋）−ＣＢＤ残留物（２．４ｇ）、４，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（０．０５ｇ）、ピリジン（６ｍＬ）およびジクロロメタン（１５
ｍＬ）の攪拌混合物に１滴ずつ添加した。その混合物を放置して２５℃に温め、２時間、
２５℃で攪拌した。その後、その混合物を、３７％ ＨＣｌ（６ｍＬ）、氷（７５ｇ）お
よびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に注入した。得られた有機相を回収し、ブライ
ン（１５ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過
した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、５．２ｇの粗製（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５
−ジニトロベンゾエート）（４ｂ）を得た。イソプロパノールと酢酸エチルの１０：１（
ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物（７０ｍＬ）中のその粗製（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニ
トロベンゾエート）（５．２ｇ）の溶液を一晩、２５℃で攪拌し、濾過した。結果として
生じた沈殿をイソプロパノールと酢酸エチルの１０：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物（３ｘ
１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニ
トロベンゾエート）（４ｂ）を得た。収量：３．７ｇ、２６．５％。

融点：９０〜９２℃（分解（dec.））。

旋光度：［α］_D ²⁰ ＋８０°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）。

（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベン
ゾエート）（４ｂ）（３．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（３．７ｇ、５０ｍｍ
ｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した
。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ヘキサン：ＭＴ
ＢＥ（７０：１（ｖ：ｖ））によって精製して、１．３ｇの（＋）−ＣＢＤを油として得
た。ヘキサン（１ｍＬ）中の（＋）−ＣＢＤ（１．３ｇ）の溶液を一晩、−１５℃で保持
した。その後、その得られた混合物を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、（＋
）−ＣＢＤ（３ｂ）を白色の結晶として得た。収量：１．２ｇ、６４％。その生成物の分
析（ＧＣ）は、それが純度９８．６％であることを示した。

融点：６４〜６６℃

旋光度：［α］_D ²⁰ ＋１２６°（ｃ＝０．１２、９５％ ＥｔＯＨ）。

５．５．（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を
、ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のオリベトール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）お
よび（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（８．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）
の溶液に添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器を使用して水を除去
しながら、４時間、還流させた。その後、その混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃水
溶液で処理した。得られた有機相を回収し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘプタ
ン（１１０ｍＬ）に溶解し、１０％ ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相
を減圧下で濃縮して、１５．６ｇの粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣを得た。その粗製生成物の
分析（ＧＣ）は、それが６１．７％の純度を有することを示した。

５．６．（−）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
粗製（−）−Δ⁸−ＴＨＣ（２ａ）は、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オ
ールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き
、粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製について実施例５で説明したのと同様に調製した。

５．７．（＋）−Δ⁸−ＴＨＣの調製
粗製（＋）−Δ⁸−ＴＨＣ（２ｂ）は、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オ
ールを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き
、粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣの調製について実施例５で説明したのと同様に調製した。

５．８．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの二部合成
（−）−ＣＢＤ（３ａ）の合成：ジクロロメタン（３２５ｍＬ）中の（＋）−ｐ−メン
タ−２，８−ジエン−１−オール（８４．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液を、４０℃のオ
リベトール（１００．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）、塩化亜鉛（１００．３ｇ、０．７２ｍｏ
ｌ）、水（１０．０ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）の攪拌混合物
に、１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物をさらに３０分間、４０℃で攪拌した。
その混合物を２５℃に冷却し、氷水（５００ｇ）に注入し、得られた二相混合物を２０分
間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。有
機相を回収し、減圧下で濃縮して、第一残留物（１８５．５ｇ）を得た。その第一残留物
の分析（ＧＣ）は、それが（−）−ＣＢＤ（５１．８％）、ａｂｎ−ＣＢＤ（１３．２％
）、オリベトール（８．０％）およびジアルキル化オリベトール（１３．４％）を含有す
ることを示した。

その第一残留物（１８５．５ｇ）をｎ−ヘプタン（１．１Ｌ）に溶解し、得られた溶液
を１０％水酸化ナトリウム溶液（１．３Ｌ）と混合した。得られた有機相を回収し、水（
２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、油性褐色第二残留物（１２４．３ｇ）を得た
。その第二残留物の分析（ＧＣ）は、それが、（−）−ＣＢＤ（６６．０％）、ａｂｎ−
ＣＢＤ（０．０％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１６
．８％）を含有することを示した。

その第二残留物（１２４．３ｇ）を分別蒸留（１７１℃〜１７８℃；０．１ｍｍＨｇ）
して、８７．０ｇの留分を得た。その留分の分析（ＧＣ）は、それが７４．３％の（−）
−ＣＢＤを含有することを示した。

その留分（８７．０ｇ）を５７℃のヘプタン（４２５ｍＬ）に溶解し、濾過した。得ら
れた濾液を０℃から５℃に冷却し、〜０．０２ｍｇの粉末状結晶性（−）−ＣＢＤ（３ａ
）を種結晶として入れた。その種結晶を入れた溶液を０℃から５℃で５時間攪拌し、その
後、−１５℃から−２０℃で４８時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体
を冷ヘプタンで洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、４０℃で乾燥させて、（−）
−ＣＢＤ（３ａ）を得た。収量：３９．２ｇ；２２％。その生成物の分析（ＧＣ）は、そ
れが（−）−ＣＢＤ（３ａ）（９７．１％）およびトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１
ａ）（１．４４％）を含有することを示した。３ａの構造を¹Ｈ ＮＭＲ分光分析で確認し
た。分析サンプルは、上で説明したようにヘプタンから粗製３ａの一部を再結晶させるこ
とによって調製した。

融点：６４〜６５℃。

旋光度：［α］_D ²⁰ −１３２°（ｃ＝０．１２、９５％ ＥｔＯＨ）。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）の合成：無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中
の１５．０ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の結晶（−）−ＣＢＤ（３ａ）の溶液を、Ａｒ雰囲気
下、−１０℃で無水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（８．４ｇ、５９
．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１時間かけて１滴ずつ添加した。その混合物を２時間、−
１０℃で攪拌し、氷水（１００ｇ）に注入した。得られた二相混合物を２０分間、０℃で
さらに攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（５０ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム水
溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾
過した。得られた濾液を減圧下、４０℃で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（
１ａ）を黄色の油として得た。収量：１４．９ｇ、９９％。その生成物の分析（ＧＣ）は
、それが８１．９％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を含有することを示した
。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（５０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）、塩化亜鉛（５０．０ｇ、０．３６ｍｏ
ｌ）および無水ジクロロメタン（５１０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間、Ａｒ雰囲気下
で攪拌した。（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（４２．２ｇ、０．２８
ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合
物に、１時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４０分間、４０℃で攪拌し
た。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（３７ｍＬ）中のＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ
（２３．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて１滴ずつ添加した。得られた混合
物を１．５時間、−１０℃で攪拌した。冷水（２５０ｍＬ）を添加し、得られた有機相を
回収し、冷水（１２０ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）および水（１
２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）で乾燥させ、濾過した。得られた
濾液を減圧下で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を褐色の油として得
た。収量：８９．１４ｇ、その油中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ含有率に基づき４
６％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それがトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（
４５．１％）、（−）−Δ⁸−ＴＨＣ（５．０６％）（２ａ）、（−）−Δ⁸−イソ−ＴＨ
Ｃ（１７．６％）、ＣＢＤ（３ａ）（０．７１％）、オリベトール（７．９５％）および
ジアルキル化オリベトール（１０．８重量％）を含有することを示し、トランス−（＋）
−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）は、検出されなかった。

ヘプタン（１２０ｍＬ）中のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ油（２０．０ｇ）の溶液
を１０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で入念に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥させ、濾過した。その後、その得られた濾液を減圧下で濃縮して、第一粗製残留物（１
６．６ｇ）を得、これは、ＨＰＬＣを用いたところ、３８．５重量％のトランス−（−）
−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を含有し、ならびにＧＣを用いたところ、トランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣ（１ａ）（４７．４％）、Δ⁸−ＴＨＣ（２ａ）（８．６％）、Δ⁸−イソ−ＴＨ
Ｃ（１９．６％）、ＣＢＤ（０．５％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化
オリベトール（１０．９％）を含有するものであった。

ヘプタン（２４０ｍＬ）中のその第一粗製残留物（１６．５ｇ）の溶液を、８０％メタ
ノール中の９％ＮａＯＨのアリコート（３ｘ１８０ｍＬ）で抽出した。併せた塩基性メタ
ノール抽出物を２０％クエン酸で約ｐＨ７に酸性化し、ヘプタン（３ｘ９０ｍＬ）で抽出
した。併せた有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。そ
の後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、１３．７ｇの粗製残留物を得、これは、ＨＰＬ
Ｃを用いたところ、４４．０重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有し、ならび
にＧＣを用いたところ、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（５１．８％）、Δ⁸−
ＴＨＣ（２ａ）（１０．０％）、Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（２２．３％）、ＣＢＤ（０．０％
）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１．３％）を含有する
ものであった。

５．１０．トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の
溶液を、−５℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例４からの結晶性（＋）−Ｃ
ＢＤ（３ａ）（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら１時間かけて１滴ず
つ添加した。得られた混合物を１．５時間、−５℃で攪拌した。その混合物を氷（１００
ｇ）と７％ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた有機相を回収し、
水性相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（２０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下、４０℃で濃縮した。
得られた残留物を、ＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００から３：１００（ｖ：ｖ））を溶離
剤として使用するシリカゲル（固定相）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を黄色の油として得た：収量：０．７ｇ。
その粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＧＣ）は、それが９２．６％の純度を
有することを示した。

５．１１．トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（１４．２１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１４．２５ｇ、１０２
．６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１４５ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間、攪
拌した。（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１２．００ｇ、７６．６ｍ
ｏｌ）および無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合
物に、４０℃で１時間かけて１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４０分間、４０℃
で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＢＦ
₃・Ｅｔ₂Ｏ（６．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で１時間かけて１滴ずつ添加し
た。その混合物を３０分間、−１０℃で攪拌した。冷水（５０ｍＬ）を添加し、得られた
二相混合物をさらに２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ５
０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。
その後、有機相を減圧下、４０℃で濃縮し、得られた残留物（２４．８ｇ）を２５℃のｎ
−ヘプタン（１４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１０％ＫＯＨ水溶液（１２４ｍＬ
）、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（１０ｇ）で乾燥させ、濾過した。得られ
た濾液を減圧下、４０℃で濃縮した。その後、得られた残留物（２０．７ｇ）を減圧（０
．１ｍｂａｒ）下で分別蒸留して、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を得た。収
量：１７．１６ｇ、６９％。その生成物の分析（ＧＣ）は、それがトランス−（＋）−Δ
⁹−ＴＨＣ（１ｂ）（４９．２％）、Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（２５．３１％）およびジアルキ
ル化オリベトール（１．２９％）を含有することを示し、トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃ（１ａ）は、検出されなかった。

５．１２．（±）−Δ⁹−ＴＨＣの合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶
液を、−５℃で無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（±）−ＣＢＤ（１．０ｇ、３．２
ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら１時間かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を１
．５時間、−５℃で攪拌した。その後、その混合物を７％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）に添
加した。得られた有機相を回収し、水性相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した
。併せた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。得
られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（固定相）および溶離剤
としてのＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００から２：１００（ｖ：ｖ））を用いるカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを黄色の油として得た。
収量：０．６ｇ、５６％。その（±）−Δ⁹−ＴＨＣ油の分析（ＧＣ）は、それが９２．
６％の純度を有することを示した。その油性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．６ｇ）をヘキサ
ン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を−１５℃で２４時間維持した。得られた混
合物を濾過し、冷ヘキサン（３ｘ１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹
−ＴＨＣをわずかにばら色の結晶として得た。収量：０．４ｇ。融点：６５〜６６℃。

５．１３．（±）−Δ⁹−ＴＨＣのワンポット合成
オリベトール（１１．８４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１１．８７ｇ、８５．
４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間攪拌し
た。（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（５．００ｇ、３２．８４ｍｏｌ
）、実施例１からの（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（５．００ｇ、３
２．８４ｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３７ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトー
ル含有混合物に、４０℃で１時間にわたって１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに４
０分間、４０℃で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１０
ｍＬ）中のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（５．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で１時間
かけて１滴ずつ添加した。その混合物を３０分間、−１０℃で攪拌し、５０ｍＬの冷水を
添加した。得られた二相混合物をさらに２０分間、０℃で攪拌した。得られた有機相を回
収し、冷水（２ｘ５０ｍＬ）、８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０
ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下、４０℃で濃縮した。得られた残留物（２０．５ｇ）
を２５℃のｎ−ヘプタン（１１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で
４０分間、２５℃で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を減圧下、５０
℃で濃縮して、１７．１ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを褐色の油として得た。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ油の一部（２．４ｇ）を最小限の量のヘプタンに溶解し
、１本のシリンダー（５０ｍｍｘ２１０ｍｍのＬＵＮＡ ＣＭ １０μｍ；負荷容量 ６０
０ｍｇ；溶離剤：ｎ−ヘプタン）でのＭｅｒｃｋ−Ｋｎａｕｅｒ ＰＰ Ｋ−１８００
分取クロマトグラフを用いるシングルパスでのクロマトグラフィーによって精製した。（
±）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下、４０℃で濃縮して、（±）−Δ⁹−Ｔ
ＨＣ（１）を得た。収量：１．１ｇ。その生成物の分析（ＧＣ）は、それが（±）−Δ⁹
−ＴＨＣ（１）（９１．２７％）、イソ−Δ⁸−ＴＨＣ（１．８７％）およびΔ⁸−ＴＨＣ
（１．０８％）を含有することを示した。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
オリベトール（１５．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１５．０ｇ、１０８ｍｍ
ｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物を、４０℃で１時間攪拌した。
（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１２．７ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）お
よび無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）の溶液を、その攪拌オリベトール含有混合物に、４
０℃で１時間にわたって１滴ずつ添加し、得られた混合物をさらに０．５０時間、４０℃
で攪拌した。その混合物を−１０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のＢＦ
₃・Ｅｔ₂Ｏ（７．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、その混合物に、−１０℃で１時間
にわたって１滴ずつ添加した。その混合物を０．５０時間、−１０℃で攪拌し、８０ｍＬ
の冷水を攪拌しながら添加して、二相混合物を形成した。有機相を回収し、冷水（８０ｍ
Ｌ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機
相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、２８．５ｇの第
一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物を得た。その残留物の分析は、それが、ＨＰＬＣを用
いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（３０．３％）を含有し、ならびにＧＣを用いたとこ
ろ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（４５．２％）、Δ⁸−ＴＨＣ（３．２％）、（±）−Δ⁸−イ
ソ−ＴＨＣ（１７．３％）、ＣＢＤ（４．０％）、オリベトール（８．３％）およびジア
ルキル化オリベトール（１１．７％）を含有することを示した。

その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の一部（２８．５ｇ）をヘプタン（１６５ｍ
Ｌ）に溶解し、得られた溶液を１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗
浄した。その後、その有機溶液を共沸蒸留により乾燥させ、減圧下で濃縮して、第二粗製
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物を得た。収量：２３．５ｇ、３７．６％。その第二粗製（±
）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の分析は、それが、ＨＰＬＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃ（３７．６％）を含有し、ならびにＧＣを用いたところ、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（５０
．７％）、Δ⁸−ＴＨＣ（３．８％）、（±）−Δ⁸−イソ−ＴＨＣ（１９．６％）、ＣＢ
Ｄ（４．４％）、オリベトール（０．０％）およびジアルキル化オリベトール（１２．８
％）を含有することを示した。

５．１５．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの粗
原料の混合物からの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オー
ルを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、
粗製第二（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の調製について実施例１４において説明したとおり
に調製した。得られた粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それ
が、４１．４重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣは、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オー
ルを（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用したことを除き、
粗製第二（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物の調製について実施例１４において説明したとおり
に調製した。得られた粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それ
が、３７．５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

前記粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（２４．３ｇ；１０．０ｇのトランス−（−
）−Δ⁹−ＴＨＣ）およびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２６．７ｇ；１０．０ｇのト
ランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ）を２５℃のヘプタン（４２５ｍＬ）に溶解した。得られ
た溶液を２ｘ１８０ｍＬの９％ＮａＯＨ水溶液：メタノール（２０：８０（ｖ：ｖ））の
溶液と混合した。メタノール相を併せ、そのｐＨが約７になるまで、０℃から約５℃の１
０％クエン酸で処理した。ヘプタン（２９０ｍＬ）を添加し、得られた有機相を水で洗浄
した。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し
て、４１．８ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを褐色の油として得た。その粗製（±）−Δ⁹
−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが４８％の純度を有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（４１．８ｇ）をヘプタン（８５ｍＬ）に溶解し、得ら
れた溶液を０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１００ｍｇ）を種結晶として入
れた。得られた混合物を１２時間、−１５℃にさらに冷却し、濾過した。得られた固体を
冷ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを白
色結晶質固体として得た。収量：８．７ｇ、４３％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、
それが９６．５％の純度を有することを示した。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣは、２
５℃で少なくとも３日後、白色のままであった。

５．１６．（±）−Δ⁸−ＴＨＣからの（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノールの調製：実施例５からの
粗製（±）−Δ⁸−ＴＨＣ（１５．６ｇ；９．６３ｇの（±）−Δ⁸−ＴＨＣ）、塩化亜鉛
（４．６６ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３１０ｍＬ）の混合物
を０．５時間、２５℃、Ａｒ雰囲気下で攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、気体塩化
水素でその混合物を１．５時間、バブリングした。その混合物を氷浴（１５０ｇ）に注入
し、得られた二相混合物を１時間、０から５℃で攪拌した。有機相を回収し、冷水（２ｘ
１００ｍＬ）、８％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄
した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄（１５ｇ）で乾燥させ、濾過した。その後、その得られた
濾液を減圧下、３０℃で濃縮した。得られた残留物（１６．３ｇ）をｎ−ヘプタン（３３
ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビ
ノール（０．０１ｇ）を種結晶として入れた。その後、その得られた混合物を０℃で５時
間攪拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で６０時間攪拌した。その混合物を濾過し、得ら
れた固体を冷ｎ−ヘプタン（１４ｍＬ）で洗浄した。その後、その固体を減圧下、５０℃
で乾燥させて、（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノールを得た。収
量：５．７ｇ；３２．７％。その（±）−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビ
ノールの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９５．２％の純度を有することを示した。ヘプタン
から再結晶させた分析サンプルは、８９〜９０℃の融点を有した。その分析サンプルの純
度（ＨＰＬＣ）は、９９．６％であった。

旋光度：［α］_D ²⁰ ０．０°（ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲは、構造と一致した。

¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １３．９、１９．１、２２．４、２４．２、２７．６、
３０．４、３１．３、３１．５、３４．１、３５．３、４２．０、４４．８、４８．７、
７２．６、７６．７、１０７．７、１０８．９、１１０．０、１４２．８、１５４．５、
１５５．０。

その結晶性（±）−９β−Ｃｌ−ＨＨＣの粉末Ｘ線回折図は、約７．５、１１．２、１
３．３、１４．９、１５．４、１５．９、１９．４、１９．７、２０．０および２２．５
での回折角２θで表される特性ピークを有した。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製：カリウム−ｔｅｒｔ−アミレート（６．６ｇ）、（±）
−９−クロロ−トランス−ヘキサヒドロカンナビノール（５．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）
および無水トルエン（２８０ｍＬ）の混合物を７５分間、６５℃で攪拌した。その混合物
を２５℃に冷却し、氷水（１００ｇ）に注入した。得られた有機相を回収し、冷水（２ｘ
１００ｍＬ）、７％重炭酸ナトリウム、および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その後
、有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物（５．３５ｇ
）をｎ−ヘプタン（３．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．
０１ｇ）を種結晶として入れた。得られた混合物を０℃で５時間攪拌し、−１５℃に冷却
し、−１５℃で６０時間攪拌した。その混合物を濾過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタン
（４ｍｌ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、５０℃で乾燥させて、（±）−
Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：３．３ｇ、６４．７％。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、
それが９７．２３％の純度を有することを示した。

５．１７．（±）−Δ⁹−ＴＨＣの精製
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートの調製：実施例１４の第二粗製
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ残留物（２０．０ｇ；７．５２ｇの（±）−Δ⁹−ＴＨＣ）、塩化３
−ニトロベンゼンスルホニル（１４．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９
．７ｇ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。その
後、その得られた混合物を冷水（２００ｍＬ）で処理した。得られた有機相を回収し、１
０％ ＨＣｌ（８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）そして
水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。その後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。
得られた濾液を減圧下で濃縮して、２５．８ｇの第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニト
ロベンゼンスルホネート残留物を得た。その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホネート残留物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが４２．９重量％の純度を有する
ことを示した。

その第一粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物を５０℃の
イソプロパノール（９５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温に冷却し、粉末状結晶性
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートを種結晶として入れ、０℃に冷却
し、１２時間、０℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（
６５ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、１０．３ｇの第二
粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物を黄色の固体として得
た。その第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート残留物の分析（
ＨＰＬＣ）は、それが７９．１％の純度を有することを示した。

その第二粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネート（１０．０ｇ）を
ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、１０ｃｍ ヴィグロウカラム（V
igreux column）および添加口を装備した蒸留ポットに添加した。その後、その蒸留ポッ
ト内容を蒸留し、この間、その添加口を通してイソプロパノール（４０ｍＬ）をその混合
物に連続的に１滴ずつ添加した。カラムヘッドにおける蒸気温度が８２．４℃に達したと
き、蒸留を停止させた。蒸留ポットの内容物をその中で０℃から５℃に冷却し、得られた
懸濁液を１２時間、０℃から約５℃で攪拌した。その懸濁液を濾過し、得られた固体を冷
ヘプタン（２２ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、結晶性
（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホネートを得た。収量：７．０ｇ、５９％
。生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．０％の純度を有することを示した。

融点：１０５〜１０７℃。

粉末Ｘ線回折図：約９．３、１０．６、１２．５、１５．２、１８．７、１９．３、２
１．２および２２．９で観察された、回折角２θで表される特性ピーク。

（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製：結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスル
ホネート（４．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５０％ ＮａＯＨ（５．３ｇ）およびメタノー
ル（１１０ｍＬ）の混合物を５０℃で約１〜２時間攪拌し、その後、室温に冷却した。そ
の後、その冷却した混合物を冷水（１ｘ１５０ｍＬ）で処理し、その後、そのｐＨが約７
になるまで１０％ ＨＣｌで処理した。得られた混合物をヘプタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽
出し、併せた有機抽出物を７％ ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗
浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過した。その後、得られた濾液を減圧下で濃
縮して、２．５ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。その粗生成物の分析（ＨＰＬＣ）
は、それが９２．６重量％の（±）−Δ⁹−ＴＨＣを含有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを４０℃のヘプタン（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶
液を０℃に冷却し、粉末状結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを種結晶として入れ、１２時間、
−１５℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を冷ヘプタン（３．５ｍＬ
）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下で乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣをオ
フホワイトの結晶として得た。収量：２．１ｇ、７４％。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃは、２５℃で、空気および実験室の照明のもとで安定であった。その生成物の分析（Ｈ
ＰＬＣ）は、それが９９．０％の純度を有することを示した。ヘキサンから再結晶させた
分析サンプルは、６５〜６６℃の融点を有した。

旋光度：［α］_D ²⁰ ０．０°（ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ₃）。

¹Ｈ ＮＭＲ：生成物のスペクトルは、構造と一致した。

５．１８．トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣから
の（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）（１０ｇ；９３．５％の純度に基づいて９．
３５ｇのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ）、実施例１１からのトランス−（＋）−Δ⁹−
ＴＨＣ（１ｂ）（１７．０ｇ；４９．２％の純度に基づいて８．３６ｇ）およびヘプタン
（２８ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．０２ｇ）を種結晶とし
て入れ、５時間、０℃で攪拌した。得られた混合物を−１５℃に冷却し、さらに４８時間
、−１５℃で攪拌した。その混合物を濾過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）
で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３５℃で乾燥させて、粗製（±）−Δ⁹−
ＴＨＣを得た。収量：１１．４ｇ、６８％。その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰ
ＬＣ）は、それが９３．６％の純度を有することを示した。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１１．２ｇ）を５０℃のヘプタン（１５ｇ）に溶解し
、その混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、−
１５℃に冷却し、さらに４８時間、−１５℃で攪拌した。その混合物を濾過し、得られた
結晶質固体を冷ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３
５℃で乾燥させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：９．２ｇ、８２％。その
結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰＬＣ）は、それが９７．７％の純度を有するこ
とを示した。

結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２．７０ｇ；９４．３％の純度に基づいて２．５５ｇのトラン
ス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ）（実施例２１で説明するような結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの
エナンチオ選択的クロマトグラフィーから得たもの）および実施例９からのトランス−（
−）−Δ⁹−ＴＨＣ（３．３６ｇ；８２．２％の純度に基づいて２．７６ｇのトランス−
（−）−Δ⁹−ＴＨＣ）をヘプタン（９．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷
却し、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（０．０１ｇ）を種結晶として入れた。得られた混合
物を５時間、０℃で、そして７２時間、−１５℃で攪拌した。得られた混合物を濾過し、
得られた固体を冷ヘプタン（８ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固体を減圧下、３５
℃で乾燥させて、結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。収量：４．４ｇ、７９．７％。そ
の生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９８．７％の純度を有することを示した。

５．２０．結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの調製
実施例９および１１でそれぞれ説明したプロセスにより、粗製トランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣおよび粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを調製した。６５ｍＬのヘプタン中
の粗製トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（２７．７ｇ；１０．０ｇのトランス−（−）−
Δ⁹−ＴＨＣを含有）および粗製トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（２４．３ｇ；１０．０
ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有），５０％およびヘプタン（３１５ｍＬ）を
、５０％苛性アルカリ(caustic)（３３ｇ）、水（１６．５ｍＬ）およびメタノール（１
９０ｍＬ）を含有するメタノール−苛性アルカリ溶液と、２０分間、２５℃で混合した。
得られた紫色のメタノール−苛性アルカリ（下）相を回収し、有機相を、５０％苛性アル
カリ（３３ｇ）、水（１６．５ｍＬ）およびメタノール（１９０ｍＬ）を含有するメタノ
ール−苛性アルカリ溶液と、２０分間、２５℃で再び混合した。得られたメタノール−苛
性アルカリ相を回収し、併せたメタノール−苛性アルカリ相を、水中のクエン酸の１０％
溶液（５４５ｇ）で、ゆっくりと処理した。その後、得られた黄色の混合物をヘプタン（
２００ｇ）で抽出した。得られた有機相を回収し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を共沸蒸留によって乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。得られた赤色の油（４１．７６ｇ）をヘプタン（５７ｇ）に溶解し、０℃に冷却し、
１００ｍｇの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣを種結晶として入れた。得られた混合物を−１
５℃に冷却し、−１５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を吸引濾過し、固体を冷ヘ
プタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた黄色の固体を吸引しながら放置して乾燥さ
せて、１２．４５ｇの粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣを得た。

その粗製（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（１２．４５ｇ）を５０℃のヘプタン（２５ｍＬ）に溶
解し、得られた溶液を２〜３時間、−１０℃に冷却した。得られた混合物を吸引濾過し、
固体を３回、冷ヘプタン（１０、１０および２０ｍＬ）で洗浄した。その後、それらの固
体を吸引しながら放置して乾燥させて、（±）−Δ⁹−ＴＨＣを白色の結晶として得た。
収量：８．７０ｇ；収率１４％（オリベトールに基づく）；（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよび
（＋）−Δ⁹−ＴＨＣに基づき収率４４％。その結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣの分析（ＨＰ
ＬＣ）は、それが９６．４５％の純度を有することを示した。

５．２１．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス
−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）２０μｍ キラル（日本、
東京のダイセル化学工業株式会社）（負荷容量 １注入あたり５００ｍｇ、２２８ｎｍで
のＵＶ）および移動相としてｎ−ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））を
２０℃から２５℃で、２００ｍＬ／分の流量で用いる、Ｍｅｒｃｋ カラム（２１０ｘ５
０ｍｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（２．００ｇ
、純度９７．７％）を溶離した。トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣのみが観察された画分
を併せ、３５℃から４０℃でロータリーエバポレーターを使用して揮発成分を除去して、
トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を得た。収量：０．８９ｇ；８９％。その生成
物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが少なくとも９９．９％の純度であることを示し、すなわ
ち、他のカンナビノイドは、検出されなかった。

５．２２．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス
−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
実施例１５からの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（３．８ｇ）を８ｍＬのヘプタン：２−
プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））混合物に溶解した。得られた溶液を、Ｃｈｉｒａｌ
ｐａｋ（登録商標）ＡＤ キラル誘導体化シリカ（ペンシルバニア州、エクストンのＣｈ
ｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）を充填した２インチ ステンレス鋼「
ロード・アンド・ロック（Load and Lock）」カラム（Ｖａｒｉａｎ）に注入した。溶離
は、イソクラティック条件下、ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の溶
液で、約２５℃の温度および２５０ｍＬの溶出液／分の流量で行った。溶出液中の化合物
の検出は、２３５ｎｍでのＵＶ吸収により行った。

トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣが最初に溶出し、併せたトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨ
Ｃ溶出液を減圧下で濃縮して、１．５ｇのトランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ｂ）を赤
みを帯びた黄色の油として得た。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣは、トランス−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの後に溶出し、併
せたトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ溶出液を減圧下で濃縮して、トランス−（−）−Δ⁹
−ＴＨＣ（１ａ）を、濃稠で粘稠な赤みを帯びた黄色の油として得た。収量：１．４ｇ。
そのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．４％の
純度を有することを示した。

２３．３．（±）−Δ⁹−ＴＨＣからのトランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣおよびトランス
−（＋）−Δ⁹−ＴＨＣの分割
実施例１３からの結晶性（±）−Δ⁹−ＴＨＣ（約２．０ｇ）を約２６ｍＬの９５：５
ヘプタン：ＩＰＡ（ｖ：ｖ）混合物に溶解して、１０重量％溶液を得た。その１０％溶液
の一部（約５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ キラル誘導体化シ
リカ（日本、東京のダイセル化学工業株式会社）を充填した２２０ｘ５０ｍｍ ステンレ
ス鋼カラム（Ｍｅｒｃｋ）に注入した。溶離は、イソクラティック条件下、ヘプタン：２
−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））溶媒の溶液で、約２５℃で、および２００ｍＬの
溶出液／分の流量で行った。溶出液中の生成物の検出は、２２８ｎｍでのＵＶ吸収により
行った。その１０％溶液の残りの部分の溶離は、約３ｘ５ｇ サンプルを用い、上で説明
したとおりに行った。

（＋）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して、（＋）−Δ⁹−ＴＨＣ
を、赤みを帯びた黄色の油として得た。収量：１．０ｇ。その油の分析（ＨＰＬＣ）は、
それが９７．０％の純度を有することを示した。

トランス−（−）−Δ⁹−ＴＨＣを含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して、トランス
−（−）−Δ⁹−ＴＨＣ（１ａ）を、濃稠で粘稠な赤みを帯びた黄色の油として得た。収
量：１．０ｇ。その生成物の分析（ＨＰＬＣ）は、それが９９．９％の純度を有すること
を示した。

その生成物を冷凍庫で保管し、光および酸素から保護した。

本発明の幾つかの態様の例証を意図する上記実施例に開示した特定の実施形態によって
本発明の範囲が限定されることはなく、ならびに機能的に等価であるあらゆる実施形態が
、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示したものおよび説明したものに加え
て、本発明の様々な変形が、当業者には明らかになることだろう。それらは、添付の特許
請求の範囲内に入ると解釈する。

多数の参考文献を引用したが、それらの全開示が、本明細書に参考として組み込まれる
。

Claims (30)

1. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール及びトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有する組成物から不純物を除去する方法であって、
   （a）（i）非極性有機溶媒を含む第一有機相と、（ii）前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成する段階、
   （ｂ）前記第一有機相から、前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有する前記アルコール−苛性アルカリ相を分離する段階、及び
   （c）前記アルコール−苛性アルカリ相と酸とを反応させて酸処理アルコール相を形成する段階を含む、前記除去方法。
2. （d）前記酸処理アルコール相と第二水不混和性有機溶媒とを接触させて、（i）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む第二有機相及び（ii）酸処理アルコール相を形成する段階を更に含む、請求項１に記載の除去方法。
3. （e）前記酸処理アルコール相から前記第二有機相を分離する段階を更に含む、請求項２に記載の除去方法。
4. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたはトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有する組成物から不純物を除去する方法であって、
   （a）（i）非極性有機溶媒を含む第一有機相と、（ii）前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成する段階、
   （ｂ）前記第一有機相から、前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含有する前記アルコール−苛性アルカリ相を分離する段階、及び
   （c）前記アルコール−苛性アルカリ相と酸とを反応させて酸処理アルコール相を形成する段階を含む、前記除去方法。
5. （d）前記酸処理アルコール相と第二水不混和性有機溶媒とを接触させて、（i）前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含む第二有機相及び（ii）酸処理アルコール相を形成する段階を更に含む、請求項４に記載の除去方法。
6. （e）前記酸処理アルコール相から前記第二有機相を分離する段階を更に含む、請求項５に記載の除去方法。
7. 前記酸がクエン酸または酢酸である、請求項１から６のいずれかに記載の除去方法。
8. 前記酸が５から９のｐＨを達成するのに十分な量で添加される、請求項１から７のいずれかに記載の除去方法。
9. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
   前記第一組成物が、
   （ａ）請求項１から３のいずれかに記載の方法を実施する段階；
   （ｂ）得られた前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有する相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離する段階；及び
   （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール及び前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを接触させて、第一組成物を形成する段階によって得られたものである、前記製造方法。
10. トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （ａ）請求項４から６のいずれかに記載の方法を実施する段階；
    （ｂ）得られた前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有する相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離する段階；及び
    （ｃ）段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを接触させて、第一組成物を形成する段階によって得られたものである、前記製造方法。
11. 段階（ｃ）において、段階（ｂ）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールまたは前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールのエナンチオマーが添加される、請求項１０に記載の製造方法。
12. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （１）（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールに転化し、（＋）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールに転化する段階；
    （２）段階（１）で得られた粗製トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール及び粗製トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを混合する段階；
    （３）（i）第一有機相と、（ii）段階（２）で得られた混合物を含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成する段階；
    （４）得られた前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有する相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離する段階；及び
    （５）段階（４）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを接触させて、第一組成物を形成する段階によって得られたものである、前記製造方法。
13. （−）−リモネンオキシドから（−）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを調製し、（＋）−リモネンオキシドから（＋）−シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを調製する段階を更に含む、請求項１２に記載の製造方法。
14. 段階（１）が、酸触媒及び脱水剤の存在下で前記シス−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールとオリベトールとを反応させることによって実施される、請求項１２または１３に記載の製造方法。
15. 前記酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１４に記載の製造方法。
16. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （１）無水条件下、不活性溶媒中で（−）−カンナビジオールとルイス酸とを反応させ、無水条件下、不活性溶媒中で（＋）−カンナビジオールとルイス酸とを反応させる段階、
    （２）段階（１）で得られた粗製トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール及び粗製トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを混合する段階、
    （３）（i）第一有機相と、（ii）段階（２）で得られた混合物を含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成する段階、
    （４）得られた前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有する相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離する段階、及び
    （５）段階（４）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを接触させて、第一組成物を形成する段階によって得られたものである、前記製造方法。
17. 前記ルイス酸がＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏである、請求項１６に記載の製造方法。
18. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび非極性有機溶媒を含む第一組成物から、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを晶出させて、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを生じさせることを含む、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
    前記第一組成物が、
    （１）（−）−Δ⁸−テトラヒドロカンナビノールとＨＣｌとを反応させ、その後に脱塩化水素を行う、及び（＋）−Δ⁸−テトラヒドロカンナビノールとＨＣｌとを反応させ、その後に脱塩化水素を行う段階、
    （２）段階（１）で得られた粗製トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール及び粗製トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを混合する段階、
    （３）（i）第一有機相と、（ii）段階（２）で得られた混合物を含有するアルコール−苛性アルカリ相とを含む、二相組成物を形成する段階、
    （４）得られた前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを含有する相から前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールを分離する段階、及び
    （５）段階（４）からの前記トランス−（−）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールおよび前記トランス−（＋）−Δ ⁹ −テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを接触させて、第一組成物を形成する段階によって得られたものである、前記製造方法。
19. （±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物をもたらすことを含む、トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物の調製方法、または
    （±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよび溶出溶媒を含む組成物をキラル固定相で分離させて、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物をもたらすことを含む、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール組成物の調製方法であって、
    前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールから得られ、該結晶性（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが請求項９から１８のいずれかに記載の方法によって得られたものである、前記方法。
20. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．７５から１．２５モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項９から１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．９から１．１モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．９５から１．０５モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項２０に記載の方法。
23. 前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、１モル当量で、前記第一組成物中に存在する、請求項２０に記載の方法。
24. 前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９５重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項９から２３のいずれかに記載の方法。
25. 前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９８重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記（±）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、カンナビノイドの総量を基準にして、少なくとも９９重量％のトランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールを含む、請求項２４に記載の方法。
27. 前記非極性有機溶媒が、直鎖または分枝鎖（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂肪族炭化水素、（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）脂環式炭化水素、またはこれらのいずれかの混合物である、請求項９から２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記直鎖または分枝鎖炭化水素が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、またはこれらのいずれかの混合物である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記直鎖または分枝鎖炭化水素が、ｎ−ヘプタンである、請求項２８に記載の方法。
30. トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール、水不混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水およびアルカリ金属水酸化物を含む組成物であって、前記トランス−（−）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールが、トランス−（＋）−Δ⁹−テトラヒドロカンナビノールのモル当量あたり、０．７５から１．２５モル当量で存在する、前記組成物。