JP2008543800A - 改善された製剤のためのカンナビノイド活性医薬成分 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用される総称用語「Δ9−THC」は、trans−(−)−Δ9−THC;trans−(+)−Δ9−THC;trans−(±)−Δ9−THC;又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
trans−(−)−Δ9−THCは下記の式(1a)の構造を有する:
(−)−Δ8−THCは下記の式(2a)の構造を有する:
(−)−CBDは下記の式(3a)の構造を有する:
(−)−CBD−ビス(3,5−ジニトロベンゾアート)は下記の式(4a)の構造を有する:
(+)−CBD−ビス(3,5−ジニトロベンゾアート)は下記の式(4b)の構造を有する:
trans−(−)−Δ9−THCカルボン酸は下記の式(5a)の構造を有する:
用語「−ハロ」は、−F、−Cl、−Br又は−Iを意味する。
用語「−(C1〜C4)アルキル」は、1個〜4個の炭素原子を有する飽和の直鎖炭化水素又は分枝状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖(C1〜C4)アルキルには、−メチル、−エチル、−n−プロピル及び−n−ブチルがある。代表的な飽和分枝状−(C1〜C4)アルキルには、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル及び−tert−ブチルがある。
表現「無水有機溶媒」は、本明細書中において別途定義されない限り、水及び有機溶媒の総量の約0.01重量%未満である水分量を有する有機溶媒を意味する。
trans−(−)−Δ9−THCを、当分野において開示される方法に従って、ハシシュと同様に、大麻の植物材料から抽出及び精製することができる(例えば、国際特許出願公開WO03/064407A2;Turk他(1971)、J. Pharm. Pharmac.、23:190-195;Y. Gaoni他、J. Am. Chem. Soc.、93:217(1971);及び米国特許第6,365,416号B1(Elsohly他)を参照のこと)。例えば、1つの公表された方法に従って、液浸軟化又は粉末化された植物材料を非極性溶媒(例えば、ヘキサンなど)で抽出し、得られた抽出物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理することができる。選択された分画物をプールし、真空下での分別蒸留に供して、約90%の純度のTHCを得ることができる。第2の分別蒸留又はHPLC精製のいずれかを伴うさらなる精製により、実質的に純粋なTHCを得ることができる(米国特許第6,365,416号B1を参照のこと)。別の方法(R.F. Turk他、J. Pharm. Pharmac.、23:190-195(1971))では、trans−(−)−Δ9−THCをマリファナ植物組織から単離することができ、しかし、その生成物はTHCの不定量のカルボン酸前駆体を含有し得る。両方の場合において、植物抽出物は、trans−(−)−Δ9−THC、並びに不純物(所望する化合物を分離しなければならないカンナビノイド異性体など)を含有し得る。
trans−(+)−Δ9−THC(これは、自然界に存在することが知られていない)を、公知の合成的方法によって作製することができ、そのような方法には、(+)−Δ8−THCをHClと反応し、その後、脱塩化水素化すること(R. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、94:6159(1972)を参照のこと)が含まれるが、これに限定されない。あるいは、エナンチオマー的に純粋な(−)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールが、最終的にはtrans−(+)−Δ9−THCに変換することができる中間体(すなわち、カンナビジオール)を得るために、オリベトールと反応させられる試薬として使用されならば、trans−(+)−Δ9−THCを、当分野において開示される他の方法に従って合成することができる(米国特許第3,560,528号(Petrizilka);Y. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、89:4553(1967);米国特許第4,025,516号(Razdan他);R. K. Razdan他、J. Am. Chem. Soc.、96:5860(1974))。trans−(+)−Δ9−THCを、下記において第6節に記載される方法によって得ることができる。
trans−(−)−Δ9−THC及びtrans−(+)−Δ9−THCの両方を含むエナンチオマーの混合物を直接的な化学合成によって得ることができる。そのような合成方法が使用されるとき、trans−(−)−Δ9−THC対trans−(+)−Δ9−THCの比率は、試薬の光学的純度及び合成プロセスの選択に依存して変化し得る。従って、trans−(−)−Δ9−THC及びtrans−(+)−Δ9−THCを、ラセミ状試薬を使用する合成経路によってほぼ等モル量で得ることができる。trans−(−)−Δ9−THC及びtrans−(+)−Δ9−THCの混合物を直接的な合成経路によって調製するための限定されない方法には、シトラール及びオリベトールをルイス酸の存在下で反応すること(R. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、94:6159(1972)を参照のこと)、又は(±)−1−m−ニトロベンゼンスルホナート−6a,10a−trans−Δ9−THCを水性メタノールにおいてNaOHにより加水分解すること(K.E. Fahrenholtz他、J. Am. Chem. Soc.、89:5934-5941(1967))が含まれる。より具体的には、K.E. Fahrenholtz他、J. Am. Chem. Soc.、89:5934-5941(1967)は、9−クロロ−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オールを水素化ナトリウムと反応したときの、dl−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びdl−Δ8−テトラヒドロカンナビノールの(74:26の比率での)混合物の合成を記載している。この参考文献はまた、trans−(±)−Δ9−THC(これはその後、明るい黄褐色の結晶としてヘキサンから結晶化させることができる)を得るために、(±)−1−m−ニトロベンゼンスルホナート−6a,10a−trans−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを水性メタノールにおいてNaOHにより加水分解することを記載している。E.G. Taylor他、J. Am. Chem. Soc.、88:367(1966)に記載される別の方法では、シトラールを酸性化エタノールにおいてオリベトールと反応させて、trans−(±)−Δ9−THCを約35%の収率で形成させることができる。あるいは、trans−(±)−Δ9−THCを、下記において第6節に記載される方法によって得ることができる。
本発明において有用な結晶性trans−(±)−Δ9−THCを、任意の公知の方法又はその後に開発された方法によって得ることができる。例えば、結晶性trans−(±)−Δ9−THCを得るための限定されない方法には、下記に記載されるように、結晶性trans−(±)−Δ9−THCを得るための、trans−(−)−Δ9−THC、trans−(+)−Δ9−THC及び非極性有機溶媒を含む第1の組成物からの結晶化が含まれる。
分離されたtrans−(±)−Δ9−THC(これは、前節で開示された方法に従って調製することができる)は、所望される場合、精製されたtrans−(−)−Δ9−THC及び精製されたtrans−(+)−Δ9−THCを得るために、キラルな定常相において分割することができる。従って、本発明によれば、結晶性trans−(±)−Δ9−THCから得られたtrans−(±)−Δ9−THCと、溶出溶媒とを、キラルな定常相と接触させて、trans−(−)−エナンチオマー及びtrans−(+)−エナンチオマーを分割することができる(「分割工程」)。これにより、カンナビノイドの総量に基づいて少なくとも98重量%のtrans−(−)−Δ9−THC又は少なくとも98重量%のtrans−(+)−Δ9−THCを含む組成物を得ることができる。
上記で記されたように、純粋なtrans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、配合することが困難である高粘度の粘性物質である。そのうえ、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは酸素及び光に対して敏感であるので、当分野において開示されている、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物は本来的に不安定であり、従って、一般には、低温で保存しなければならず、光及び空気から保護しなければならず、また、比較的短い貯蔵寿命を有する傾向がある。trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのこれらの性質のために、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの持続した放出を可能にする実用的な制御放出物を配合することが本質的に妨げられている。同じ理由から、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを吸入によって投与するために好適であると考えられる効果的な配合物を提供することがこれまで不可能であった。
結晶性trans−(±)−Δ9−THCを含む本発明の医薬組成物は、trans−(−)−Δ9−THCが有用であることが公知の同じ疾患、病気、障害又は症状(すなわち、「状態」)を処置又は予防するために、あるいは、trans−(−)−Δ9−THCが、その処置又は予防のために有用であることが後で見出され得る何らかの状態を処置又は予防するために有用である。例えば、本発明の医薬組成物は、嘔吐、体重減少、食欲喪失、多発性硬化症、トゥレット症候群、パーキンソン病又は麻痺(例えば、脳性麻痺など)を処置又は予防するために使用することができる。
粗(−)−Δ8−THC(2a)を、(+)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールが(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールの代わりに使用されることを除いて、粗(±)−Δ8−THCの調製について下記に記載される様式と類似する様式で調製することができる。
粗(+)−Δ8−THC(2a)を、(−)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールが(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールの代わりに使用されることを除いて、粗(±)−Δ8−THCの調製について下記に記載される様式と類似する様式で調製することができる。
(−)−CBD(3a)の合成:(+)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールをジクロロメタンに溶解した溶液を、オリベトール、塩化亜鉛、水及びジクロロメタンの撹拌混合物に40℃で1時間かけて滴下して加える。混合物を40℃でさらに30分間撹拌する。混合物を25℃に冷却し、氷水に注ぎ、得られた二相混合物を0℃で20分間撹拌する。得られた有機相を集め、氷水で2回洗浄することができる。有機相を集め、減圧下で濃縮して、最初の残渣を得ることができる。
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物をAr雰囲気下において40℃で1時間撹拌する。(+)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オール及びジクロロメタンの溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に1時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を40℃でさらに40分間撹拌する。その後、混合物を−10℃に冷却することができ、その後、BF3Et2Oを無水ジクロロメタンに含む溶液を1時間かけて滴下して加える。その後、得られた混合物を−10℃で1.5時間撹拌することができる。その後、冷水を加え、その後、得られた有機相を集め、冷水、7%重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄することができる。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、粗trans−(−)−Δ9−THC(1a)を褐色オイルとして得ることができる。
粗(+)−CBD(3b)の合成:オリベトール、塩化亜鉛、水及びジクロロメタンの混合物を1時間還流する。(−)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールをジクロロメタンに溶解した溶液を、還流混合物に0.75時間かけて滴下して加え、その後、得られた反応混合物を還流しながら0.5時間混合する。その後、混合物を25℃に冷却することができ、氷水を加え、その後、得られた二相混合物を0℃で20分間撹拌することができる。その後、得られた有機相を集め、水で2回洗浄し、次いで5%NaHCO3で洗浄する。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮して、第1の粗(+)−CBD残渣を得ることができる。その後、この第1の粗(+)−CBD残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液、MTBE/ヘキサン)によって精製して、第2の粗(+)−CBD残渣を得ることができる。
trans−(+)−Δ9−THCの合成:BF3・Et2Oを無水ジクロロメタンに含む溶液を、結晶性(+)−CBD(3b)を無水ジクロロメタンに溶解した溶液に−5℃で1時間かけて撹拌しながら滴下して加える。得られた混合物を−5℃で1.5時間撹拌する。その後、混合物を氷及び7%NaHCO3の混合物に加える。その後、得られた有機相を集めることができ、水相をジクロロメタンで2回抽出することができる。一緒にした有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その後、ろ過する。その後、得られたろ液を40℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた残渣を、MTBE:ヘキサン(1:100〜3:100(v:v))を溶出液として使用してシリカゲル(定常相)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗trans−(+)−Δ9−THC(1b)を得ることができ、これは、約90%の純度を有し、黄色オイルとして現れることが予想される。
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物を40℃で1時間撹拌する。(−)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールを無水ジクロロメタンに溶解した溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に40℃で1時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を40℃でさらに40分間撹拌する。その後、混合物を−10℃に冷却することができ、その後、BF3・Et2を無水ジクロロメタンに含む溶液を−10℃で1時間かけて滴下して加えることができる。その後、混合物を−10℃で30分間撹拌する。その後、冷水を加え、得られた二相混合物を0℃でさらに20分間撹拌する。得られた有機相を集め、冷水、5%重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄する。その後、有機相を40℃で減圧下において濃縮することができ、その後、得られた残渣をn−ヘプタンに25℃で溶解することができる。その後、得られた溶液を10%KOH水溶液及び水で順次洗浄し、その後、MgSO4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を40℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた残渣を減圧下(0.1mbar)で分別蒸留して、trans−(+)−Δ9−THC(1b)を得ることができる。
BF3・Et2を無水ジクロロメタンに含む溶液を、(±)−CBDを無水ジクロロメタンに溶解した溶液に−5℃で1時間かけて撹拌しながら滴下して加える。この工程で使用される(±)−CBDは、(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールが(+)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールの代わりの試薬として使用されることを除いて、上記の実施例3に開示される方法に従って調製することができる。その後、得られた混合物を−5℃で1.5時間撹拌する。その後、混合物を7%NaHCO3に加えることができる。その後、得られた有機相を集め、水相をジクロロメタンで抽出することができる。その後、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮することができる。その後、得られた残渣をシリカゲル(定常相)でのカラムクロマトグラフィー及び溶出液としてのMTBE:ヘキサン(1:100〜2:100(v:v))によって精製して、粗trans−(±)−Δ9−THCを得ることができ、これは、黄色オイルの外観を有することが予想される。この様式で調製された油状のtrans−(±)−Δ9−THCはヘキサンに溶解することができ、その後、得られた混合物を−15℃で24時間保持する。その後、得られた混合物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、trans−(±)−Δ9−THCを得る。これは、わずかにバラ色の結晶の外観を有することが予想される。
(−)−(1R,2R,S5)−2−フェニルチオ−8−p−メンテン−1−オールの調製:(−)−リモネンオキシド(例えば、約1:1のcis:transのジアステレオマー混合物を含むもの;Aldrich Chemical(St.Louis、Missouri)から入手可能)、チオフェノール(例えば、Fluka Chemical(Buchs、スイス)から入手可能)、炭酸カリウム、N,N−ジメチルホルムアミド及びトルエンの混合物をAr雰囲気下において117℃で19時間撹拌する。その後、混合物を25℃に冷却し、水を加えることができる。その後、得られた有機相を集めることができ、水相をトルエンで抽出することができる。その後、一緒にされた有機相を水及びブラインの15%溶液で順次洗浄することができる。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を65℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた生成物(これは、褐色オイルとして現れることが予想される)を減圧下で分別蒸留して、(−)−cis−リモネンオキシドを得ることができ、これは約90%以上の純度を有することができる。
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物を40℃で1時間撹拌する。その後、(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールを無水ジクロロメタンに溶解した溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に40℃で1時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を40℃でさらに0.50時間撹拌する。その後、混合物を−10℃に冷却することができ、その後、BF3・Et2Oを無水ジクロロメタンに含む溶液をこの混合物に−10℃で1時間かけて滴下して加える。その後、混合物を−10℃で0.50時間撹拌し、その後、冷水を撹拌しながら加えて、二相混合物を形成させることができる。その後、有機相を集め、冷水、5%重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、第1の粗trans−(±)−Δ9−THC残渣を得ることができる。
trans−(−)−Δ9−THCを、(+)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールが(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールの代わりに使用されることを除いて、trans−(±)−Δ9−THC残渣を調製することについて実施例9に記載されるように調製することができる。この様式で調製された粗trans−(−)−Δ9−THCは、HPLCによって決定されたとき、約40重量%がtrans−(−)−Δ9−THCであり得る。
(±)−Δ8−THCの調製:メタンスルホン酸をジクロロメタンに溶解した溶液を、オリベトール及び(±)−p−メンタ−2,8−ジエン−1−オールをジクロロメタンに溶解した溶液に加える。得られた混合物を、ディーン・スターク分離器を使用して水を除きながら4時間還流することができる。その後、混合物を25℃に冷却し、NaHCO3水溶液で処理する。その後、得られた有機相を集め、減圧下で濃縮することができる。得られた残渣をヘプタンに溶解し、10%NaOHで洗浄し、得られた有機相を減圧下で濃縮して、粗(±)−Δ8−THCを得ることができ、これは、65%を越える純度を有することができる。
(±)−Δ9−THC m−ニトロベンゼンスルホナートの調製:粗(±)−Δ9−THCの混合物(例えば、上記の実施例9の方法に従って調製された第2の粗残渣)を、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンと一緒にし、その後、25℃で1時間撹拌することができる。その後、得られた混合物を冷水で処理することができ、その後、得られた有機相を集め、10%HCl、水、5%NaHCO3及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、第1の粗(±)−Δ9−THC m−ニトロベンゼンスルホナート残渣を得ることができ、これは約40wt.%の純度(HPLCによる)を有することができる。
trans−(−)−Δ9−THC(1a)及びtrans−(+)−Δ9−THC(1b)をヘプタンに溶解した溶液を0℃に冷却し、trans−(±)−Δ9−THCを種として加え、0℃で5時間撹拌する。得られた混合物を−15℃に冷却し、−15℃でさらに48時間撹拌する。その後、混合物をろ過し、得られた固体を冷n−ヘプタンで洗浄する。その後、回収された固体を35℃で減圧下において乾燥して、粗(±)−Δ9−THCを得る。これは、93%を超える純度を有することができる。
trans−(+)−Δ9−THC(これは、例えば、下記の実施例16に記載されるような結晶性(±)−Δ9−THCのエナンチオ選択的クロマトグラフィーによって得られる)と、trans−(−)−Δ9−THC(これは上記の実施例4の方法に従って得ることができる)とをヘプタンに溶解する。得られた溶液を0℃に冷却し、結晶性(±)−Δ9−THCを種として加えることができる。得られた混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで−15℃で72時間撹拌する。得られた混合物をろ過し、固体を冷ヘプタンで洗浄する。その後、固体を35℃で減圧下において乾燥して、結晶性(±)−Δ9−THCを得る。これは、98%を超える純度を有することができる。
粗trans−(−)−Δ9−THC及び粗trans−(+)−Δ9−THCを、上記の実施例4及び実施例6に記載されるプロセスによってそれぞれ調製することができる。ヘプタンにおける粗trans−(−)−Δ9−THC及び粗trans−(+)−Δ9−THCを、50%苛性アルカリ、水及びメタノールを含有するメタノール性苛性アルカリ溶液と25℃で20分間混合することができる。得られた紫色のメタノール性苛性アルカリ相(下相)を集めることができ、有機相を、50%苛性アルカリ、水及びメタノールを含有するメタノール性苛性アルカリ溶液と再び25℃で20分間混合することができる。得られたメタノール性苛性アルカリ相を集めることができ、10%クエン酸水溶液を、一緒にされたメタノール性苛性アルカリ相に加えて、pHを約7に下げることができる。得られる黄色混合物を、その後、ヘプタンで抽出することができる。その後、得られた有機相を集め、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過することができる。得られたろ液を共沸蒸留によって乾燥し、減圧下で濃縮することができる。生じる赤色オイルをヘプタンに溶解し、0℃に冷却し、結晶性(±)−Δ9−THCを種として加えることができる。得られた混合物を−15℃に冷却し、−15℃で12時間撹拌することができる。得られた混合物を吸引ろ過し、固体を冷ヘプタンで洗浄することができる。得られた黄色固体を吸引下で乾燥して、粗(±)−Δ9−THCを得ることができる。
上記手順のいずれかに従って調製された(±)−Δ9−THCを、Chiralpak(登録商標)AD(商標)(20μmキラル)(Daicel、東京、日本)を定常相(負荷容量:500mg/注入、UV:228nm)として、また、n−ヘプタン:2−プロパノール(95:5(v:v))を移動相として使用してMerckカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。trans−(−)−Δ9−THC異性体のみを含有する分画物を一緒にし、揮発物を、ロータリーエバポレーターを35℃〜40℃で使用して除いて、trans−(−)−Δ9−THC(1a)を得ることができる。この様式では、99.9%まで純粋なtrans−(−)−Δ9−THCを単離することができる。
上記手順のいずれかに従って調製された結晶性(±)−Δ9−THCをn−ヘプタン:2−プロパノール(95:5(v:v))混合物に溶解することができる。その後、得られた溶液を、Chiralpak(登録商標)ADキラル誘導体化シリカ(Chiral Technologies,Inc.、Exton、PA)が充填された2インチのステンレススチール製「Load and Lock」カラム(Varian)に注入する。溶出を、約25℃の温度及び250mL/分の溶出液の流速で、ヘプタン:イソプロパノール(95:5(v:v))の溶液によるアイソクラチック条件のもとで行うことができる。溶出液における化合物の検出を235nmでのUV吸収によって行うことができる。
結晶性(±)−Δ9−THC(これは、例えば、上記手順のいずれかに従って調製される)を95:5のn−ヘプタン:IPA(v:v)混合物に溶解して、10wt.%溶液を得ることができる。この10%溶液の一部を、Chiralpak(登録商標)AD(20mm)キラル誘導体化シリカ(Daicel、東京、日本)が充填された220x50mmのステンレススチール製カラム(Merck)に注入する。溶出を、約25℃及び250mL/分の溶出液の流速で、ヘプタン:2−プロパノール(95:5(v:v))の溶液によるアイソクラチック条件のもとで行うことができる。溶出液における生成物の検出を228nmでのUV吸収によって行うことができる。
6.19.1 n−カンナビジオールからの(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの調製
(+)−Δ9−THCを調製用クロマトグラフィー装置(Merck−Knauer PP K−1800)(Knauer、Berlin、ドイツ)でのラセミ状Δ9−THCのクロマトグラフィー分離によって調製した。ラセミ状Δ9−THCを、228nmでのUV検出とともに、Chiralpak(登録商標)AD(商標)(Dicel、東京、日本)(20μm)のキラル定常相が充填されたMerckカラム(210x50mm)(Merck;Darmstadt、ドイツ)(負荷容量:500mg/注入)によるフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。溶出をn−ヘプタン/2−プロパノール(95:5(v:v))により200mL/分の流速で20℃〜25℃において行った。純粋な(+)−Δ9−THCを含有する分画物を一緒にし、減圧下において35℃〜40℃の温度(水浴)でロータリーエバポレーターで乾固するまでエバポレーションした。乾燥を、生成物が一定の重量に達したとき(重量減少が1.0mbar未満の真空下で5時間〜6時間の後で0.2%未満であるとき)に止めて、目的化合物の(+)−Δ9−THCを得た。一緒にされたサンプル(これは下記の工程(結晶性(±)−Δ9−THCの調製)で使用された)は94.3%の純度(HPLC)を有していた。
100mLの反応器に、粗(−)−Δ9−THC(3.36g;81.8%)及び粗(+)−Δ9−THC(2.76g;94.3%)をn−ヘプタン(6.5g)に溶解した溶液を仕込んだ。この溶液にラセミ状Δ9−THC(0.01g)を0℃で種として加え、撹拌を0℃で5時間続けた。混合物を−15℃に冷却し、同じ温度で48時間撹拌した。析出した固体をろ過によって集め、フィルター上で冷n−ヘプタン(6.0g)により洗浄し、一定の重量になるまで35℃(水浴温度)で減圧下において乾燥して、3.5gのラセミ状Δ9−THCを得た。n−ヘプタンからの2回の再結晶の後、2.0gの結晶性のラセミ状Δ9−THCを得た。この物質を、下記の6つの節に提供されるように、粉末X線回折、HPLC、融点測定、示差熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)及び赤外分光法(FTIR)による特徴づけを行った。
結晶性(±)−Δ9−THCの粉末X線回折パターンを、PANALYTICAL(Phillips/PANalytical Inc.、Natick、MA)、X’Pert Pro MPD X線粉末システム(CuKα線、PW3050/60ゴニオメーター、PW3015/20RTMS検出器(X’Celerator))を使用して、当分野において公知の方法に従って求めた。分析を、5°〜35°の2θ範囲にわたって6.35秒カウント/0.017ステップのために設定された連続モードで作動するゴニオメーターにより行った。結果を図1に示し、表1にまとめる。
HPLC分析を、LaChrom System2(Merck−Hitachi;Merck KGaA、Darmstadt、ドイツ/Hitachi Instruments,Inc.、Separation Systems Group、San Jose、CA)を使用して行い、98.8%の純度が示された(図2)。使用されたカラムは、Hypersil BDS C18(3ミクロン;150x4.6mm)カラムであった。移動相(A:メタノール、B:水、C:THF);71%A/24%B/5%Cを25分間、71%A/5%B/24%Cへのグラジエントを10分間で、71%A/5%B/24%Cを10分間;流速:1mL/分;検出:固定波長(228nm)でのUV検出器;温度:25℃。
結晶性(±)−Δ9−THCの融点を、Buchi B−545(Zurich、スイス)融点装置を使用して測定した。融点が、63.3〜64.0℃であると求められた。
結晶性(±)−Δ9−THCの示差走査熱量測定法を、Mettler Toledo DSC822e装置(Mettler Toledo;Columbus、Ohio)を使用して行った。約7mgの結晶性(±)−Δ9−THCを正確に重量測定して、40マイクロリットルのアルミニウム皿に入れ、穴の開いたふたにより波形にシールした。サンプルを、窒素ガスを流しながら25℃〜320℃の範囲にわたって10℃/分で加熱した。
熱重量分析を、Mettler Tolebo TGA/SDTA851a装置を使用して行った。約15mgの結晶性(±)−Δ9−THCを正確に重量測定して、セラミック皿に入れた。サンプルを、窒素ガスを流しながら25℃〜320℃の範囲にわたって10℃/分で加熱した。
赤外スペクトルを、臭化カリウムにおける本発明の結晶性(±)−Δ9−THCのサンプルの5%分散物を使用して、Pike Technologies社(Madison、WI)のEasiDiff拡散反射率アクセサリーを備えるNicloet Impact410FT−IR分光計(Nicolet Instrument Corporation、Madison、WI)を使用して取得した。スペクトルを、400cm-1〜4000cm-1の波数範囲にわたって64回のバックグラウンド走査及び64回のサンプル走査を使用して4cm-1の分解能で記録した。主要なピークが、3325cm-1、2926cm-1、2863cm-1、1622cm-1、1578cm-1、1509cm-1、1420cm-1、1332cm-1、1270cm-1、1233cm-1、1186cm-1、1128cm-1、1113cm-1、1091cm-1、1051cm-1、1034cm-1、1009cm-1、992cm-1、972cm-1、921cm-1、909cm-1、876cm-1、846cm-1、807cm-1、772cm-1、727cm-1、694cm-1及び654cm-1において記録された。
本明細書中に開示される方法に従って調製された結晶性(±)−Δ9−THCはまた、1H NMR(図6A〜図6D)及び13C NMR(図7A〜図7D)の両方によって特徴づけられている。下記の表2及び表3におけるデータは、図6A〜図6D及び図7A〜図7Dのデータとの比較のためにそれぞれ示される。
Claims (49)
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを含む組成物。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物。
- 治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを含む製剤。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される、治療有効量のtrans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む製剤。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが本質的にはtrans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
- trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が約0.8:1.2〜約1.2:0.8の範囲にあり、好ましくは約0.9:1.1〜約1.1:0.9の範囲にあり、より好ましくは約0.95:1.05〜約1.05:0.95の範囲にあり、最も好ましくは約1:1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が約0.1mg〜約100mgの範囲内であり、好ましくは約0.5mg〜約75mgの範囲内であり、より好ましくは約2mg〜約50mgの範囲内であり、最も好ましくは約5mg〜約25mgの範囲内である、請求項3又は4に記載の製剤。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が、約80mg、約40mg、約20mg、約10mg又は約5mgである、請求項3又は4に記載の製剤。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、下記のプロセス:
I)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第1の組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第1の組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相(alcoholic-caustic phase)とを含む二相組成物を形成する工程;
(b)前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程;及び
(c)工程(b)からの前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを非極性有機溶媒と接触させて、前記第1の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス;又は
II)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第1の組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第1の組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程;
(b)前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程;及び
(c)工程(b)からの前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第1の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス;又は
III)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第1の組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第1の組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程;
(b)前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程;及び
(c)工程(b)からの前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをtrans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第1の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス;又は
IV)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第1の有機組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第1の有機組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程;
(b)前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第1の有機相から分離する工程;
(c)前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程;
(d)(i)工程(c)の前記酸処理されたアルコール性相と、(ii)第2の有機相とを含む第2の二相組成物を形成する工程;
(e)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程(d)の前記第2の有機相を分離する工程;及び
(f)工程(e)の前記分離された第2の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、前記第1の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス;又は
V)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第2の有機組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第2の有機組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)前記trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第1の二相組成物を形成する工程;
(b)前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第1の有機相から分離する工程;
(c)前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程;
(d)工程(c)の前記酸処理されたアルコール性相と、第2の有機相とを含む第2の二相組成物を形成する工程;
(e)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程(d)の前記第2の有機相を分離する工程;及び
(f)工程(e)の前記分離された第2の有機相をtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第2の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス;又は
VI)trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びtrans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、trans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第2の有機組成物から結晶化させ、結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第2の有機組成物が、
(a)(i)第1の有機相と、(ii)前記trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第1の二相組成物を形成する工程;
(b)前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第1の有機相から分離する工程;
(c)前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程;
(d)工程(c)の前記酸処理されたアルコール性相と、第2の有機相とを含む第2の二相組成物を形成する工程;
(e)trans−(+)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程(d)の前記第2の有機相を分離する工程;及び
(f)工程(e)の前記分離された第2の有機相をtrans−(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第2の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス
によって調製される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。 - 単位製剤である、請求項3又は4に記載の製剤。
- 経口投与、非経口投与、経粘膜投与、経皮投与、又は吸入による投与のために適合化される、請求項11に記載の製剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量を、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与することを含む、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための方法。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを混合することを含む、カンナビノイド組成物を調製するための方法。
- 有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合することを含む、カンナビノイド製剤を調製するための方法。
- 場合により医薬的に許容されるキャリアと混合される治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含むカンナビノイド組成物をその必要性のある哺乳動物の肺に堆積させることを含む、trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを投与するための方法。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項15又は16に記載の方法。
- 医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項16に記載の方法。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物の肺の中に堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達され、好ましくは、前記装置が、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ポンプスプレー及びネブライザーからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 第1の組成物及び第2の組成物を含む経口用カンナビノイド製剤であって、第1の組成物が治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含み、第2の組成物が、前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの薬理学的活性に対して不都合である薬剤の有効量を含み、好ましくは、前記薬剤が、SR141716A、SR144528、及びその組合せからなる群より選択される、経口用カンナビノイド製剤。
- 前記第2の組成物が内側の酸可溶層及び外側の塩基可溶層により被覆される、請求項20に記載の経口用カンナビノイド製剤。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記第1の組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項20に記載の経口用カンナビノイド製剤。
- 前記第1の組成物及び前記第2の組成物はそれぞれが独立して、カプセル内に含有される粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤(multiparticle)、ナノ粒子、ビーズ、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態であるか、又は医薬的に許容されるマトリックスに分散された粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項20に記載の経口用カンナビノイド製剤。
- 前記第1の組成物を含む第1の層と、前記第2の組成物を含む第2の層とを有する、胃において溶解する被覆物により被覆される二層錠剤の形態である、請求項20に記載の経口用カンナビノイド製剤。
- 治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容される制御放出物質とを含む医薬的に許容されるマトリックスを含む、ヒト患者における8時間、12時間又は24時間の服用のために好適な経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
- 前記制御放出物質が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項25に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
- ヒト患者への投与後、約0.55〜約1、好ましくは約0.55〜約0.85、より好ましくは約0.55〜0.75、最も好ましくは約0.60〜約0.70のC24/Cmax比をもたらし、かつ少なくとも約24時間にわたる治療的効果をもたらし、この場合、Cmaxは好ましくは亜精神作用閾値濃度である、請求項25に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項30に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
- 前記マトリックスが複数の多粒子マトリックスを含み、この場合、前記多粒子マトリックスは好ましくは、錠剤に圧縮成形されるか、又は医薬的に許容されるカプセルに入れられるか、又は医薬的に許容される溶液、ゲル、懸濁物もしくはエマルションに入れられる、請求項25に記載の製剤。
- 治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを医薬的に許容される制御放出物質に配合する工程を含む、固体の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤を調製するためのプロセス。
- 前記制御放出物質が、制御放出マトリックス配合物を形成する疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるマトリックスを含み、かつヒト患者への投与後における前記製剤が、約0.55〜約1、好ましくは約0.55〜約0.85、より好ましくは約0.55〜0.75、最も好ましくは約0.60〜約0.70のC24/Cmax比及び少なくとも約24時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項30に記載のプロセス。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項30に記載のプロセス。
- 結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、経粘膜投与又は経皮投与のために適合化された医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを経粘膜投与又は経皮投与するためのカンナビノイド組成物。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項33に記載のカンナビノイド組成物。
- 有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある患者に投与するための方法。
- 前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項35に記載の方法。
- 前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項35に記載の方法。
- 前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われ、好ましくは、前記投与することが混合後直ちに行われる、請求項35に記載の方法。
- 必要性のある哺乳動物の処置のために、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための医薬品を調製することにおける、請求項1〜4のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量の使用。
- trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある哺乳動物の肺の中に堆積させることを含む、医薬品の製造における治療有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの、場合により医薬的に許容されるキャリアと混合されての使用。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より一層好ましくは少なくとも99.5重量%、最も好ましくは少なくとも99.9重量%を含む、請求項40に記載の使用。
- 医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項40に記載の使用。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達され、好ましくは、前記装置が、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ポンプスプレー及びネブライザーからなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 有効量の結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、医薬品の調製における、trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の使用。
- 前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項44に記載の方法。
- 前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項44に記載の方法。
- 前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われる、請求項44に記載の方法。
- 前記投与することが、前記結晶性trans−(±)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを、前記組成物を提供するために混合した後直ちに行われる、請求項44に記載の方法。
- 前記結晶性trans−(±)−Δ9−THCが、表1の粉末X線回折データと部分的又は完全に等しい粉末X線回折データによって特徴づけられる、請求項1又は請求項2に記載の組成物。
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