KR20130067323A - 향상된 제형을 위한 카나비노이드 활성 약학적 성분 - Google Patents

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Abstract

카나비노이드 활성 약학적 성분, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 약학적 조성물, 그 포뮬레이션이 개시된다. 또한, 본 발명은 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증 등의 질병 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 통증 등의 질병 치료 또는 예방 방법에 따라 투여된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 카나비노이드 총 중량에 근거하여 적어도 98%의 순도를 가질 수 있다.

Description

향상된 제형을 위한 카나비노이드 활성 약학적 성분 {CANNABINOID ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT FOR IMPROVED DOSAGE FORMS}
본 발명은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀(trans-(±)-Δ9-tetrahydrocannabinol)을 포함하는 신규 카나비노이드 활성 약학적 성분에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 형성되는 약학적 조성물 및 향상된 제형에 관한 것이다. 본 발명은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제형을 투여하는 것을 포함하는, 그 중에서도, 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소와 같은 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
1997년에, 미국 국립보건원(National Institute of Health)은 전문가들의 특별 그룹에 의하여 정리된, 마리화나의 치료학적 적용에 관하여 이용가능한 과학적 데이터를 요약한 리포트를 발행하였다("마리화나의 의학적 유용성에 관한 워크샵(Workshop on the Medical Utility of Marijuana)," http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm). 이 리포트는 NIH가 하기 의학적 징후: 식욕 자극/악액질(cachexia), 항암 치료에 수반하는 구역질(nausea) 및 구토(vomiting), 신경 및 운동 장애(neurological and movement disorders), 통증 및 녹내장(glaucoma)에 대한 잠재적 이용에 관한 연구를 지지하는 것을 고려해야 한다는 권고를 포함하였다. 1999년에, 두 번째 리포트가 발행되었으며("마리화나 및 의약, 과학적 기반의 평가(Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base)," Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C.(http://books.nap.edu/catalog/6376.html)), 이는 카나비노이드의 실제적 및 잠재적 치료학적 용도의 재검토를 제공하였다. 후자의 리포트는 체성 통증(somatic pain), 만성 통증(chronic pain), 신경병성 통증(neuropathic pain), 염증(inflammation), 척수 손상(spinal cord injury) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)와 관련된 것을 포함하는 근육 강직(muscle spasticity), 긴장 이상(dystonia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 및투렛 증후군(Tourette's syndrome)을 포함하는 운동 장애, 편두통(migraine headache), 간질(epilepsy) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 포함하는, 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀이 유용할 수 있는 추가적인 질병을 확인하였다. 마리화나 및/또는 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 그러한 의학적 적용을 확인하는 것에 더하여, 그 리포트는 신속히 개시되며(rapid-onset), 비흡연적이며(non-smoked), 안전하고(safe) 신뢰성 있는(reliable) 카나비노이드 전달 시스템에 대한 필요성을 강조하였다.
그 후, 마리화나에서 발견되는 활성의 천연 생성물인 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 치료학적 유용성을 기록한 논문에서 다수의 보고가 있었다. 미국특허공보 제6,713,048 B2호는 AIDS 관련 식욕감퇴 및 악액질, 항암 화학요법에 기인하는 구역질 및 구토, 진행암(advanced cancer)에 기인하는 통증, 다발성 경화증 및 척수 손상에 관련된 강직, 및 녹내장 치료를 위한 Δ9-THC의 용도에 관한 참조문헌 및 이러한 참조문헌에 제공된 데이터 요약의 편집물을 제공한다. 용어 "THC"는 상기 문헌에서 이용된 넘버링 체계가 각각 피란 또는 모노테르페노이드 화합물에 기초하는지에 따라 Δ9-THC 또는 Δ1-THC로서 식별되는 광학적으로 활성이며, 수불용성, 지방 친화성(lipophilic) 수지 물질(resinous material)을 나타내기 위하여 이용되었다(Agurell et al., eds. The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects: New York, Academic Press(1984); Agurell et al., Pharmacol. Rev 38(1):21-43(1986); Mechoulam ed., Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metacolism and Clinical Effects, New York: Academic Press(1973); Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464(1991)).
특히, (-)-6a,10a-트랜스-Δ9-테트라하이드로카나비놀(즉, "트랜스-(-)-Δ9-THC")은 카나비스(cannabis)와 관련된 구토 방지 효과에 주된 책임이 있는 성분으로서 확인되었다(S.E. Sallen et al., N. Engl. J. Med. 302:135(1980); A.E. Chang et al., Cancer 47:1746(1981); 및 D.S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047(1981)). 이 화합물, 즉 트랜스-(-)-Δ9-THC는 항암 화학요법을 받는 환자의 구역질 및 구토를 완화시키고, 증상성 HIV 감염(symptomatic HIV infection)을 앓고 있는 환자의 체중 증가를 자극하는 구토 방지제로서 유용한 것으로 보고되었다(미국특허공보 제6,703,418B2호(Plasse) 참조).
트랜스-(-)-Δ9-THC 및 그의 광학 이성질체인 트랜스(+)-Δ9-THC(즉, 각각 트랜스-(±)-Δ9-THC의 트랜스-(-)- 및 트랜스-(+)-거울상 이성질체)는 모두 통증 치료에 유용한 것으로 보고되었으며, 트랜스-(-)-트랜스-(-)-Δ9-THC 거울상 이성질체는 두 가지 거울상 이성질체 중 좀더 효능이 있는 것으로 확인되었다(예를 들어, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439(1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968(1978); B.R. Martin et al., Life Sciences 29:565(1981); M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823(1988); 및 M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547(1991) 참조). 실제로, 좀더 최근의 간행물은 이전에 발행된 보고서의 트랜스-(+)-Δ9-THC에 기인하는 약리학적 활성은 검사된 물질에서 낮은 수준의 트랜스-(-)-Δ9-THC의 존재를 나타내는 것이라고 주장하였다. 실제로, 충분하게 정제된 경우, 트랜스-(+)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 거울상 이성질체 활성의 약 1%만을 발휘한다(Mechoulam et al., Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464(1991)).
정제된 트랜스-(-)-Δ9-THC는 소나무 수액 및 러버시멘트(rubber cement)와 비교하여 진한 점성인 수지 물질이다. 이 물질은 빛, 산소 및 열에 대하여 화학적으로 불안정하다. 따라서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 제제화하기(formulate)가 극도로 어려우며, 다른 고체 약학적 화합물에 대하여 전형적으로 이용가능한 표준 제형으로 결합되도록 조절되기가 용이하지 않다.
현재 유니메드 제약회사(Unimed Pharmaceuticals, Inc.)에 의하여 Marinol®로서 판매되는, 합성 트랜스-(-)-Δ9-THC(즉, "드로나비놀(dronabinol)")은 2.5, 5 및 10㎎ 투여 강도(dosage stregth)로 이용가능하다. Marinol®의 트랜스-(-)-Δ9-THC는 참기름(sesame oil) 중의 용액으로서 제제화되며, 이는 젤라틴 캡슐 내로 분포된다. 이러한 트랜스-(-)-Δ9-THC의 경구 투여되는 형태는 간에서 초회 통과 대사(first-pass metabolism)되어져 상대적으로 느리게 흡수되며, 0.5 내지 2시간의 약리학적 활성의 지연된 개시(delayed onset)를 나타낸다. 이와 달리, 흡입(inhalation)(예를 들어 흡연(smoking))에 의한 활성 물질인 트랜스-(-)-Δ9-THC의 전달은 전형적으로 투여 10분 이내에 약리학적 활성이 개시된다("마리화나의 의학적 유용성에 대한 워크샵(Workshop on the Medical Utility of Marijuana),"(http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm); 미국특허공보 제6,713,048B2호, 예. 표 2 및 인용된 참조문헌). 그러나, 흡연에 의한 트랜스-(-)-Δ9-THC의 전달은 흡연의 내재적인 위험성(예, 기종 및 폐암)과 마리화나 담배 제조에 이용되는 식물 물질의 불확정된 조성 측면에서 바람직하지 않다(예를 들어, "마리화나와 의약, 과학적 기반의 평가(Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base)," Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C. 참조). 이러한 이슈들의 관점에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC의 향상된 치료학적으로 유효한 포뮬레이션을 제공하고자 하는 시도가 매우 충분하게 이루어지고 있다.
미국특허공보 제6,328,992호는 활성 화합물이 담체 및 투과 촉진제(permeation enhancer)를 포함하는 혼합물로서 포뮬레이트되는 카나비노이드 화합물에 대한 경피 전달 시스템을 기재한다. 상기 미국특허에 따르면, 적합한 담체는 천연 고무, 점탄성 반고체 물질(viscoelastic semi-solid materials), 하이드로겔(hydrogels), 열가소성 폴리머, 엘라스토머 및 열가소성 엘라스토머, 또는 미네랄오일, 식물성 오일, 어유, 동물성 오일, 사염화탄소, 수지의 에탄올성 용액(ethanolic solutions of resins) 및 파이라헥실 혼합물(pyrahexyl mixtures)로 이루어진 군으로부터 선택되는 오일을 포함할 수 있다. 상기 미국특허의 포뮬레이션의 투과 촉진제는 비이온성 계면활성제 또는 용매, 예를 들어, 글리세롤 에스테르, 폴리글리세롤 에스테르, 알킬 지방산 에스테르, 에톡시화 소르비탄 에스테르, 알코올 에톡실레이트, 라놀린 에톡실레이트, 에톡시화 지방산 메틸 에스테르 및 알칸올아미드를 포함한다.
미국특허공보 제6,383,513호는 비강 전달(nasal delivery)용 카나비노이드 조성물을 기재한다. 상기 미국특허의 활성 물질은 수중유(oil in water) 에멀젼과 같은 "2상 전달 시스템(biphasic delivery system)"으로 포뮬레이트된다. 2상 전달 시스템은 약물을 오일 및 유화제와 혼합하여 오일상을 형성한 후, 안정화제를 함유하는 수상과 격렬하게 혼합함으로써 제조된다. 오일은 올리브유, 참기름, 피마자유, 면실유 또는 대두유과 같은 식물성 오일이 바람직하며, 유화제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 블록 코폴리머일 수 있다. 상기 미국특허는 또한 카나비노이드 및 사이클로덱스트린과 같은 가용화제를 포함하는 "게스트-호스트 착물(guest/host complexes)"을 기재하며, 상기 착물에서 약물은 가용화제의 공동(cavity) 내에 함유된다. 상기 미국특허에 따르면, 이러한 게스트-호스트 착물은 동결건조되어 전술한 에멀젼으로 결합될 수 있는, 또는 취분장치(insufflator device)를 이용하여 전달될 수 있는 분말화된 물질을 제공할 수 있다.
미국특허공보 제6,713,048호는 하이드로플루오로알칸 추진제(hydrofluoroalkane propellant) 및 Δ9-THC를 포함하는 조성물을 함유하는 Δ9-THC 용액 정량 흡입기(metered-dose inhaler)를 기재한다. 적합한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 포함한다. 또한, 상기 미국특허의 포뮬레이션은 Δ9-THC를 가용화시키기 위하여 유기 용매, 예를 들어 에탄올을 포함할 수 있다. 상기 미국특허의 Δ9-THC는 약학적으로 순수한, 비온화된 수지성 약물 (6aR-트랜스)-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6H-디벤조[b,d]-피란-1-올로서 기재되어 있다.
미국특허공보 제6,730,330B2호는 테트라하이드로카나비놀, 카나비놀 및 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 소르비탄 에스테르와 같은 "자가-유화(self-emulsifying)" 카나비노이드 가용화제를 포함하는 점막 투여용 약학적 포뮬레이션을 기재한다.
미국특허공보 제6,747,058호는 Δ9-THC가 에탄올:물:프로필렌글리콜 35:10:55(v/v)와 같은 "현명하게 선택된(judiciously selected)" 부피비의 알코올, 물 및 약학적으로 허용가능한 글리콜을 포함하는 반수성(semi-aqueous) 용매에 포뮬레이트된 흡입요법(inhalation therapy)용 조성물을 기재한다.
미국공개특허공보 제2003/0229027A1호는 카나비노이드 화합물이 설탕 유리(sugar glass) 또는 설탕 알코올 유리(sugar alcohol glass)에 결합된 포뮬레이션을 기재한다. 상기 미국공개특허에 의하면, 천연 카나비노이드 화합물은 수용성 유기용매에 용해되는 반면에 설탕은 물에 용해된다. 두 가지 용액은 혼합되어 혼합물을 형성한 후, 동결 건조, 스프레이 건조, 진공 건조 또는 초임계 유체로부터 건조된다. 상기 미국공개특허에 따라 정제화(tableting) 또는 폐 투여(pulmonary administration)에 이용될 수 있는 분말로 처리될 수 있는 다공성 케이크(porous cake)가 동결건조에 의하여 형성된다.
미국공개특허공보 제2004/0034108A1호는 카나비노이드, 용매 및 공용매(co-solvent)를 포함하며, 펌프 스프레이를 이용하는 투여에 유용한 약학적 포뮬레이션을 기재한다. 상기 미국공개특허에 기재된 유용한 용매는 바람직한 용매인 에탄올을 포함하는 C1-C4 알코올을 포함한다. 공용매는 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 당알코올, 카보네이트 에스테르 및 염소화 탄화수소를 포함한다. 상기 미국공개특허는 펌프 스프레이를 이용하여 에어로졸로서 투여되기에 적합한 원하는 입자 크기를 얻기 위하여, 개시된 포뮬레이션의 점도가 중요하며, 따라서 용매:공용매의 작업 범위(working range)가 매우 좁다는 것에 주목한다.
미국공개특허공보 제2004/0138293A1호는 테트라하이드로카나비놀 및 카나비디올의 용액 또는 현탁액을 포함하는 조성물을 기재한다. 상기 미국공개특허에 의하여 기재된 적합한 지방 친화성(lipophilic) 용매 또는 현탁액 담체는 중쇄 및/또는 단쇄 트리글리세리드, 중쇄 부분 글리세리드, 폴리에톡시화 지방알코올, 폴리에톡시화 지방산, 폴리에톡시화 지방산 트리글리세리드 또는 부분 글리세리드, 지방산과 저분자량 알코올의 에스테르, 소르비탄과 지방산의 부분 에스테르, 소르비탄과 지방산의 폴리에톡시화 부분 에스테르, 당 또는 올리고머성 당과 지방산의 부분 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 혼합물, 및 상기 화합물과 지방, 오일 및/또는 왁스 또는 글리콜과의 혼합물 또는 레시틴 및/또는 오일 및/또는 왁스의 혼합물 중의 현탁액을 포함한다. 상기 미국공개특허에 기재된 실시예에서, 테트라하이드로카나비놀 및 카나비디올은 C8-C12 지방산의 중쇄 모노- 및 디- 글리세리드의 혼합물에 흡수되며, 수득된 용액은 연질 젤라틴 캡슐에 분포되었다.
미국공개특허공보 제2004/0229939A1호는 테트라하이드로카나비놀, 에탄올 및 부형제를 포함하는 설하 포뮬레이션을 기재한다. 상기 미국공개특허에 따르면, 그러한 포뮬레이션은 테트라하이드로카나비놀 및 에탄올, 및 특정 실시예에서는 하기 중의 일 이상을 포함할 수 있다: 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 마그네슘 스테아레이트, 흄드 실리카(fumed silica), 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 락티톨, 자일리톨, 소듐 비카보네이트, 소듐 카보네이트, 시트르산, 타트타르산 및 수용성 계면활성제. 특정 실시예에서, 테트라하이드로카바니놀은 에탄올에 용해되며, 수득된 용액은 만니톨과 혼합되어 과립형 혼합물을 형성하였다. 추가적인 고체 부형제가 과립형 혼합물에 첨가될 수 있으며, 이는 건조되어 정제로 압축될 수 있는 분말을 형성하였다.
기술분야에 나타내어진 바와 같이, 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 포뮬레이트하는 것은 상기 물질의 진한 점성 및 산소, 빛 및 열에 대한 민감성 측면에서 어렵다. 따라서, 전술한 바와 같은 경우에서도, 트랜스-(-)-Δ9-THC 포뮬레이션은 일반적으로 불안정하며 상대적으로 짧아진 저장기간을 빈번하게 나타내며, 및/또는 저온에서 저장되어야만 한다(예를 들어, 미국공개특허공보 2003/0229027 및 국제공개특허공보 WO02/096899 참조).
따라서, 트랜스-(-)-Δ9-THC의 치료학적 가능성의 측면에서, 및 그 포뮬레이션과 관련된 어려움에 비추어 보아, 트랜스-(-)-Δ9-THC로 개선, 치료 및 예방될 수 있는 질병을 앓는 환자에게 투여되기 위한 향상된 THC 제형을 제조하는데 이용될 수 있는 향상되고 안정한 카나비노이드 활성 약학적 성분에 대한 장기간 충족되지 않은 요구가 있다는 것이 명백하다.
본 명세서의 배경기술 부분에서의 참조문헌 인용은 상기 참조문헌이 본 출원의 선행기술인 것을 승인하는 것은 아니다.
본 발명은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀(crystalline trans-(±)-Δ9-tetrahydrocannabinol)을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 조성물의 특정 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다. 본 조성물의 다른 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%의 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다. 다른 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다.
본 조성물의 다른 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8, 또는 약 0.9:1.1 내지 약 1.1:0.9, 또는 약 0.95:1.05 내지 약 1.05:0.95의 범위 내인 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀에 대한 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰비(mloar ratio)를 갖는다. 특정 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 약 1:1의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀에 대한 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰비를 갖는다.
또한, 본 발명은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)으로 상기 약학적 조성물 내에 존재한다.
또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간 환자에게의 투여에 유용한 제형으로 포뮬레이트된 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 제형을 제공한다. 상기 제형은 경구 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 경막내 투여, 장관외 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합할 수 있다. 본 실시예의 특정 측면에서, 상기 제형은 단위 제형(unit dosage form)이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 제형은 약 0.05~200㎎; 또는 약 0.1~100㎎; 또는 약 0.5~75㎎; 또는 약 2~50㎎; 5~25㎎의 범위 내 양의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 제형은 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 80㎎, 약 100㎎, 약 200㎎의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다.
전술한 조성물 및 제형은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 포뮬레이트되며, 투여시에 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에게 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 실시예의 일 측면에서, 조성물은 용액, 에멀젼, 겔 또는 서스펜젼의 형태이다. 본 실시예의 다른 측면에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 용매이며, 조성물은 용액이다. 본 실시예의 다른 측면에서, 혼합 및 투여는 환자에 의하여 수행되며, 특정 실시예에서, 투여는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공한 직후 수행된다.
특정 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 제형은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 서로 결정화시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 포뮬레이트되거나 또는 그를 포함한다. 비제한적 실시에에서, 본 방법은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 서로 결정화시키는 것을 포함한다. 상기 제1 조성물은 기술분야에 공지된 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 제1 조성물은 (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성-부식성 상(alcoholic-caustic phase)을 포함하는 2상 조성물(biphasic composition)을 형성하는 단계; (b) 상기 알코올성-부식성 상으로부터 상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
양자택일로, 제1 조성물은 (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하는 단계; (b) 상기 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
양자택일로, 제1 조성물은 (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하는 단계; (b) 상기 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 제형은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 포뮬레이트되거나 또는 그를 포함하며, 상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 유기조성물로부터 서로 결정화시켜 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 제1 유기조성물은 기술분야에 공지된 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, (a) (ⅰ) 제1 수-불혼합성(water-immiscible) 유기용매를 포함하는 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계; (b) 상기 알코올성-부식성 상을 분리하고, 상기 분리된 알코올성 부식성 상을 산과 접촉시켜 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계; (c) 상기 산처리된 알코올성 상을 제2 수-불혼합성 유기용매와 접촉시켜 (ⅰ) Δ9-THC를 포함하는 제2 유기상, 및 (ⅱ) 산처리된 알코올성 상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)로부터 분리된 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 Δ9-THC를 포함하는 제1 유기조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
양자택일로, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제2 유기조성물로부터 서로 결정화시켜 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 제2 유기조성물은 (a) (ⅰ) 제1 수-불혼합성 유기용매를 포함하는 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계; (b) 분리된 알코올성-부식성 상을 산과 접촉시켜 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계; (c) 상기 산처리된 알코올성 상을 제2 수-불혼합성 유기용매와 접촉시켜 (ⅰ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 제2 유기상, 및 (ⅱ) 산처리된 알코올성 상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 분리된 제2 유기상에 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 바람직하게는 트랜스-(-)-Δ9-THC의 몰당량(molar equivalent) 당 약 0.75~1.25몰당량의 양으로 가하는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 Δ9-THC를 포함하는 제2 유기 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
양자택일로, 제2 유기조성물은 (a) (ⅰ) 제1 수-불혼합성 유기용매를 포함하는 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계; (b) 분리된 알코올성-부식성 상을 산과 접촉시켜 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계; (c) 산처리된 알코올성 상을 제2 수-불혼합성 유기용매와 접촉시켜 (ⅰ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 제2 유기상, 및 (ⅱ) 산처리된 알코올성 상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 분리된 제2 유기상에 트랜스-(-)-Δ9-THC을 바람직하게는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25몰당량의 양으로 가하는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 Δ9-THC를 포함하는 제2 유기조성물을 형성할 수 있다.
전술한 바와 같이 제조된 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 개시된 방법에 따라 한번 이상 재결정화되어, 적어도 95중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 원하는 순도의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상태(Condition)의 치료방법을 제공한다. 본 실시예의 다양한 측면에서, 질병은 통증, 구토, 식욕 감퇴 및 체중 감소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 실시예의 다른 측면에서, 상태는 악액질(cachexia), 메스꺼움(nausea) 및 구토(vomiting)(항암치료 후의 메스꺼움, 구토 등), 녹내장(glaucoma), 신경통(neuralgia), 체성 통증(somatic pain), 만성 통증(chronic pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 염증(inflammation), 신경 이상(nerological disorder), 근육 강직(muscle spasticity)(척수 손상(spinal cord injury) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 관련된 근육 강직 등), 운동장애(movement disorder)(긴장 이상(dystonia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome) 등), 편두통(migraine headache), 간질(epilepsy), 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 질병은 신경성 외상 또는 뇌졸중(neurological trauma or stroke)이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient(API))을 포함하는 카나비노이드 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 본 실시예의 특정 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%, 또는 적어도 99.5중량%의 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 조성물은 제형(dosage form), 또는 바람직하게는 단위 제형(unit dosage form)으로서 포뮬레이트된다. 본 실시예의 특정 측면에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 분말 또는 다른 고체 물질이다. 다른 특정한 비제한적 실시예에서, 제형은 분말 또는 다른 건조 형태이다. 본 실시예의 다른 측면에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 서스펜젼, 에멀젼, 겔 또는 용액인 카나비노이드 제형을 제공하기 위하여 선택된다. 본 실시예의 특정 비제한적 측면에서, 상기 제형은 제형이 환자에게 투여되어야 하는 시간에 제조되는 에멀젼, 겔 또는 용액이다.
또한, 본 발명은 포유류에게 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 폐 투여(pulmonary administration)하는데 적합한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 방법은 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 안정한 카나비노이드 조성물을 그를 필요로 하는 포유류의 폐에 침전시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 카나비노이드 조성물은 흡입(inhalation)에 의하여 포유류의 폐에 침전된다. 본 실시예의 일 측면에서, 약학적으로 허용가능한 부형제와 선택적으로 혼합된, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 분말, 과립, 마이크로입자(microparticle), 나노입자(nanoparticle) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다. 본 실시예의 특정 측면에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 분말, 과립, 마이크로입자, 나노입자 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태이다. 본 실시예의 다른 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 또는 적어도 99.5중량%의 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다. 본 실시예의 추가적인 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 폐 투여에 적합하고, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포유류의 폐에 침전시킬 수 있는 기계적 장치를 이용하여 포유류의 폐로 전달된다. 상기 기계적 장치는 예를 들어, 분말 흡입기(powder inhaler), 단위 용량 흡입기(unit dose inhaler), 정량 흡입기(metered-dose inhaler), 네뷸라이져(nebulizer) 및 펌프 스프레이(pump spray)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유류에 대하여 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 경구 투여하는데 적합한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 경구 제형은 표준 약학적 포뮬레이션 기술(standard pharmaceutical formulation technology)을 이용하여 즉시 방출(immediate release)되도록 조절될 수 있다. 양자택일로, 경구 제형은 제어 방출(controlled release)되도록 조절될 수 있다. 특정 실시예에서, 제어 방출 포뮬레이션은 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 제어 방출 물질을 포함한다. 제어 방출 물질은 소수성 폴리머, 친수성 폴리머, 검(gums), 단백질 유래 물질, 왁스, 쉘락(shellacs) 등, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 있다. 특정 실시예에서, 제어 방출 포뮬레이션은 지속 방출(sustained release)을 제공하며, 예를 들어, 인간 환자에게서 8시간, 12시간 또는 24시간 투여(dosing)에 적합하다. 특정 실시예에서, 경구 제어 방출 제형은 인간 환자에게 투여된 후, 약 0.55~0.85의 C24/Cmax 비율 및 적어도 약 24시간 동안의 치료학적 효과(therapeutic effect)를 제공할 수 있다. 본 실시예의 특정 측면에서, Cmax는 정신작용 역치하 농도(sub-psychotropic-threshold concentration)이다.
특정 실시예에서, 인간 환자에서 24시간 투여에 적합한 경구 제어 방출 제형은 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 제어 방출 물질을 포함하는 약학적으로 허용가능한 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 복수의 다중 미립자 매트릭스(multiparticulate matrices)들을 포함한다. 본 실시예의 다양한 측면에서, 다중 미립자 매트릭스는 정제로 압축되거나, 또는 약학적으로 허용가능한 캡슐에 넣어지거나, 또는 약학적으로 허용가능한 서스펜젼, 에멀젼, 겔 또는 용액 내에 놓인다.
또한, 본 발명은 고형의, 경구적으로 이용가능한, 제어 방출 제형의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 적합한 제어 방출 물질에 결합하는 단계를 포함한다. 그러한 제어 방출 물질은 소수성 폴리머, 친수성 폴리머, 검, 단백질 유래 물질, 왁스, 쉘락 등, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여된 후, 약 0.55~0.85의 C24/Cmax 비율 및 약 24시간 동안의 치료학적 효과를 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류에 대한 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 경점막 또는 경피 투여에 적합한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 후술하는 본 발명의 비제한적 형태를 예시하는 상세한 기재 및 예시적 실시예를 참조로 하여 더욱 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 샘플 분석시에 얻어진 분말 X-선 회절 패턴(X-ray diffraction pattern)의 그래프이다.
도 2는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 샘플 분석시에 얻어진 HPLC 크로마토그램(chromatogram)의 그래프이다.
도 3은 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 시차주사열량계 분석(differential scanning calorimetry analysis)로부터 얻어진 데이터의 그래프이다.
도 4는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 샘플의 열중량분석(thermal gravimetric analysis)로부터 얻어진 데이터의 그래프이다.
도 5의 (a) 및 (b)는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 샘플의 분석시에 얻어진 퓨리에 변환 적외선 스펙트럼(Fourier Trnasform Infrared spectrum)을 나타낸다. 도 5(a)는 파수 500~4000㎝-1의 스펙트럼을 나타내며, 도 5(b)는 파수 600~1700㎝-1의 스펙트럼을 나타낸다.
도 6(a) 내지 (d)는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 샘플의 분석시에 얻어진 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 6(a)는 0~10ppm의 1H NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 6(b)는 4.6~6.4ppm의 1H NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 6(c)는 1.8~3.3ppm의 1H NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 6(d)는 0.8~3.3ppm의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7(a) 내지 (d)는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 샘플의 분석시에 얻어진 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 7(a)는 0~180ppm의 13C NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 7(b)는 105~155ppm의 13C NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 7(c)는 10~50ppm의 13C NMR 스펙트럼을 나타내며, 도 7(d)는 72~82ppm의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 활성 카나비노이드 약학적 성분은 고도로 정제된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC을 포함한다. 순수한 거울상 이성질체(즉, 트랜스-(-)-Δ9-THC)와 비교하여, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 산소, 빛 및 열에 덜 민감하다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 제형은 정제된 거울상 이성질체인 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 공지 조성물 및 제형에 비하여 실질적으로 향상된 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 정제된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 샘플은 공기 및 흰색인 실험실 조명 존재 하에 상온에서 3일 동안 유지되었다. 또한, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀이 결정질 고형 물질이므로, 본 개시의 관점에서 기술분야에 개시된 방법에 의한 포뮬레이션을 따른다.
따라서, 본 명세서에 개시된 활성 카나비노이드 약학적 성분은 활성제의 즉시 방출을 제공하는 것 뿐 아니라 활성제의 제어 방출을 제공하는 것과 같은 향상된 제형의 제조에 용이하게 적응될 수 있다. 또한, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 본 발명의 향상된 제형은 기술분야에 보고된 바와 같은, 트랜스-(-)-Δ9-THC 투여시 생리학적 및/또는 정신적 반응에서 환자 대 환자의 변이성(patient-to-patient variability)을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 향상된 제형의 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)으로서 이용되는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 제조는 특히, 본 명세서에 개시된 방법 및 전체로서 참조로 병합되는 공유된 미국 가출원 제60/630,556호에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 API는 본 명세서에 개시된 방법 및 미국 가출원 제60/630,556호에 개시된 방법에 따라 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 트랜스-(±)-Δ9-THC를 결정화함으로써 분리될 수 있다.
이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자들은 Δ9-THC 조성물에 전형적으로 존재하는 카나비노이드 불순물은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC가 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 형성하게 될 때, 완전하게는 아니더라도 실질적으로 제거되는 것으로 믿는다. 따라서, 일 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함한다.
본 발명의 향상된 제형에 이용되는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 제조에 대한 하나의 접근에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 개별적으로 제조된 후 비극성 용매의 존재하에 서로 혼합되어 그로부터 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC가 분리될 수 있는 조성물을 제공한다. 트랜스-(-)-Δ9-THC는 기술분야에 공지된 방법에 따라 식물 삼(Cannabis sativa)으로부터 분리될 수 있는 천연 산물이다.
다른 접근에서, 각각의 거울상 이성질체, 즉 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 본 명세서에 기재된 방법에 따라, 미국 가출원 제60/630,556호에 개시된 방법에 따라, 또는 기술분야에 공지된 방법에 따라 화학 합성에 의하여 개별적으로 제조된다. 양자택일로, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 예를 들어 미국 가출원 제60/630,556호에 개시된 방법에 따라 또는 후술하는 방법에 따라 2종의 거울상 이성질체를 모두 포함하는 혼합물의 분별(fractionation)에 의하여 얻어질 수 있다. 다음으로 거울상 이성질체는 비극성 용매의 존재하에 서로 혼합되어, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC가 분리될 수 있는 조성물을 제공한다.
또 다른 접근에서, 트랜스-(±)-Δ9-THC는 본 명세서에 기재된 방법에 따라, 미국 가출원 제60/630,556호에 개시된 방법에 따라 또는 기술분야에 공지된 방법에 따라 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 모두 포함하는 혼합물로서 합성된다. 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 모두 포함하는 혼합물은 비극성 용매에 접촉하여, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC가 분리될 수 있는 조성물을 제공한다.
본 명세서에 개시된 바에 따라, 또는 미국 가출원 제60/630,556호에 개시된 바에 따라 제조된, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%인 고형 결정질 물질이다. 이 고형 물질은 과립화 및 미분화되어 예를 들어, 정량 흡입기에, 또는 경피, 경점막, 장관외 또는 경구 투여에 이용되는 미립자 물질 및 분말을 제공한다. 특히, 예를 들어, 정제(tablets), 알약(pills), 또는 캡슐화된 입자(encalsulated particles) 또는 서스펜젼(suspensions)의 형태인 경구 투여용 포뮬레이션은 즉시 방출 또는 제어 방출(예, 지속 방출) 포뮬레이션으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 포뮬레이션은 경구 투여 이외의 경로에 의한 포뮬레이션의 투여를 방해하기 위하여, 예를 들어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 약리학적 활성의 감소 또는 제거를 위하여 제형의 변조(tampering)시에 방출되도록 조절될 수 있는 일 이상의 억제제(adverse agents)를 더 포함할 수 있다. 그러한 억제제의 예시적 예는 CB1 길항제(antagonist)인 SR 14176A(예를 들어, Shire et al.,(1996) J. Biol. Chem. 271(12):6941-46 참조) 및 CB2 길항제인 SR 144528(예를 들어, Shire et al.,(1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2):644-50 참조)를 포함한다.
정의
본 명세서에 이용된 바와 같이, 일반 용어 "Δ9-THC"은 트랜스-(-)-Δ9-THC; 트랜스-(+)-Δ9-THC; 트랜스-(±)-Δ9-THC; 또는 그 혼합물을 나타낼 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 화학식(1a)의 구조를 갖는다:
[화학식 1a]
Figure pat00001

트랜스-(+)-Δ9-THC는 화학식(1b)의 구조를 갖는다:
[화학식 1b]
Figure pat00002

본 명세서에 이용된 바와 같이, 일반 용어 "Δ8-THC"는 (-)-Δ8-THC; (+)-Δ8-THC; 트랜스-(±)-Δ8-THC; 또는 그 혼합물을 나타낼 수 있다.
(-)-Δ8-THC는 화학식(2a)의 구조를 갖는다:
[화학식 2a]
Figure pat00003
(+)-Δ8-THC는 화학식(2b)의 구조를 갖는다:
[화학식 2b]
Figure pat00004

본 명세서에 이용된 바와 같이, 일반 용어 "CBD"는 (-)-CBD; (+)-CBD; (±)-CBD; 또는 그 혼합물을 나타낼 수 있다.
(-)-CBD는 화학식(3a)의 구조를 갖는다:
[화학식 3a]
Figure pat00005

(+)-CBD는 화학식(3b)의 구조를 갖는다:
[화학식 3b]
Figure pat00006

본 명세서에 이용된 바와 같이, 일반 용어 "CBD-비스-1,3-(3,5-디니트로벤조에이트)(CBD-bis-1,3-(3,5-dinitrobenzoate))"는 (-)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트); (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트); (±)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트); 또는 그 혼합물을 나타낼 수 있다.
(-)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)는 화학식(4a)의 구조를 갖는다:
[화학식 4a]
Figure pat00007
상기 식 중에서, R은 -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2)이다.
(+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)는 화학식(4b)의 구조를 갖는다:
[화학식 4b]
Figure pat00008
상기 식 중에서, R은 -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2)이다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 일반 용어 "트랜스-Δ9-THC 카르복시산"은 트랜스-(-)-Δ9-THC 카르복시산; 트랜스-(+)-Δ9-THC 카르복시산; 트랜스-(±)-Δ9-THC 카르복시산; 또는 그 혼합물을 나타낼 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC 카르복시산은 화학식(5a)의 구조를 갖는다:
[화학식 5a]
Figure pat00009

트랜스-(+)-Δ9-THC 카르복시산은 화학식(5b)의 구조를 갖는다:
[화학식 5b]
Figure pat00010

용어 "할라이드(halide)"는 플루오라이드(fluoride), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide) 또는 아이오다이드(iodide)를 나타낸다.
용어 "-할로(halo)"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
용어 "-(C1-C4)알킬"은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 포화 직쇄 (C1-C4)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 -n-부틸이다. 포화 분지쇄 (C1-C4)알킬의 예는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸 및 -tert-부틸이다. 문구 "무수 유기용매(anhydrous organic solvent)"는 본 명세서에서 다르게 정의되지 않으면, 물 및 유기용매의 총량의 약 0.01% 이하의 물의 양을 갖는 유기용매를 의미한다.
용어 "카나비노이드(cannabinoid)"는 트랜스-Δ9-THC 및 시스-Δ9-THC를 포함하는 Δ9-THC; Δ8-THC, (-)-Δ8-이소-THC 및 (+)-Δ8-이소-THC를 포함하는, 분자식 C21H30O2를 갖는 Δ9-THC 의 구조 이성질체; 카나비놀 및 분자식 C21H28O2를 갖는 카나비놀의 구조 이성질체; Δ9-THC-카르복시산; CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, 올리베톨(olivetol), (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올((+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol) 및 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 포함하는 Δ9-THC 전구체; 그들의 염; 및 산, 에테르, 에스테르, 아민 등을 포함하는 그들의 유도체를 나타낸다.
본 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, 문구 "카나비노이드 불순물(cannabinoid impurities)"은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 또는 (±)-Δ9-THC 이외의 카나비노이드를 의미한다.
본 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, 일반 용어 "Δ9-THC-카르복시산"은 (-)-Δ9-THC-카르복시산, (+)-Δ9-THC-카르복시산 또는 (±)-Δ9-THC-카르복시산을 의미한다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, "결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC"는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC을 포함하며, 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 양을 갖는 Δ9-THC의 고형 결정질 형태를 의미한다. 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 결정도(crystallinity)는 예를 들어, 분말 X선 회절에 의하여 결정되는 임의의 신호(들) 존재에 의하여 증명될 수 있다. 예시적, 비제한적 일 실시예에서, 본 발명에 따른 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 분말 X선 회절은 표 1 및 도 1에 제시된 것과 부분적으로 또는 완전히 동등한 회절 데이터를 제공할 것이다.
일 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 라세믹 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 거의 등몰량(equimolar amount)의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 본 발명의 다른 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 약 40~60중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 약 60~40중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC; 또는 약 45~55중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 약 55~45중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC; 또는 약 48~52중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 약 52~48중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC; 또는 약 49~51중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 약 51~49중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다.
본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 다형성(polymorphic) 물질, 즉 예를 들어, 특정 "공간군(space group)" 또는 "결정형(crystalline class)"에 의하여 식별되는 일 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 문구 "결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC"는 그러한 모든 다형성 결정 형태를 포함하는 것으로 의도되며, 어떤 하나의 결정 형태로 제한되도록 의도되는 것은 아니다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 문구 "활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient)" 또는 "API"는 의약품 제조에 이용되도록 의도되며, 의약 제조에 이용된 경우, 의약품의 활성 성분으로 되는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다. 그러한 물질은 질병의 진단, 치유(cure), 완화, 치료(treatment) 또는 예방에 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 신체 구조 또는 기능에 영향을 미치도록 의도된다.
문구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 명세서에 이용된 바와 같이, 페놀기(phenolic group)와 같은 산성 관능기를 갖는 API 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조되는 염을 나타낸다. 적합한 염기는 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 및 비치환 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸아민)과 같은 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-저급알킬-N-(하이드록시 저급알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "담체(carrier)" 및 "부형제(expient)"는 본 발명의 조성물 또는 제형내에 포함된 활성 약학적 성분(또는 API) 이외의 물질을 나타낸다. 존재하는 경우, 담체 또는 부형제는 결합제(binders), 충진제(fillers), 압축 보조제(compression aids), 붕괴제(disintegrants), 윤활제(lubricants), 유동화제(glidants), 감미제(sweetners), 착색제(coloring agnet), 풍미제(flavors), 보존제(preservatives), 현탁제(suspension agents), 분산제(dispersing agents), 필름 형성제(film formers) 및 코팅제(coatings) 및 그 혼합물로 이루어진 군의 일 이상으로부터 제한 없이 선택될 수 있다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체(stereoisomers)"는 공간에서 그들 원자의 방향만 상이한 개별적인 분자의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이는 서로 거울 이미지가 아닌, 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 거울상 이성질체(enantiomer) 및 이성질체(isomer)를 포함한다(부분입체이성질체(diastereomer)).
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)", "거울상 이성질체적(enantiomeric)" 등은 거울 이미지와 겹쳐지지 않으므로 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 거울상 이성질체는 편광된 빛의 평면을 한 방향으로 회전시키며, 그의 거울 이미지는 편광된 빛의 평면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세믹(racemic)"은 동등부(equal part)의 거울상 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이는 광학적으로 비활성이다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"은 호환적으로 이용될 수 있으며, 동물, 특히 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 쥐, 래트, 토끼, 기니아 피그 등을 포함하며 이에 제한되는 것은 아닌 포유류, 더욱 바람직하게는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "지속 방출(sustained-release)"은 본 발명의 위하여, 혈중(예, 혈장) 농도가 약 8시간, 약 12시간, 또는 약 24시간의 시간 기간 동안 치료학적 범위(therapeutic range) 내로 유지되는 속도의, 제형으로부터 API의 방출로서 정의된다. 바람직한 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC의 혈장 농도는 정신작용 수준 이하(sub-psychotropic level)로 유지된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "Cmax"는 투여 간격(dosing interval) 동안 얻어지는 API의 최고 혈장 농도를 나타낸다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "C24"는 투여 후 24시간에서의 API의 혈장 농도를 나타낸다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "C24/Cmax 비율"은 투여 간격 내에서 얻어지는 API의 최고 혈장 농도에 대한 투여 후 24시간에서의 API의 혈장 농도의 비율을 나타낸다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "억제제(adverse agent)"는 (a) 도취 또는 독성 효과(euphoric or toxic effect)와 같은, 치료제(therapeutic agent)의 일 이상의 약리학적 효과를 감소 또는 제거하거나, 또는 (b) 구토(emesis)와 같은, 불쾌한 생리학적 반응을 야기하는 제제를 의미한다. 일 실시예에서, 본 발명의 경구 제형은 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하며, 상기 제1 조성물은 API로서 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하고, 상기 제2 조성물은 억제제를 포함한다. 일 실시예에서, 억제제는 위장관에서 실질적으로 불용성인 층(layer)으로 코팅된다. 그러한 경구 제형이 의도된 바와 같이(즉, 변조되지 않은 형태로) 환자에게 경구 투여되는 경우, 제1 조성물의 API 만이 환자의 위장관 내에 실질적으로 방출되며, 억제제는 실질적으로 방출되지 않는다. 그러나, 경구 제형이 변조되어 제2 조성물 상의 코팅이 뚫리게 되면, 억제제도 투여 시에 실질적으로 방출됨으로써, 제1 조성물의 도취 효과를 감소시키거나 또는 불쾌한 생리학적 반응을 야기할 것이다.
트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 분리방법
트랜스-(-)-Δ9-THC는 기술분야에 개시된 방법에 따라 삼(Cannabis sativa) 식물 물질 및 해시시(hashish)로부터 추출 및 정제될 수 있다(예를 들어, 국제공개공보 WO03/064407A2; Turk et al. (1971) J. Pharm. Pharmac. 23: 190-195; Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); 및 미국특허공보 제6,365,416B1호(Elsohly et al.) 참조). 예를 들어, 공개된 일 방법에 따르면, 불려진(macerated) 또는 분말화된 식물 물질을 헥산과 같은 비극성 용매로 추출하여 수득된 추출물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분석할 수 있다. 선택된 분획(fraction)을 수집하고 진공하 분별증류하여 약 90% 순도의 THC를 제공한다. 제2 분별증류 또는 HPLC 정제 중 하나를 포함하는 추가적인 정제를 함으로써 실질적으로 순수한 THC를 제공할 수 있다(미국특허공보 제6,365,416B1호 참조). 다른 접근(R. F. Turk wt al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971))에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 마리화나 식물 조직으로부터 분리될 수 있으나, 생성물은 결정되지 않은 양의 THC의 카르복시산 전구체(carbolxylic precursor)를 함유할 수 있다. 두 경우 모두, 식물 추출물은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 및 그로부터 원하는 화합물이 분리되어야 하는 카나비노이드 이성질체와 같은 불순물을 함유할 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 기술분야에 개시된 방법에 따라 화학적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 미국특허공보 제3,560,528(Petrizilka)는 환류 벤젠에서(refluxing benzene), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate("PTSA·H2O")와 같은 산촉매 또는 탈수제(dehydrating agent)로서 트리플루오로아세트산의 존재하에, (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 시스/트랜스 혼합물을 반응시켜 (-)-Δ8-THC를 제공하고, 이는 HCl의 첨가후 탈염산화(dehydrochlorination)에 의하여 트랜스-(-)-Δ9-THC로 변환될 수 있음을 기재한다(Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553(1967) 및 R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 96:6159(1972) 참조).
미국특허공보 제4,025,516호(Razdan et al.)는 과량의 비알칼리성 탈수제 및 산촉매의 존재하에 비활성 유기용매에서 시스/트랜스-(+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 혼합물을 올리베톨과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것을 기재한다. 또한, 이 특허는 무수 조건하 비활성 용매에서, (-)-카나비디올("(-)-CBD" 또는 "(-)-비정상(abnormal)-CBD"("(-)-abn-CBD"))를 붕소 트리 플루오라이드 디에틸에테르("BF3·Et2O")와 같은 루이스산과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것을 기재한다(국제공개특허공보 WO03/070506호 참조).
R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860(1974)는 1% BF3·Et2O, 메틸렌 클로라이드 및 무수 마그네슘 설페이트 존재 하에 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 시스/트랜스 혼합물을 올리베톨과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것을 기재한다.
미국특허공보 제4,381,399호(Olsen et al.)는 조 합성 혼합물(crude synthetic mixture)로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC를 분리하는 방법을 기재하며, 상기 방법은 조 혼합물을 에스테르화하는 단계, 수득된 트랜스-(-)-Δ9-THC 에스테르를 분리하는 단계, 상기 에스테르를 가수분해하는 단계 및 감압에서 트랜스-(-)-Δ9-THC를 증류하는 단계를 포함한다. Δ9-THC 합성의 추가적인 방법은 미국특허공보 제5,227,537호(Stoss et al.); Razdan et al.(1975) Experientia 31:16, 및 국제공개특허공보 WO02/096899A1에 개시된다.
기술분야에 공지된 이러한 방법에 더하여, 본 발명 및 미국 가출원 제60/630,556호의 개시는 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다. 특히, 본 명세서에 개시된 것은 트랜스-(±)-Δ9-THC, 즉 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 키랄 고정상(chiral stationary phase)에서 분별하는 방법이다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자들은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC가 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 형성하게 되는 경우, Δ9-THC 조성물에 전형적으로 존재하는 카나비노이드 불순물이 실질적으로 또는 완전히 제거되는 것으로 생각한다. 따라서, 키랄 고정상에서 용리 용매(eluting solution)로 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로부터 트랜스-(±)-Δ9-THC의 후속적인 분해(resolution)는 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 이러한 실시예에서, 결정화 단계에서 이용될 수 있는 트랜스-(-)-Δ9-THC는 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이 키랄 고정상에서 트랜스-(±)-Δ9-THC의 선분해(previous resolution)로부터 재사용 또는 "재순환(recycled)"될 수 있다.
트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분리방법
천연으로 발견되지 않는 것으로 알려진 트랜스-(+)-Δ9-THC는 (+)-Δ8-THC와 HCl의 반응 후 탈염산화(dehydrochlorination)를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아닌 공지의 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다(R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159(1972) 참조). 양자택일로, 트랜스-(+)-Δ9-THC는 거울상 이성질체적으로 순수한 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올이 올리베톨과 반응하는 시약으로서 이용되어, 궁극적으로 트랜스-(+)-Δ9-THC로 변환할 수 있는 중간체(즉, 카나비디올)를 제공하면, 기술분야에 개시된 다른 방법에 따라 합성될 수 있다(미국특허공보 제3,560,528호(Petrizilka); Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553(1967); 미국특허공보 제4,025,516(Razdan et al.); R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860(1974)). 트랜스-(+)-Δ9-THC는 하기 실시예에 기재된 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
기술분야에 개시된 방법에 더하여, 본 발명 및 미국 가출원 제60/630,556호의 개시는 조성물 중의 카나비노이드 총량을 근거로 하여 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다. 특히, 본 명세서에는 트랜스-(±)-Δ9-THC, 예를 들어 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 키랄 고정상에서 분별하여 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 방법이 개시된다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC가 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로 형성되어지는 경우 Δ9-THC 조성물 중에 전형적으로 존재하는 카나비노이드 불순물은 실질적으로 또는 완전히 제거되는 것으로 생각한다. 따라서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로부터 얻어진 트랜스-(±)-Δ9-THC의 키랄 고정상에서 용리용매에 의한 후속적인 분해는 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량% 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 이 실시예에서, 결정화 단계에서 이용될 수 있는 트랜스-(+)-Δ9-THC는 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이 키랄 고정상에서 트랜스-(±)-Δ9-THC의 선분해로부터 재이용 또는 "재순환"될 수 있다.
Δ9-THC의 이성질체적 형태의 분리에 대한 다른 크로마토피적 접근은 S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64(1993)에 기재되어 있으며, 이는 등몰량의 트랜스-(-)- 및 트랜스-(+)-거울상 이성질체를 포함하는 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분해하는 방법을 기재한다. 이러한 크로마토그래피적 분리는 실리카겔 상에 고정된 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)(amylose tris(3,5-dimethylphenylcarbamate) 고정상을 포함하는 컬럼에서 수행될 수 있다.
트랜스-(±)-Δ 9 - THC 혼합물의 분리방법
트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 모두 포함하는 거울상 이성질체의 혼합물은 직접 화학적 합성에 의하여 얻어질 수 있다. 그러한 합성 방법이 이용되는 경우, 트랜스-(+)-Δ9-THC에 대한 트랜스-(-)-Δ9-THC의 비율은 시약의 광학적 순도 및 합성 과정의 선택에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 라세믹 시약을 이용하는 합성 경로에 의하여 약 등몰량으로 얻어질 수 있다. 직접 합성 경로에 의하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 혼합물을 제조하는 비제한적 방법은 루이스산의 존재하에 시트랄(citral)과 올리베톨의 반응(R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159(1972)), 또는 수성 메탄올에서 NaOH로 (±)-1-m-니트로벤젠설포네이트-6a,10a-트랜스-Δ9-THC의 가수분해(K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941(1967))를 포함한다. 특히, K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941(1967)는 9-클로로-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6H-벤조[c]크로멘-1-올(9-chloro-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-benzo[c]chromen-1-ol)과 소듐 하이드라이드(sodium hydride)의 반응시 dl-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 dl-Δ8-테트라하이드로카나비놀(74:26 비율로)의 혼합물의 합성을 기재한다. 이 참조문헌은 수성 메탄올에서 NaOH로 (±)-1-m-니트로벤젠설포네이트-6a,10a-트랜스-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 가수분해하여 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하고, 이는 후속적으로 밝은 황갈색 결정으로서 헥산으로부터 결정화될 수 있음을 기재한다. 다른 접근에서, E. G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367(1966)에, 시트랄이 산성화된 에탄올에서 올리베톨과 반응하여 약 35% 수율로 트랜스-(±)-Δ9-THC를 형성할 수 있음이 기재되어 있다. 양자택일로, 트랜스-(±)-Δ9-THC는 하기 실시예에 기재된 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
결정질 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 분리방법
본 발명에 유용한 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 공지된 또는 앞으로 개발될 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 얻는 비제한적 방법은 후술하는 바와 같이 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하는 것을 포함한다.
결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 정제하는데 유용한 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 각각 상기 및 하기 실시예에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 방법에 더하여, 다른 실시예에서, 결정화 단계(후술함)에서 이용될 수 있는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 유도체로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 혼합물은 m-니트로벤젠설포네이트와 같은 페놀 보호기와 반응하고 결정화되어 2-m-니트로벤젠설포네이트-(±)-Δ9-THC를 제공할 수 있다(미국특허공보 제3,507,885호(Fahrenholtz); 및 K. E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491(1967) 참조). 다음으로 2-m-니트로벤젠설포네이트-(±)-Δ9-THC는 탈보호되어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 수득된 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 결정화되어 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공할 수 있다.
다른 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 및/또는 트랜스-(±)-Δ9-THC의 특정 불순물은 결정화 단계에서 그러한 Δ9-THC 물질의 이용 전에, 후술하는 "Δ9-THC 정제방법"에 따라 제거될 수 있다. 이 Δ9-THC 정제방법은 정제되어야 하는 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 및/또는 트랜스-(±)-Δ9-THC 조성물을 염기와 접촉시키는 "부식성 접촉 단계(Caustic Contacting Step)"를 포함한다. 이 제1 단계는, Δ9-THC 정제방법의 제2 단계에서 산과 접촉하여 산처리된 알코올성 상을 제공할 수 있는 알코올성-부식성 상을 산출하며, 상기 알코올성-부식성 상에서 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(-)-Δ9-THC는 용해되지 않는 것으로 본 발명자는 생각한다.
결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 결정화하여("결정화 단계") 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 액체상(liquid phase)을 제공함으로써 얻어질 수 있다. 결정화 단계에 유용한 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물은 공지의 또는 앞으로 개발될 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 적합한 양의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 비극성 유기용매와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매의 첨가 순서 및 속도는 중요하지 않으며, 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 이루어질 수 있다. 일예로서, 선택적으로 비극성 유기용매 존재하의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 선택적으로 비극성 유기용매 존재하의 트랜스-(+)-Δ9-THC가 비극성 유기용매에 첨가될 수 있다. 유사하게, 비극성 유기용매하의 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매 존재하의 트랜스-(-)-Δ9-THC가 혼합될 수 있다.
결정화 단계에서 이용되는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 비율은 특정 한계 내에서 변화할 수 있다. 일 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.9~1.1 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.95~1.05 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 1 몰당량의 양으로 존재한다.
결정화 단계에 유용한 비극성 유기용매의 비제한적 예는 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸, 또는 그 혼합물과 같은, 직쇄 지방족 탄화수소, 분지쇄 지방족 탄화수소 또는 고리 지방족 탄화수소 등의 지방족 (C4-C10)탄화수소를 포함한다.
일 실시예에서, 결정화 단계에 유용한 비극성 유기용매는 직쇄 또는 분지쇄 헵탄이다. 다른 실시예에서, 결정화 단계에 유용한 비극성 유기용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 또는 이소-옥탄이다. 특정 실시예에서, 결정화 단계에서 이용되는 비극성 유기용매는 n-헵탄이다.
결정화 단계에서 이용될 수 있는 비극성 유기용매의 양은 변화할 수 있으며, 부분적으로는 카나비노이드 불순물의 양 및 형태, 및 온도에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 비극성 유기용매는 Δ9-THC 및 비극성 유기용매의 총량에 근거하여 약 1~95중량%, 바람직하게는 약 20~75중량%, 더욱 바람직하게는 약 40~60중량%의 Δ9-THC 농도를 갖는 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
결정화 단계는 트랜스-(±)-Δ9-THC 결정을 제공하기에 충분한 시간 및 온도에서 수행될 수 있다. 트랜스-(±)-Δ9-THC를 결정화하기에 충분한 시간은 약 1~200시간; 또는 약 5~150시간; 또는 약 25~100시간; 또는 약 30~75시간일 수 있다.
전형적으로, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하는데 충분한 온도 범위는 약 -78~100℃; 약 -50~25℃; 약 -30~0℃; 또는 약 -25~-15℃일 수 있다.
특정 실시예에서, 결정화 단계는 2이상의 상이한 온도에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물은 제1 온도, 예를 들어 20℃ 이상에서 제조될 수 있다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 20℃ 이상의 온도에서 조성물을 제조하면 비극성 유기용매에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 용해도를 증가시킬 수 있을 것으로 생각한다. 이후, 혼합물의 온도는 제2 온도, 예를 들어, 0℃ 이하의 온도로 저하될 수 있다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 상기 혼합물을 0℃ 이하로 유지하면 트랜스-(±)-Δ9-THC의 용해도를 저하시켜 결정화를 촉진할 수 있을 것으로 생각한다. 선택적으로, 트랜스-(±)-Δ9-THC의 결정화 과정을 강화하기 위하여 혼합물의 온도는 예를 들어, -15~-20℃로 더 저하될 수 있다.
일 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 비극성 유기용매에 용해시키고; 수득된 용액을 약 -15℃로 냉각시켜; 수득된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 액체상으로부터 분리한다.
결정화 단계는 씨앗 결정(seed crystal)의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 이용된 경우 씨앗 결정은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 냉각된(예, 0℃ 이하) 혼합물에 가해질 수 있다. 일 실시예에서, 씨앗 결정은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC이다.
결정화 단계의 과정은 시각적으로 또는 예를 들어, 박막 크로마토그래피("TLC"), 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC"), 기체 크로마토그래피("GC"), 기체-액체 크로마토그래피("GLC"), 적외선 분광("IR"), 라만 분광("Raman") 또는 1H 또는 13C NMR과 같은 핵자기 공명 분광("NMR")과 같은 일반적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
결정화 단계는 감압, 상압 또는 승압에서 이루어질 수 있다. 특정 실시예에서, 결정화 단계는 상압에서 이루어진다.
전술한 바와 같이, 특정 불순물은 결정화 단계를 수행하기 전에 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및/또는 트랜스-(±)-Δ9-THC 조성물로부터 제거될 수 있다. 결정화 단계를 수행하기 전에 불순물을 제거하는 비제한적 방법은 후술하는 바와 같이 염기성 조건하 컬럼 크로마토그래피 또는 추출을 포함한다.
일 실시예에서, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC는 결정화 단계를 수행하기 전에 염기와 접촉될 수 있다.
다른 실시예에서, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC는 "Δ9-THC 정제방법"을 이용하여 정제될 수 있으며, 상기 방법은 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC, 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC을 각각 제1 수-불혼합성 유기용매, 수-혼합성 알코올, 물 및 알칼리금속 수산화물에 접촉시켜("부식성 접촉 단계"), (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 2상 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 부식성 접촉 단계가 불순물을 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC 함유 알코올성-부식성 상으로부터 제1 유기상으로 제거하는데 도움이 되며, 그렇지 않으면 불순물은 결정화로부터 트랜스-(±)-Δ9-THC를 지연 또는 방해할 것으로 생각한다.
부식성 접촉 단계에 이용되는 NaOH, KOH, LiOH 또는 CsOH, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH와 같은 알칼리금속 수산화물의 양은 전형적으로 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 1~1000 몰당량, 약 10~100 몰당량, 또는 약 25~55 몰당량의 범위이다.
부식성 접촉 단계에 이용되는 수-혼합성 알코올의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 그 혼합물을 포함한다. 특정 실시예에서, 수-혼합성 알코올은 메탄올이다.
부식성 접촉 단계에서 이용될 수 있는 수-혼합성 알코올의 양은 전형적으로 알칼리금속 수산화물 중량에 근거하여 약 1~100중량부, 약 1~25중량부, 또는 약 5~10중량부이다.
부식성 접촉 단계에 유용한 제1 수-불혼합성 유기용매의 비제한적 예는 결정화 단계에 대하여 전술한 비극성 유기용매를 포함한다. 특정 실시예에서, 제1 수-불혼합성 용매는 n-헵탄이다.
부식성 접촉 단계에서 이용되는 제1 수-불혼합성 유기용매의 양은 전형적으로 Δ9-THC의 중량에 근거하여, 약 1~1000중량부, 약 5~100중량부, 또는 약 5~20중량부일 수 있다.
부식성 접촉 단계는 교반(stirring), 진동(shaking), 역류 케스케이드(countercurrent cascade), 초음파 혼합(ultrasound admixing), 또는 펌핑(pumping)과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 기술분야에 공지된 방법에 의하여 수행될 수 있다. 부식성 접촉 단계는 액체-액체 추출에 유용한 방법에 의하여 수행될 수 있다(예를 들어, 참조로 본 명세서에 병합되는 Lo et al., "Extraction," in 7 Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol. 349-381(4th ed. 1993) 참조). 부식성 접촉 단계는 전형적으로 약 0.25~50시간, 또는 약 0.25~10시간, 또는 약 0.25~2시간의 시간 주기동안 수행될 수 있다.
부식성 접촉 단계는 약 0~100℃, 또는 약 20~50℃, 또는 약 20~30℃ 범위의 온도에서 전형적으로 수행된다.
부식성 접촉 단계는 감압 또는 상압(즉, 약 1기압), 또는 승압에서 수행될 수 있다. 특정 실시예에서, 부식성 접촉 단계는 상압에서 수행된다. 부식성 접촉 단계의 과정은 결정화 단계에 대하여 전술한 바와 같은 일반적인 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
Δ9-THC 정제방법은 알코올성-부식성 상을 산과 접촉시켜 산처리된 알코올성 상을 제공하는 제2 단계를 더 포함할 수 있다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 Δ9-THC가 상기 산처리된 알코올성 상에 혼합되지 않는 것으로 생각한다. 이 제2 단계에 유용한 산의 비제한적 예는 시트르산, 아세트산 등을 포함한다. 특정 실시예에서, 산은 시트르산이다.
전형적으로, 산은 약 5~9의 pH, 약 6~8의 pH, 또는 약 7~8의 pH를 얻는데 충분한 양으로 첨가될 수 있다. Δ9-THC 정제방법은 상기 산처리된 알코올성 상을 제2 수-불혼합성 유기용매와 접촉시켜 (ⅰ) Δ9-THC를 포함하는 제2 유기상; 및 (ⅱ) 산처리된 알코올성 상을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
산처리된 알코올성 상을 접촉시켜 Δ9-THC를 포함하는 제2 유기상을 형성하는데 유용한 제2 수-불혼합성 유기용매의 비제한적 예는 결정화 단계에 대하여 전술한 비극성 유기용매를 포함한다. 일 실시예에서, 제2 수-불혼합성 유기용매는 n-헵탄이다. 이용되는 제2 수-불혼합성 유기용매의 양은 전형적으로 Δ9-THC의 중량에 근거하여 약 1~1000중량부, 또는 약 1~50중량부, 또는 약 1~10중량부일 수 있다. 산처리된 알코올성 상을 제2 수-불혼합성 유기용매와 접촉시키는데 유용한 방법은 부식성 접촉 단계에 대하여 전술한 방법을 포함한다.
Δ9-THC 정제방법은 산처리된 알코올성 상으로부터 제2 유기상을 분리하는 단계를 더 포함한다. 산처리된 알코올성 상으로부터 제2 유기상을 분리하는데 유용한 방법은 알코올성-부식성 상으로부터의 제1 유기상 분리에 대하여 전술한 방법을 포함한다. 산처리된 알코올성 상으로부터의 분리 이후, 제2 유기상은 예를 들어, 공비증류(azetropic distillation) 및/또는 제2 유기상과 건조제(예, Na2SO4 또는 MgSO4)의 접촉에 의하여 건조될 수 있다.
Δ9-THC 정제방법은 예를 들어, 증류에 의하여 제2 유기상을 농축하여 Δ9-THC를 포함하는 농축된 제2 유기상을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 증류는 승압, 상압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 증류는 상압에서 수행된다. 다른 실시예에서, 증류는 감압에서 수행된다.
Δ9-THC 정제방법은 농축된 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 Δ9-THC를 포함하는 제1 유기조성물을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 비극성 유기용매의 양 및 형태는 결정화 단계에서 비극성 유기용매에 대하여 전술한 임의의 것일 수 있다.
일 실시예에서, Δ9-THC 정제방법에 이용되는 Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 실시예에서, Δ9-THC 정제방법에 이용되는 Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 실시예에서, Δ9-THC 정제방법에 이용되는 트랜스-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 모두 포함한다. 특정 실시예에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 범위로 존재한다.
Δ9-THC 정제방법은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 제2 유기조성물 - 상기에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 존재하는 것이 바람직함 - 을 제공하기에 충분한 양으로 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제1 유기조성물에 가하는 단계; 및 결정화 단계에 대하여 전술한 바와 같이, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 결정화하여 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다.
Δ9-THC 정제방법은 결정화 단계에 대하여 전술한 바와 같이, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제1 유기조성물로부터 결정화시켜 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기에서 (a) 제1 유기조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며, (b) 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 제1 유기조성물 중에 존재하는 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 제조방법은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화시켜 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공하는 단계를 포함하며, 상기에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 (a) (ⅰ) 제1 수-불혼합성 유기용매를 포함하는 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고; (b) 상기 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리함으로써 얻어졌다.
2상 조성물의 형성 방법, 및 수-불혼합성 유기용매, 수-혼합성 알코올, 물 및 알칼리금속 수산화물의 양 및 형태는 부식성 접촉 단계에 대하여 전술한 것들로부터 선택될 수 있다. 유사하게, 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 분리방법, 및 (ⅰ) 단계 (b)의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC, 및 (ⅱ) 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물의 형성방법은 Δ9-THC 정제방법에 대하여 전술한 방법으로부터 선택될 수 있다.
일단 얻어지면, 결정화 단계에서 형성된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 기술분야에 공지된 방법에 의하여 액체상으로부터 분리될 수 있다. 액체상으로부터 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 분리방법은 예를 들어, 여과, 원심분리, 경사분리(decantation) 또는 그 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 여과에 의하여 액체상으로부터 분리된다.
결정화 단계에서 형성된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 선택적으로 유기 세척 용매로 세척된 후 전술한 바와 같이 액체상으로부터 분리될 수 있다. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC가 세척되는 경우, 유기 세척 용매의 온도는 변화할 수 있다. 그러나, 행해진 경우의 세척은 전형적으로 약 -78~50℃, 약 -30~30℃, 또는 약 -20~25℃의 온도에서 유기 세척 용매로 수행될 것이다.
유용한 유기 세척 용매의 예는 전술한 임의의 비극성 유기용매를 포함한다. 특정 실시예에서, 이용된 경우 유기 세척 용매는 n-헵탄이다.
분리된 트랜스-(±)-Δ9-THC는 선택적으로 건조될 수 있다. 건조는 상압에서, 선택적으로 건조 공기, 질소, 헬륨, 아르곤 등과 같은 스윕 기체(sweep gas)의 도움으로 수행될 수 있다. 양자택일로, 트랜스-(±)-Δ9-THC는 감압에서 건조될 수 있다.
분리된 트랜스-(±)-Δ9-THC가 건조되는 경우, 건조 온도는 변화할 수 있다. 전형적으로, 행해진 경우 건조는 약 -25~65℃, 또는 약 0~60℃, 또는 약 25~50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 결정화 단계에서 얻어진 트랜스-(±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량에 근거하여, 적어도 95중량%, 또는 적어도 98중량%, 또는 적어도 99중량%, 또는 적어도 99.5중량%, 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다.
분해 단계( The Resolving Step )
전술한 부분에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 분리된 트랜스-(±)-Δ9-THC는 원하는 경우, 키랄 고정상에서 분해되어 정제된 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 정제된 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로부터 얻어진 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 용리용매는 키랄 고정상과 접촉하여 트랜스-(-)- 및 (+)-거울상 이성질체를 분해할 수 있다("분해 단계"). 이에 의하여 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 적어도 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시예에서, 조성물은 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 99중량%, 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 더욱 바람직하게는 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 이론에 의하여 제한되지 않고, 본 발명자는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로부터 얻어진 트랜스-(±)-Δ9-THC의 분해는 선행 방법에 의하여 얻어진 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC에서 발견된 카나비노이드 불순물을 매우 낮은 수준으로 갖는, 또는 전혀 없는 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공할 수 있는 것으로 생각한다.
분해 단계에 이용된 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 트랜스-(+)-Δ9-THC의 양보다 적은, 동일한 또는 많은 양의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유할 수 있다. 예를 들어, (±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 분해 단계 전에, 결정질 (±)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물과 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 전형적으로, 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 약 등몰량의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유할 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분해하는데 유용한 공지의 또는 앞으로 개발될 키랄 고정상 또는 방법론이 이용될 수 있다. 예를 들어, 키랄 고정상에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC 거울상 이성질체를 분해하는 방법은 S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)에 기재되어 있다. 전형적으로, 키랄 고정상은 예를 들어, 폴리머 또는 무기 산화물과 같은 지지체 상에 고정된 키랄기 또는 유도체를 함유할 수 있다. 유용한 폴리머 지지체의 비제한적 예는 비드 형태의 폴리스티렌이다. 유용한 무기 산화물의 비제한적 예는 실리카, 마그네슘 실리케이트, 마그네시아, 알루미나 및 분자체를 포함한다. 일 실시예에서, 무기 산화물 지지체는 실리카이다.
고정된 키랄 유도체는 적어도 하나의 키랄 중심을 포함한다. 유용한 키랄 유도체의 비제한적 예는 예를 들어, 아밀로오스, 셀룰로오스, 키토산, 크실란, 커드란(curdlan), 덱스트란 및 이눌란(inulan)과 같은 당류의 트리스(아릴카바메이트)(tris(arylcarbamate)) 유도체를 포함한다. 일 실시예에서, 당류는 아밀로오스이다. 일 실시예에서, 트리스(아릴카바메이트)는 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트); 트리스(4-클로로페닐카바메이트); 트리스(4-메틸카바메이트); 트리스(4-메틸벤조에이트); 또는 트리스[(S)-페닐에틸카바메이트]이다. 다른 실시예에서, 트리스(아릴카바메이트)는 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)이다. 다른 실시예에서, 키랄 고정상은 Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan으로부터 Chiralpak® AD™으로서 구입가능한, 실리카 상에 고정된 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸카보네이트)이다.
유용한 키랄 고정상의 다른 비제한적 예는 셀룰로오스 트리아세테이트; 셀룰로오스 트리벤조에이트; 폴리[(S)-N-아크릴로일페닐알라닌 에틸 에스테르]; 3,5-디니트로벤조일페닐글리신; 가교결합된 디-(3,5-디메틸벤조일)-L-디알릴타르트라미드; 가교결합된 디-(4-tert-부틸벤조일)-L-디알릴타르트라미드; 및 테트라하이드로-아미노페난트렌 3,5-디니트로벤즈아미드를 포함한다(E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397(2001) 참조).
전형적으로 트랜스-(±)-Δ9-THC의 농축 용액 및 용리용매는 키랄 고정상을 함유하는 컬럼의 상부(또는 전면)에 첨가될 수 있다. 다음으로, 트랜스-(±)-Δ9-THC는 용리용매(즉, 이동상)로 용리되어 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하는 용리액(eluent)을 제공할 수 있다.
분해 단계는 배취 크로마토그래피(batch chromatography), 연속 크로마토그래피(continuous chromatography), 또는 모사 이동층 크로마토그래피(stimulated moving bed chromatography)를 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어, E. R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397(2001) 참조). 일 실시예에서, 분해 단계는 연속 크로마토그래피를 이용하여 수행된다.
분해 단계는 약 1기압의 압력, 또는 감압, 또는 승압에서 수행될 수 있다. 일 실시예에서, 분해 단계는 약 1기압의 압력에서 수행된다. 다른 실시예에서, 분해 단계는 승압에서 수행된다. 일 실시예에서, 분해 단계는 약 1.1~10기압에서; 약 1.1~5기압에서; 또는 약 1.1~1.3기압에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 수행된다. 다른 실시예에서, 분해 단계는 약 10~175기압에서; 약 100~175기압에서; 약 125~175기압에서; 또는 약 150기압에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 수행된다.
분해 단계에서 유용한 용리용매의 비제한인 예는 (a) 일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; (b) 직쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소; (c) 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C5-C7)고리지방족 탄화수소; (d) 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C4-C7)고리 에테르; (e) 일 이상의 -R1, -할로, -CH2(할로), -CH(할로)2, -C(할로)3, 또는 -O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소; 및 (f) 그의 혼합물 - 상기에서, R1은 (C1-C4)알킬 - 을 포함한다.
일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 디-이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 아세토니트릴, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 그 혼합물을 포함한다.
직쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소의 비제한적 예는 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 노난, 데칸 및 그 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C5-C7)고리지방족 탄화수소의 비제한적 예는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄 및 그 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C4-C7)고리 에테르의 비제한적 예는 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 그 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1, -할로, -CH2(할로), -CH(할로)2, -C(할로)3, 또는 -O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소의 비제한적 예는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤조프리플루오라이드 및 그 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, 용리용매는 지방족 탄화수소 및 알코올의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 용리용매는 n-헵탄 및 이소프로판올의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 유기용매는 n-헵탄:2-프로판올의 95:5(v/v) 혼합물을 포함한다.
트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하며, 다른 카나비노이드가 실질적으로 없는 용리액이 혼합될 수 있다. 일 실시예에서, 용리액은 혼합된 용리액 중에, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 총량에 근거하여, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량%, 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함할 수 있다.
유사하게, 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하며, 다른 카나비노이드가 실질적으로 없는 용리액이 혼합될 수 있다. 일 실시예에서, 용리액은 혼합된 용리액 중에, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(-)-Δ9-THC의 총량에 근거하여, 적어도 98중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량%, 또는 적어도 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함할 수 있다.
선택적으로, 제1 용매 및 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 용리액은 휘발성 물질로부터 분리되어 오일로서 각 거울상 이성질체를 제공할 수 있다. 휘발성 성분으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 방법은 예를 들어 상압 또는 감압에서 증류를 포함한다. 예를 들어, 원하는 경우 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC는 분별 증류에 의하여 증류되어 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 증류액을 제공할 수 있다(미국특허공보 제4,381,399호(Olsen st al.) 참조).
전술한 바와 같이, 트랜스-(-)-Δ9-THC와 함께 트랜스-(+)-Δ9-THC는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제조하는데 유용할 수 있으며, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물은 전술한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
결정질 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 포뮬레이션
전술한 바와 같이, 순수한 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 포뮬레이트하기 어려운 진한 점성 물질이다. 또한, 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 산소 및 빛에 민감하므로, 기술분야에 공지된 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 조성물은 본질적으로 불안정하며; 일반적으로 저온에서 저장되고, 빛 및 공기로부터 보호되어야 하며, 상대적으로 짧은 저장기간을 갖는 경향이 있다. 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 이러한 특성은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 지속 방출시킬 수 있는 실용적인 제어 방출 물질의 포뮬레이션을 본질적으로 불가능하게 하였다. 같은 이유로, 흡입에 의한 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 투여에 적합한 효과적인 포뮬레이션을 제공하는 것은 불가능하였다.
빛, 열, 산소 및 그 조합의 존재하에, 트랜스-(-)-Δ9-THC의 민감성 및/또는 불안정성에 기인하여, 물질의 손실을 방지 또는 최소화하기 위하여 조심할 필요가 있다. 일부 경우에, 이렇게 조심하지 않게 되면 물질 및 수득된 포뮬레이션이 분해하게 된다.
이와 달리, 바람직하게는 적어도 95중량%, 더욱 바람직하게는 98%, 더욱더 바람직하게는 99%, 보다 더욱 바람직하게는 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 99.9중량%의 트랜스-(±)-Δ9-THC인 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 빛, 열에 대하여 민감성을 나타내지 않으므로 특별한 관리가 필요하지 않다. 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 실질적인 분해없이, 수 주간, 바람직하게는 수 개월간 더욱 바람직하게는 1년간 및 가장 바람직하게는 1~3년간 주위 조건(ambient condition)하에서 안정하다. 또한, 수 주, 바람직하게는 수 개월 더욱 바람직하게는 1년간 및 가장 바람직하게는 1~3년간의 전술한 시간 기간 내에, 적정 농도(titer)의 감소가 관찰되지 않는다. 또한, 트랜스-(-)-Δ9-THC와 달리, 본 발명에 따른 조성물은 특별한 저장 조건을 필요로 하지 않는다.
특정 이론에 제한되지 않고, 전술한 순도로 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 본 발명에 따른 제형은 더 긴 저장기간을 나타낸다.
이와 달리, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 순수한 트랜스-(-)-Δ9-THC 거울상 이성질체보다 더 안정한 고순도, 결정질 고형 물질이다. 따라서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC은 전술한 배경기술에 인용된 기술에 개시된 것을 포함하는, 고형 활성 약학적 성분으로 이용되는 기술분야에 개시된 방법에 따라 포뮬레이트될 수 있다. 후술되는 것은 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 이용하여 제조될 수 있는 포뮬레이션의 예시적, 비제한적 예이다.
일 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 과립화(granulated) 및/또는 미분화되어(micronized) 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 약학적 조성물의 포뮬레이션에 유용한 자유 유동(free-flowing) 분말, 마이크로입자 및 나노입자를 제공할 수 있다. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 마이크로입자는 정제, 캡슐, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 등과 같은 고체 제형에의 함유물에 적합하다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입자(particle)"는 마이크론 수준 또는 나노미터 수준의 크기를 갖는 과립, 입자 및 구를 나타내는데 광범위하게 이용된다. 따라서, 다르게 나타내지 않으면, 용어 "입자", "마이크로입자" 및 "나노입자"는 호환적으로 이용된다. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 입자는 예를 들어, 제조되는 약학적 제형으로부터의 활성제의 방출 속도와 같은 의도된 특성과 일관되는 크기 범위로 형성될 수 있다. 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 미분화되어 약 0.1~10마이크론의 크기 범위인 입자를 제공할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 적합한 분쇄기, 예를 들어, 제트 밀(jet mill)로 미분화되어 약 10마이크론의 크기 범위인 입자를 제공할 수 있다. 하나의 접근에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 포뮬레이션에 포함된 다른 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로부터 개별적으로 미분화될 수 있다. 다른 접근에서, 포뮬레이션에 포함된 일 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 미분화 전에 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC와 혼합될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 기술분야에 공지되어 있다. 이는 건조제(desiccants), 희석제(diluents), 유동화제(glidants), 결합제(binders), 착색제(colorants), 보존제(preservatives), 윤활제(lubricants), 붕괴제(disintegrantion agents), 충진제(filling agents), 계면활성제(surfactants), 완충제(buffer) 및 안정화제(stabilizers)를 포함한다(예를 들어, Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000); Lieberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Liebeman et al., Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1-3, 1990) 참조). 선택적으로 일 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 존재하에, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 미분화는 그렇게 제조된 입자가 그러한 입자 내에 더 균일한 분포 및 함량의 활성 약학적 성분을 포함하는 점에서 유리할 수 있다. 그러한 입자는 그들이 도입되는 완성된 제형에 대하여 더 일관적인 방출 프로파일 및 향상된 생이용성을 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 그러한 미립자 물질, 예를 들어, 과립, 마이크로입자 또는 나노입자는 압축되어 정제를 형성하거나 또는 투여용 캡슐에 분배될 수 있다.
적합한 경우에, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 미분화된 분말은 투여 경로에 따라, 예를 들어 건조 분말 흡입기가 이용되는 경우에 물질의 유동 특성(flowing preoperties)을 향상시키기 위하여 더 처리될 수 있다. 활성 약학적 성분을 포함하는 마이크로입자 및 나노입자의 형성을 위한 특정 접근은 기술분야에 공지되어 있으며, 분무 건조(spray drying), 분쇄(milling), 유체 에너지 연마(fluid energy grinding), 미세유동화(microfluidization), 동결건조(lyophilization), 및 용융압출(melt-extrusion)을 포함한다(예를 들어, 미국특허공보 제6,706,281B1호 참조).
예를 들어, 미세유동화는 그 입자가 제어 용해 속도 및 더 일관적인 약물 방출 특성을 나타낼 수 있는, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 입자를 제조하는데 이용될 수 있다. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 전단력(shear force)이 입자크기를 감소시키는 미세유동화기에서 처리될 수 있다. 또한, 생성물은 더 작은 입자를 얻기 위하여 미세유동화기로 재순환될 수 있다(미국특허공보 제6,555,139B2호 참조). 특정 실시예에서, 그러한 입자는 일반적으로 1~30마이크론, 약 1~20마이크론, 약 1~10마이크론, 또는 약 1~5마이크론의 크기 범위 내인 실질적으로 균일한 크기 분포를 가질 수 있다.
정의된 크기 범위내의 작은 입자의 제조를 위한 다른 방법은 초임계 유체의 이용에 근거할 수 있다. 예를 들어, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 먼저 초임계 유체에 가용화된 후, 노즐을 통하여 저압 기체 매질로 분무될 수 있다. 용액이 노즐을 통과할 때 확장되면서, CO2 밀도가 감소되어 미세 입자 형태로 고체의 재결정화가 이루어진다. 양자택일적 접근에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 용매(에탄올 또는 헥산과 같은)에 용해되어, 이후 노즐을 이용하여 초임계 유체에 결합되는 용액을 제공한다. 초임계 유체 중 용매의 용해시에, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 매우 작은 입자의 형태, 예를 들어 나노입자로 침전될 것이다(미국특허공보 제6,620,351B2호 참조).
일 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 경구 투여용으로 포뮬레이트될 수 있다. 이 실시예의 일 측면에서, 본 발명은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 경구 투여용, 즉시 방출 포뮬레이션을 제공한다. 이 실시예의 다른 측면에서, 본 발명은 1일 1회 또는 1일 2회 투여에 적합한 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 경구 투여용, 제어 방출 포뮬레이션을 제공한다. 일 실시예에서, 경구 투여용 제어 방출 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 포뮬레이션은 치료학적 효과의 조기 개시(onset)를 제공하며, 투여 간격(dosing interval) 중에 최고 농도에 오른 후, 상대적으로 평평한 혈청 혈장 프로파일(serum plasma profile)을 제공한다. 즉, 카나비노이드 활성 약학적 성분의 혈장 수준은 약 0.55~1.0의 C24/Cmax를 제공하며, 환자에게 효과적인 경감(relief)을 제공한다. 특정 실시예에서, 본 제형은 약 0.55~1.0, 또는 0.55~0.85, 또는 약 0.55~0.75, 또는 약 0.60~0.70의 C24/Cmax를 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명의 제어 방출 제형은 지속 방출 물질 및 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC을 포함하는 매트릭스를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 매트릭스는 정제로 압축될 수 있고, API의 혈중 수준이 연장된 시간기간 동안 치료학적 범위(therapeutic range) 내에 유지되도록, 매트릭스의 지속 방출 물질에 더하여 포뮬레이션으로부터 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 방출을 제어하는 코팅제로 선택적으로 코팅될 수 있다. 그 치료학적 범위는 정신작용 효과(psychotropic effects)를 유도하기 위하여 요구되는 것 이하인 것이 바람직하다.
특정 실시예에서, 본 발명의 제어 방출 경구 제형은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC을 포함하는 단일층 또는 이중층 코어; 확장 가능한 폴리머; 상기 코어 주위의 반투과성(semi-permeable) 멤브레인; 및 환자에게 투여된 경우 API의 혈중 수준이 연장된 시간 기간에 걸쳐 치료학적 범위 내로 유지될 수 있도록, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 지속 방출을 위하여 반투과성 멤브레인에 놓여진 통로를 포함하는 삼투성 제형(osmotic dosage form)일 수 있다. 본 발명의 제어 방출 제형은 "카나비노이드-보존(cannabinoid-spaing)"일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 경구 제형은 종래의 즉시 방출 제품에 비하여, 치료학적 효능에는 차이가 없이 실질적으로 낮은 일간 투여량(daily dosage)으로 투여될 수 있다. 유사한 일간 투여량으로, 종래 즉시 방출 제품에 비하여 본 발명의 제어 방출 경구 제형의 이용으로 더 높은 효능이 얻어질 수 있다.
결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 제어 방출 포뮬레이션은 즉각적 개시의 관점에서 기술분야에 공지된 광범위한 제어 방출 포뮬레이션을 적응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국특허공보 제4,861,598호, 제4,970,075호, 제5,958,452호, 및 제5,965,161호(각각 참조로서 본 명세서에 병합됨)에 개시된 물질 및 방법은 본 발명에 따른 유용한 제형을 제조하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명의 제형은 본 발명의 카나비노이드 API와 상승적으로 작용할 수 있는, 또는 상승적으로 작용할 수 없는 일 이상의 추가적(또는 2차적) 활성 약학적 성분을 더 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 추가적인 API는 제어 방출 형태 또는 즉시 방출 형태에 포함될 수 있다. 추가적인 API는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(Cox-Ⅱ inhibitor), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), 항암제(anticancer agent), 중독 이상 치료제(agent for treating addictive disorder), 파킨슨병 및 파킨슨 증후군 치료제(agent for treating Parkinson's disease and parkinsonism), 불안 치료제(agent for treating anxiety), 간질 치료제(agent for treating epilepsy), 발작 치료제(agent for treating seizure), 뇌졸중 치료제(agent for treating stroke), 소양증 치료제(agent for treating a pruritic condition), 정신병 치료제(agent for treating psychosis), ALS 치료제(agent for treating ALS), 인지 장애 치료제(agent for treating a cognitive disorder), 편두통 치료제(agent for treating a migraine), 구토 치료제(agent for treating vomitting), 운동장애 치료제(agent for treating dyskinesia), 또는 우울증 치료제(agent for treating depression), 또는 그 혼합물일 수 있다.
비제한적 일 실시예에서, 추가적인 API는 오피오이드 화합물이다. 유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르핀(diamorphine), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(ethonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(methopon), 모르핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 혼합물과 같은 비스테로이드성 항염증제를 포함한다. 다른 적합한 비오피오이드 진통제의 예는 진통제, 해열제, 비스테로이드성 항염증제의 후술하는 비제한적 화학적 분류: 아스피린, 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine) 및 올살라진(olsalazine)을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophene) 및 페나세틴(phenacetine)을 포함하는 파라 아미노페놀 유도체; 인도페타신, 설린닥 및 에토돌락(etodolac)을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산(페나메이트); 옥시캄(피록시캄, 테독시캄) 및 피라졸리디네디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀산; 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. NSAIDs의 좀더 상세한 설명에 대해서는, 본 명세서에 참조로서 전체적으로 병합되는 Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gliman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol Ⅱ 1196-1221(A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조. 적합한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제(5-lypoxygenase inhibitors) 및 그 혼합은 전체적으로 참고로서 본 명세서에 병합되는 미국특허공보 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 레페콕십(refecoxib) 및 셀레콕십(celecoxib)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 실시예의 다른 비제한적 측면에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API의 공동 투여(co-administration)는 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 또는 추가적인 API의 통증억제 효과(antinociceptive potency)를 증강시킨다. 따라서, 혼합되어 투여된 경우, 각 성분 또는 두 성분 모두의 더 낮은 투여량을 이용함으로써 동등한 진통 효과를 얻을 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 제형 또는 포뮬레이션은 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API를 포함한다. 본 실시예의 일 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API는 예를 들어, 장관외, 경피 또는 점막 투여용으로 적합하며, 제어 방출 포뮬레이션일 수 있는 포뮬레이션에 결합된다. 다른 측면에서, 포뮬레이션은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API의 경피 전달에 적합한 패취 내에 함유되어 배치된다. 본 실시예의 다른 측면에서, 포뮬레이션은 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API로 제조되는 수성 용액을 포함한다. 제어 방출 포뮬레이션 및 방법을 포함하는, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 추가적인 API의 혼합물 투여에 적합한 포뮬레이션 및 방법은 본 명세서에 기재된다.
특정 실시예에서, 본 발명의 카나비노이드 API는 그 조합이 투여되는 환자에게 실질적으로 CB2-특이적 약리학적 및/또는 치료학적 효과를 제공하기 위하여 CB1 수용체의 선택적 길항제와 함께 조합될 수 있다. 유사하게, 다른 실시예에서, 본 발명의 카나비노이드 API는 그 조합이 투여되는 환자에게 실질적으로 CB1-특이적 약리학적 및/또는 치료학적 효과를 제공하기 위하여 CB2 수용체의 선택적인 길항제와 함께 조합될 수 있다. 카나비노이드 수용체의 선택적인 길항제의 예시적, 비제한적 예는 CB1 수용체 길항제 SR 141716 A(예를 들어, Shire et al. (1996) J. Biol. Chem. 271(12):6941-46 참조), 및 CB2 수용체 길항제 SR 144528(예를 들어, Shire et al., (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2):644-50 참조)를 포함한다.
결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 제어 방출 제형은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC과 함께 매트릭스 내로 결합되는 제어 방출 물질을 포함할 수 있다. 양자택일로, 또는 부가적으로, 제어 방출 물질은 API를 포함하는 기질 코어 상의 코팅으로서 적용될 수 있다(용어 "기질"은 비드, 펠렛, 입자, 정제, 정제 코어 등을 포함한다). 제어 방출 물질은 적합한 바에 따라 소수성 또는 친수성일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 제형은 예를 들어, 과립, 마이크로입자, 나노입자 또는 기술분야에 공지된 다른 다중미립자 포뮬레이션으로서 제공될 수 있다. 시간 경과에 따라 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 원하는 용량을 제공하는데 효과적인 다중미립자의 양이 캡슐 내에 놓여지거나 또는 예를 들어, 정제로 압축됨으로써 다른 적합한 경구 고체 형태에 결합될 수 있다. 본 발명에 따른 경구 제형은 제어 방출 코팅제가 코팅된 정제 코어로서, 또는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 및 제어 방출 물질, 선택적으로 다른 약학적으로 바람직한 성분(예, 희석제, 결합제, 착색제, 윤활제 등)의 매트릭스를 포함하는 정제로서 제조될 수 있다. 본 발명의 제어 방출 제형은 양자택일로 비드 포뮬레이션으로서 또는 삼투성 제형으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 제어 방출 포뮬레이션은 제어 방출 양상을 포함하는 매트릭스(예, 매트릭스 정제)의 이용에 의하여 얻어질 수 있다. 매트릭스는 친수성 또는 소수성 제어 방출 물질일 수 있다. 매트릭스는 결합제를 포함할 수 있다. 그러한 실시예에서, 결합제는 매트릭스의 제어 방출 양상에 기여할 수 있다. 매트릭스는 약학 분야에서 일반적인 일 이상의 희석제, 윤활제, 과립화 보조제, 착색제, 풍미제, 유동화제 또는 그 혼합물을 더 포함할 수 있다.
선택적으로, 제어 방출 매트릭스, 다중미립자 또는 정제는 코팅될 수 있으며, 또는 API 함유 입자를 포함하는 젤라틴 캡슐은 제어 방출 코팅제로 더 코팅될 수 있다. 보호용 코팅(overcoat)은 원하는 방출 속도에 좀더 좌우되기는 하지만, 그러한 코팅은 약 2~25%의 중량 증가 수준(weight gain level)을 얻기 위하여 바람직하게는 충분한 양의 소수성 또는 친수성 제어 방출 물질을 포함한다.
본 발명의 제어 방출 포뮬레이션은 바람직하게는 복용되어 위액 및 이후 장액에 노출되는 때 API를 서서히 방출한다. 본 발명의 포뮬레이션의 제어 방출 프로파일은 기술분야에 공지된 표준 방법론을 이용하여 변화될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제헝 방출 제형은 삼투성 제형으로서 제조될 수 있다. 그러한 삼투성 제형은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 약물층 및 전달(delivery) 또는 추진(push)층을 포함하는 2층 코어를 포함할 수 있으며, 상기 2층 코어는 그 내부에 위치한 적어도 하나의 통로를 선택적으로 갖는 반투과성 벽으로 둘러싸인다. 특정 실시예에서, 2층 코어는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 함유층 및 추진층을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약물층은 적어도 하나의 폴리머 하이드로겔(hydrogel)을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에서, 전달 또는 추진층은 삼투성 제형으로부터 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 밀어내는 삼투성 폴리머(osmopolymer)를 포함할 수 있다. 추진층은 삼투제(osmagents) 또는 삼투적으로 유효한 용질(osmotically-effective solutes)로서 나타내어지는 일 이상의 삼투적으로 유효한 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들어 위장관으로부터 제형으로 주위 유체(environmental fluid)를 흡수하여 이동층(displacement layer)의 전달 동역학(delivery kinetics)에 기여한다.
본 발명의 제형은 포뮬레이션의 방출 조절을 위하여, 또는 보호를 위하여 일 이상의 코팅제로 선택적으로 코팅될 수 있다. 일 실시예에서, 코팅은 pH-의존적 또는 pH-독립적 방출을 허용하도록 제공될 수 있다. 코팅이 소수성 제어 방출 물질의 수성 분산액을 포함하는 경우의 본 발명의 실시예에서, 소수성 물질의 수성 분산액 중의 유효량의 가소제의 함유는 제어 방출 코팅의 물리적 특성을 더 향상시킬 것이다.
적합한 제어 방출 물질, 결합제, 희석제, 윤활제, 과립화 보조제, 착색제, 풍미제, 유동화제, 제어 방출 코팅 물질, 코팅된 비드 제어 방출 포뮬레이션, 제어 방출 삼투성 제형, 삼투성 폴리머, 삼투적 활성 화합물 및 가소제는 미국특허공보 제6,733,783B1호(전체적으로 본 명세서에 참조로서 병합됨)에 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 제형을 포뮬레이트하는데 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는 본 명세서에 참조로서 병합되는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986)에 기재되어 있다.
약리학적 활성 화합물이 경구 경로에 의하여 가장 일반적으로 투여되지만, 본 발명의 카나비노이드 API의 경구 투여는 특정 경우, 예를 들어 이미 메스꺼움 및/또는 구토를 겪은 환자에 대한 경우에는 금기로 될 수 있다. 또한, 약리학적 활성의 개시는 간에서의 초회 대사(first-pass metabolism)에 기인하여 경구 투여된 화합물에 있어서 덜 신속할 것으로 예상된다. 따라서, 다른 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 바람직하게는 예를 들어, 분말 흡입기, 단일 용량 흡입기, 정량 흡입기, 네뷸라이져, 또는 펌프 스프레이와 같은 기계적 장치를 이용하여 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 본 실시예의 일 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 약학적으로 허용가능한 용매(예, 에탄올)에 용해되어 미국특허공보 제5,497,944호에 기재된 것과 같은 흡입 장치를 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 API가 환자에게 투여될 때, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 약학적으로 허용가능한 용매와 혼합된다.
본 실시예의 다른 측면에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 흡입에 의한 투여용 분말로서 포뮬레이트될 수 있다. 분말로서 본 발명의 카나비노이드 API의 폐 투여에 유용할 수 있는 흡입 전달 시스템은 본 발명의 관점에서 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 분말화된 약학적 포뮬레이션의 미리 결정된 양을 전달할 수 있는 정량 흡입기를 기재한 미국특허공보 제6,814,072호에 기재된 것; 분말화된 약학적 포뮬레이션의 투여에 적합한 다수의 장치를 기재한 미국특허공보 제6,642,275B2호에 기재된 것; 및 제어된 물질의 투여용으로 설계된 잠금 메커니즘(locking mechanism)을 포함하는 원격 제어 분배 장치에 관한 미국공개특허공보 제2004/0069798호에 기재된 것을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시예에서, 본 발명의 API를 포함하는 과립, 입자, 마이크로입자 또는 나노입자는 점막 투여용 서스펜젼, 에멀젼 또는 겔을 제조하는데 이용될 수 있다. 그러한 약학적 포뮬레이션은 이러한 경로에 의하여 투여된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC가 간 초회 대사(first-pass liver metabolism)을 피할 수 있다는 이점이 있을 수 있다. 본 실시예의 특정 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 함유 입자는 점막 표면에 부착할 수 있는 에멀젼을 형성할 수 있는 적합한 물질, 예를 들어, 하이드로겔과 혼합될 수 있다. 본 실시예의 특정 비제한적 측면에서, 약학적 조성물은 고체 겔로 형성되어 향정(pastille), 압축 정제(compressed tablet), 마름모꼴 정제(lozenge), 캡슐로 성형되거나 또는 점막과 접촉한 경우 조직에 부착하는 에멸젼을 형성할 수 있는 겔 스프레이로 결합될 수 있다(결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 점막 투여용으로 적합할 수 있는 추가적인 약학적 포뮬레이션에 대해서는 예를 들어, 미국특허공보 제6,642,275B2호 참조). 본 실시예의 다른 비제한적 측면에서, 예를 들어, 최종 약학적 포뮬레이션이 환자에게 투여되는 때 제조되는 것인 경우, 활성제의 점막 투여에 유용한 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 함유 약학적 포뮬레이션은 용매(예, 에탄올과 같은 C1 내지 C4 알코올), 및 용해도 증강제로서 작용하는 공동용매(예, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤)를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 경피 투여에 유용한 조성물을 제공하도록 포뮬레이트될 수 있다. 본 발명의 "경피 제형"은 환자의 피부에 접촉된 경우 환자 피부를 통하여 유효량의 API를 전달할 수 있는 임의의 장치를 포함한다. 본 실시예의 특정 비제한적 특면에서, 경피 제형은 약물 함유 부착성 매트릭스 시스템(drug-in-adhesive matrix system)을 포함하는 확산 추진 경피 시스템(diffusion-driven transdermal system)일 수 있다. 다른 경피 제형은 국부 겔(topical gels), 로션(lotions), 연고(ointments), 경점막 시스템 및 장치(transmucosal systems and devices), 및 이온토포레틱(iontophoretic)(전기적 확산(electrical diffusion) 전달 시스템을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다(예를 들어, 미국특허공보 제4,626,539호(Aungst et al.); 제,806,341호(Chien et al.); 제,069,909호; 및 미국공개특허공보 제2004/0126323호 참조).
경피 투여용으로 포뮬레이트될 수 있는 API로서 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 일 이상의 투과 촉진제(permeatin enhancers)를 더 포함할 수 있다. 투과 촉진제는 피부를 통하여 환자의 순환 시스템으로의 API의 전달을 촉진하도록 의도된다. 그러한 투과 촉진제의 비제한적 예는 각각 본 명세서에 참조로서 병합되는 미국특허공보 제4,783,450호, 제3,989,816호, 제4,316,893호, 제4,405,616호, 제4,557,934호 및 제4,568,343호에 개시되어 있다. 본 실시예에 유용할 수 있는 다른 투과 촉진제는 Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al., (CRC Press, 1995)에 개시되어 있다.
별도의 시도 없이, 본 명세서에 전체적으로 첨부된 미국특허공보 제6,713,048호, 제6,509,005호, 제6,995,187호, 제6,943,266호, 제6,900,236호, 제6,936,977호, 제6,132,762호, 제6,903,137호, 제6,864,291호, 제6,355,650호, 제6,162,829호, 제5,932,557호 및 제5,338,753호에 개시된 포뮬레이션 및 기술분야에 개시된 다른 것들이 본 발명에 따른 조성물에 적합한 포뮬레이션인 것으로 생각된다.
트랜스-(±)-Δ 9 - THC 를 포함하는 조성물의 치료학적/ 예방적 투여
결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC가 유용한 것으로 알려진 것과 동일한 질병(diseases), 병(ailments), 이상(disorders) 또는 증상(symptoms)(즉, "질병(Condition)")의 치료 또는 예방에, 또는 트랜스-(-)-Δ9-THC가 치료 또는 예방에 유용한 것으로 후에 발견될 질병에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 구토, 체중 감소, 식욕 감퇴, 다발성 경화증, 투렛 증후군, 파킨슨병, 또는 뇌성 마비와 같은 마비의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 통증 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 항암치료의 결과로서의 구토 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 식욕 감퇴의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 후천성 면역 결핍증후군(AIDS) 또는 AIDS 관련 증후군(ARC)을 포함하는 증상적(symptomatic) HIV 감염의 결과로서의 체중 감소의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 녹내장, 신경통, 체성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 분만통, 염증, 근육 강직(척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 것 등), 운동 장애(긴장 이상, 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 투렛 증후군과 관련된 것 등), 편두통, 간질 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 신경 외상성 장애 또는 발작과 관련된 상태의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 일 이상의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 아류형(subtype)에서 유리한 활성을 더 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 적합한 치료학적 유효 수준으로 투여된 경우, 일 이상의 NMDA-관련 징후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 신경 손상(neuronal loss), 신경퇴행성 질병(neurodegenerative disease)을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있으며, 또는 경련 방지제로서 또는 마취 유도용으로, 또는 간질 또는 정신병 치료용으로 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병, 파킨슨병 및 다운증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 치매를 발생시키는 다발성 경화증과 관련된 신경 손상의 치료 또는 예방에 특정한 유용성을 발견할 수 있다. 환자가 발작을 앓는 것으로 진단된 후에, 본 발명의 조성물은 즉시 허혈(immediate ischemia)을 개선하고 재발 발작으로부터 야기될 수 있는 추가적인 신경 손상을 예방하기 위하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 바이패스 수술(coronary bypass surgery) 또는 경동맥 내막 절제술(carotid endarterectomy surgery)과 같은 수술의 일 이상의 유해한 신경성 결과(adverse neurological consequences)를 치료 또는 예방하는데 특정한 유용성을 발견할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 죽상 동맥경화(artherosclerosis) 또는 죽상 동맥경화와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명은 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 전술한 상태들의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 상기 약학적 조성물 중에 존재하는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 조성물 중의 카나비노이드 총량에 근거하여 적어도 95.0중량%, 적어도 98.0중량%, 적어도 99중량%, 적어도 99.5중량%, 또는 적어도 99.9중량%의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함한다. 본 실시예의 특정 측면에서, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC 조성물은 0.05% 이하의 Δ9-THC 카르복시산을 포함한다.
본 발명은 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 조성물을 제공하는 단계 및 상기 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에게 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 투여하는 방법을 제공한다. 본 실시예의 일 측면에서, 상기 조성물은 용액, 에멀젼, 겔 또는 서스펜젼의 형태이다. 본 실시예의 다른 측면에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 용매이며, 상기 조성물은 용액이다. 본 실시예의 또 다른 측면에서, 혼합 단계는 환자에 의하여 또는 주치 의료진에 의하여 수행된다. 특정 실시예에서, 투여 단계는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공한 때에 바로 수행된다.
담체 또는 부형제에 대한 것으로서 용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 담체 또는 부형제가 연방정부 또는 주정부의 규제 기관에 의하여 승인되거나 또는 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 동물, 특히 인간에 대한 다른 일반적으로 승인된 약전에 열거되었음을 의미한다.
용어 "담체(carrier)("부형제(excipient)"와 호환하여 사용됨)는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC와 함께 혼합되어 대상에게 투여되는 희석제, 운반체(vehicle), 결합제, 충진제, 압축 보조제, 붕괴제, 윤활제, 유동화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 보존제, 현탁제, 분산제, 필름 형성제 및 코팅제로부터 선택된 일 이상의 성분을 나타낸다. 그러한 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 건조 성분일 수 있다. 양자택일로, 그러한 약학적으로 허용가능한 담체는 본 발명의 카나비노이드 API가 현탁되는 물, 또는 석유, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등과 같은 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적 담체는 예를 들어, 염수(saline), 검 아카시아(gum acacia), 젤라틴, 전부 페이스트(starch paste), 탈크(talc), 케라틴(keratin), 콜로이드 실리카(colloidal silica), 우레아(urea) 등으로부터 선택될 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제(thickening agent), 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 원하는 경우, 본 조성물은 미량의 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 또는 다른 안정화제 등을 더 함유할 수 있다. 환자에게 투여되는 경우, 약학적 조성물은 바람직하게는 무균성이다.
본 조성물은 본 발명의 API를 포함하는 서스펜젼, 정제, 알약, 펠렛, 좌약 또는 캡슐(예, 분말, 마이크로입자, 다중미립자 또는 나노입자를 함유하는 캡슐) 형태 또는 이용에 적합한 다른 형태를 취할 수 있다. 본 조성물은 제어 방출 포뮬레이션으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 특정 비제한적 실시예에서, 최종 형태의 본 조성물은 환자에게 투여되는 때에 제조될 수 있으며, 용액, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이 또는 액체 충진 캡슐(liquid-filled capsule)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 API-함유 조성물은 편리한 경로에 의하여 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 폐, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 경구, 설하, 비강내, 경막내, 경막외, 뇌내, 질내, 경피, 국부(예를 들어, 귀, 코, 눈 또는 피부에), 경점막 또는 직장 투여를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여의 일 형태는 경구 투여이다. 투여의 다른 형태는 폐 투여이다(예를 들어, 흡입에 의하여). 투여의 다른 형태는 예를 들어, 상피 또는 점막하 내막(예, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의한 점막 투여이다. 투여의 다른 형태는 주입(infusion) 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의한 것이다. 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 내 캡슐화 등의 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 이 중 임의의 것이 본 발명의 약학적 조성물 투여에 이용될 수 있다. 다른 유용한 투여 형태는 의료진의 재량에 맡겨질 수 있다.
경구 전달에 이용된 경우, 본 발명의 카나비노이드 API-함유 조성물은 예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 서스펜젼, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 약학적으로 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여, 예를 들어, 감미제(프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린 등); 풍미제(페파민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 등); 착색제; 및 보존제와 같은 일 이상의 선택적 제제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약은 위장관 내에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜 연장된 시간 주기 동안 지속적인 활성을 제공하기 위하여 코팅될 수 있다. 삼투적 활성 추진 화합물(osmotically active driving compound)을 둘러싸는 선택적 투과성 멤브레인은 경구 투여된 약학적 조성물에 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 주위로부터의 유체는 추진 화합물에 의하여 흡수되며, 추진 화합물은 팽윤하여 구멍을 통하여 제제 또는 제제 조성물을 치환한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 포뮬레이션의 급격한 상승 프로파일(spiked profile)과 반대로 본질적으로 0차(zero-order) 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time-delay material)도 이용될 수 있다. 경구 조성물은 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스 또는 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 담체(standard carriers)를 포함할 수 있다. 그러한 담체는 바람직하게는 약학적 등급(pharmaceutical grade)이다.
장관외(parenteral) 전달용인 경우, 본 발명의 API-함유 조성물은 인간 환자에게의 투여를 위한 일반적 방법에 따라 포뮬레이트될 수 있다. 바람직하게는, 장관외 투여용 약학적 조성물은 선택적으로 가용화제를 갖는, 무균 등장성 수성 완충액(sterile isotonic aqueous buffer) 중의 용액 또는 서스펜젼으로서 포뮬레이트된다. 본 실시예의 특정 비제한적 측면에서, 장관외 투여용 최종 형태 약학적 조성물의 제조는 투여되어야 하는 때에 수행된다. 장관외 투여용 조성물은 주사 자리의 통증을 완화하기 위하여 리그노케인(lignocaine)과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 본 발명의 카나비노이드 활성 성분의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기내의 동결건조된 분말로서, 또는 무수 농축물(water-free concentrate)로서 단위 제형 내에 혼합되어 제공된다. 약학적 조성물이 주입(infusion)에 의하여 투여되는 경우, 선택적으로 가용화제와 함께 무균 약학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병(infusion bottle)로 분배될 수 있다. 약학적 조성물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 API-함유 조성물은 정제로서 형성된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 API-함유 조성물은 캡슐화된다. 일 실시예에서, 캡슐화된 API-함유 조성물은 참기름을 더 포함한다(예를 들어, 미국특허공보 제6,703,418B2호 참조).
상태(Condition)의 치료 또는 예방에 유효한 API-함유 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 생체외 또는 생체내 어세이가 최적 투여량 확인을 돕기 위하여 채택될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량은 일반적으로 투여 경로 및 질병의 심각도에 따라 달라질 것이며, 특히 공개된 임상 시험의 관점에서, 의료진의 판단 및/또는 각각의 환자의 환경에 따라 일반적으로 결정될 수 있다. API-함유 조성물의 즉시 방출 포뮬레이션이 경구 투여되는 경우, 유효 투여량은 전형적으로는 약 0.2㎎/체중 ㎏ 또는 약 매 4시간 이하인 것이 바람직하지만, 약 매 4시간마다 약 0.01~0.8㎎/체중 ㎏의 범위이다. API-함유 조성물이 예를 들어, 매 8시간마다, 매 12시간마다, 또는 매 24시간마다 한번 투여되는 경우, 유효 투여량은 매 4시간 마다의 투여에 대하여 개시된 것보다 비례적으로 클 수 있다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 약 0.01~0.8㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.02~0.2㎎/체중 ㎏, 또는 더욱 바람직하게는 약 0.02~0.150㎎/체중 ㎏일 수 있다.
다른 실시예에서, 경구 제형일 수 있는 제형은 약 1~200㎎, 또는 바람직하게는 약 1~100㎎, 또는 더욱 바람직하게는 1~80㎎, 또는 더욱더 바람직하게는 약 5~20㎎의 양의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 경구 제형은 약 2㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 40㎎, 약 80㎎, 약 100㎎, 또는 약 200㎎의 본 발명의 API를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 유효 투여량(effective dosage amount)은 상태가 만족스럽게 완화될 때까지 약 매 24시간마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 만족스럽게 완화될 때까지, 약 매 12시간마다, 또는 약 매 8시간마다, 또는 약 매 6시간마다, 또는 약 매 4시간마다 투여된다.
특정 실시예에서, 약학적 조성물을 뇌실내(intraventricular) 또는 경막내(intrathecal) 투여에 의한 것과 같은 적합한 경로에 의하여 중추신경계로 직접 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 투여는 오마야 저장소(Ommaya reservoir)와 같은 저장소에 결합된 뇌실내 카테터(catheter)에 의하여 용이하게 될 수 있다.
폐 투여는 본 발명의 API가 에어로졸화제(aerosolizing agent) 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제(synthetic pulmonary surfactant)로 포뮬레이트되는, 흡입기 또는 네뮬라이져를 이용함으로써 채용될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 트리글리세리드와 같은 전통적인 결합제 및 담체와 함께, 좌약으로서 포뮬레이트될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 API 조성물은 리포좀과 같은 운바체에 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat et al., in liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, 상기 문헌(ibid.), pp. 317-327 참조; 일반적으로 상기 문헌(ibid.) 참조).
또 다른 실시예에서, API-함유 조성물은 제어 방출 시스템에 전달될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, supra; Sefton. CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507(1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574(1989) 참조). 다른 실시예에서, 적합한 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Application of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla.(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61(1983); Levy et al., Science 228:190(1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105(1989) 참조). 다른 실시예에서, API-함유 조성물을 포함하는 제어 방출 시스템은 조직 표적(tissue target)에 근접하여 놓여짐으로써 전신 용량(systemic dose)의 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). Langer에 의한 논문(Science 249:1527-1533(1990))에서 논의된 것과 같은 다른 제어 방출 시스템도 이용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC로 충진된 일 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(packs) 또는 키트(kits)를 제공할 수 있다. 선택적으로, 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 이용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의하여 규정된 형태의 고지가 그러한 용기와 결합될 수 있으며, 그러한 고지는 특정 포뮬레이션의 API의 인간 투여를 위한 제조, 이용 또는 판매에 대한 기관에의한 승인을 반영한다.
후술하는 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며 본 명세서에 기재되고 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 공지된 또는 앞으로 알려질 균등물 치환을 포함하는, 본 발명의 변형은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 범위 이내이며, 포뮬레이션의 변화 또는 실험적 설계의 미세한 변화는 본 발명의 범위 이내이다.
실시예
다르게 언급하지 않으면, 모든 반응은 아르곤 또는 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.
다르게 언급되지 않으면, 문구 "찬 물(cold water)", "찬 헥산(cold hexane)", 또는 "찬 헵탄(cold heptane)"은 각각 약 0~5℃의 온도에서의 물, 헥산 또는 헵탄을 의미한다.
시약 및 용매: 다르게 언급되지 않으면, 모든 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Company로부터 구입할 수 있으며, 추가적인 정제 없이 이용될 수 있다.
고성능 액체 크로마토그래피: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 하기 조건하에서 수행될 수 있으며, 샘플 용리액의 순도는 수득된 면적 퍼센티지로부터 계산될 수 있다. 표준 HPLC가 3㎛ C18-고정상 컬럼(150×4.6㎜); 하기 조성의 이동상: 25분 동안 THF(71%), MeOH(24%) 및 물(5%), 10분 동안 THF(71%), MeOH(5%) 및 물(24%)로 경사, 10분 동안 THF(71%), MeOH(24%) 및 물(5%); 1㎖/min의 유속; 및 228㎚에서의 UV 검출기를 이용하여 수행될 수 있다.
키랄 HPLC 방법 1(Chiral HPLC method 1)이 20㎛ Chiralpak AD 250×4.6㎜ 컬럼; 헵탄:이소프로판올(95:5(v:v))의 이동상; 1㎖/min의 유속; 및 228㎚에서의 UV 검출기를 이용하여 수행될 수 있다. 샘플 농도는 헵탄 1㎖ 당 약 1㎎이다.
키랄 HPLC 방법 2((Chiral HPLC method 2)가 Chiralpak AD-H 250×4.6㎜(Diacel) 컬럼; CBD에 대하여 헥산:에탄올(95:5(v:v)) 및 Δ9-THC에 대하여 헥산:이소프로판올(90:10(v:v))의 이동상; 1㎖/min의 유속; 및 228㎚에서의 UV 검출기를 이용하여 수행될 수 있다. 샘플 농도는 헥산 1㎖ 당 약 1㎎이다.
기체 크로마토그래피: 기체 크로마토그래피(GC)는 하기 조건하에서 수행될 수 있으며, 용리액의 순도는 수득된 면적 퍼센티지로부터 계산될 수 있다.
표준 GC는 HP-5 모세관 컬럼(길이-30m, ID-0.25㎜); 5% 디페닐/95% 디메틸-폴리실록산의 고정상(0.25㎛ 필름); 230℃의 주입 온도; 270℃의 검출기/온도(detector/temperature)(FID); 및 3분 동안 100℃로 유지, 분당 10℃로 240℃까지 상승, 10분 동안 240℃로 유지, 분당 10℃로 270℃로 상승 및 10분 동안 270℃로 유지를 이용하는 오븐 온도 프로그램을 이용하여 수행될 수 있다. GC 샘플의 농도는 EtOH 1㎖ 당 약 1㎎일 수 있다.
키랄 GC가 Alpha-DEX-120, 30m×0.25㎜ 컬럼이 이용되고; 주입 온도가 250℃이고; 오븐 온도가 90℃(등온)인 점을 제외하고는 표준 GC에 대하여 전술한 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
분말 x-선 회절 패턴: 분말 x-선 회절 분석이 PANALYTICAL(Philips) X'Pert Pro MPD x-선 분말 회절 시스템(CuKα 복사, PW3050/60 고니오미터(goniometer), PW3011/20 비례 검출기(proportional detector))을 이용하여 공지 방법에 의하여 수행되었다. 브레그-브렌타노 식(Bragg-Brentano scheme)이 빔 포커싱(beam focusing)에 이용될 수 있다.
핵자기공명 분광분석: 핵자기공명(NMR) 스펙트럼이 용매로서 CDCl3(다르게 언급되지 않으면)을 이용하여 Bruker AM-200(200㎒에서 1H, 50㎒에서 13C) 또는 Bruker AM-400(400㎒에서 1H)로 기록될 수 있다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 TMS에 대한 δ(ppm)로 표현될 수 있다.
녹는점: 녹는점 결정은 Buchi B-545 모세관 녹는점 장치(capillary melting point apparatus)를 이용하는 열린 모세관 튜브에서, 또는 FP-900 프로세서를 구비한 Mettler-Toledo FP-81 녹는점 액세서리(Melting point accessory)로 수행될 수 있다. 녹는점은 보정되지 않는다(uncorrected).
실시예 1: (-)-Δ 8 - THC 의 제조
조 (-)-Δ8-THC(2a)는, (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올이 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 이용된 점을 제외하고는 조 (±)-Δ8-THC의 제조에 대하여 후술하는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 2: (+)-Δ 8 - THC 의 제조
조 (+)-Δ8-THC(2a)는, (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올이 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 이용된 점을 제외하고는 조 (±)-Δ8-THC의 제조에 대하여 후술하는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 3: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 2단계 제조
(-)- CBD (3a)의 합성: 디클로로메탄 중의 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 용액을 40℃의 올리베톨, 아연클로라이드, 물 및 디클로로메탄의 교반 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가한다. 혼합물을 40℃에서 추가적으로 30분 동안 교반한다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 얼음물에 부어 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한다. 수득된 유기상을 수집하여 찬 물로 2번 세척한다. 유기상을 수집하고 감압하 농축하여 제1 잔류물을 제공한다.
제1 잔류물의 분석(GC)은 50% 이상의 (-)-CBD, 및 abn-CBD, 올리베톨 및 디알킬화 올리베톨을 함유하는 것으로 나타날 것이다.
제1 잔류물은 n-헵탄에 용해시키고, 수득된 용액을 대략 동등한 부피의 수산화나트륨 용액과 혼합한다. 수득된 유기상을 수집하고, 물로 세척하고 감압하 농축하여 오일상 갈색 제2 잔류물을 제공한다. 제2 잔류물의 분석(GC)은 60% 이상의 (-)-CBD, 및 현저하게 낮은 양의 디알킬화 올리베톨을 함유하는 것으로 예측된다.
제2 잔류물을 분별 증류하여(171~178℃; 0.1㎜ Hg) 70% 이상의 (-)-CBD를 함유할 것으로 예측되는 증류액을 제공한다.
상기 증류액을 57℃에서 헵탄에 용해시키고 여과한다. 다음으로, 수득된 여과액을 0~5℃로 냉각하고 분말화된 결정질 (-)-CBD(3a)로 씨를 뿌린다. 씨 뿌린 용액을 5시간 동안 0~5℃에서 교반한 후, 48시간 동안 -15~-20℃에서 교반한다. 수득된 혼합물을 여과하여 수득된 고체를 찬 헵탄으로 세척한다. 다음으로 고체를 40℃에서 감압하 건조하여 95% 이상의 순도의 (-)-CBD(3a)를 제공한다. 이렇게 제조된 (-)-CBD(3a)의 구조는 1H-NMR 분광분석에 의하여 확인될 수 있다.
트랜스-(-)-Δ 9 - THC (1a)의 합성: 무수 디클로로메탄 중의 결정화된 (-)-CBD(3a)의 용액을 Ar 분위기하, -10℃에서 무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O의 교반 용액에 1시간에 걸쳐 적하하여 가한다. 다음으로 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓는다. 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 추가적으로 20분 동안 더 교반한다. 수득된 유기상을 수집하고, 찬 물, 7% 수성 중탄산나트륨 및 물로 순차적으로 세척한다. 다음으로 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축하여 약 80%의 순도를 갖는 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 제공할 것으로 예측된다.
실시예 4: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 제조
올리베톨, 아연 클로라이드 및 무수 디클로로메탄의 혼합물을 Ar 분위기하에서 1시간 동안 40℃에서 교반한다. (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 및 디클로로메탄의 용액을 교반된 올리베톨-함유 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 추가적으로 40분 동안 교반한다. 다음으로 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄 중의 BF3Et2O의 용액을 1시간에 걸쳐 적하하여 가한다. 수득된 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 다음으로 찬 물을 가하고, 수득된 유기상을 수집하고 찬 물, 7% 수성 중탄산나트륨, 및 물로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 갈색 오일로서 조 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 제공한다.
조 트랜스-(-)-Δ9-THC 오일을 헵탄에 용해시키고 수득된 혼합물을 10% NaOH 및물로 전체적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 함유하는 제1 조 잔류물(a first crude residue)(1a)를 제공한다. 상기 조 잔류물은 Δ8-THC(2a) 및 Δ8-이소-THC를 함유할 것으로 예측된다.
이 제1 조 잔류물을 헵탄에 용해시켜 80% 메탄올 중의 9% NaOH로 3번 추출한다. 합쳐진 염기성 메탄올성 추출물을 20% 시트르산으로 약 pH 7로 산성화한 후, 헵탄으로 3번 추출한다. 합쳐진 유기 분획을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 약 40중량%(HPLC)의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 조 잔류물을 제공한다.
실시예 5: 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 제조
조 (+)- CBD (3b)의 합성: 올리베톨, 아연 클로라이드, 물 및 디클로로메탄의 혼합물을 1시간 동안 환류한다. 디클로로메탄 중의 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 용액을 상기 환류 혼합물에 0.75시간에 걸쳐 적하하여 가한 후, 수득된 반응 혼합물을 환류에서 0.5시간 동안 혼합한다. 다음으로, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 얼음물을 가한 후, 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한다. 수득된 유기상을 수집하고, 물로 2번 세척한 후 5% NaHCO3로 세척한다. 다음으로, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 감압하 농축하여 제1 조 (+)-CBD 잔류물을 제공한다. 제1 조 (+)-CBD 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MTBE/헥산)로 정제하여 제2 조 (+)-CBD 잔류물을 제공한다.
(+)- CBD - 비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)의 합성: 디클로로메탄 중의 3,5-디니트로벤조일 클로라이드의 용액을 제2 조 (+)-CBD 잔류물, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디클로로메탄의 교반 혼합물에 0~5℃에서 적하하여 가한다. 다음으로, 혼합물을 25℃로 데우고 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 37% HCl, 얼음 및 디클로로메탄의 혼합물에 붓는다. 수득된 유기상을 수집하고, 식염수 및 5% NaHCO3로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 조 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4a)를 제공한다. 이소프로판올 및 에틸아세테이트의 10:1(v:v) 혼합물 중의 조 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)의 용액을 25℃에서 하룻밤동안 교반한 후 여과한다. 수득된 침전물을 이소프로판올 및 에탄올의 10:1(v:v) 혼합물로 3번 세척한 후, 감압하 건조하여 결정질 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)를 제공한다.
(+)- CBD (3b)의 합성: 결정질 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b), 부틸아민 및 톨루엔의 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 후 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 헥산:MTBE(70:1(v:v))로 정제하여 오일로서 (+)-CBD를 제공하고, 이를 헥산에 용해시켜 -15℃에서 저장한다. 다음으로, 수득된 혼합물을 여과하여, 수득된 고체를 감압하 건조하여 약 98% 순도(GC)를 가질 수 있는, 흰색 결정으로서 (+)-CBD(3b)를 제공한다.
트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 합성: 무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O 용액을 -5℃에서 무수 디클로로메탄 중의 결정질 (+)-CBD(3a)의 용액에 1시간에 걸쳐 교반하면서 적하하여 가한다. 수득된 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 얼음과 7% NaHCO3의 혼합물에 가한다. 수득된 유기상을 수집하고, 수상을 디클로로메탄으로 2번 추출한다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과한다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 용리액으로 MTBE:헥산(1:100~3:100(v:v))을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 조 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)를 제공하며, 이는 약 90% 순도를 갖는 황색 오일일 것으로 예측된다.
실시예 6: 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 제조
올리베톨, 아연 클로라이드 및 무수 디클로로메탄의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 무수 디클로로메탄 중의 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 용액을 교반된 올리베톨 함유 혼합물에 40℃에서 1시간에 결쳐 적하하여 가한 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 추가적으로 40분 동안 교반한다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가한다. 다음으로, 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한다. 찬 물을 가하고, 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 추가적으로 20분 동안 교반한다. 수득된 유기상을 수집하고, 찬 물, 5% 수성 중탄산나트륨 및 물로 순차적으로 세척한다. 다음으로, 유기상을 40℃에서 감압하 농축하rh, 수득된 잔류물을 25℃에서 n-헵탄에 용해시킨다. 다음으로, 수득된 용액을 10% 수성 KOH 및 물로 순차적으로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축한다. 다음으로, 수득된 잔류물을 감압하(0.1mbar) 분별 증류하여 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)를 제공한다.
실시예 7: 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 제조
무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O 용액을 -5℃에서 무수 디클로로메탄 중의 (±)-CBD의 용액에 1시간에 걸쳐 교반하면서 적하하여 가한다. 이 단계에 이용되는 (±)-CBD는 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올이 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 시약으로서 이용된 점을 제외하고는 전술한 실시예 3에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다음으로, 수득된 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 7% NaHCO3에 가한다. 다음으로, 수득된 유기상을 수집하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 MTBE:헥산(1:100~2:100(v:v))을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색 오일일 것으로 예측되는 조 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공한다. 이러한 방법으로 제조된 유성 트랜스-(±)-Δ9-THC를 헥산에 용해시킨 후 수득된 혼합물을 24시간 동안 -15℃에서 유지시킨다. 다음으로, 수득된 혼합물을 여과하고, 찬 헥산으로 세척한 후 감압하 건조하여 흐린 장미빛 결정일 것으로 예측되는 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공한다.
실시예 8: 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 제조
(-)-(1R,2R, S5 )-2- 페닐티오 -8- 멘텐 -1-올의 제조: (-)-리모넨 옥사이드(예를 들어, 약 1:1 시스:트랜스 부분입체이성질체 혼합물; Aldrich Chemical, St. Louis, Missouri로부터 구입가능함), 티오페놀(예, Fluka Chemical, Buchs, Switzerkand로부터 구입가능함), 탄산칼륨, N,N-디메틸포름아미드 및 톨루엔의 혼합물을 Ar 분위기하에서 19시간 동안 25℃에서 교반한다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 물을 가한다. 수득된 유기상을 수집하고, 수상을 톨루엔으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물 및 15% 식염수 용액으로 순착적으로 세척한다. 다음으로, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여, 수득된 여과액을 65℃에서 압력하에서 농축시킨다. 갈색 오일일 것으로 예측되는 수득된 생성물을 감압하 분별증류하여 약 90% 이상의 순도를 가질 수 있는 (-)-시스-리모넨 옥사이드를 제공한다.
(1R,2R,4S)-1- 하이드록시 -8-p- 멘텐 -2- 페닐설폭사이드의 제조: (-)-(1R,2R,4S)-2-페닐티오-8-p-멘텐-1-올을 Ar 분위기하, 25℃에서 교반하면서 메틸알코올에 용해시킨다. 수득된 용액을 -10~-5℃로 냉각한다. 물 중의 OXONE®(포타슘 퍼옥시모노설페이트, Aldrich Chemical로부터 구입가능함) 용액을 -10~-5℃에서 2시간에 걸쳐 메틸알코올 용액에 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 -10~-5℃에서 추가적으로 30분 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 20~25℃로 데운 후, 물을 가하고, 수득된 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 소듐 서페이트로 건조한 후 여과하고, 수득된 여과액을 60℃에서 감압하 농축하여 잔류물을 제공한다. 다음으로, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: n-헥산/에틸아세테이트 9:1 이후에 8:2)에 의하여 정제한다. 주로 (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드를 함유하는 분획을 합쳐서 40~50℃에서 10시간 동안 진공하 농축하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드를 제공한다. 이 반응의 생성물을 냉동 저장한다.
(-)- 시스 -p- 멘타 -2,8- 디엔 -1-올의 제조: 디메틸설폭사이드 중의 (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드 및 피페리딘의 혼합물을 유동 Ar 분위기하에서 163℃로 가열한 후, 수득된 혼합물을 3시간 동안 163℃에서 교반한다. 다음으로, 혼합물을 20~25℃로 냉각하고, 물로 처리한 후, 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 합쳐서 1N HCl, 탄산수소나트륨 7% 용액 및 식염수로 순차적으로 세척한 후 소듐 설페이트로 건조한다. 유기상을 감압하 농축한다. 다음으로, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: n-헵탄 이후 n-헵탄:에틸아세테이트(1:9(v:v))에 의하여 정제한다. 주로 (-)-시스-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 함유하는 분획을 합쳐서 10시간에 걸쳐 40~50℃에서 감압하 농축하여 (-)-시스-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 제공한다.
트랜스-(±)-Δ9- THC 의 제조: (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을, (-)-리모넨 옥사이드 대신에 (+)-리모넨 옥사이드(약 1:1의 시스:트랜스 부분입체이성질체 혼합물을 포함함)를 이용한 점을 제외하고는 전술한 바와 같이 제조한다. 올리베톨, 아연 클로라이드 및 무수 디클로로메탄의 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반한다. (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올, (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 및 무수 디클로로메탄의 용액을 교반된 올리베톨 함유 혼합물에 40℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가한 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 추가적으로 40분 동안 교반한다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가한다. 다음으로, 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 찬 물을 가한다. 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 추가적으로 20분 동안 교반한다. 수득된 유기상을 수집하고 찬 물, 8% 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 다음으로, 유기상을 40℃에서 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 25℃에서 n-헵탄에 용해시틴 후 25℃에서 40분 동안 10% 수성 KOH로 세척한 후, 물로 세척한다. 유기상을 50℃에서 감압하 농축하여 갈색 오일일 것으로 예측되는 조 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
이러한 방법으로 제조된 조 (±)-Δ9-THC 오일을 최소량의 헵탄에 용해시킨 후, 하나의 실린더를 구비한 Merck-Knauer PP K-1800 예비 크로마토그래프(예, 50㎜×210㎜의 LUNA CM 10㎛; 적재량 600㎎; 용리액: n-헵탄)를 이용하는 단일 통과(single pass) 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 트랜스-(±)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합쳐서 40℃에서 감압하 농축하여, 90% 이상의 순도를 가질 수 있는 트랜스-(±)-Δ9-THC(1)를 제공한다.
실시예 9: 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 제조
올리베톨, 아연 클로라이드 및 무수 디클로로메탄의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 무수 디클로로메탄 중의 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 용액을 교반된 올리베톨 함유 혼합물에 40℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가한 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 추가적으로 0.50시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄 중의 BF3·Et2O 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 혼합물에 적하하여 가한다. 다음으로, 혼합물을 -10℃에서 0.50시간 동안 교반하고, 찬 물을 교반하면서 가하여 2상 혼합물을 형성한다. 유기상을 수집하고 찬 물, 5% 수성 중탄산나트륨, 및 물로 세척한다. 다음으로, 유기상을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고, 수득된 여과액을 감압하 농축하여 제1 조 트랜스-(±)-Δ9-THC 잔류물을 제공한다.
제1 조 트랜스-(±)-Δ9-THC 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 수득된 용액을 10% NaOH 및 물로 세척한다. 유기상으로 공비증류에 의하여 건조한 후 감압하 농축하여 제2 조 트랜스-(±)-Δ9-THC 잔류물을 제공한다.
실시예 10: 조 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 혼합물로부터 트랜스-(±)-Δ9-THC의 제조
트랜스-(-)-Δ9-THC는, (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 이용한 점을 제외하고는, 트랜스-(±)-Δ9-THC 잔류물 제조에 대한 실시예 9에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 조 트랜스-(-)-Δ9-THC는 HPLC에 의하여 결정된, 약 40중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC일 수 있다.
트랜스-(+)-Δ9-THC는, (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 이용한 점을 제외하고는, 트랜스-(±)-Δ9-THC 잔류물 제조에 대한 실시예 9에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 조 트랜스-(+)-Δ9-THC는 HPLC에 의하여 결정된, 약 35중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC일 수 있다.
조 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC는 25℃에서 헵탄에 함께 용해될 수 있다. 수득된 용액을 9% 수성 NaOH:메탄올(20:80(v:v))의 용액과 혼합된다. 다음으로, 메탄올성 상을 합쳐서 0~5℃에서 10% 시트르산으로 처리한다. 다음으로, 헵탄을 가한 후, 수득된 유기상을 물로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하여, 수득된 여과액을 감압하 농축하여 조 트랜스-(±)-Δ9-THC 를 제공한다. 이러한 방법에 의하여 제조된 조 트랜스-(±)-Δ9-THC는 약 45% 순도(HPLC)를 가질 수 있으며, 갈색 오일일 것으로 예측된다.
다음으로, 조 트랜스-(±)-Δ9-THC를 헵탄에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃로 냉각하고 결정질 (±)-Δ9-THC의 씨를 뿌린다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 -15℃로 냉각하고 여과한다. 수득된 고체를 찬 헵탄으로 세척하고 감압하 건조하여 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제공한다. 트랜스-(±)-Δ9-THC는 95% 이상을 순도를 가질 수 있으며, 흰색 결정질 고체일 것으로 예측된다. 또한, 이러한 방법으로 제조된 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC는 25℃에서 적어도 3일 동안 흰색 외관을 유지할 것으로 예측된다. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC의 안정성은 카나비노이드 불순물을 분리 및 검출할 수 있는, 기술분야에 공지된 HPLC 분석 방법을 이용하여 저장 조건의 함수로서 모니터링될 수 있다. 이러한 방법에서, 본 발명의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-THC API가 순수한 트랜스-(-)-Δ9-THC 거울상 이성질체에 비하여 공기, 온도 및 빛에 더욱 안정한 것으로 나타난다.
실시예 11: (±)-Δ 8 - THC 로부터 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
(±)-Δ 8 - THC 의 제조: 디클로로메탄 중의 메탄설폰산의 용액을 디클로로메탄 중의 올리베톨 및 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 딘-스타크 분리기(Dean-Stark separator)를 이용하여 물을 제거하면서 4시간 동안 환류시킨다. 다음으로, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 수성 NaHCO3로 처리한다. 수득된 유기상을 수집하고 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 10% NaOH로 세척한 후, 수득된 유기상을 감압하 농축하여 65% 이상의 순도를 가질 수 있는 조 (±)-Δ8-THC를 제공한다.
(±)-9- 클로로 -트랜스- 헥사하이드로카나비놀의 제조: 조 (±)-Δ8-THC, 아연 클로라이드 및 무수 디클로로메탄의 혼합물을 Ar 분위기하, 25℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 기체상 염화수소를 1.5시간 동안 사익 혼합물을 통하여 거품낸다. 혼합물을 얼음욕에 붓고, 수득된 2상 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반한다. 유기상을 수집하고, 찬 물, 8% 중탄산나트륨 용액 및 물로 순차적으로 세척한다. 다음으로, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 30℃에서 감압하 농축한다. 다음으로, 수득된 잔류물을 n-헵탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀의 씨를 뿌린다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, -15℃로 냉각하고, -15℃에서 60시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 찬 n-헵탄으로 세척한다. 고체를 50℃에서 감압하 건조하여 (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀을 제공한다. 이러한 방법으로 제조된 (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀의 순도는 HPLC에 의하여 분석된 바와 같이 99%를 초과할 수 있다.
(±)-Δ 9 - THC 의 제조: 포타슘-tert-아밀레이트, 전술한 바와 같이 제조된 (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀 및 무수 톨루엔의 혼합물을 65℃에서 75분 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 25℃로 냉각하고 얼음물에 붓는다. 수득된 유기상을 수집하고, 찬 물, 7% 중탄산나트륨 및 물로 순차적으로 세척한다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 n-헵탄에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, (±)-Δ9-THC의 씨를 뿌린다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, -15℃로 냉각한 후 -15℃에서 60시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 찬 n-헵탄으로 세척한다. 다음으로, 고체를 50℃에서 감압하 건조하여 95% 이상의 순도(HPLC)를 가질 수 있는 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
실시예 12: (±)-Δ 9 - THC 의 정제
(±)-Δ 9 - THC m- 니트로벤젠설포네이트의 제조: 조 (±)-Δ9-THC(예를 들어, 전술한 실시예 9의 방법에 따라 제조된 제2 조 잔류물)을 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 혼합한 후 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 수득된 혼합물을 찬 물로 처리한 후, 수득된 유기상을 수집하고, 10% HCl, 물, 5% NaHCO3 및 물로 순차적으로 세척한다. 다음으로, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 약 40중량%(HPLC)의 순도를 가질 수 있는 제1 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 제공한다.
상기 제1 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 50℃에서 이소프로판올에 용해시킨다. 다음으로, 수득된 용액을 상온으로 냉각하고, 분말화된 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 씨를 뿌리고, 0℃로 냉각한 후, 0℃에서 12시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 여과하여, 수득된 고체를 찬 헵탄으로 세척한 후, 감압하 건조하여 황색 고체로서 제2 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 제공한다. 제2 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물은 HPLC에 따르면 75% 이상의 순도를 가질 수 있다.
제2 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트를 디클로로메탄에 용해시킨다. 이소프로판올을 계속적으로 혼합물에 적하하여 가하면서 수득된 용액을 증류한다. 컬럼 상부의 증기 온도가 82.4℃에 도달한 때에 증류를 멈춘다. 증류 팟(distillation pot) 내의 함유물을 0~5℃로 냉각하고, 수득된 서스펜젼을 0~5℃에서 12시간 동안 교반한다. 서스펜젼을 여과하여, 수득된 고체를 찬 헵탄으로 세척한 후, 감압하 건조하여 HPLC에 의하여 결정된 99.0% 순도를 가질 수 있는 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트를 제공한다.
(±)-Δ 9 - THC 의 제조: 전술한 바와 같이 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트, 50% NaOH 및 메탄올을 50℃에서 1~2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각한다. 냉각된 혼합물을 찬 물과 혼합한 후 pH가 7에 도달할 때까지 10% HCl을 가한다. 수득된 혼합물을 헵탄으로 추출하고, 유기 추출물을 7% NaHCO3 및물로 순차적으로 세척한다. 다음으로, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 압력하 농축하여 조 (±)-Δ9-THC를 제공한다. 조 생성물의 분석(HPLC)은 92중량% 이상 순도의 (±)-Δ9-THC가 얻어질 수 있음을 나타낸다.
다음으로 조 (±)-Δ9-THC를 40℃에서 헵탄에 용해시킨다. 수득된 용액을 0℃로 냉각하고, 분말화된 결정질 (±)-Δ9-THC 씨를 뿌리고, -15℃에서 12시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 찬 헵탄으로 세척한다. 다음으로, 고체를 압력하 건조하여 회색이 도는 흰색(offwhite)의 결정으로서 (±)-Δ9-THC를 제공한다. 이 결정질 (±)-Δ9-THC은 공기 및 실험실 조명의 존재하에 25℃에서 안정하다. 또한, 생성물의 HPLC 분석은 99.0%의 순도가 얻어질 수 있음을 나타낸다.
실시예 13: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 로부터 결정질 (±)- Δ9-THC의 제조
헵탄 중의 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a) 및 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트랜스-(±)-Δ9-THC 씨를 뿌린 후, 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 -15℃로 냉각하고, -15℃에서 추가적으로 48시간 교반한다. 다음으로, 혼합물을 냉각하고, 수득된 고체를 찬 n-헵탄으로 세척한다. 고체를 회수하고, 35℃에서 감압하 건조하여 93% 이상의 순도를 가질 수 있는 조 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
이 조 (±)-Δ9-THC를 50℃에서 헵탄에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각한다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, -15℃로 냉각한 후, -15℃에서 추가적으로 48시간 동안 교반한다. 다음으로, 혼합물을 여과하고, 수득된 결정질 고체를 찬 n-헵탄으로 세척한다. 고체를 수득한 후, 35℃에서 감압하 건조하여 97% 이상의 순도를 가질 수 있는 결정질 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
실시예 14: 결정질 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
후술하는 실시예 16에 기재된 바와 같이, 결정질 (±)-Δ9-THC의 이성질체 선택적 크로마토그래피(enantioselective chromatography)에 의한 실시예에 대하여 얻어진 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 전술한 실시예 4의 방법에 따라 얻어질 수 있는 트랜스-(-)-Δ9-THC를 헵탄에 용해시킨다. 수득된 용액을 0℃로 용해시키고 결정질 (±)-Δ9-THC의 씨를 뿌린다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, -15℃에서 72시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 여과하고, 고체를 찬 헵탄으로 세척한다. 고체를 35℃에서 감압하 건조하여 98% 이상의 순도를 가질 수 있는 결정질 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
실시예 15: 결정질 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
조 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC는 각각 전술한 실시예 4 및 6에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 헵탄 중의 조 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC를 25℃에서 20분 동안 50% 부식제(caustic), 물 및 메탄올을 함유하는 메탄올성 부식성 용액과 혼합한다. 수득된 보라색 메탄올성 부식성(낮은) 상을 수집하고, 유기상을 다시 25℃에서 20분 동안 50% 부식제(caustic), 물 및 메탄올을 함유하는 메탄올성 부식성 용액과 혼합한다. 수득된 메탄올성 부식성 상을 수집하고, 물 중의 시트르산 10% 용액을 합쳐진 메탄올성 부식성 상에 가하여 pH를 약 7로 낮춘다. 얻어진 황색 혼합물을 헵탄으로 추출한다. 수득된 유기상을 수집하고, 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 여과한다. 수득된 여과액을 공비증류에 의하여 건조하고 감압하 농축한다. 생성된 붉은색 오일을 헵탄에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, 결정질 (±)-Δ9-THC 씨를 뿌린다. 수득된 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 12시간 동안 -15℃에서 교반한다. 수득된 혼합물을 흡입 여과하고, 고체를 찬 헵탄으로 세척한다. 수득된 황색 고체를 흡입하 건조하여 조 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
조 (±)-Δ9-THC를 50℃에서 헵탄에 용해시키고, 수득된 용액을 2~3시간 동안 -10℃로 냉각한다. 수득된 혼합물을 흡입 여과하고, 고체를 찬 헵탄으로 3번 세척한다. 다음으로, 고체를 흡입하 건조하여, 95% 이상의 순도를 가질 수 있는 흰색 결정으로서 (±)-Δ9-THC를 제공한다.
실시예 16: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분해
전술한 임의의 과정에 따라 제조된 (±)-Δ9-THC를 고정상으로 Chiralpak® AD 20㎛ 키랄(Daicel, Tokyo, Japan), 및 이동상으로 n-헵탄:2-프로판올(95:5(v:v))를 이용하는 Merck 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 분리한다. 트랜스-(-)-Δ9-THC 이성질체만을 함유하는 분획을 합치고, 35~40℃에서 회전 증발기(rotary evaporator)를 이용하여 휘발분을 제거하여 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 제공한다. 이러한 방법에서, 99.9%까지 순수한 트랜스-(-)-Δ9-THC가 분리될 수 있다.
실시예 17: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분해
전술한 임의의 과정에 따라 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC를 헵탄:2-프로판올(95:5(v:V)) 혼합물에 용해시킨다. 수득된 용액을 Chiralpak® AD 키랄 유도체화된 실리카(chiral derivatized silica)(Chiral Technologies, Inc. Exton, PA)로 채워진 2인치 스테일레스 스틸 "로드 앤드 로크(Load and Lock)" 컬럼(Varian)에 주입한다. 용리는 용리액 250㎖/분의 유속으로, 약 25℃ 온도에서 헵탄:이소프로판올(95:5(v:v)) 용액으로 일정용매(isocratic) 조건하에서 수행될 수 있다. 용리액 중의 화합물 검출은 235㎚에서 UV 흡수에 의하여 수행될 수 있다.
트랜스-(+)-Δ9-THC가 먼저 용리되고, 합쳐진 트랜스-(+)-Δ9-THC 용리액은 감압하 농축되어 붉은빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)를 제공한다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC 이후에 용리되며, 합쳐진 트랜스-(-)-Δ9-THC는 감압하 농축되어 진한 점성의 붉은빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)을 제공한다. 이러한 방법으로 제조된 트랜스-(-)-Δ9-THC 생성물은 99% 이상의 순도를 가질 수 있다.
실시예 18: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분해
예를 들어, 전술한 임의의 방법에 따라 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC를 95:5 헵탄:IPA(v:v) 혼합물에 용해시켜 10중량% 용액을 제공한다. 10% 용액의 일부를 Chiralpak® AD 키랄 유도체화된 실리카로 채워진 220×50㎜ 스테일레스 스틸 컬럼(MErck) 내에 주입한다. 용리는 약 25℃에서, 용리액 200㎖/분 의 유속으로 헵탄:2-프로판올(95:5(v:v)) 용매의 용액으로 일정용매 조건 하에서 수행될 수 있다. 용리액 중의 생성물의 검출은 228㎚에서의 UV 흡수에 의하여 수행될 수 있다
(+)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합치고 감압하 농축하여 약 97.0%의 tnse를 갖는 붉은빛이 도는 황색 오일로서 (+)-Δ9-THC를 제공한다.
트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합치고, 감압하 농축하여 99.9% 순도를 갖는 진한 점성의 붉은 빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 제공한다. 이 생성물을 냉동고에서 저장하고, 빛 및 산소로부터 보호한다.
실시예 19: 결정질 트랜스-(±)-Δ 9 - THC 의 제조 및 특성화
1. n-카나비디올로부터 (-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 제조
Figure pat00011

디클로로메탄(240g) 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸에테레이트(8.4g)을 250㎖ 반응기에 넣고, 아르곤을 채웠다. 수득된 용액을 -10℃로 냉각하고, 디클로로메탄(60g) 중의 n-카나비디올(15.0g)의 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 상기 혼합물에 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도(-10℃)에서 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 1.5시간 후에 채취한 샘플을 분석하였고(기체 크로마토그래피), (-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀((-)-Δ9-THC)(80.8%), n-카나비디올(CBD)(4.46%) 및 Δ8-이소-THC(12.3%)를 함유하고 있음을 확인하였다.
반응 혼합물을 얼음물(100g)에 붓고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄층을 찬 물(50g), 희석 탄산수소나트륨 용액(50g) 및 물(50g)로 연속적으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 소듐 설페이트(15g)으로 건조하고, 용매를 40℃(즉, 수욕의 온도)에서 감압하 증발시켜, HPLC에 따르면 81.8%의 (-)-Δ9-THC를 함유하는 14.9g의 황색 오일(수율 99%)을 제공하였다.
2. (+)-Δ9-THC의 제조
(+)-Δ9-THC는 예비 크로마토그래피 기계(Merck-Knauer PP K-1800)(Knauer; berlin, Germany)로 라세믹 Δ9-THC의 크로마토그래피적 분리에 의하여 제조될 수 있었다. 라세믹 Δ9-THC는 228㎚에서 UV 검출을 하는, Chiralpak® AD™(Diacel; Tokyo, Japn) 20㎛ 키랄 고정상(적재량: 주입(injection) 당 500㎎)이 채워진 Merck 컬럼(210×50㎜)(Merck; Darmstadt, Germany)을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 분리되었다. 용리는 20~25℃에서, 200㎖/분의 유속으로, 95:5(v/v)의 n-헵탄/2-프로판올로 수행하였다. 순수한 (+)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합쳐서 35~40℃의 온도(수욕)에서 감압하 회전 증발기로 증발건고하였다. 생성물이 일정한 중량에 도달한 때(중량 손실이 1.0mbar 이하의 진공하에서 5~6시간 동안 0.2% 이하인 때) 건조를 중단하여, 목표 화합물 (+)-Δ9-THC을 얻었다. 다음 단계(결정질 (±)-Δ9-THC의 제조)에 이용된 합쳐진 샘플은 94.3%의 순도(HPLC)를 가졌다.
3. 결정질 (±)-Δ9-THC의 제조
n-헵탄(6.5g) 중의 (-)-Δ9-THC(3.36g, 81.8%) 및 (+)-Δ9-THC(2.76g, 94.3%)를 포함하는 조 용액을 100㎖ 반응기에 넣었다. 0℃에서 상기 용액에 라세믹 Δ9-THC의 씨를 뿌린 후 0℃에서 5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각하고 동일한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 찬 n-헵탄으로 필터를 세척한 후, 35℃에서 감압하 일정한 중량까지 건조하여 3.5g의 라세믹 Δ9-THC를 제공하였다. n-헵탄으로부터 2번의 재결정화 이후에, 2.0g의 결정질 Δ9-THC를 얻었다. 이 물질을 후술하는 바와 같이 분말 X-선 회절, HPLC, 녹는점 결정, 시차주사열량계(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 적외선 분광(FTIR))로 특성화하였다.
4. 결정질 (±)-Δ9-THC의 분말 X-선 회절(PXRD)
결정질 (±)-Δ9-THC의 분말 X-선 회절 패턴을 PANALYTICAL(Phillips/PANalytical Inc.; Natick, MA), X'Pert Pro MPD x-선 분말 시스템(CuKα 복사, PW3050/60 고니오미터, PW3015/20 RTMS 검출기(X'Celerator)를 이용하여 기술분야에 공지된 방법에 따라 결정하였다. 분석은 5~35°의 2-세타(two-theta) 고니오미터로 수행되었다. 결과를 도 1 및 표 1에 나타낸다.
위치
[°2 세타]		 높이
(카운트)		 FWHM
[°2 세타]		 d-스페이싱
(spacing)[Å]		 상대적 강도
[%]
6.6692 19498.80 0.1937 13.24282 100.00
7.5065 371.92 0.2442 11.76756 1.91
8.2160 6175.19 0.2022 10.75285 31.67
10.0639 452.67 0.1833 8.78223 2.32
12.0785 2719.63 0.2648 7.32158 13.95
12.5994 3096.56 0.1849 7.01999 15.88
13.4115 1526.84 0.1946 6.59672 7.83
15.7538 3687.75 0.2438 5.62076 18.91
16.7992 3184.87 0.2996 5.27328 16.33
16.9469 3842.66 0.1379 5.22765 19.71
18.1358 824.73 0.2900 4.88753 4.23
18.3638 838.84 0.1931 4.82737 4.30
18.9889 1149.05 0.3438 4.66985 5.89
19.4280 1481.36 0.2117 4.56526 7.60
20.3297 5867.26 0.2421 4.36478 30.09
21.3925 2243.64 0.2405 4.15027 11.51
22.6319 891.49 0.2973 3.92572 4.57
23.1056 549.17 0.2055 3.84628 2.82
23.7747 914.98 0.2504 3.73952 4.69
24.8661 800.07 0.3940 3.57782 4.10
25.6949 264.12 0.2130 3.46427 1.35
26.8305 79.60 0.2079 3.32016 0.41
27.4632 144.77 0.2812 3.24509 0.74
28.6526 365.56 0.3754 3.11303 1.87
31.5552 296.56 0.3828 2.83298 1.52
33.7001 78.62 0.0830 2.65741 0.40
34.1623 86.35 0.4055 2.62251 0.44
5. 결정질 (±)-Δ9-THC의 HPLC 분석
HPLC 분석이 LaChrom System 2(Merck-Hitachi; Merck KGaA, Darmstadt, Germany/Hitachi Instruments, Inc., Separation Systems Group, San Jose, CA)를 이용하여 수행되었으며, 98.8%의 순도를 나타내었다(도 2). 이용된 컬럼은 Hypersil BDS C18 3마이크론; 150×4.6㎜ 컬럼이었다. 이동상(A:메탄올, B:물, C:THF); 25분 동안 71% A/24% B/5% C, 10분 동안 71% A/5% B/24% C로 경사, 10분 동안 71% A/5% B/24% C; 유속: 1㎖/분; 검출: UV 검출기 고정된 파장(228㎚); 온도: 25℃.
결과를 도 2에 나타낸다.
6. 결정질 (±)-Δ9-THC의 녹는점
결정질 (±)-Δ9-THC의 녹는점을 Buchi, B-545(Zurich, Switzerland) 녹는점 기계를 이용하여 측정하였다. 녹는점은 63.3~64.0℃로 결정되었다.
7. 결정질 (±)-Δ9-THC의 시차주사열량분석
결정질 (±)-Δ9-THC의 시차주사열량분석을 Mettler Toledo DSC822e 기계(Mettler Toledo; Columbus, Ohio)를 이용하여 수행하였다. 약 7㎎의 결정질 (±)-Δ9-THC을 40㎕의 알루미늄 팬에 정확하게 무게를 달고, 크림프(crimp)를 구멍 뚫린 뚜껑(perforated lid)으로 밀봉하였다. 샘플을 질소 가스 퍼지(purge)로 25~320℃의 범위에 걸쳐 10℃/분으로 가열하였다.
결과를 도 3에 나타낸다.
8. 결정질 (±)-Δ9-THC의 열중량 분석
열중량 분석이 Mettler Toledo TGA/SDTA851a 기계를 이용하여 수행하였다. 약 15㎎의 결정질 (±)-Δ9-THC을 세라믹 팬에 정확히 무게를 달았다. 샘플을 질소 가스 퍼지로 25~320℃의 범위에 걸쳐 10℃/분으로 가열하였다.
결과를 도 4에 나타낸다.
9. 결정질 (±)-Δ9-THC의 적외선 분광분석
적외선 분광 스펙트럼이 브롬화칼륨 중의 본 발명의 결정질 (±)-Δ9-THC 샘플의 5% 분산액을 이용하여 Pike Technologies(Madison, WI), EasiDiff Diffuse Reflectance Accessory가 구비된 Nicloet Impact 410 FT-IR 스펙트로미터(Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI)를 이용하여 얻어졌다. 스펙트럼은 400~4000㎝-1의 파수(wave number) 범위에 걸쳐 64 백그라운드 및 64 샘플을 이용하여 4㎝-1 분해(resolution)에서 기록되었다. 주요 피크는 3325, 2926, 2863, 1622, 1578, 1509, 1420, 1332, 1270, 1233, 1186, 1128, 1113, 1091, 1051, 1034, 1009, 992, 972, 921, 909, 876, 846, 807, 772, 727, 694 및 654㎝-1에서 기록되었다.
얻어진 스펙트럼을 도 5(a) 및 (b)에 나타낸다.
10. 결정질 (±)-Δ9-THC의 1H 및 13C NMR 분광분석
본 명세서에 개시된 방법에 따라 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC를 1H NMR(도 6(a) 내지(d)) 및 13C NMR(도 7(a) 내지 (d))에 의하여 특성화하였다. 하기 표 2 및 3의 데이터는 각각 도 6(a) 내지 (d) 및 도 7(a) 내지 (d)와의 비교를 위하여 제공된다.
Figure pat00012
표 2는 1H NMR 화학적 이동(Chemical Shift)의 비교의 요약을 제공한다((-)-Δ9-THC 참조 표준(Reference Standard)의 문헌값과의 비교(Taylor et al.,(1996) J. Am. Chem Soc. 88:367)).
양성자
 화학적 이동 다중도
 양성자 수
 J(㎐)
예상값 문헌값 예상값 문헌값
방향족
 6.13 6.12 d 1 1.2 -
6.26 6.32 d 1 1.5 -
올레핀 6.29 6.42 d 1 -
10aH 3.20 3.14 br d 1 - -
올레핀 CH3 1.69 1.65 s 3 - -
gem di-CH3
1.09 1.08 s 3 - -
1.42 1.38 s 3 - -
Ω-CH3 0.88 0.88 t 3 - -
표 3은 13C NMR 화학적 이동의 비교의 요약을 제공한다((-)-Δ9-THC 참조 표준(Reference Standard)의 문헌값과의 비교(Archer et al.(1977) J. Org. Chem. 42:490))
탄소
 화학적 이동(ppm) 탄소
 화학적 이동(ppm)
예상값 문헌값 예상값 문헌값
C(1) 154.5 154.4 C(10) 123.5 123.7
C(2) 107.4 107.5 C(10a) 33.7 33.6
C(3) 142.6 142.5 6α-CH3 19.4 19.2
C(4) 110.0 109.8 6β-CH3 27.7 27.5
C(4a) 153.9 154.1 9-CH3 23.5 23.3
C(10b) 109.0 108.9 α-C 35.6 35.4
C(6) 77.2 77.1 β-C 30.8 30.5
C(6a) 45.9 45.7 γ-C 31.6 31.4
C(7) 25.2 25.0 δ-C 22.7 22.5
C(8) 31.3 31.1 ε-C 14.2 15.0
C(9) 134.2 133.8
본 명세서에 개시된 방법에 따라 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC의 분석시 얻어진 1H NMR 스펙트럼을 도 6(a) 내지 (d)에 나타낸다.
본 명세서에 개시된 방법에 따라 제조된 결정질 (±)-Δ9-THC의 분석시 얻어진 13C NMR 스펙트럼을 도 7(a) 내지 (d)에 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예로서 의도된 실시예에 개시된 특정 형태에 의한 범위로 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 명세서에 나타내고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백하며, 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.
다양한 참조문헌이 인용되었으며, 그 전체적인 개시는 참조로서 본 명세서에 병합된다.
본 발명에 의하면, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 신규 카나비노이드 활성 약학적 성분 및, 이로 형성되는 약학적 조성물 및 향상된 제형을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소와 같은 질병의 치료 또는 예방 방법에 적용될 수 있다.

Claims (49)

  1. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  2. 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하며, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체로 제제화되는 조성물.
  3. 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제형.
  4. 치료학적 유효량의 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하며, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 제제화되는 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 조성물 중의 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량%, 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    조성물 또는 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로 본질적으로 이루어지는
    조성물 또는 제형.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀에 대한 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8의 범위, 바람직하게는 약 0.9:1.1 내지 약 1.1:0.9의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.95:1.05 내지 약 1.05:0.95의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 1:1인
    조성물 또는 제형.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 양은 약 0.1~100㎎의 범위, 바람직하게는 약 0.5~75㎎의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2~50㎎의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 5~25㎎의 범위인
    제형.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 양은 약 80㎎, 약 40㎎, 약 20㎎, 약 10㎎ 또는 약 5㎎인
    제형.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀이 하기 단계:
    Ⅰ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성-부식성 상(alcoholic-caustic phase)을 포함하는 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 비극성 유기용매와 접촉하여 제1 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어짐 -; 또는
    Ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 접촉시켜 제1 조성물을 제공하는 단계에 의하여 얻어짐 - ; 또는
    Ⅲ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)로부터의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 접촉시켜 제1 조성물을 제공하는 단계에 의하여 얻어짐 - ; 또는
    Ⅳ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 유기조성물로부터 결정화하여, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 유기조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 제1 유기상으로부터 알코올성 부식성 상을 분리하는 단계;
    (c) 상기 분리된 알코올성 부식성 상을 산과 접촉시켜 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계;
    (d) (ⅰ) 상기 단계 (c)의 산처리된 알코올성 상 및 (ⅱ) 제2 유기상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (e) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 상기 단계 (d)의 제2 유기상을 분리하는 단계; 및
    (f) 상기 단계 (e)의 분리된 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 유기조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어짐 ; 또는
    Ⅴ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제2 유기조성물로부터 결정화하여, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    - 상기 제2 유기조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 제1 유기상으로부터 알코올성 부식성 상을 분리하는 단계;
    (c) 상기 분리된 알코올성 부식성 상을 산과 접촉시켜 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 산처리된 알코올성 상 및 제2 유기상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (e) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 상기 단계 (d)의 제2 유기상을 분리하는 단계; 및
    (f) 상기 단계 (e)의 분리된 제2 유기상을 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제2 유기조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어짐 ; 또는
    Ⅵ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제2 유기조성물로부터 결정화하여, 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계;
    (a) (ⅰ) 제1 유기상, 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 제1 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 제1 유기상으로부터 알코올성 부식성 상을 분리하는 단계;
    (c) 상기 분리된 알코올성 부식성 상을 산과 접촉시켜 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 산처리된 알코올성 상을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 산처리된 알코올성 상 및 제2 유기상을 포함하는 제2 2상 조성물을 형성하는 단계;
    (e) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 상기 단계 (d)의 제2 유기상을 분리하는 단계; 및
    (f) 상기 단계 (e)의 분리된 제2 유기상을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제2 유기조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어짐 ;
    를 포함하는 방법에 의하여 제조되는
    조성물 또는 제형.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 제형은 단위 제형인
    제형.
  12. 제11항에 있어서,
    경구 투여, 장관외 투여, 점막 투여, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한
    제형.
  13. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제형을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소를 치료하는 방법.
  14. 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 카나비노이드 조성물의 제조방법.
  15. 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 카나비노이드 제형의 제조방법.
  16. 약학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 혼합된 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 카나비노이드 조성물을 그를 필요로 하는 포유류의 폐에 침전시키는 것을 포함하는 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 투여 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 조성물 중에 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    방법.
  18. 제16항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 혼합된, 상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 분말, 과립, 마이크로입자, 나노입자, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인
    방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 폐 투여에 적합하고 상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포유류의 폐 내에 침전시킬 수 있는 기계적 장치로부터 상기 포유류의 폐로 전달되며, 상기 장치는 바람직하게는 분말 흡입기, 단위용량 흡입기, 정량 흡입기, 펌프 스프레이 및 네뷸라이져(nebulizer)로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  20. 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 경구 카나비노이드 제형으로서, 상기 제1 조성물은 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하며, 상기 제2 조성물은 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 약리학적 활성에 불리한 제제의 유효량을 포함하며, 상기 제제는 SR 141716 A, SR 144528 및 그 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 카나비노이드 제형.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 제2 조성물은 내부 산-가용성 층 및 외부 염기-가용성 층으로 코팅되는
    경구 카나비노이드 제형.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 조성물 중에 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%을 포함하는
    경구 카나비노이드 제형.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 각각 독립적으로 캡슐 내에 함유된 분말, 과립, 마이크로입자, 다중 미립자, 나노입자, 비드 및 그 혼합물로부터 선택된 형태; 또는 약학적으로 허용가능한 매트릭스 내에 분산된 분말, 과립, 마이크로입자, 다중 미립자, 나노입자 및 그 혼합물로부터 선택된 형태인
    경구 카나비노이드 제형.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 제1 조성물을 포함하는 제1 층 및 상기 제2 조성물을 포함하는 제2 층을 갖는 2층 정제의 형태로, 상기 정제는 위에서 용해되는 코팅제로 코팅되는
    경구 카나비노이드 제형.
  25. 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 제어 방출 물질을 포함하는 약학적으로 허용가능한 매트릭스를 포함하는, 인간 환자에게 8시간, 12시간, 또는 24시간 투여에 적합한 경구, 제어 방출, 카나비노이드 제형.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 제어 방출 물질은 소수성 폴리머, 친수성 폴리머, 검, 단백질 유래의 물질, 왁스, 쉘락, 오일 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경구, 제어 방출, 카나비노이드 제형.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 제형은 인간 환자에게의 투여 이후, 약 0.55~1, 바람직하게는 약 0.55~0.85, 더욱 바람직하게는 약 0.55~0.75, 가장 바람직하게는 약 0.60~0.70의 C24/Cmax를 제공하며, 상기 제형은 적어도 24시간 동안 치료학적 효과를 제공하며, 상기 Cmax는 바람직하게는 정신작용 역치하 농도(sub-psychotropic-threshold concentration)인
    경구, 제어 방출, 카나비노이드 제형.
  28. 제30항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 제형 중에 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량%, 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    경구, 제어 방출, 카나비노이드 제형.
  29. 제25항에 있어서,
    상기 매트릭스는 복수의 다중 미립자 매트릭스들을 포함하며, 상기 다중 미립자 매트릭스들은 바람직하게는 정제로 압축되어, 약학적으로 허용가능한 캡슐 내에 놓이거나 또는 약학적으로 허용가능한 용액, 겔, 서스펜젼 또는 에멀젼 내에 놓이는
    제형.
  30. 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 약학적으로 허용가능한 제어 방출 물질 내에 도입하는 단계를 포함하는, 고형, 경구, 제어 방출, 카나비노이드 제형의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 제어 방출 물질은 제어 방출 매트릭스 포뮬레이션을 형성하는 소수성 폴리머, 친수성 폴리머, 검, 단백질 유래의 물질, 왁스, 쉘락, 오일 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 매트릭스를 포함하며, 상기 제형은 인간 환자에게의 투여 이후 약 0.55~1, 바람직하게는 약 0.55~0.85, 더욱 바람직하게는 약 0.55~0.75, 가장 바람직하게는 약 0.60~0.70의 C24/Cmax를 제공하며, 적어도 약 24시간 동안 치료학적 효과를 제공하는
    방법.
  32. 제30항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 제형 중의 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    방법.
  33. 점막 또는 경피 투여용 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체로 제제화되는 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 점막 또는 경피 투여용 카나비노이드 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 제형 중의 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    카나비노이드 조성물.
  35. 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공하는 단계, 및 환자에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에게 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 투여 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 조성물은 용액, 에멀젼, 겔 또는 서스펜젼의 형태이거나 또는 건조 고체 또는 건조 분말의 형태인
    방법.
  37. 제35항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 용매이며, 상기 조성물은 용액인
    방법.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 혼합 및 투여는 환자에 의하여 수행되며, 바람직하게는 투여는 혼합 직후에 수행되는
    방법.
  39. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제형의 포유류의 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소 치료용 의약 제조에의 용도.
  40. 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 그를 필요로 하는 포유류의 폐에 침전시키는 것을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 혼합된, 치료학적 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 의약 제조에의 용도.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 상기 제형 중의 적어도 95중량%, 바람직하게는 적어도 98중량%, 더욱 바람직하게는 99중량%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.5중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 99.9중량%의 카나비노이드 총량을 포함하는
    용도.
  42. 제40항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 혼합된 상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 분말, 과립, 마이크로입자, 나노입자 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태인
    용도.
  43. 제40항에 있어서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 폐 투여에 적합하고 상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포유류의 폐 내에 침전시킬 수 있는 기계적 장치로부터 상기 포유류의 폐로 전달되며, 상기 장치는 바람직하게는 분말 흡입기, 단위용량 흡입기, 정량 흡입기, 펌프 스프레이 및 네뷸라이져로 이루어진 군으로부터 선택되는
    용도.
  44. 유효량의 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공하고 상기 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 조성물의 의약 제조에의 용도.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 조성물은 용액, 에멀젼, 겔 또는 서스펜젼의 형태이거나 또는 건조 고체 또는 건조 분말의 형태인
    용도.
  46. 제44항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 용매이며, 상기 조성물은 용액인
    용도.
  47. 제44항에 있어서,
    상기 혼합 및 투여는 환자에 의하여 수행되는
    용도.
  48. 제44항에 있어서,
    상기 투여는 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 조성물을 제공한 직후 수행되는
    용도.
  49. 제1항 또는 제2항에서,
    상기 결정질 트랜스-(±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 표 1의 데이터와 부분적으로 또는 완전히 동등한 분말 x-선 회절 데이터에 의하여 특성화되는
    조성물.
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