CN102151259A

CN102151259A - 纯化反-(-)-δ9-四氢大麻酚和反-(+)-δ9-四氢大麻酚的方法

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Publication number: CN102151259A
Application number: CN2011100402792A
Authority: CN
Inventors: 阿里耶·L·古特曼; 根纳季·A·尼斯涅维奇; 伊戈·鲁赫马; 博里斯·季申; 玛丽娜·埃廷格尔; 伊琳娜·费多特夫; 博里斯·佩尔西科夫; 兰·坎诺卡尔
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2004-11-22
Filing date: 2005-11-18
Publication date: 2011-08-17
Also published as: MX2007006104A; US9278083B2; HK1109058A1; CY1111471T1; AU2010200227A1; UA88491C2; HK1159500A1; AR054989A1; EA012299B1; US20150126596A1; SI2356987T1; ES2566480T3; NO20072964L; PT2289509E; KR20070086529A; JP5048448B2; ES2556802T3; WO2006053766A1; NO331831B1; JP4995728B2

Abstract

本文公开了制备反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法。在一个实施方案中，通过使包含(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物在手性固定相上分离以提供基于反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的总量包含至少约99wt％反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物来制备反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物。本发明还涉及治疗和预防例如疼痛的病症的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的含有基于大麻类物质的总量至少约98％纯度的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

Description

纯化反-(-)-Δ<sup>9</sup>-四氢大麻酚和反-(+)-Δ<sup>9</sup>-四氢大麻酚的方法

本申请是中国专利申请号200580039802.2的分案申请，原申请是2005年1月18日提交的国际申请PCT/EP2005/012378的中国国家阶段申请。

1.技术领域

本发明涉及纯化反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法；包含纯化形式的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物；和包括给需要的患者施用纯化形式的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的治疗或预防例如疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻的病症的方法。

2.背景技术

(-)-6a，10a-反-Δ⁹-四氢大麻酚(“(-)-Δ⁹-THC”)是与大麻相关的止吐作用的主要原因(S.E.Sallen et al.，N.Engl.J.Med.302：135(1980)；A.E.Chang et al.，Cancer 47：1746(1981)；和D.S.Poster et al.，J.Am.Med.Asso.245：2047(1981))。据报导，分别是(±)-Δ⁹-THC的反-(-)-和(+)-对映异构体的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC对治疗疼痛有用，而反-(-)-Δ⁹-THC比反-(+)-Δ⁹-THC更有效(例如见，G.Jones et al.，Biochem.Pharmacol.23：439(1974)；S.H.Roth，Can.J.Physiol.Pharmacol.56：968(1978)；B.R.Martin et al.，Life Sciences 29：565(1981)；M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.34：823(1988)；和M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.40：547(1991))。据报导，反-(-)-Δ⁹-THC是有用的止吐药，用以减轻接受化学疗法的患者的恶心和呕吐，并且用以刺激遭受HIV感染症状患者的体重增加(见Plasse的美国专利No.6,703,418B2)。合成的反-(-)-Δ⁹-THC(“屈大麻酚(dronabinol)”)在芝麻油中的胶囊化制剂目前由Unimed Pharmaceuticals，Inc.以商品名Marinol

出售，剂量强度为2.5、5和10mg。

反-(-)-Δ⁹-THC可以从大麻粉中提取(见Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93：217(1971)；和Elsohly et al.的美国专利No.6,365,416 B1)。然而，大麻粉中反-(-)-Δ⁹-THC的浓度根据来源仅为约1～5％，甚至提取后也如此，必须从其它杂质例如大麻类异构体中分离反-(-)-Δ⁹-THC。

R.F.Turk et al.，J.Pharm.Pharmac.23：190-195(1971)描述了从印度大麻中分离反-(-)-Δ⁹-THC的方法，但是产物包含不确定量的THC羧基前体。

下面的段落涉及目的在于制备反-(-)-Δ⁹-THC或(±)-Δ⁹-THC的已知方法：

Petrizilka的美国专利No.3,560,528描述了(+)-对

-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇(olivetol)在对甲苯磺酸一水合物(“PTSA·H₂O”)或三氟乙酸的存在下在回流的苯中反应以提供(-)-Δ⁸-THC，通过加入HCl然后脱去氯化氢可以将它转换为反-(-)-Δ⁹-THC(见Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.89：4553(1967)；和R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。

Razdan et al.的美国专利No.4,025,516描述了在过量非碱性脱水剂和酸性催化剂存在下，在惰性有机溶剂中的顺/反-(+)-对

-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇混合物的反应，以形成反-(-)-Δ⁹-THC；这个专利记载了(-)-大麻二酚(“(-)-CBD”)或(-)-异常-CBD(“(-)-abn-CBD”)与路易斯酸例如三氟化硼乙醚(“BF₃·Et₂O”)在惰性溶剂中在无水条件下反应，形成反-(-)-Δ⁹-THC。

R.K.Razdan et al.，J.Am.Chem.Soc.96：5860(1974)描述了顺/反-(+)-对

-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇的混合物在1％BF₃·Et₂O、二氯甲烷和无水硫酸镁存在下反应，以形成反-(-)-Δ⁹-THC。

Olsen et al.的美国专利No.4,381,399描述了从粗制的合成混合物中分离反-(-)-Δ⁹-THC的方法，所述方法包括酯化所述粗制混合物，分离得到的反-(-)-Δ⁹-THC酯，水解所述酯并且减压蒸馏反-(-)-Δ⁹-THC。

K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967)描述了用NaOH的甲醇水溶液水解(±)-1-间硝基苯磺酸酯-6a，10a-反-Δ⁹-四氢大麻酚，以提供(±)-Δ⁹-THC，其随后从己烷中结晶。

E.G.Taylor et al.，J.Am.Chem.Soc.88：367(1966)描述了柠檬醛与油橄榄醇在酸化乙醇中的反应，形成(±)-Δ⁹-THC，产率约35％。

S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A 654：53-64(1993)描述了从包含等摩尔量反-(-)-和(+)-对映异构体的组合物中拆分反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的方法。

尽管存在所述方法，仍然需要制备纯的或基本上纯形式的反-(-)-Δ⁹-THC的改进方法。

本申请第二部分引用的参考文献并不是承认所述参考文献是本申请的现有技术。

3.发明内容

本发明涉及制备包含反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法。

一个实施方案中，本发明涉及制备基于大麻类物质(cannabinoids)的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物的方法。

另一个实施方案中，本发明涉及制备包含反-(-)-Δ⁹-THC的组合物的方法，所述方法包括：

将包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(-)-Δ⁹-THC组合物，其中(±)-Δ⁹-THC得自结晶的(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备反-(-)-Δ⁹-THC组合物的方法，所述方法包括：

将包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的总量包含至少98wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物；

其中，通过从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC，以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC和液相，从而获得(±)-Δ⁹-THC。

本发明还涉及制备基于大麻类物质总量包含至少约98wt％反-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法。

一个实施方案中，本发明涉及制备包含反-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法，所述方法包括：

将包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(+)-Δ⁹-THC组合物，其中(±)-Δ⁹-THC得自结晶的(±)-Δ⁹-THC。

另一个实施方案中，本发明涉及制备反-(+)-Δ⁹-THC组合物的方法，所述方法包括：

将包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(+)-Δ⁹-THC和反-(-)-Δ⁹-THC的总量包含至少约98wt％反-(+)-Δ⁹-THC的反-(+)-Δ⁹-THC组合物；

其中，通过从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC和液相，从而得到(±)-Δ⁹-THC。

本发明还涉及包含或反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。

一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物。

另一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。

本发明还涉及包含反-(-)-Δ⁹-THC的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的药物组合物。

本发明进一步还涉及治疗和预防病症例如呕吐、体重减轻或食欲不振的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的组合物，所述组合物基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。

通过参考下面的详细描述和示例性实施例可以更全面地理解本发明，所述实施例举例说明本发明的非限制性实施方案。

4.具体实施方式

4.1.实义

本文使用的一般术语“Δ⁹-THC”指的是反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC、(±)-Δ⁹-THC或其任何混合物。

反-(-)-Δ⁹-THC具有式(1a)的结构：

反-(+)-Δ⁹-THC具有式(1b)的结构：

本文使用的一般术语“Δ⁸-THC”指的是(-)-Δ⁸-THC、(+)-Δ⁸-THC、(±)-Δ⁸-THC或其任何混合物。

(-)-Δ⁸-THC具有式(2a)的结构：

(+)-Δ⁸-THC具有式(2b)的结构：

本文使用的一般术语“CBD”指的是(-)-CBD、(+)-CBD、(±)-CBD、或其任何混合物。

(-)-CBD具有式(3a)的结构：

(3a)

(+)-CBD具有式(3b)的结构：

本文使用的一般术语“CBD-双-1，3-(3，5-二硝基苯甲酸酯)”指的是(-)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)、(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)、(±)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)、或其任何混合物。

(-)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4a)的结构：

其中R是-C(O)(3，5-C₆H₃(NO₂)₂)。

(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4b)的结构：

其中R是-C(O)(3，5-C₆H₃(NO₂)₂)。

本文使用的一般术语“反-Δ⁹-THC羧酸”指的是反-(-)-Δ⁹-THC羧酸、反-(+)-Δ⁹-THC羧酸、反-(±)-Δ⁹-THC羧酸、或其任何混合物。

反-(-)-Δ⁹-THC羧酸具有式(5a)的结构：

反-(+)-Δ⁹-THC羧酸具有式(5b)的羧酸：

术语“卤化物”指的是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。

术语“-卤”表示-F、-Cl、-Br或-I。

术语“-(C₁-C₄)烷基”表示含有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃。代表性的饱和直链-(C₁-C₄)烷基是-甲基、-乙基、-正丙基或-正丁基。代表性的饱和支链-(C₁-C₄)烷基是-异丙基、-仲丁基、-异丁基和-叔丁基。

短语“无水有机溶剂”除非本文另有定义表示含有少于约0.01wt％水和有机溶剂总量的水的有机溶剂。

术语“大麻酚”指的是包含反-Δ⁹-THC和顺-Δ⁹-THC的Δ⁹-THC；分子式为C₂₁H₃₀O₂的Δ⁹-THC的结构异构体，其包括Δ⁸-THC、(-)-Δ⁸-异-THC和(+)-Δ⁸-异-THC；大麻醇和分子式为C₂₁H₂₈O₂的大麻醇的结构异构体；Δ⁹-THC-羧酸；包含CBD、abn-CBD、(+)-abn-CBD、油橄榄醇、(+)-对

-2，8-二烯-1-醇和(-)-对-2，8-二烯-1-醇的Δ⁹-THC前体；其盐；及其衍生物，包括酸、醚、酯、胺等。

除非本文另外规定，短语“大麻类物质杂质”表示除了反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC之外的大麻类物质。

除非本文另外规定，一般术语“Δ⁹-THC-羧酸”表示(-)-Δ⁹-THC-羧酸、(+)-Δ⁹-THC-羧酸、或(±)-THC-羧酸。

本文使用的短语“结晶的(±)-Δ⁹-THC”表示固体形式的Δ⁹-THC，其包含约等摩尔量的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC并且反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的量基于大麻类物质的总量为至少约95wt％。本文使用的术语“患者”表示动物，包括但不限于例如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等动物，更优选哺乳动物，最优选人。

4.2.纯化反-(-)-Δ ⁹ -THC的方法

如上所述，本发明涉及制备基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法。

在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC组合物，其中(±)-Δ⁹-THC得自结晶的(±)-Δ⁹-THC。不受理论限制，申请人认为，在将反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC形成结晶的(±)-Δ⁹-THC时，典型地存在于Δ⁹-THC组合物中的大麻类物质杂质，如果没有彻底地除去那么基本上被除去。随后在手性固定相上用洗脱溶剂拆分得自结晶的(±)-Δ⁹-THC的(±)-Δ⁹-THC，提供基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及制备包含反-(-)-Δ⁹-THC的组合物的方法，所述方法包括：

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(-)-Δ⁹-THC组合物，其中(±)-Δ⁹-THC得自结晶的(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备包含反-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法，所述方法包括：

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(+)-Δ⁹-THC组合物，其中(±)-Δ⁹-THC得自结晶的(±)-Δ⁹-THC。

用于本发明的结晶(±)-Δ⁹-THC可以通过已知的或后来开发的方法得到。例如，得到结晶的(±)-Δ⁹-THC的非限制性方法包括从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶，以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC，如下面4.3段所述。

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物，以提供基于反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物；

其中，通过从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶(±)-Δ⁹-THC和液相，从而获得(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备反-(+)-Δ⁹-THC组合物的方法，所述方法包括：

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的组合物，以提供基于反-(+)-Δ⁹-THC和反-(-)-Δ⁹-THC的总量包含至少约98wt％反-(+)-Δ⁹-THC的反-(+)-Δ⁹-THC组合物；

其中，通过从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC和液相，从而获得(±)-Δ⁹-THC。

可以通过第4.3部分描述的方法得到用于获得结晶(±)-Δ⁹-THC的包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。

4.3.结晶步骤

如上所述，在一个实施方案中，通过从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC(“结晶步骤”)以提供结晶(±)-Δ⁹-THC和液相，从而得到结晶的(±)-Δ⁹-THC。可以通过任何已知的或后来开发的方法得到用于结晶步骤的包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物。

例如，可以通过将适量的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC与非极性有机溶剂接触来获得结晶的(±)-Δ⁹-THC。加入反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的顺序和速率不是关键的，可以顺序进行或基本上同步进行。作为实例，可以向非极性有机溶剂中加入任选地在非极性有机溶剂存在下的反-(-)-Δ⁹-THC，和任选地在非极性有机溶剂存在下的反-(+)-Δ⁹-THC。同样，可以混合存在非极性有机溶剂的反-(+)-Δ⁹-THC和存在非极性有机溶剂的反-(-)-Δ⁹-THC。

反-(-)-Δ⁹-THC可以从天然产物或通过合成方法获得。在一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC得自天然产物例如大麻粉或大麻(marijuana)(见Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93：217(1971)；和Elsohly et al.的U.S.Patent No.6,365,416 B1)。

反(-)-Δ⁹-THC还可以通过已知的合成方法获得，所述方法包括但不限于，在酸性催化剂例如对甲苯磺酸和脱水剂存在下，(+)-对

-2，8-二烯-1-醇的顺/反混合物与油橄榄醇的反应(见Petrizilka的美国专利No.3,560,528和Razdan et al.的美国专利No.4,025,516)；在惰性溶剂中无水条件下的(-)-CBD与路易斯酸例如BF₃·Et₂O的反应(见Razdan et al.的美国专利No.4,025,516；和国际专利申请no.WO 03/070506)；或(-)-Δ⁸-THC与HCl的反应，随后脱去氯化氢(见Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.89：4553(1967)；和R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。作为选择，可以通过第5部分描述的方法得到反-(-)-Δ⁹-THC。

已知在自然界不存在的反-(+)-Δ⁹-THC可以通过已知的合成方法制备，所述方法包括但不限于，(+)-Δ⁸-THC与HCl反应，随后脱去氯化氢(见R.Mechoulam et.al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972)。作为选择，反-(+)-Δ⁹-THC可以通过第5部分描述的方法获得。在一个实施方案中，用于结晶步骤中的反-(+)-Δ⁹-THC是从如第4.4部分所述的先前手性固定相拆分的(±)-Δ⁹-THC“回收”的。

在另一个实施方案中，用于结晶步骤中的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC可以通过直接合成方法作为对映异构体的混合物获得。使用合成方法时，反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的比率可以根据试剂的光学纯度和合成方法而改变。在一个实施方案中，通过使用外消旋试剂的合成途径得到约等摩尔量的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。通过直接合成途径制备反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的非限制性方法包括在路易斯酸存在下的柠檬醛和油橄榄醇的反应(见R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))，或者用NaOH的甲醇水溶液水解(±)-1-间硝基苯磺酸酯-6a，10a-反-Δ⁹-THC(K.E.Fahrenholtz et al，J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967))。作为选择，(±)-Δ⁹-THC可以通过第5部分描述的方法获得。

在又一个实施方案中，用于结晶步骤中的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC可以得自反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的衍生物。例如，反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的混合物可以与酚保护基团例如间硝基苯磺酸酯反应并结晶，以提供2-间硝基苯磺酸酯-(±)-Δ⁹-THC(见Fahrenholtz的美国专利No.3,507,885；和K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.89：5934-5491(1967)))。随后将2-间硝基苯磺酸酯-(±)-Δ⁹-THC脱保护，和得到的包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的组合物可以从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物中结晶，以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC。

用于结晶步骤中的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的比率可以变化。在一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约0.75～约1.25摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约0.9～约1.1摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约0.95-约1.05摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约1摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。

用于结晶步骤中的非极性有机溶剂的非限制性实例包括脂肪族(C₄-C₁₀)烃例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷，包括直链脂肪族烃、支链脂肪族烃和环状脂肪族烃或其任何混合物。

在一个实施方案中，用于结晶步骤的非极性有机溶剂是直链或支链庚烷。在另一个实施方案中，用于结晶步骤的非极性有机溶剂是戊烷、己烷、庚烷、辛烷或异辛烷。在另一个实施方案中，用于结晶步骤的非极性有机溶剂是正庚烷。

用于结晶步骤的非极性有机溶剂的量可以部分取决于大麻类物质杂质的量和类型以及温度而变化。典型地，存在的非极性有机溶剂的量足够提供：基于Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的总量Δ⁹-THC浓度为约1wt％～约95wt％，优选约20wt％～约75wt％，更优选40wt％～约60wt％的混合物。

结晶步骤在足以提供(±)-Δ⁹-THC晶体的时间和温度下进行。足以结晶(±)-Δ⁹-THC的时间为约1小时～约200小时；在另一个实施方案中，为约5小时～约150小时；在另一个实施方案中，为约25小时～约100小时；并且在另一个实施方案中，为约30小时～约75小时。

典型地，足以提供结晶(±)-Δ⁹-THC的温度为约-78℃～约100℃；在另一个实施方案中，为约-50℃～约25℃；在另一个实施方案中，为约-30℃～约0℃；并且在另一个实施方案中，为约-25℃～约-15℃。

在某些实施方案中，结晶步骤在两种或更多种温度下进行。在一个实施方案中，在例如20℃或更高的第一温度下制备包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物。不受理论的限制，申请人认为，在20℃或更高的温度下形成组合物增加反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC在非极性有机溶剂中的溶解性。随后可以将混合物的温度降至第二温度，例如0℃或更低。不受理论的限制，本申请人认为，将混合物保持在0℃或更低的温度下降低(±)-Δ⁹-THC的溶解性并且促进结晶。任选地，可以将混合物的温度进一步降低至第三温度，例如-20～-15℃。如上所述，认为这种温度的降低增强了(±)-Δ⁹-THC的结晶过程。

在一个实施方案中，将反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC溶解在非极性有机溶剂中；将得到的溶液冷却至约0℃；将得到的混合物进一步冷却至约-15℃；并且从液相分离产生的结晶(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，在晶种存在下进行结晶步骤。典型地，当使用时，将晶种加入包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的冷(例如0℃或更低)混合物中。在一个实施方案中，所述晶种是(±)-Δ⁹-THC。

结晶的过程可以视觉监控或者使用常规的分析技术监控，所述分析技术包括但不限于薄层色谱(“TLC”)，、高效液相色谱(“HPLC”)、气相色谱(“GC”)、气-液色谱(“GLC”)、红外光谱(“IR”)、拉曼光谱(“Raman”)和核磁共振谱(“NMR”)例如¹H或¹³C NMR。

结晶步骤可以在减压、大气压或高压下进行。在一个实施方案中，结晶步骤在大气压下进行。

在一个实施方案中，在进行结晶步骤之前，从反-(-)-Δ⁹-THC和/或反-(+)-Δ⁹-THC组合物中除去一定的杂质。进行结晶步骤之前除去杂质的非限制性方法包括柱色谱(见第4.4部分)或如下所述的碱性条件下的萃取。

在一个实施方案中，在进行结晶步骤之前，(+)-Δ⁹-THC、(-)-Δ⁹-THC或(±)-Δ⁹-THC与碱接触。

在另一个实施方案中，本发明还涉及纯化反-(+)-Δ⁹-THC、反-(-)-Δ⁹-THC或反-(±)-Δ⁹-THC的方法(“Δ⁹-THC的纯化方法”)，所述方法包括：

使反-(+)-Δ⁹-THC、反-(-)-Δ⁹-THC或反-(±)-Δ⁹-THC与第一水不混溶有机溶剂、水混溶性醇、水和碱金属氢氧化物接触(“碱性接触步骤”)，来形成包含(i)第一有机相和(ii)包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的碱性醇相的双相混合物。

不受理论的限制，认为碱性接触步骤将杂质从含Δ⁹-THC的碱性醇相萃取到第一有机相中，杂质可以阻止或防止(±)-Δ⁹-THC从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物中结晶。

用于碱性接触步骤中的碱金属氢氧化物的量典型地为约1～约1000摩尔当量/摩尔当量Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，碱金属氢氧化物的量为约10～约100摩尔当量/摩尔当量反-Δ⁹-THC，并且在另一个实施方案中，碱金属氢氧化物的量为约25～约55摩尔当量/摩尔当量反-Δ⁹-THC。

用于碱性接触步骤的水混溶性醇的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇或其任何组合。在一个实施方案中，水混溶性醇是甲醇。

用于碱性接触步骤的水混溶性醇的量基于碱金属氢氧化物的重量典型地为约1～约100重量份；在另一个实施方案中，水混溶性醇的量基于碱金属氢氧化物的重量为约1～约25重量份；在另一个实施方案中，水混溶性醇的量基于碱金属氢氧化物的重量为约5～约10重量份。

用于碱性接触步骤的水不混溶有机溶剂的非限制性实例包括以上结晶步骤中描述的非极性有机溶剂。在一个实施方案中，第一水不混溶有机溶剂是庚烷。

用于碱性接触步骤中的第一水不混溶有机溶剂的量典型地为约1～约1000重量份，其基于Δ⁹-THC的重量；在另一个实施方案中，水不混溶有机溶剂量基于Δ⁹-THC的重量为约5～约100重量份；在另一个实施方案中，水不混溶有机溶剂的量基于Δ⁹-THC的重量为约5～约20重量份。

所述碱性接触步骤可以通过本领域已知的方法进行，例如搅拌、振荡、逆流级联和超声波混合、抽吸，但不限于此。所述碱性接触步骤还可以通过用于液-液萃取的方法进行(例如见Lo et al.，Extraction，in 7 Kirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol.349-381(4th ed.1993)，其全部内容引入本文作为参考)。

所述碱性接触步骤典型地进行约0.25小时～约50小时；在另一个实施方案中，进行约0.25小时～约10小时；在另一个实施方案中，进行约0.25小时～约2小时。

所述碱性接触步骤典型地在约0℃～约100℃的温度下进行；在另一个实施方案中，在约20℃～约50℃下进行；并且在另一个实施方案中，在约20℃～约30℃下进行。

所述碱性接触步骤可以在减压、大气压(即约1个大气)或高压下进行。在一个实施方案中，所述碱性接触步骤在大气压下进行。

碱性接触步骤的进展可以利用如以上结晶步骤中描述的常规技术监控。

在另一个实施方案中，本发明的反-Δ⁹-THC纯化方法进一步包括使碱性醇相与酸接触，以提供酸处理的醇相。不受理论的限制，认为反-Δ⁹-THC与酸化的醇相不混溶。有用的酸的非限制性实例包括柠檬酸、乙酸等。在一个实施方案中，所述酸是柠檬酸。

典型地，以足够使pH达到约5～约9的量加入所述酸。在另一个实施方案中，以足够使pH达到约6～约8的量加入所述酸；在另一个实施方案中，以足够使pH达到约7～约8的量加入所述酸。

在另一个实施方案中，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括使酸处理的醇相与第二水不混溶有机溶剂接触，以形成(i)包含反-(-)Δ⁹-THC的第二有机相和(ii)酸处理的醇相。

用来接触酸处理的醇相以形成包含反-Δ⁹-THC的第二有机相的第二水不混溶有机溶剂的非限制性实例包括以上结晶步骤中描述的非极性有机溶剂。在一个实施方案中，所述第二水不混溶有机溶剂是庚烷。所用第一水不混溶有机溶剂的量基于反-Δ⁹-THC的重量典型地为约1～约1000重量份；在另一个实施方案中，水不混溶有机溶剂的量基于反-Δ⁹-THC的重量为约1～约50重量份；在另一个实施方案中，水不混溶有机溶剂的量基于反-Δ⁹-THC的重量为约1～约10重量份。用来使酸处理的醇相与第二水不混溶有机溶剂接触的方法包括以上碱性接触步骤中描述的那些。

在另一个实施方案中，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括分离第二有机相与酸处理的醇相。用来分离酸处理的醇相与第二有机相的方法包括上述用于分离第一有机相与碱性醇相的那些。分离酸处理的醇相之后，典型地通过例如共沸蒸馏和/或使第二有机相与干燥剂(例如Na₂SO₄或MgSO₄)接触来干燥第二有机相。

在另一个实施方案中，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括浓缩第二有机相以形成包含反-Δ⁹-THC的浓缩第二有机相。用来浓缩第二有机相的非限制性方法是蒸馏。通过蒸馏浓缩第二有机相时，可以在加压、大气压或减压下进行蒸馏。在一个实施方案中，所述蒸馏在大气压下进行。在另一个实施方案中，所述蒸馏在减压下进行。

在另一个实施方案中，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括使浓缩第二有机相与非极性有机溶剂接触，以形成包含反-Δ⁹-THC的第一有机组合物。非极性有机溶剂的量和类型为以上结晶步骤中对非极性有机溶剂所记载的那些。

在另一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的反-Δ⁹-THC包含反-(-)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的反-Δ⁹-THC包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的反-Δ⁹-THC包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC，其中反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约0.75～约1.25摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括：

将足够量的反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC加入第一有机组合物中，以提供包含(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的第二有机组合物，其中反-(-)-Δ⁹-THC存在的量为约0.75～约1.25摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC；和

如上面结晶步骤中描述的，从第一有机组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，如以上结晶步骤中描述的，本发明的Δ⁹-THC纯化方法进一步包括从第一有机组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC，其中(a)所述第一有机组合物包含(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC，并且(b)反-(-)-Δ⁹-THC在第一有机组合物中存在的量为约0.75～约1.25摩尔当量/摩尔当量反-(+)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备结晶(±)-Δ⁹-THC的方法，所述方法包括：

从包含反-(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC以提供结晶的(±)-Δ⁹-THC，

其中通过下面的步骤获得反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC：

(a)形成双相组合物，其包含(i)包含第一水不混溶有机溶剂的第一有机相，和(ii)包含反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的碱性醇相；

(b)从碱性醇相中分离反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC；和

(c)形成第一组合物，其包含(i)步骤(b)的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC，和(ii)非极性有机溶剂。

形成双相组合物的方法以及第一水不混溶有机溶剂、水混溶性醇、水和碱金属氢氧化物的量和类型包括以上碱性接触步骤中描述的那些。类似地，从碱性醇相中分离反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的方法，和形成包含(i)步骤(b)的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC、和(ii)非极性有机溶剂的第一组合物的方法包括以上(±)-Δ⁹-THC纯化方法中描述的那些。

一旦得到，可以通过本领域已知的方法从液相中分离结晶步骤中形成的结晶的(±)-Δ⁹-THC。从液相中分离结晶的(±)-Δ⁹-THC的方法包括例如过滤、离心和倾析。在一个实施方案中，通过过滤从液相中分离结晶的(±)-Δ⁹-THC。

在结晶步骤中形成的结晶的(±)-Δ⁹-THC，任选地，可以用有机洗溶剂洗，并如上所述与液相分离。洗结晶的(±)-Δ⁹-THC时，有机洗溶剂的温度可以变化。典型地，当进行洗时，用有机洗溶剂在约-78℃～约50℃的温度下进行；在另一个实施方案中，在约-30℃～约30℃进行；在另一个实施方案中，在约-20℃～约25℃下进行。

有用的有机洗溶剂的实例包括上述非极性有机溶剂。在一个实施方案中，当使用时，所述有机洗溶剂是正庚烷。

任选地，可以干燥分离的(±)-Δ⁹-THC。所述干燥可以在大气压下进行，任选地借助于吹扫气体例如干燥空气、氮气、氦气、氩气等。作为选择，(±)-Δ⁹-THC可以在减压下干燥。

干燥分离的(±)-Δ⁹-THC时，干燥温度可以变化。典型地，当干燥时，可以在约-25°～约65℃的温度下进行；在另一个实施方案中，在约0°～约60℃下进行；在另一个实施方案中，在约25°～约50℃下进行。

典型地，结晶步骤中获得的(±)-Δ⁹-THC基于大大麻类物质的总量包含至少约95wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，在结晶步骤中获得的(±)-Δ⁹-THC基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，在结晶步骤中获得的(±)-Δ⁹-THC基于大大麻类物质的总量包含至少约99wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。

所述分离的(±)-Δ⁹-THC可以在手性固定相上拆分，如下面的第4.4部分描述的。

4.4.拆分步骤

在本发明中，得自结晶(±)-Δ⁹-THC的(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂与手性固定相接触以拆分反-(-)-和(+)-对映异构体(“拆分步骤”)。这提供了基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。不受理论限制，申请人认为拆分得自结晶(±)-Δ⁹-THC的(±)-Δ⁹-THC提供了反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC组合物，如果存在大麻类物质杂质的话，所述反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC组合物具有低水平的通过已知方法获得的反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC中发现的大麻类物质杂质。

用于拆分步骤中的包含(±)-Δ⁹-THC的组合物含有的反-(-)-Δ⁹-THC的量可以小于、等于或大于反-(+)-Δ⁹-THC的量。例如，在进行拆分步骤之前，通过将结晶的(±)-Δ⁹-THC与反-(-)-Δ⁹-THC组合物和/或反-(+)-Δ⁹-THC混合可以得到包含(±)-Δ⁹-THC的组合物。典型地，包含(±)-Δ⁹-THC的组合物含有约等摩尔量的反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC。

可以使用任何已知或后来研发的拆分反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的手性固定相。例如，S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A 654：53-64(1993))记载了在手性固定相上拆分反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC对映异构体的方法。典型地，手性固定相含有固定在载体例如聚合物或无机氧化物上的手性基团或衍生物。有用的聚合物载体的非限制性实例是珠形的聚苯乙烯。有用的无机氧化物载体的非限制性实例是二氧化硅、硅酸镁、氧化镁、氧化铝和分子筛。在一个实施方案中，所述无机氧化物载体是二氧化硅。

所述手性衍生物包含至少一个手性中心。有用的手性衍生物的非限制性实例包括糖类的三(芳基氨基甲酸酯)衍生物，例如直链淀粉、纤维素、壳聚糖(chitosin)、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖和和异二果聚糖。在一个实施方案中，所述糖类是直链淀粉。

在一个实施方案中，所述三(芳基氨基甲酸酯)是三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、三(4-氯苯基氨基甲酸酯)、三(4-甲基氨基甲酸酯)、三(4-甲基苯甲酸酯)或三[(S)-苯基乙基氨基甲酸酯]。在另一个实施方案中，所述三(芳基氨基甲酸酯)是(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。在另一个实施方案中，所述手性固定相是固定在二氧化硅上的直链淀粉三(3，5-二甲基碳酸酯)，可以以Chiralpak

AD^TM得自于Daicel Chemical Industries，Tokyo，Japan。

有用的手性固定相的其它非限制性实例包括三乙酸纤维素；纤维素三苯甲酸酯；聚[(S)-N-丙烯酰基苯基丙氨酸乙基酯]；3，5-二硝基苯甲酰基苯基氨基乙酸；交联的二-(3，5-二甲基苯甲酰)-L二烯丙基酒石酰胺；交联的二-(4-叔丁基苯甲酰)-L二烯丙基酒石酰胺；和四氢-氨基菲3，5-二硝基苯甲酰胺(见E.R.Francotte，J.Chromatogr.A 906：379-397(2001))。

典型地，将(±)-Δ⁹-THC和洗脱溶剂的浓缩溶液加入含有手性固定相的柱顶部(或前沿)。随后用洗脱溶剂(即流动相)洗脱(±)-Δ⁹-THC，以提供含有反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的洗脱液。

可以利用分批色谱、连续色谱或模拟移动床色谱进行拆分步骤(例如见E.R.Francotte，J.Chromatogr.A 906：379-397(2001))。在一个实施方案中，利用连续色谱进行所述拆分步骤。

所述拆分步骤可以在约1个大气压的压力下进行，或者任选地，在减压或高压下进行。在一个实施方案中，在约1个大气压的压力下进行所述拆分步骤。在另一个实施方案中，在高压下进行所述拆分步骤。在一个实施方案中，所述拆分步骤利用快速分离色谱在适度高压下进行，例如约1.1～约10个大气压；约1.1～约5个大气压或约1.1～约1.3个大气压。在另一个实施方案中，所述拆分步骤利用快速分离色谱在高的高压下进行，例如约10～约175个大气压；约100～约175个大气压；约125～约175个大气压或在约150个大气压下。

在拆分步骤中有用的洗脱溶剂的非限制性实例包括被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤素或-CN取代的直链或支链(C₁-C₄)烷基；直链或支链(C₄-C₁₀)脂肪烃；任选地被一个或多个-R₁取代的(C₅-C₇)环脂肪烃；任选地被一个或多个-R₁取代的(C₄-C₇)环醚；任选被一个或多个-R₁、-卤素、-CH₂(卤素)、-CH(卤素)₂、-C(卤素)₃、-O(C₁-C₆)烷基取代的芳香烃或其任何混合物，其中R₁是(C₁-C₄)烷基。

被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤素或-CN取代的直链或支链(C₁-C₄)烷基的非限制性实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或其任何混合物。

直链或支链(C₄-C₁₀)脂肪烃的非限制性实例包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、异辛烷、壬烷、癸烷或其任何混合物。

任选地被一个或多个-R₁取代的(C₅-C₇)环脂肪烃的非限制性实例包括环戊烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷或其任何混合物。

任选地被一个或多个-R₁取代的(C₄-C₇)环醚的非限制性实例包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二

烷、1，3-二氧戊环、或其任何混合物。

任选地被一个或多个-R₁、-卤素、-CH₂(卤素)、-CH(卤素)₂、-C(卤素)₃、-O(C₁-C₆)烷基取代的芳香烃的非限制性实例包括甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲苯或其任何混合物。

在一个实施方案中，所述洗脱溶剂包含脂肪烃和醇。在另一个实施方案中，所述洗脱溶剂包含正庚烷和异丙醇。在另一个实施方案中，所述有机溶剂包含正庚烷∶2-丙醇(95∶5(v/v))的混合物。

所述拆分步骤的进展可以利用以上第4.3部分描述的分析方法监控。

可以合并包含反-(-)-Δ⁹-THC并且基本不含其它大麻类物质的洗脱液。在一个实施方案中，所述洗脱液基于反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的总量包含至少约98wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少约99wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少约99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-THC，并且在另一个实施方案中，至少约99.9wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。

类似地，可以合并包含反-(+)-Δ⁹-THC并且基本不含其它大麻类物质的洗脱液。在一个实施方案中，所述洗脱液基于反-(-)-Δ⁹-THC和反-(+)-Δ⁹-THC的总量包含至少约98wt％的反-(+)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少约99wt％的反-(+)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少约99.5wt％的反-(+)-Δ⁹-THC，并且在另一个实施方案中，至少约99.9wt％的反-(+)-Δ⁹-THC。

任选地，包含第一溶剂和反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的洗脱液可以与挥发物分离，以提供各个对映异构体，为油。分离挥发组分与反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的方法包括，例如在大气压或减压下蒸馏。例如，如果期望的话，反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC可以通过分馏来蒸馏，以提供反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC蒸馏物(见Olsen et al.的美国专利No.4,381,399)。

4.5.包含反-(-)-Δ ⁹ -THC或反-(+)-Δ ⁹ -THC的组合物

如上所述，本发明还涉及包含反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC的组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物；在另一个实施方案中，至少约99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少99.9wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。

在一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％到最高约99.95wt％的反-(-)-Δ⁹-THC的组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％到最高约99.98wt％的反-(-)-Δ⁹-THC的组合物。

在另一个实施方案中，将基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物配制成药物组合物，如第4.6部分所述。

在一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ⁹-THC的组合物；在另一个实施方案中，至少99.0.0wt％的反-(+)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少99.5.0wt％的反-(+)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中，至少99.9wt％的反-(+)-Δ⁹-THC。

本发明的反-(-)-Δ⁹-THC组合物典型地不包含Δ⁹-THC羧酸，其可以在得自天然来源的反-(-)-Δ⁹-THC组合物中发现(见R.F.Turk et al.，J.Pharm.Pharmac.23：190-195(1971))。在一个实施方案中，本发明的反-(-)-Δ⁹-THC组合物基于大麻类物质的总量包含小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中，小于0.01％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中，小于0.005％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中，小于0.001％的Δ⁹-THC羧酸。在另一个实施方案中，反-(-)-Δ⁹-THC组合物不包含Δ⁹-THC羧酸。

在另一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％Δ⁹-THC羧酸的组合物；在另一个实施方案中，至少99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中，至少99.9wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸。

在另一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ⁹-THC和小于0.05％Δ⁹-THC羧酸的组合物；在另一个实施方案中，至少约99.5wt％的反-(+)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中，至少99.9wt％的反-(+)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸。

如上所述，反-(+)-Δ⁹-THC与反-(-)-Δ⁹-THC一起用于制备结晶的(±)-Δ⁹-THC。

可以通过上述方法制备反-(-)-Δ⁹-THC或反-(+)-Δ⁹-THC组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含(-)-Δ⁹-THC、反-(+)-Δ⁹-THC、第一水不混溶有机溶剂、水混溶性醇、水和碱金属氢氧化物的组合物。所述组合物用于从(-)-Δ⁹-THC和/或反-(+)-Δ⁹-THC中除去杂质。

4.6.包含反-(-)-Δ ⁹ -THC的组合物的治疗/预防施用

本发明的基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的组合物用于治疗已知反-(-)-Δ⁹-THC有用的相同的疾病、小病或病症(“病症”)，或后来发现的用反-(-)-Δ⁹-THC治疗或预防的任何病症。例如，基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物可以用于治疗或预防呕吐、体重减轻、食欲不振、多发性硬化、图雷特(Tourette’s)综合症、帕金森病或瘫痪例如大脑性瘫痪。因此，在一个实施方案中，本发明还涉及治疗或预防病症的方法，包括给需要的患者施用有效量的反-(-)-Δ⁹组合物，其中所述反-(-)-Δ⁹-THC组合物基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中至少99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-THC；在另一个实施方案中至少99.9wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗或预防病症的方法，包括给需要的患者施用有效量的反-(-)-Δ⁹组合物，其中所述反-(-)-Δ⁹-THC组合物基于大麻类物质和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸的总量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中至少99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸；在另一个实施方案中至少99.9wt％的反-(-)-Δ⁹-THC和小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸。

在一个实施方案中，所述病症是疼痛。

在另一个实施方案中，所述病症是呕吐，例如化学疗法的结果。

在另一个实施方案中，所述病症是食欲不振。

在另一个实施方案中，所述病症是体重减轻，例如症状性HIV感染包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)或AIDS相关综合症(ARC)。

给患者施用时，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物含有适当量的药学可接受载体，以提供适于给患者施用的形式。

在具体实施方案中，术语″药学可接受″表示由联邦或州政府监管部门批准的或列于美国药典或其它公认的药典上用于动物的，更具体地用于人的。术语″载体″指的是与基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。这种药物载体可以是液体，例如水和油，包括源于石油、动物、植物或合成的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、脲等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。如果需要的话，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂和/或pH缓冲剂。向患者施用时，所述药学可接受载体优选是无菌的。

本发明的组合物可以是溶液、悬浮物、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、包含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮物形式或任何其它适合使用的形式。

在一个实施方案中，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物另外含有芝麻油。在另一个实施方案中，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物另外含有芝麻油，并且将得到的混合物胶囊化(见美国专利No.6,703,418 B2)。

在另一个实施方案中，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物被制成片剂。

基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物可以通过常规途径施用，例如通过输注或快速注射(bolus injection)，通过上皮或黏膜内里(linings)(例如口腔黏膜、直肠和肠黏膜等)吸收，并可以与另外的生物活性剂一起施用。可以全身或局部施用。多种递送系统是已知的，例如包囊于脂质体中、微颗粒、微胶囊、胶囊等，并且可以用来施用药物组合物。施用的方法包括但不限于，皮内、肌肉内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经过皮肤、直肠、通过呼吸或局部施用于耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。优选的施用方式是口服，但是其它施用方式可以由医生判断。

口服递送时，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物可以例如是片剂、锭剂、水或油悬浮物、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服组合物可以含有一种或多种任选药剂，例如甜味剂如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学可接受的可口的制剂。此外，在片剂或丸剂中，可以包被组合物来延迟胃肠道中的分解和吸收，从而提供长期持续的作用。包围渗透活性驱动化合物(driving compound)的选择性透过膜也适用于口服药物组合物。在后来的这些平台中，通过驱动化合物吸收胶囊周围环境的流体，所述驱动化合物膨胀来通过缝隙转移药剂或药剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零级递送曲线，这与立即释放制剂的锥形曲线相反。还可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物也可以包含标准载体例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这种载体优选是药物等级的。

静脉内递送时，根据对人类静脉内施用的常规过程配制基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物。优选地，静脉内施用的药物组合物是在无菌等渗含水缓冲剂中的溶液，任选地含有增溶剂。静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂例如利多卡因，以缓解注射部位的疼痛。通常，成分单独地以单位剂型或混合在一起供应，例如，密封保藏容器中的冻干粉或无水浓缩物，比如指示活性剂的量的小瓶或小袋。通过输注施用药物组合物时，其可以分配于例如装有无菌药物级水或盐水的输液瓶，任选地具有增溶剂。通过注射施用药物组合物时，可以提供注射用无菌水或盐水的小瓶，以在施用前可以混合成分。

对治疗或预防病症有效的基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物的量可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选利用体外或体内测试来帮助确认最佳剂量。所用的准确剂量还取决于施用的途径和病症的严重性，可以根据医生的判断和/或各个动物的详情来决定。口服施用基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物时，有效剂量为约每4小时约0.005mg/kg体重～约0.4mg/kg体重，尽管通常为约0.1mg/kg体重或更少。在一个实施方案中，有效剂量为约0.005mg/kg体重～约0.4mg/kg体重；在另一个实施方案中，有效剂量为约0.01mg/kg体重～约0.1mg/kg体重；在另一个实施方案中，有效剂量为约0.01mg/kg体重～约0.075mg/kg体重。

口腔剂型典型地包含约0.1mg～约20mg量的反-(-)-Δ⁹-THC，在另一个实施方案中，约2.5mg～约10mg；在另一个实施方案中，约2.5mg；在另一个实施方案中，约5mg；在另一个实施方案中，约10mg。

在一个实施方案中，约每24小时施用有效剂量，直到症状减轻。在另一个实施方案中，约每12小时施用有效剂量，直到症状减轻。在另一个实施方案中，约每8小时施用有效剂量，直到症状减轻。在另一个实施方案中，约每6小时施用有效剂量，直到症状减轻。在另一个实施方案中，约每4小时施用有效剂量，直到症状减轻。

在某些实施方案中，需要通过任何适当的途径将药物组合物导入中枢神经系统，包括心室内和鞘内注射。心室内注射可以通过心室内导管促进，例如连接到贮室比如Ommaya贮室的导管。

还可以使用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，和含有气雾剂的制剂，或通过输注碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂。在某些实施方案中，药物组合物可以配制成栓剂，含有传统的粘合剂和载体例如甘油三酸酯。

在另一个实施方案中，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物可以在泡囊中递送，尤其在脂质体中(见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；总体的见ibid.)。

在又一个实施方案中，基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％反-(-)-Δ⁹-THC的反-(-)-Δ⁹-THC组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(见Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；以及见Levy et al.，Science 228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，控制释放系统可以置于药物组合物靶的附近，因此只需要部分全身剂量(例如见Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用Langer(Science 249：1527-1533(1990))综述中讨论的控制释放系统。

本发明还提供了药物包装或试剂盒，它们包含一种或多种填充有反-(-)-Δ⁹-THC组合物的容器，所述反-(-)-Δ⁹-THC组合物基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。任选地与这些容器相关的可以为由监管药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构批准的提示，该提示反映了被用于人类施用的生产、使用或销售机构批准。

列出下面的实施例来帮助理解本发明，但不限制本文描述和要求保护的本发明。本发明的这种改变，包括所有现在已知或以后研发的所有等同物的替换，这些都应该在本领域技术人员的理解范围内，并且配方的改变或试验设计的微小改变在本发明的范围内。

5.实施例

除非另外指定，所有反应在氩气或氮气气氛下进行。

除非另外指定，短语“冷水，”“冷己烷，”或“冷庚烷”分别表示约0°～约5℃的水、己烷或庚烷。

试剂和溶剂：除非另外指定，所有试剂和溶剂购自Aldrich ChemicalCompany并且不经过进一步纯化而使用。

高效液相色谱：高效液相色谱(HPLC)在下列条件下进行，并且样品洗脱液的纯度由得到的面积百分比计算：

使用3μm C₁₈-固定相柱(150×4.6mm)进行标准HPLC；流动相组成如下：25分钟时THF(71％)、MeOH(24％)和水(5％)，10分钟内梯度至THF(71％)、MeOH(5％)和水(24％)，并且10分钟THF(71％)、MeOH(24％)和水(5％)；流速1mL/min；228nm的UV检测器。

使用20μm Chiralpak AD 250×4.6mm柱进行手性HPLC方法1；流动相为庚烷∶异丙醇(95∶5(v∶v))；流速1mL/min；228nm的UV检测器。样品浓度为约1mg每1mL庚烷。

使用5μm Chiralpak AD-H 250×4.6mm(Diacel)柱进行手性HPLC方法2；CBD的流动相为己烷∶乙醇(95∶5(v∶v))、用于Δ⁹-THC的流动相为己烷∶异丙醇(90∶10(v∶v))；流速1mL/min；228nm的UV检测器。样品浓度为约1mg每1mL己烷。

气相色谱：气相色谱(GC)在下列条件下进行，并且样品洗脱液的纯度由得到的面积百分比计算：

使用HP-5毛细柱(长度-30m，ID-0.25mm)进行标准GC；固定相为(5％二苯基/95％二甲基)聚硅氧烷(0.25μm膜)；注射温度为230℃；检测器/温度(FID)为270℃；炉温使用以下程序，保持在100℃ 3分钟，以10℃/分钟升至240℃，保持在240℃ 10分钟，一分钟升至270℃，保持在270℃10分钟。GC样品的浓度为约1mg每1mL EtOH。

除了使用Alpha-DEX-120，30m×0.25mm柱以外，以与上述标准GC类似的方式进行手性GC。注射温度为250℃；炉温为90℃(恒温)。

粉末样品的x-射线衍射图案：通过已知方法，使用PANALYTICAL(Philips)X’Pert Pro MPD x-射线粉末衍射系统(CuK_α射线，PW3050/60测角器，PW3011/20比例检测器)进行x-射线衍射分析。使用Bragg-Brentano方案来射束聚焦。

核磁共振谱：核磁共振(NMR)谱在Bruker AM-200(¹H 200MHz，¹³C50MHz)或Bruker AM-400(¹H 400MHz)仪器上，使用CDCl₃(除非另外指定)作为溶剂进行记录。化学位移是相对于内标TMS的δ(ppm)。

熔点：在开口毛细管内使用Buchi B-545毛细熔点测定仪或具有FP-900处理器的Mettler-Toledo FP-81熔点配件进行熔点测定。熔点未校准。

5.1.

(-)-(1R，2R，S5)-2-苯硫基-8-对

烯-1-醇的制备：将(-)-

烯氧化物(152.2g，1.00mol(约1∶1的顺∶反非对映异构体混合物)(Aldrich Chemical)、苯硫酚(60.6g，0.55mol)(Fluka Chemical，Buchs，Switzerland)、碳酸钾(82.9g，0.60mol)、N，N-二甲基甲酰胺(18.9g，0.26mol)和甲苯(400mL)的混合物在117℃在Ar气氛下搅拌19小时。将混合物冷却至25℃并且加入水(300mL)。收集得到的有机相，用甲苯(3×200mL)萃取水层。用水(1×400mL)和15％的盐水(1×410mL)溶液洗合并的有机相。随后用Na₂SO₄(30g)干燥有机相，过滤，在65℃在压力下浓缩得到的滤液。减压分馏得到的棕色油(200.5g)，得到(-)-顺-

烯氧化物(33.7g)(28.1°～32.1℃在1.1mbar)和(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-对

烯-1-醇(147.4g)(128.1°～138.2℃在1.2mbar)，纯度(GC)为90.2％。(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-对

烯-1-醇分析样品的mp为50～51℃(己烷)，纯度(GC)为99.0％。

旋光度：[α]_D ²⁰-110°(c＝1.55，CHCl₃)。

¹H NMR与结构一致。

(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对

烯-2-苯基亚砜的制备：将(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-对烯-1-醇(147g；0.56mol)溶解在甲醇(1.35L)中，同时在25℃在Ar气氛下搅拌，将得到的溶液冷却至-10°～-5℃。在-10°～-5℃，在2小时将OXONE

(过一硫酸氢钾)(279.1g，0.448mol)(Aldrich Chemical)的水(1.35L)溶液滴加到甲醇溶液中，得到的混合物在-10°～-5℃另外搅拌30分钟。将混合物加温至20°～25℃，加入水(2.1L)，随后用二氯甲烷(3×910mL)萃取得到的双相混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并且过滤，在60℃减压浓缩得到的滤液，得到150.9g残渣。随后通过用硅胶柱(洗脱液：正庚烷/乙酸乙酯 9∶1随后8∶2)色谱纯化残渣。合并主要含有(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对

烯-2-苯基亚砜的部分并且在真空下在40°～50℃浓缩10小时，得到(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对

烯-2-苯基亚砜，为两种非对映异构体的混合物。产率：86.1g；55.2％。在冷冻装置中保藏产品。

(-)-顺-对

2，8-二烯-1-醇：将(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对

烯-2-苯基亚砜(86g，0.31mol)和哌啶(71.0g，0.83mol)在二甲基亚砜(910mL)中的混合物在流动的Ar气氛下加热至163℃，在163℃搅拌得到的混合物3小时。将混合物冷却至20°～25℃，用水(800ml)处理，随后用乙醚(2×400mL)萃取。用1N HCl(160mL)、7％的碳酸氢钠溶液(150mL)、盐水(150mL)洗合并的有机相，并且用硫酸钠干燥。随后减压浓缩有机相。通过硅胶柱(洗脱液：正庚烷，随后正庚烷∶乙酸乙酯(1∶9(v∶v))色谱纯化得到的残渣(93.3g)，合并主要含有(-)-顺-对

-2，8-二烯-1-醇的部分，并且在40°～50℃减压浓缩超过10小时，得到(-)-顺-对-2，8-二烯-1-醇。产率：26.1g，55％。产物的分析(GC)显示纯度为90.9％。

旋光度：[α]_D ²⁵-69°(纯)。

¹H NMR与结构一致。

5.2.

除了使用(+)-

烯氧化物(1∶1 顺∶反非对映异构体混合物)代替(-)-

烯氧化物之外，按照实施例1中描述的制备(+)-对

-2，8-二烯-1-醇。得到产物的分析(GC)显示纯度为91.0％。

旋光度：[α]_D ²⁵+78°(纯)。

5.3.

通过混合等量的实施例2的(-)-对

-2，8-二烯-1-醇和实施例1的(+)-对-2，8-二烯-1-醇来制备(±)-对

-2，8-二烯-1-醇。

5.4.实施例4：(+)-CBD的合成

粗制(+)-CBD(3b)的合成：将油橄榄醇(3.6g，20mmol)、氯化锌(3.5g，26mmol)、水(3.5mL，19mmol)和二氯甲烷(35mL)的混合物回流1小时。在0.75小时向回流混合物中滴加(-)-对

-2，8-二烯-1-醇(3.0g，20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，将得到的反应混合物回流混合0.5小时。将所述混合物冷却至25℃，加入冰水(50mL)，在0℃搅拌得到的双相混合物20分钟。收集得到的有机相，用水(2×20mL)和5％NaHCO₃(20mL)洗，Na₂SO₄干燥有机相，过滤，并且减压浓缩，得到6.0g第一粗制(+)-CBD残渣。第一粗制(+)-CBD残渣的分析(GC)显示，它含有(+)-CBD(46.9％)和abn-(-)-CBD(19.7％)。通过柱色谱在硅胶(洗脱液MTBE/己烷)上纯化第一粗制(+)-CBD残渣，得到2.4g第二粗制(+)-CBD残渣。

(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)的合成：将3，5-二硝基苯甲酰氯(3.4g，14.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到0°～5℃的第二粗制(+)-CBD残渣(2.4g)、4，N，N-二甲氨基吡啶(0.05g)、吡啶(6mL)和二氯甲烷(15mL)的搅拌混合物中。将混合物加温至25℃并且在25℃搅拌2小时。随后将混合物倾倒入37％HCl(6mL)、冰(75g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中。收集得到的有机相，用盐水(15mL)、5％NaHCO₃(15mL)洗，Na₂SO₄干燥有机相，并过滤。减压浓缩得到的滤液，得到5.2g粗制(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。将粗制(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(5.2g)在10∶1(vol∶vol)异丙醇和乙酸乙酯(70mL)混合物中的溶液在25℃搅拌过夜并且过滤。用10∶1(vol∶vol)的异丙醇和乙酸乙酯(3×10mL)混合物洗得到的沉淀，并且减压干燥，得到结晶的(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。产率：3.7g，26.5％。

熔点：90～92℃(dec.)。

旋光度：[α]_D ²⁰+80°(c＝0.4，CHCl₃)。

(+)-CBD(3b)的合成：将结晶(+)-CBD双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)(3.5g，5.0mmol)、丁胺(3.7g，50mmol)和甲苯(20mL)的混合物在室温搅拌12小时并且减压浓缩。通过柱色谱在硅胶(洗脱液己烷：MTBE(70∶1(v∶v))上纯化得到的残渣，得到1.3g(+)-CBD，为油。将(+)-CBD(1.3g)的己烷(1mL)溶液保持在-15℃过夜。随后过滤得到的混合物，减压干燥得到的固体，得到(+)-CBD(3b)，为白色晶体。产率：1.2g，64％。产物的分析(GC)显示纯度为98.6％。

熔点：64～66℃。

旋光度：[α]_D ²⁰：+126°(c＝0.12，95％EtOH)。

5.5.实施例5：(±)-Δ ⁸ -THC的制备

将甲磺酸(1.1g，11mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入油橄榄醇(10.0g，55.5mmol)和(±)-对

-2，8-二烯-1-醇(8.5g，55.5mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中。回流得到的混合物4小时，同时使用Dean-Stark分离器除去水。随后将混合物冷却至25℃并且用含水NaHCO₃处理。收集得到的有机相并且减压浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷(110mL)中，并且用10％NaOH(130mL)洗，减压浓缩得到的有机相，得到15.6g粗制(±)-Δ⁸-THC。粗制产物的分析(GC)显示纯度为61.7％。

5.6.实施例6：(-)-Δ ⁸ -THC的制备

除了使用(+)-对

-2，8-二烯-1-醇代替(±)-对

-2，8-二烯-1-醇之外，以类似于实施例5所述的制备粗制(±)-Δ⁸-THC的方式制备粗制(-)-Δ⁸-THC(2a)。

5.7.实施例7：(+)-Δ ⁸ -THC的制备

除了使用(-)-对

-2，8-二烯-1-醇代替(±)-对

-2，8-二烯-1-醇之外，以类似于实施例5所述的制备粗制(±)-Δ⁸-THC的方式制备粗制(+)-Δ⁸-THC(2b)。

5.8.实施例8：反-(-)-Δ ⁹ -THC的两步合成

(-)-CBD(3a)的合成：在1小时内将(+)-对

-2，8-二烯-1-醇(84.5g，0.56mol)的二氯甲烷(325mL)溶液滴加到40℃的油橄榄醇(100.0g，0.56mol)、氯化锌(100.3g，0.72mol)、水(10.0mL，0.56mol)和二氯甲烷(1L)的搅拌混合物中。在40℃另外搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至25℃，倾倒入冰水(500g)中，在0℃搅拌得到的双相混合物20分钟。收集得到的有机相并且用冷水(2×250mL)洗。收集有机相并且减压浓缩，得到第一残渣(185.5g)。第一残渣的分析(GC)显示，它含有(-)-CBD(51.8％)、abn-CBD(13.2％)、油橄榄醇(8.0％)和二烷基化的油橄榄醇(13.4％)。

将第一残渣(185.5g)溶解在正庚烷(1.1L)中，得到的溶液与10％氢氧化钠溶液(1.3L)混合。收集得到的有机相，用水(250mL)洗，并且减压浓缩，得到油状褐色第二残渣(124.3g)。第二残渣的分析(GC)显示，它含有(-)-CBD(66.0％)、abn-CBD(0.0％)、油橄榄醇(0.0％)和二烷基化的油橄榄醇(16.8％)。

分馏(171°～178℃；0.1mm Hg)第二残渣(124.3g)，得到87.0g蒸馏物。蒸馏物的分析(GC)显示，它含有74.3％的(-)-CBD。

将蒸馏物(87.0g)溶解在57℃的庚烷(425mL)中并且过滤。将得到的滤液冷却至0°～5℃，加入粉末状(-)-CBD晶体(3a)的晶种～0.02mg。将加入晶种的溶液在0°～5℃搅拌5小时，随后在-15°～-20℃搅拌48小时。过滤得到的混合物，用冷庚烷洗得到的固体。随后在40℃减压干燥所述固体，得到(-)-CBD(3a)。产率：39.2g，22％。产物的分析(GC)显示，它含有(-)-CBD(3a)(97.1％)和反-(-)-Δ⁹-THC(1a)(1.44％)。通过¹H NMR谱证实3a的结构。如上所述，通过从庚烷重结晶部分粗制3a来制备分析样品。

熔点：64°～65℃。

旋光度：[α]_D ²⁰-132°(c＝0.12，95％EtOH)。

反-(-)-Δ⁹-THC(1a)的合成：在Ar气氛下，在1小时内将15.0g(47.8mmol)结晶(-)-CBD(3a)的无水二氯甲烷(45mL)溶液滴加到-10℃的BF₃·Et₂O(8.4g，59.2mmol)的无水二氯甲烷(180mL)搅拌溶液中。在-10℃搅拌所述混合物2小时并且倾倒入冰水(100g)中。在0℃将得到的双相混合物进一步搅拌20分钟。收集得到的有机相，用冷水(50mL)、7％碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗。用Na₂SO₄干燥有机相并且过滤。在40℃减压下浓缩得到的滤液，得到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)，为黄色油。产率：14.9g，99％。产物的分析(CG)显示，它含有81.9％的反-(-)-Δ⁹-THC(1a)。

5.9.实施例9：反-(-)-Δ ⁹ -THC的一锅法合成

将油橄榄醇(50.0g，0.28mol)、氯化锌(50.0g，0.36mol)和无水二氯甲烷(510mL)的混合物在40℃在Ar气氛下搅拌1小时。在1小时内将(+)-对

-2，8-二烯-1-醇(42.2g，0.28mol)和二氯甲烷(155mL)的溶液滴加到搅拌的含有油橄榄醇的混合物中，在40℃另外搅拌得到的混合物40分钟。将混合物冷却至-10℃，在1小时内滴加BF₃Et₂O(23.6g，166mmol)的无水二氯甲烷(37mL)溶液。在-10℃搅拌得到的混合物1.5小时。加入冷水(250mL)，收集得到的有机相，并且用冷水(120mL)、7％碳酸氢钠水溶液(120mL)和水(120mL)洗。用Na₂SO₄(30g)干燥有机相并且过滤。减压浓缩得到的滤液，得到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)，为棕色油。产率：89.14g，基于油中的反-(-)-Δ⁹-THC含量为46％。产物的分析(GC)显示，它含有反-(-)-Δ⁹-THC(1a)(45.1％)、(-)-Δ⁸-THC(5.06％)(2a)、(-)-Δ⁸-异-THC(17.6％)、CBD(3a)(0.71％)、油橄榄醇(7.95％)和二烷基化的油橄榄醇(10.8wt.％)；没有检测到反-(+)-Δ⁹-THC(1b)。

用10％NaOH(150mL)和水(50mL)彻底洗反-(-)-Δ⁹-THC油(20.0g)的庚烷(120mL)溶液，Na₂SO₄干燥并且过滤。随后减压浓缩得到的滤液，得到第一粗制残渣(16.6g)，它含有38.5wt.％反-(-)-Δ⁹-THC(1a)，使用HPLC检测；和反-(-)-Δ⁹-THC(1a)(47.4％)、Δ⁸-THC(2a)(8.6％)、Δ⁸-异-THC(19.6％)、CBD(0.5％)、油橄榄醇(0.0％)和二烷基化的油橄榄醇(10.9％)，使用GC检测。

用9％NaOH的80％甲醇(3×180mL)等分试样萃取第一粗制残渣(16.5g)的庚烷(240mL)溶液。用20％柠檬酸将合并的碱性甲醇萃取物酸化至约pH 7，并且用庚烷(3×90mL)萃取。用水(50mL)洗合并的有机部分，Na₂SO₄干燥并且过滤。随后减压浓缩得到的滤液，得到13.7g粗制残渣，它含有44.0wt.％反-(-)-Δ⁹-THC，使用HPLC检测；和反-(-)-Δ⁹-THC(1a)(51.8％)、Δ⁸-THC(2a)(10.0％)、Δ⁸-异-THC(22.3％)、CBD(0.0％)、油橄榄醇(0.0％)和二烷基化的油橄榄醇(1.3％)，使用GC检测。

5.10.实施例10：反-(+)-Δ ⁹ -THC的合成

在1小时内将BF₃·Et₂O(0.34g，2.4mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液在搅拌下滴加到-5℃的来自实施例4的结晶(+)-CBD(3a)(1.1g，3.6mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中。在-5℃搅拌得到的混合物1.5小时。将混合物加入冰(100g)和7％NaHCO₃(100mL)的混合物中。收集得到的有机相，随后用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。用水(20mL)洗合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并且过滤。在40℃减压浓缩得到的滤液。通过柱色谱在硅胶(固定相)上使用MTBE∶己烷(1∶100～3∶100(v∶v))作为洗脱液纯化得到的残渣，得到粗制反-(+)-Δ⁹-THC(1b)，为黄色油。产率：0.7g。粗制反-(+)-Δ⁹-THC的分析(GC)显示纯度为92.6％。

5.11.实施例11：反-(+)-Δ ⁹ -THC的一锅法合成

将油橄榄醇(14.21g，79.6mmol)、氯化锌(14.25g，102.6mmol)和无水二氯甲烷(145mL)的混合物在40℃搅拌1小时。在1小时内在40℃将(-)-对

-2，8-二烯-1-醇(12.00g，76.6mol)和无水二氯甲烷(45mL)的溶液滴加到搅拌的含油橄榄醇的混合物中，在40℃另外搅拌得到的混合物40分钟。将混合物冷却至-10℃，在-10℃在1小时内滴加BF₃.Et₂O(6.7g，47mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液。在-10℃搅拌混合物30分钟。加入冷水(50mL)，在0℃另外搅拌得到的双相混合物20分钟。收集得到的有机相，用冷水(2×50mL)、5％碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗。随后在40℃减压浓缩有机相，将得到的残渣(24.8g)溶解在25℃的正庚烷(140mL)中。用10％KOH水溶液(124mL)、水(2×50mL)洗得到的溶液，用MgSO₄(10g)干燥并且过滤。在40℃减压浓缩得到的滤液。随后减压(0.1mbar)分馏得到的残渣(20.7g)，得到反-(+)-Δ⁹-THC(1b)。产率：17.16g，69％。产物的分析(GC)显示，它含有反-(+)-Δ⁹-THC(1b)(49.2％)、Δ⁸-异-THC(25.31％)和二烷基化的油橄榄醇(1.29％)；没有检测到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)。

5.12.实施例12：(±)-Δ ⁹ -THC的合成

在1小时内将BF₃·Et₂O(0.3g，2.1mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液在搅拌下滴加到-5℃的(±)-CBD(1.0g，3.2mmol)的无水二氯甲烷(45mL)溶液中。在-5℃搅拌得到的混合物1.5小时。随后将混合物加入7％的NaHCO₃(50mL)中。收集得到的有机相，并且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并且过滤。减压浓缩得到的滤液。通过柱色谱在硅胶(固定相)上使用MTBE∶己烷(1∶100～2∶100(v∶v))作为洗脱液纯化得到的残渣，得到粗制(±)-Δ⁹-THC，为黄色油。产率：0.6g，56％。(±)-Δ⁹-THC油的分析(GC)显示纯度为92.6％。将油状(±)-Δ⁹-THC(0.6g)溶解在己烷(0.5mL)中，将得到的混合物在-15℃保持24小时。过滤得到的混合物，用冷己烷(3×1mL)洗并且减压干燥，得到(±)-Δ⁹-THC，为稍微玫瑰色的晶体。产率：0.4g。熔点：65～66℃。

5.13.实施例13：(±)-Δ ⁹ -THC的一锅法合成

将油橄榄醇(11.84g，65.7mmol)、氯化锌(11.87g，85.4mmol)和无水二氯甲烷(120mL)的溶液在40℃搅拌1小时。在1小时内在40°将(+)-对

-2，8-二烯-1-醇(5.00g，32.84mol)、来自实施例1的(-)-对

-2，8-二烯-1-醇(5.00g，32.84mol)和无水二氯甲烷(37mL)滴加到搅拌的含油橄榄醇混合物中，在40℃另外搅拌得到的混合物40分钟。将混合物冷却至-10℃，在1小时内在-10℃滴加BF₃·Et₂O(5.6g，39.4mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。在-10℃搅拌混合物30分钟，加入50mL冷水。在0℃另外搅拌得到的双相混合物20分钟。收集得到的有机相，用冷水(2×50mL)、8％碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗。在40℃减压浓缩有机相。将残渣(20.5g)溶解在25℃的正庚烷(115mL)中，并且用10％KOH水溶液(100mL)在25℃洗40分钟和水(50mL)洗。随后在50℃减压浓缩有机相，得到17.1g粗制(±)-Δ⁹-THC，为棕色油。

将部分粗制(±)-Δ⁹-THC油(2.4g)溶解在少量庚烷中，并且使用具有一个柱(50mm×210mm的LUNA CM 10μm；装载能力600mg；洗脱液：正庚烷)的Merck-Knauer PP K-1800制备型色谱色谱纯化。合并含有(±)-Δ⁹-THC的部分并且在40℃减压浓缩，得到(±)-Δ⁹-THC(1)。产率：1.1g。产物的分析(GC)显示，它含有(±)-Δ⁹-THC(1)(91.27％)、异-Δ⁸-THC(1.87％)和Δ⁸-THC(1.08％)。

5.14.实施例14：(±)-Δ ⁹ -THC的制备

将油橄榄醇(15.0g，83.2mmol)、氯化锌(15.0g，108mmol)和无水二氯甲烷(150mL)的混合物在40℃搅拌1小时。将(±)-对

-2，8-二烯-1-醇(12.7g，83.2mmol)和无水二氯甲烷(45mL)的溶液在40°在1小时内滴加到搅拌的含油橄榄醇的混合物中，在40°另外搅拌得到的混合物0.50小时。将混合物冷却至-10℃，在-10℃向混合物中滴加BF₃·Et₂O(7.1g，49.4mmol)的无水二氯甲烷(11mL)溶液。在-10℃搅拌混合物0.50小时，在搅拌下加入80mL冷水形成双相混合物。收集有机相，用冷水(80mL)、5％碳酸氢钠水溶液(80mL)和水(80mL)洗。Na₂SO₄干燥有机相并且过滤，减压浓缩得到的滤液，得到28.5g第一粗制(±)-Δ⁹-THC残渣。残渣的分析显示，它含有(±)-Δ⁹-THC(30.3％)，使用HPLC检测；和(±)-Δ⁹-THC(45.2％)、Δ⁸-THC(3.2％)、(±)-Δ⁸-异-THC(17.3％)、CBD(4.0％)、油橄榄醇(8.3％)和二烷基化的油橄榄醇(11.7％)，使用GC检测。

将部分第一粗制(±)-Δ⁹-THC残渣(28.5g)溶解在庚烷(165mL)中，用10％NaOH(200mL)和水(80mL)洗得到的溶液。随后通过共沸蒸馏干燥有机溶液并且减压浓缩，得到第二粗制(±)-Δ⁹-THC残渣。产率：23.5g，37.6％。第二粗制(±)-Δ⁹-THC残渣的分析显示，它含有(±)-Δ⁹-THC(37.6％)，使用HPLC检测；和(±)-Δ⁹-THC(50.7％)、Δ⁸-THC(3.8％)、(±)-Δ⁸-异-THC(19.6％)、CBD(4.4％)、油橄榄醇(0.0％)和二烷基化的油橄榄醇(12.8％)，使用GC检测。

5.15.实施例15：由粗制的反-(-)-Δ ⁹ -THC和反-(+)-Δ ⁹ -THC混合物制备 (±)-Δ ⁹ -THC

除了使用(+)-对

-2，8-二烯-1-醇代替(±)-对

-2，8-二烯-1-醇之外，按照实施例14中制备粗制第二(±)-Δ⁹-THC残渣所述的来制备反-(-)-Δ⁹-THC。得到的粗制反-(-)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)显示，它含有41.4wt％的反-(-)-Δ⁹-THC。

除了使用(-)-对

-2，8-二烯-1-醇代替(±)-对

-2，8-二烯-1-醇之外，按照实施例14中制备粗制第二(±)-Δ⁹-THC残渣所述的来制备反-(+)-Δ⁹-THC。得到的粗制反-(+)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)显示，它含有37.5wt％反-(-)-Δ⁹-THC。

将粗制反-(-)-Δ⁹-THC(24.3g；10.0g反-(-)-Δ⁹-THC)和反-(+)-Δ⁹-THC(26.7g；10.0g反-(+)-Δ⁹-THC)溶解在25℃的庚烷(425mL)中。将得到的溶液与2×180mL的9％NaOH水溶液∶甲醇(20∶80(v∶v))混合。合并甲醇相并且用0℃～约5℃的10％柠檬酸处理，直到pH为约7。加入庚烷(290mL)，用水洗得到的有机相。随后Na₂SO₄干燥有机相并且过滤，减压浓缩得到的滤液，得到41.8g粗制(±)-Δ⁹-THC，为棕色油。粗制(±)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)显示纯度为48％。

将粗制(±)-Δ⁹-THC(41.8g)溶解在庚烷(85mL)中，将溶液冷却至0℃并且加入结晶的(±)-Δ⁹-THC(100mg)晶种。将得到的混合物进一步冷却至-15℃ 12小时并且过滤。用冷庚烷(3×10mL)洗得到的固体，减压干燥，得到(±)-Δ⁹-THC，为白色结晶固体。产率：8.7g，43％。产物的分析(HPLC)显示纯度为96.5％。在25℃保持至少3天后，结晶的(±)-Δ⁹-THC保持白色。

5.16.实施例16：由(±)-Δ ⁸ -THC制备(±)-Δ ⁹ -THC

(±)-9-氯-反-六氢大麻酚的制备：将实施例5的粗制(±)-Δ⁸-THC(15.6g；9.63g(±)-Δ⁸-THC)、氯化锌(4.66g，34.23mmol)和无水二氯甲烷(310mL)在25℃在Ar气氛下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，向混合物中鼓泡通入气态氯化氢1.5小时。将混合物倾倒入冰浴(150g)中，在0～5℃搅拌得到的双相混合物1小时。收集有机相并且用冷水(2×100mL)、8％碳酸氢钠溶液(100mL)和水(100mL)洗。无水Na₂SO₄(15g)干燥有机相并且过滤。随后在30℃减压浓缩得到的滤液。将得到的残渣(16.3g)溶解在正庚烷(33mL)中，冷却至0℃，并且加入(±)-9-氯-反-六氢大麻酚(0.01g)晶种。随后在0℃搅拌得到的混合物5小时，冷却至-15℃，并且在-15℃搅拌60小时。过滤混合物，并且用冷正庚烷(14mL)洗得到的固体。随后在50℃减压干燥固体，得到(±)-9-氯-反-六氢大麻酚。产率：5.7g，32.7％。(±)-9-氯-反-六氢大麻酚的分析(HPLC)显示纯度为95.2％。从庚烷重结晶的分析样品的熔点为89～90℃。其分析纯度(HPLC)为99.6％。

旋光度：[α]_D ²⁰0.0°(c＝0.53，CHCl₃)。

¹H NMR与结构一致。

¹³C NMR(CDCl₃)δ13.9，19.1，22.4，24.2，27.6，30.4，31.3，31.5，34.1，35.3，42.0，44.8，48.7，72.6，76.7，107.7，108.9，110.0，142.8，154.5，155.0。

结晶的(±)-9β-Cl-HHC的x-射线粉末衍射图案的以2θ度表示特征峰为约7.5、11.2、13.3、14.9、15.4、15.9、19.4、19.7、20.0和22.5。

(±)-Δ⁹-THC的制备：将叔戊醇钾(6.6g)、(±)-9-氯-反-六氢大麻酚(5.7g，16.2mmol)和无水甲苯(280mL)的混合物在65℃搅拌75分钟。将混合物冷却至25℃并且倾倒入冰水(100g)中。收集得到的有机相，用冷水(2×100mL)、7％碳酸氢钠和水(2×100mL)洗。随后用无水Na₂SO₄干燥有机相并且减压浓缩。将得到的残渣(5.35g)溶解在庚烷(3.4mL)中，冷却至0℃，并且加入(±)-Δ⁹-THC(0.01g)晶种。在0℃搅拌得到的混合物5小时，冷却至-15℃，并且在-15℃搅拌60小时。过滤混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的固体。随后在50℃减压干燥固体，得到(±)-Δ⁹-THC。产率：3.3g，64.7％。产物的分析(HPLC)显示纯度为97.23％。

5.17.实施例17：(±)-Δ ⁹ -THC的纯化

(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯的制备：将实施例14的第二粗制(±)-Δ⁹-THC残渣(20.0g；7.52g(±)-Δ⁹-THC)、3-硝基苯磺酰氯(14.5g，65.4mmol)、三乙胺(9.7g)和二氯甲烷(300mL)的混合物在25℃搅拌1小时。随后用冷水(200mL)处理得到的混合物。收集得到的有机相并且依次用10％HCl(80mL)、水(100mL)、5％NaHCO₃(100mL)和水(100mL)洗。随后用Na₂SO₄干燥有机相并且过滤。减压浓缩得到的滤液，得到25.8g第一粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯残渣。第一粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯残渣的分析(HPLC)显示纯度为42.9wt.％。

将第一粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯残渣溶解在50℃的异丙醇(95mL)中。将得到的溶液冷却至室温，加入粉末状的结晶(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯晶种，冷却至0℃，并且在0℃搅拌2小时。过滤得到的混合物，用冷庚烷(65mL)洗得到的固体。随后减压干燥固体，得到10.3g第二粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯残渣，为黄色固体。第二粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯残渣的分析(HPLC)显示纯度为79.1％。

将第二粗制(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯(10.0g)溶解在二氯甲烷(13mL)中，并且将得到的溶液加入具备10cm Vigreux柱和加入口的蒸馏锅内。随后蒸馏蒸馏锅内的物质，同时通过加入口连续向混合物中滴加异丙醇(40mL)。当柱端的蒸汽达到82.4℃时停止蒸馏。将蒸馏锅内的物质冷却至0℃～5℃，随后在0℃～5℃搅拌得到的悬浮物12小时。过滤悬浮物，用冷庚烷(22mL)洗得到的固体。随后减压干燥固体，得到结晶的(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯。产率：7.0g，59％。产物的分析(HPLC)显示纯度为99.0％。

熔点：105～107℃。

X-射线粉末衍射图案：2θ表示的特征峰在9.3、10.6、12.5、15.2、18.7、19.3、21.2和22.9。

(±)-Δ⁹-THC的制备：将结晶的(±)-Δ⁹-THC间硝基苯磺酸酯(4.5g，7.5mmol)、50％NaOH(5.3g)和甲醇(110mL)的混合物在50℃搅拌1～2小时，随后冷却至室温。随后用冷水(1×150mL)处理冷却的混合物，然后用10％HCl处理，直到pH为约7。用庚烷(3×75mL)萃取得到的混合物，用7％NaHCO₃(100mL)和水(100mL)洗合并的有机萃取物。用Na₂SO₄干燥有机相并且过滤。随后减压浓缩得到的滤液，得到2.5g粗制(±)-Δ⁹-THC。粗制产物的分析(HPLC)显示，它含有92.6wt％的(±)-Δ⁹-THC。

将粗制(±)-Δ⁹-THC溶解在40℃的庚烷(5mL)中。将得到的溶液冷却至0℃，加入粉末状结晶(±)-Δ⁹-THC晶种，并且在-15℃搅拌12小时。过滤得到的混合物，用冷庚烷(3.5mL)洗得到的固体。随后减压干燥固体，得到(±)-Δ⁹-THC，为灰白色晶体。产率：2.1g，74％。结晶的(±)-Δ⁹-THC在25℃在空气和试验光照存在下是稳定的。产物的分析(HPLC)显示纯度为99.0％。从己烷重结晶的分析样品的熔点为65°～66℃。

旋光度：[α]_D ²⁰ 0.0°(c＝0.53，CHCl₃)。

¹H NMR：产物的谱图与结构一致。

5.18.实施例18：由反-(-)-Δ ⁹ -THC和反-(+)-Δ ⁹ -THC制备(±)-Δ ⁹ -THC

将反-(-)-Δ⁹-THC(1a)(10g；基于93.5％的纯度9.35g反-(-)-Δ⁹-THC)、实施例11的反-(+)-Δ⁹-THC(1b)(17.0g，基于49.2％的纯度8.36g)和庚烷(28mL)的溶液冷却至0℃，加入(±)-Δ⁹-THC(0.02g)晶种，并且在0℃搅拌5小时。将得到的混合物冷却至-15℃，并且在-15℃另外搅拌48小时。过滤混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的固体。在35℃减压干燥固体，得到粗制(±)-Δ⁹-THC。产率：11.4g，68％。粗制(±)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)的分析显示纯度为93.6％。

将粗制(±)-Δ⁹-THC(11.2g)溶解在50℃的庚烷(15g)中，将混合物冷却至0℃，同时搅拌。在0℃搅拌得到的混合物2小时，冷却至-15℃，在-15℃另外搅拌48小时。过滤混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的结晶固体。随后在35℃减压干燥固体，得到结晶的(±)-Δ⁹-THC。产率：9.2g，82％。结晶(±)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)显示纯度为97.7％。

5.19.实施例19：结晶(±)-Δ ⁹ -THC的制备

将(+)-Δ⁹-THC(2.70g，基于94.3％的纯度2.55g反-(+)-Δ⁹-THC)(从结晶(±)-Δ⁹-THC的对映体选择性色谱获得)如实施例21中所述)和实施例9的反-(-)-Δ⁹-THC(3.36g，2.76g反-(-)-Δ⁹-THC，基于82.2％的纯度)溶解在庚烷(9.5mL)中。将得到的溶液冷却至0℃，加入(±)-Δ⁹-THC(0.01g)晶种。在0℃搅拌得到的混合物5小时，在-15℃搅拌72小时。过滤得到的混合物，用冷庚烷(8mL)洗得到的固体。随后在35℃减压干燥固体，得到结晶的(±)-Δ⁹-THC。产率：4.4g，79.7％。产物分析(HPLC)显示纯度为98.7％。

5.20.实施例20：结晶(±)-Δ ⁹ -THC的制备

分别通过实施例9和11中描述的方法制备粗制反(-)-Δ⁹-THC和粗制反-(+)-Δ⁹-THC。在65mL庚烷中的粗制反-(-)-Δ⁹-THC(27.7g；含有10.0g反-(-)-Δ⁹-THC)和粗制反-(+)-Δ⁹-THC(24.3g；含有10.0g反-(+)-Δ⁹-THC)、50％和庚烷(315mL)在25℃与含有50％碱(33g)、水(16.5mL)和甲醇(190mL)的甲醇碱性溶液混合20分钟。收集得到的紫色甲醇碱性(底部)相，并且有机相再次与含有50％碱(33g)、水(16.5mL)和甲醇(190mL)的甲醇碱性溶液在25℃混合20分钟。收集得到的甲碱性醇相，用10％柠檬酸水(545g)溶液缓慢处理合并的甲醇碱性相。随后用庚烷(200g)萃取得到的黄色混合物。收集得到的有机相并且用水(150mL)洗，Na₂SO₄干燥并且过滤。通过共沸蒸馏干燥得到的滤液，并且减压浓缩。将得到的红色油(41.76g)溶解在庚烷(57g)中，冷却至0℃，加入100mg结晶(±)-Δ⁹-THC晶种。将得到的混合物冷却至-15℃，在-15℃搅拌12小时。将得到的混合物抽滤，用冷庚烷(3×10mL)洗固体。在吸吸下干燥得到的黄色固体，得到12.45g粗制(±)-Δ⁹-THC。

将粗制(±)-Δ⁹-THC(12.45g)溶解在50℃的庚烷(25mL)中，将得到的溶液冷却至-10℃ 2～3小时。抽滤得到的混合物，用冷庚烷(10、10和20mL)洗固体3次。随后在吸吸下干燥固体，得到(±)-Δ⁹-THC，为白色晶体。产率：8.70g；14％产率(基于油橄榄醇)；44％产率，基于(-)-Δ⁹-THC和(+)-Δ⁹-THC。结晶(±)-Δ⁹-THC的分析(HPLC)显示纯度为96.45％。

5.21.实施例21：从(±)-Δ ⁹ -THC拆分反-(-)-Δ ⁹ -THC和反-(+)-Δ ⁹ -THC

通过快速色谱法在Merck柱(210×50mm)上洗脱(±)-Δ⁹-THC(2.00g，97.7％纯度)，所述柱使用Chiralpak

AD^TM 20μm chiral(Daicel，Tokyo，Japan)作为固定相(装载能力500mg/注射，228nmUV)和正庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))作为流动相，20°～25℃的流速为200mL/分钟。合并其中只发现反-(-)-Δ⁹-THC的部分，使用旋转蒸发器在35°～40℃除去挥发物，得到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)。产率：0.89g，89％。产物的分析(HPLC)显示纯度至少为99.9％，即没有检测到其它大麻类物质。

5.22.实施例22：从(±)-Δ ⁹ -THC拆分反-(-)-Δ ⁹ -THC和反-(+)-Δ ⁹ -THC

将实施例15的结晶(±)-Δ⁹-THC(3.8g)溶解在8ml庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))混合物中。将得到的溶液注入填充Chiralpak

AD手性衍生二氧化硅(Chiral Technologies，Inc.Exton，PA)2英寸不锈钢“Load and Lock”柱(Varian)。在等度(isoctatic)条件下使用庚烷∶异丙醇(95∶5(v∶v))溶液在约25℃的温度和250mL洗脱液/分钟的流速下进行洗脱。通过235nm的UV吸收来进行洗脱液中化合物的检测。

首先洗脱反-(+)-Δ⁹-THC，减压浓缩合并的反-(+)-Δ⁹-THC洗脱液，得到1.5g 反-(+)-Δ⁹-THC(1b)，为橘红色油。

在反-(+)-Δ⁹-THC之后洗脱反-(-)-Δ⁹-THC，，减压浓缩合并的反-(-)-Δ⁹-THC洗脱液，得到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)，为粘稠的橘红色油。产率：1.4g。反-(-)-Δ⁹-THC产物的分析(HPLC)显示纯度为99.4％。

5.23.实施例23：从(±)-Δ ⁹ -THC拆分反-(-)-Δ ⁹ -THC和反-(±)-Δ ⁹ -THC

将实施例13的结晶(±)-Δ⁹-THC(约2.0g)溶解在约26ml 95∶5庚烷∶IPA(v∶v)混合物中，得到10wt.％溶液。将部分10％溶液(约5g)注入填充Chiralpak

AD 20μm手性衍生二氧化硅(Daicel，Tokyo，Japan)的220×50mm不锈钢柱(Merck)中。在等度条件下，使用庚烷∶2-丙醇(95∶5(v：v))溶剂的溶液在约25℃和200mL洗脱液/分钟的流速下进行洗脱。通过228nm的UV吸收来进行洗脱液中产物的检测。如上所述，10％溶液的剩余部分的洗脱在约3×5g样品上进行。

合并包含(+)-Δ⁹-THC的部分并且减压浓缩，得到(+)-Δ⁹-THC，为橘红色油。产率：1.0g。油的分析(HPLC)显示纯度为97.0％。

合并包含反-(-)-Δ⁹-THC的部分并且减压浓缩，得到反-(-)-Δ⁹-THC(1a)，为粘稠的橘红色油。产率：1.0g。产物的分析(HPLC)显示纯度为99.9％。

将所述产物保藏在冷冻装置内并且避免光和氧气。

实施例中的具体实施方案不限制本发明的范围，它们只是举例说明本发明的几个方面，并且相同作用的任何实施方案也在本发明的范围内。事实上，除了本文显示和描述的那些之外，本发明的多种变化对本领域技术人员是显而易见的，并且落在所附权利要求的范围内。

已经引用许多参考文献，其全部公开内容引入本文作为参考。

以下内容对应于原申请权利要求书中的技术方案：

1.一种反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；和所述反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％的反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚。

2.项1的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；和所述反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于大麻类物质的总量包含至少约99.0wt％的反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚。

3.项2的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，其基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和小于0.05％的Δ⁹-四氢大麻酚酸。

4.项3的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，其基于大麻类物质的总量包含至少99.5wt％，优选至少99.9wt％，更优选最高约99.95wt％，甚至更优选最高约99.98wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

5.一种制备反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物的方法，所述方法包括：

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，或

一种制备反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物的方法，所述方法包括：

在手性固定相上分离包含(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，

其中所述(±)-Δ⁹-四氢大麻酚得自结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。

6.项5的方法，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的总量包含至少约98wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；和其中所述反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的总量包含至少约98wt％的反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，

其中所述(±)-Δ⁹-四氢大麻酚通过以下方法得到：从包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，以提供结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和液相。

7.项6的方法，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的总量包含至少约99.5wt％，优选至少约99.8wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

8.项5～7任一项的方法，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物基于大麻类物质的总量包含至少约98wt％，优选至少约99wt％，和更优选至少约99.5wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

9.项5～8任一项的方法，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚在第一组合物中存在的量为每摩尔当量反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚约0.75～约1.25摩尔当量，优选约0.9～约1.1摩尔当量，更优选约0.95～约1.05摩尔当量，甚至更优选约1摩尔当量。

10.项5～9任一项的方法，其中所述(±)-Δ⁹-四氢大麻酚基于大麻类物质的总量包含至少约95wt％，优选至少约98wt％，和更优选至少约99wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚。

11.项5～10任一项的方法，其中所述非极性有机溶剂是直链或支链(C₄-C₁₀)脂肪烃、(C₄-C₁₀)环脂肪烃、或其任何混合物，其中所述直链或支链烃优选为戊烷、己烷、庚烷、异辛烷、或其任何混合物，并且更优选为正庚烷。

12.项5～11任一项的方法，其中所述第一组合物还包含(±)-Δ⁹-四氢大麻酚晶种。

13.项5～12任一项的方法，其中所述洗脱溶剂是被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤素、或-CN取代的直链或支链(C₁-C₄)烷基；直链或支链(C₄-C₁₀)脂肪烃；任选地被一个或多个-R₁取代的(C₅-C₇)环脂肪烃；任选地被一个或多个-R₁取代的(C₄-C₇)环醚；任选被一个或多个-R₁、-卤素、-CH₂(卤素)、-CH(卤素)₂、-C(卤素)₃、-O(C₁-C₆)烷基取代的芳香烃；或其任何混合物，其中R₁是(C₁-C₄)烷基，优选其中所述洗脱溶剂是被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤素、或-CN取代的直链或支链(C₁-C₄)烷基，更优选地其中所述洗脱溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、或其任何混合物，甚至更优选其中所述洗脱溶剂是正庚烷和2-丙醇的混合物。

14.项5～13任一项的方法，其中所述手性固定相是具有结合到无机氧化物的侧基的无机氧化物，优选其中所述无机氧化物是二氧化硅或氧化铝，更优选其中所述无机氧化物是二氧化硅和所述侧基是直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。

15.一种制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，所述方法包括：

从包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚、和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，以提供结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，

其中所述第一组合物通过下列步骤得到：

(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相；

(b)从所述碱性醇相分离反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；和

(c)形成第一组合物，其包含得自步骤(b)的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和非极性有机溶剂。

16.一种制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，所述方法包括：

其中所述第一组合物通过下列步骤得到：

(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相；

(b)从所述碱性醇相分离反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；和

(c)使得自步骤(b)的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和非极性有机溶剂接触，以形成第一组合物；或通过

(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)包含反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相；

(b)从所述碱性醇相分离反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；和

(c)使得自步骤(b)的反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚与反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和非极性有机溶剂接触，以形成第一组合物。

17.项5～14任一项的方法，其中所述结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚通过项15或16的方法得到。

18.一种可通过项5～17任一项的方法得到的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物。

19.一种根据项1～4并可通过项5～17任一项的方法得到的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物。

20.一种治疗疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的项1～4、18或19的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物。

21.项1～4、18或19的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物在制备用于治疗疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻的药物中的用途。

22.一种剂型，其包含有效量的项1～4、18或19的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物和药学可接受的载体，其中所述剂型优选为胶囊化剂型，和所述药学可接受载体优选为芝麻油。

23.项22的胶囊化药物剂型，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的量为约0.1mg～约20mg。

24.项23的胶囊化药物剂型，其中所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的量为约2.5mg、约5mg或约10mg。

Claims

1.一种从包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物中除去杂质的方法，该方法包括：

(b)使含有反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相与第一有机相分离。

2.一种从包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物中除去杂质的方法，该方法包括：

(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相；

(b)使含有反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的碱性醇相与第一有机相分离。

3.权利要求1或2中任一项的方法，其还包括以下步骤：

(c)使所述碱性醇相与酸接触以提供经酸处理的醇相。

4.权利要求3的方法，其中所述酸是柠檬酸或乙酸。

5.权利要求3或4中任一项的方法，其中添加足以达到pH 5至9的量的所述酸。

6.权利要求3至5中任一项的方法，其还包括以下步骤：

(d)使所述经酸处理的醇相与不与水混溶的第二有机溶剂接触以形成(i)包含Δ⁹-四氢大麻酚的第二有机相和(ii)经酸处理的醇相。

7.权利要求6的方法，其还包含以下步骤：

(e)使所述第二有机相与所述经酸处理的醇相分离。

8.一种制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，其包括：

从包含反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，以提供结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，

其中所述第一组合物通过如下步骤得到：

(a)实施权利要求1至7中任一项的方法，

(b)从含有Δ⁹-四氢大麻酚的所得相中分离Δ⁹-四氢大麻酚；和

(c)使得自步骤(b)的Δ⁹-四氢大麻酚与非极性有机溶剂以及任选地其对映体相接触，以形成所述第一组合物。

9.权利要求8的制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤：

在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，

(1)将(-)-顺-对

-2，8-二烯-1-醇转化为反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；和将(+)-顺-对

-2，8-二烯-1-醇转化为反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；

(2)混合步骤(1)的粗制反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

10.权利要求9的方法，其还包括以下起始步骤：

由(-)-

烯氧化物制备(-)-顺-对

-2，8-二烯-1-醇；和由(+)-

烯氧化物制备(+)-顺-对

-2，8-二烯-1-醇。

11.权利要求9或10的方法，其中通过在酸催化剂如对甲苯磺酸和脱水剂存在下使顺-对

-2，8-二烯-1-醇与油橄榄醇反应来实施步骤(1)。

12.权利要求8的制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤：

在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，

(1)在无水条件下使(-)-大麻酚与路易斯酸在惰性溶剂中反应；和在无水条件下使(+)-大麻酚与路易斯酸在惰性溶剂中反应；

13.权利要求12的方法，其中所述路易斯酸是BF₃·Et₂O。

14.权利要求8的制备结晶(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤：

在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，

(1)使(-)-Δ⁸-四氢大麻酚与HCl反应随后脱去氯化氢；和使(+)-Δ⁸-四氢大麻酚与HCl反应随后脱去氯化氢；

15.一种制备反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物的方法，所述方法包括：

其中所述(±)-Δ⁹-四氢大麻酚得自结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，并且其中所述结晶的(±)-Δ⁹-四氢大麻酚由权利要求8至14中任一项的方法获得。

16.权利要求8至15中任一项的方法，其中每摩尔当量反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，在第一组合物中存在约0.75至约1.25摩尔当量、优选约0.9至约1.1摩尔当量、更优选约0.95至约1.05摩尔当量、甚至更优选约1摩尔当量的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚。

17.权利要求1至16中任一项的方法，其中基于大麻类物质的总量，所述(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含至少约95wt％、优选至少约98wt％、更优选至少约99wt％的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚。

18.权利要求1至17中任一项的方法，其中所述非极性有机溶剂是直链或支链(C₄-C₁₀)脂肪烃、(C₄-C₁₀)环脂肪烃或其任意混合物，其中所述直链或支链烃优选是戊烷、己烷、庚烷、异辛烷或其任意混合物，更优选是正庚烷。

19.可由权利要求15所述方法获得的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物或反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物。

20.权利要求19的反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物，用于治疗疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻。

21.一种剂型，其包含有效量的权利要求19或20所述反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚组合物以及药学可接受的载体，其中所述剂型优选为胶囊化剂型，和所述药学可接受载体优选为芝麻油。