MX2007016051A - Ingrediente farmaceutico activo en base a canabinoide para formas de dosis mejoradas. - Google Patents

Ingrediente farmaceutico activo en base a canabinoide para formas de dosis mejoradas.

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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un ingrediente farmaceutico activo en base a canabinoide, trans-(??)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, y formulaciones de los mismos. La invencion tambien se refiere a metodos para tratar o prevenir una condicion tal como dolor que comprende administrar a un paciente, en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de trans-(??)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. En modalidades especificas, el trans-(??)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino administrado de acuerdo a los metodos para tratar o prevenir una condicion tal como dolor puede tener una pureza de al menos un 98% basado en el peso total de canabinoides.

Description

INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO EN BASE A CANABINOIPE PARA FORMAS DE DOSIS MEJORADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un nuevo ingrediente farmacéutico activo en base a canabinoide que comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. La presente invención se encuentra también dirigida a composiciones farmacéuticas y formas de dosis mejoradas formadas con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. La presente invención también está dirigida a métodos para tratar o prevenir una condición tal como, inter alia, dolor, vómitos, pérdida de apetito o pérdida de peso comprendiendo la administración de una forma de dosis de la presente invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En 1997, el Instituto Nacional de la Salud emitió un informe ensamblado por un grupo ad hoc de expertos que resumían los datos científicos disponibles respecto de aplicaciones terapéuticas para la marihuana ("Workshop on the Medical Utility of Marijuana," http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm). Este informe incluía una recomendación al Instituto Nacional de Salud para que considerara el apoyo de investigaciones acerca del potencial uso de marihuana para las siguientes indicaciones médicas: estimulación del apetito/caquexia, nausea y vómitos luego de terapia contra el cáncer, trastornos neurológicos y de movimiento, dolor, y glaucoma. En 1999, se publicó un segundo informe ("Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base," Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C. (http:/ ooks.nap.edu/catalog/6376.html)), el cual proporcionaba un análisis de los usos terapéuticos actuales y potenciales de canabinoides. Este último informe identificaba condiciones adicionales para el cual trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol podría ser útil, incluyendo dolor somático, dolor crónico, dolor neuropático, inflamación, espasticidad muscular incluyendo aquella asociada con una lesión a la médula espinal y esclerosis múltiple, trastornos de movimiento incluyendo distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y síndrome de Tourette, migraña, epilepsia, y enfermedad de Alzheimer. Además de identificar tales aplicaciones médicas para la marihuana y/o trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, aquel informe enfatizaba acerca de la necesidad de sistemas de entrega de canabinoide seguros y fiables, no-fumados de rápido comienzo.
Posteriormente, han habido varios informes en la literatura que han documentado la utilidad terapéutica de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, el cual es el producto activo natural encontrado en la marihuana. La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.713.048 B2 proporciona una recopilación de referencias, como también un resumen de la información proporcionada en aquellas referencias acerca del uso de ?9-THC para el tratamiento de anorexia y caquexia SIDA-relacionado, nausea y vómitos producto de quimioterapia para el tratamiento del cáncer, dolor producto de cáncer avanzado, espasticidad relacionada a esclerosis múltiple y lesión a la médula espinal, y glaucoma. En la literatura, se ha utilizado el término "THC" para referirse al material lipofílico resinoso, insoluble al agua, ópticamente-activo identificado ya sea como ?9-THC o ?'-THC, dependiendo en si el sistema numérico está basado en aquel utilizado para componentes piranos o monoterpinioide, respectivamente (Agurell et al, eds. The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects: New York, Academic Press (1984); Agurell et al., Pharmacol. Rev 38(l):21-43 (1986); Mechoulam ed., Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects, New York: Academic Press (1973); Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464 (1991)).
En particular, se ha identificado (-)-6a,10a-trans-?9-tetrahidrocanabinol {esto es "trans-(-)-?9-THC") como el principal componente responsable de los efectos antieméticos asociados con canabis (S.E. Sallen et al, N. Engl. J. Med. 102:135 (1980); A.E. Chang et al, Cáncer 47:1746 (1981); and D.S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Este compuesto, esto es, trans-(-)-?9-THC, ha sido reportado de ser útil como antiemético para aliviar nausea y vómitos en pacientes recibiendo quimioterapia para el cáncer y para estimular el aumento de peso en pacientes sufriendo de infecciones sintomáticas del SIDA (ver Patente de los Estados Unidos de América No. 6,703,418 B2 de Plasse).
Aunque tanto trans-(-)-?9-THC (esto es. el producto natural) como su isómero óptico trans-(+)-?9-THC (esto es. los enantiómeros trans-(-)- y trans-(+)-, respectivamente, de trans-(±)-?9-THC), han sido reportados como útiles para tratar dolor, el enantiómero trans-(-)-?9-THC ha sido identificado como el más potente de los dos enantiómeros (ver, por ejemplo, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al, Life Sciences 2§:565 (1981); M. Reichman et al, Mol. Pharmacol 34:823 (1988); and M. Reichman et al, Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)). En efecto; una publicación reciente ha afirmado que la actividad farmacológica atribuida a trans-(+)-?9-THC en informes publicados con anterioridad probablemente represente la presencia de niveles bajos de trans-(-)-?9-THC en los materiales testeados. En efecto, al estar lo suficientemente purificado, trans-(+)-?9-THC exhibe aproximadamente sólo un 1% de la actividad del enantiómero trans-(-)-?9-THC (Mechoulam et. al, Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464 (1991)).
Trans-(-)-?9-THC purificado es un material resinoso, viscoso y espeso el cual ha sido comparado con savia de árbol de pino y cemento de goma. Este material es químicamente inestable a la luz, oxígeno y calor. Por consiguiente, trans-(-)-?9-THC es extremadamente difícil de formular y no se adapta fácilmente a ser incorporado en formas de dosis estándares típicamente disponibles para otros compuestos farmacéuticos sólidos.
Trans-(-)-?9-THC sintético (esto es "dronabinol"), el cual se vende actualmente como Marinol® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., se encuentra disponible en concentraciones de dosis de 2,5, 5, y 10 mg. El trans-(-)-?9-THC de Marinol® está formulado como una solución en aceite de sésamo, distribuido en capsulas de gelatina. Esta forma de trans-(-)-?9-THC oralmente administrable está sujeta a una primera etapa de metabolismo en el hígado, se absorbe relativamente lento, y exhibe un comienzo retrazado de actividad farmacológica de media hora a dos horas. En contraste, la entrega del material activo, trans-(-)-?9-THC, por inhalación (por ejemplo, al fumarse) típicamente resulta en un comienzo de actividad farmacológica dentro de 10 minutos luego de su administración "Workshop on the Medical Utility of Marijuana," (http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm); Patente de los Estados Unidos de América No. 6.713.048 B2, por ejemplo Tabla 2 y las referencias ahí citadas). Sin embargo, la entrega de trans-(-)-?9-THC al fumarse no es preferida en virtud de los peligros inherentes de fumar ) (por ejemplo, enfisema y cáncer a los pulmones), como también la composición indefinida de los materiales de la planta utilizados para preparar cigarrillos de marihuana (ver por ejemplo, "Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base," Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C.). En virtud de estos temas, el arte se encuentra bastante repleto de intentos para proporcionar formulaciones mejoradas de trans-(-)-?9-THC terapéuticamente-efectivas .
: La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.328.992 describe un sistema de entrega á transdermal para compuestos canabinoides en donde el compuesto activo está formulado como una mezcla que comprende un portador y un aumentador de penetración. De acuerdo a la patente '992, portadores adecuados pueden incluir goma natural, materiales semi-sólidos viscoelásticos, hidrogeles, polímeros termoplásticos, elastómeros y elastómeros termoplásticos, o un aceite seleccionado del grupo consistente de aceites minerales, aceites vegetales, aceites de pescado, aceites animales, tetracloruro de carbono, soluciones etanólicas de resinas y mezclas de pirahexilo. Aumentadores de penetración de las formulaciones de la patente '992 incluye surfactantes no iónicos o solventes, por ejemplo esteres de glicerol, esteres de poliglicerol, esteres de ácidos grasos de alquil, esteres de sorbitano etoxilatado, etoxilatos de alcohol, etoxilatos de lanolina, esteres de metilo graso extoxilatado y alcanolamidas.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.383.513 describe una composición en base a canabinoide para entrega nasal. El material activo de la patente '513 está formulado bajo un "sistema bifásico de entrega," tal como una emulsión aceite-en-agua. El sistema bifásico de entrega se prepara combinando la droga con un aceite y un emulsionador para proporcionar una fase de aceite, el cual es entonces vigorosamente mezclado con una fase acuosa que contiene un estabilizador. El aceite es preferentemente un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de castor, aceite de semilla de algodón, o aceite de soya, mientras que el emulsiónador puede ser, por ejemplo, un copolímero de polioxietileno en bloque. La patente '513 también describe la formación de "complejos de inclusión" comprendiendo un canabinoide y un agente solubilizante tal como ciclodextrina, en donde la droga está contenida dentro de una cavidad del agente solubilizante. De acuerdo a la patente '513, tales complejos de inclusión pueden ser secados por congelamiento para proporcionar un material en polvo que puede ser incorporado dentro de las emulsiones descritas, o que pueden entregarse utilizando un dispositivo insuflador.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.713.048 describe una solución ? -THC para inhalador de dosis-medida que contiene una composición comprendiendo un propelente de hidrofluoroalcano y ?9-THC. Propelentes adecuados incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Además, las formulaciones de la patente '048 pueden incluir un solvente orgánico, por ejemplo etanol, para solubilizar el ?9-THC. El ?9-THC de la patente '048 está descrito como la sustancia de droga resinosa no ionizada, farmacéuticamente pura (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil- 3 -pentilo-6H-dibenzo [b,d] -piran- 1 -ol .
La patente de los Estados Unidos de América No. 6.730.330 B2 describe una formulación farmacéutica para administración transmucosa, comprendiendo tetrahidrocanabinol, canabidiol, y un solubilizador canabinoide "auto-emulsionante" tal como glicerol monooleato, glicerol monoestearato, triglicérido de cadena mediana, aceite de castor polietoxilatado, éter de polioxietileno alquil, éter de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietileno, estearato de polioxietileno, o un éster de sorbitano.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.747.058 describe una composición para terapia de inhalación en donde ?9-THC es formulado en un solvente semi-acuoso comprendiendo una proporción volumétrica "juiciosamente seleccionada" de alcohol, agua y un glicol farmacéuticamente aceptable, tal como 35:10:55 (v/v) etanol:agua:glicol de propileno.
La patente publicada de los Estados Unidos de América No. 2003/0229027 Al describe una formulación en donde un compuesto canabinoide es incorporado a un vaso de azúcar o un vaso de azúcar con alcohol. De acuerdo a la publicación '027, un compuesto natural de canabinoide es disuelto en un solvente orgánico soluble al agua mientras que el azúcar es disuelto en agua. Las dos soluciones son combinadas para formar una mezcla la cual es entonces secada por congelamiento, secada por pulverización, secada al vacío, o secada a partir de un fluido supercrítico. El secado por congelamiento proporciona una torta porosa, la cual de acuerdo a la publicación '027, puede ser procesada a un polvo que puede ser utilizada para tabletas o para administración pulmonar.
La patente publicada de los Estados Unidos de América No. 2004/0034108 Al describe formulaciones farmacéuticas comprendiendo un canabinoide, un solvente, y un co-solvente útiles para administración utilizando una bomba de pulverización. Solventes útiles descritos en la publicación '108 incluyen alcoholes C C4, incluyendo etanol, el cual es el solvente preferido. Co-solventes incluyen glicols, por ejemplo glicol propileno, corrió también alcoholes azucarados, esteres carbonatados e hidrocarbonos clorinados. La publicación '108 indica que, a fin de obtener el tamaño de partícula deseado apropiado para administración en forma de aerosol utilizando una bomba de pulverización, la viscosidad de las formulaciones descritas es crítica, y en consecuencia, el rango de trabajo de solvente: co-solvente es bastante estrecho.
La Patente Publicada de los Estados Unidos de América No. 2004/0138293 Al describe una composición comprendiendo una solución o suspensión de tetrahidrocanabinol y canabidiol. Solventes lipofílicos adecuados o portadores de suspensión descritos por la publicación '293 incluyen triglicéridos de cadena mediana y/o corta, glicéridos parciales de cadena-mediana, alcoholes grasos polietoxilatados, ácidos grasos polietoxilatados, triglicéridos o glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilatados, esteres de ácidos grasos con alcoholes de bajo peso molecular, esteres parciales de sorbitano con ácidos grasos, esteres parciales de sorbitano polietoxilatados con ácidos grasos, esteres parciales de azúcares o azúcares oligoméricós con ácidos grasos, glicols de polietileno, y mezclas de los mismos, como también mezclas de aquellos componentes con grasas, aceites y/o ceras o glicols o suspensiones en mezclas de lecitinas y/o aceites y/o ceras. En la modalidad descrita en la aplicación '293, una mezcla de tetrahidrocanabinol y canabidiol fue tomada en una mezcla de mono- y di-glicéridos de cadena mediana de ácidos grasos -C12 y la solución obtenida fue distribuida en cápsulas de gelatina blanda.
La Patente Publicad de los Estados Unidos de América No. 2004/0229939 Al describe una formulación sublingual comprendiendo tetrahidrocanabinol, etanol y un excipiente. De acuerdo a la publicación '939, aquellas formulaciones pueden comprender tetrahidrocanabinol y etanol, como también, en ciertas modalidades, uno o más de los siguientes: celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio, sílice ahumado, manitol, sucrosa, lactosa, sorbitol, lactitol, xilitol, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y un surfactante soluble al agua. En una modalidad en particular, tetrahidrocanabinol fue disuelto en etanol y la solución resultante combinada con manitol para proporcionar una mezcla granular. Excipientes sólidos adicionales fueron añadidos a la mezcla granular, la cual luego fue secada para formar un polvo que pudiera ser comprimido en tabletas.
Como se indica en el arte, es difícil formular Composiciones farmacéuticamente aceptables que comprendan trans-(-)-?9-THC, debido a la naturaleza viscosa y espesa de tal material y su sensibilidad al oxígeno, luz y calor. Por consiguiente, aún en aquellas instancias anteriormente indicadas, las formulaciones de trans-(-)-?9-THC son por lo general inestables y frecuentemente exhiben una vida útil relativamente abreviada y/o deben almacenarse a bajas temperaturas (ver por ejemplo US2003/0229027 y WO 02/096899).
Por consiguiente, debido al potencial terapéutico de trans-(-)-?9-THC y en luz de las dificultades asociadas con su formulación, resulta aparente una sensación de necesidad incumplida de un ingrediente mejorado, farmacéuticamente activo de canabinoide estable, que se puede utilizar para preparar formas de dosis mejoradas de THC para administrar a pacientes afligidos con una Condición la cual puede ser aliviada, tratada o prevenida con trans-(-)-?9-THC.
La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión a que dicha referencia es arte previo a la solicitud.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición que comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. En ciertas modalidades de la composición, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol. En otras modalidades de la composición, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino consiste esencialmente de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol. En una modalidad en particular, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95% en peso de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol basado en una cantidad total de canabinoides en la composición. En otros aspectos, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 98% en peso, al menos un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9 % en peso de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol basado en la cantidad total de canabinoides en la composición.
En modalidades adicionales de la composición, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino tiene una proporción molar de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol para con trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol dentro del rango desde alrededor de 0.8:1.2 a alrededor de 1.2:0.8, o desde alrededor de 0.9:1.1 a alrededor de 1.1:0.9, o desde alrededor de 0.95:1.05 a alrededor de 1.05:0.95. En una modalidad específica, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino tiene una proporción molar de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol para con trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol de alrededor de 1:1.
La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino se encuentra presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva.
La presente invención además proporciona una forma de dosis que comprende una composición farmacéutica de la presente invención formulada en una forma de dosis útil para administración a un mamífero y, particularmente, a un paciente humano. La forma de dosis puede ser adaptada para administración oral, administración transmucosa, administración transdermal, administración intratecal, administración parenteral o administración por inhalación. En un aspecto en particular de esta modalidad, la forma de dosis es una forma de dosis unitaria. En ciertas modalidades, la forma de dosis de la presente invención comprende una cantidad de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino dentro de un rango desde alrededor de 0,05 mg a alrededor de 200 mg, o desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg; o desde alrededor de 0,5 mg a alrededor de 75 mg; o desde alrededor de 2 mg a alrededor de 50 mg; o desde alrededor de 5 mg a alrededor de 25 mg. En modalidades específicas, la forma de dosis de la presente invención comprende alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 200 mg de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino..
Las composiciones antes mencionadas y formas de dosis son formuladas con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y pueden o no comprender trans-(±)-?9- tetrahidrocanabinol cristalino al momento de administrarse.
La presente invención también está dirigida hacia un método para administrar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol a un paciente en necesidad del mismo, que comprende mezclar una cantidad efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición, y administrar la composición a un paciente. En un aspecto de esta modalidad, la composición se encuentra en la forma de una solución, emulsión, gel, o suspensión. En otro aspecto de esta modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un solvente y la composición es una solución. En un aspecto adicional de esta modalidad, la mezcla y administración se llevan a cabo por el paciente y, en ciertas modalidades, la administración se lleva a cabo inmediatamente después de mezclar el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición.
En ciertas modalidades, las composiciones y formas de dosis de la presente invención comprenden o están formuladas con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino preparado por un proceso que comprende permitir que trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol se cristalicen conjuntamente. Én una modalidad no-limitante, el proceso comprende permitir que trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol se cristalicen conjuntamente a partir a de una primera composición que comprende trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. La primera composición puede obtenerse por cualquier proceso conocido en el arte. Por ejemplo, la primera composición puede obtenerse al: (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) y una fase alcohólica-cáustica que contiene trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol del paso (b), con un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición.
Alternativamente, la primera composición se puede obtener al: (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol del paso (b) con trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición.
Alternativamente, la primera composición puede obtenerse al (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica- cáustica que contiene trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol del paso (b) con trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición.
En otras modalidades, las composiciones y formas de dosis de la presente invención comprenden o están formuladas con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, cuyo trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino ha sido preparado por un proceso que permite que trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol se cristalicen conjuntamente para formar una primera composición orgánica que comprende trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar, para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. La primera composición orgánica puede obtenerse por medio de cualquier proceso conocido en el arte. Por ejemplo, en una modalidad, la primera composición orgánica puede obtenerse al: (a) formar una primera composición bifásica comprendiendo (i) una primera fase orgánica comprendiendo un primero solvente orgánico inmiscible al agua, y (ii) una fase alcohólica-cáustica conteniendo trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, (b) separar la fase alcohólica-cáustica y contactar la fase alcohólica-cáustica separada con un ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada, (c) contactar la fase alcohólica ácido-tratada con un segundo solvente orgánico inmiscible al agua para formar una segunda composición bifásica comprendiendo (i) una segunda fase orgánica comprendiendo ?9-THC, y (ii) una fase alcohólica ácido-tratada, (d) contactar la segunda fase orgánica separada del paso (c) con un solvente orgánico no-polar para formar una primera composición orgánica comprendiendo ?9-THC.
Alternativamente, se puede preparar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino por un procesó que permite que trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol se cristalicen conjuntamente para formar una segunda composición orgánica comprendiendo trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no polar, para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino. La segunda composición orgánica puede obtenerse al: (a) formar una primera composición bifásica comprendiendo (i) una primera fase orgánica comprendiendo un solvente orgánico inmiscible al agua, y (ii) una fase alcohólica- cáustica conteniendo trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) cont ctar la fase alcohólica-cáustica separaba con un ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada, (c) contactar la fase alcohólica ácido-tratada con un segundo solvente orgánico inmiscible al agua para formar una segunda composición bifásica comprendiendo (i) una segunda fase orgánica comprendiendo trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol, y (ii) una fase alcohólica ácido-tratada, (d) añadir trans-(+)-?9-tetrahidocanabinol a la segunda fase orgánica separada del paso (c) preferentemente en una cantidad desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(-)-?9-THC, y (e) contactar la segunda fase orgánica del paso (d) con un solvente orgánico no-polar para formar la segunda composición orgánica comprendiendo ?9-THC.
Alternativamente, la segunda composición orgánica puede obtenerse al: (a) formar una primer composición bifásica comprendiendo (i) una primera fase orgánica comprendiendo un primer solvente orgánico inmiscible al agua, y (ii) una fase alcohólica-cáustica conteniendo trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) contactar la fase alcohólica-cáustica separada con un ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada, (c) contactar la fase alcohólica ácido-tratada con una segundo solvente orgánico inmiscible al agua para formar una segunda composición bifásica comprendiendo (i) una segunda fase orgánica comprendiendo trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y (ii) una fase alcohólica ácido-tratada, (d) añadir trans-(-)-?9-THC a la segunda fase orgánica separada de la etapa (c) preferentemente en una cantidad desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC, y (e) contactar la segunda fase orgánica de la etapa (d) con un solvente orgánico no-polar para formar la segunda composición orgánica comprendiendo ?9-THC.
; El trans-(±)-? -tetrahidrocanabinol preparado de acuerdo a lo descrito en este documento puede ser re-cristalizado una o más veces de acuerdo a los métodos descritos, para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino con una pureza deseada de al menos un 95%, al menos un 98%, al menos un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso.
La presente invención además comprende un método para tratar una Condición que comprende administrar a un mamífero, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención. En varios aspectos de esta modalidad, la Condición es seleccionada del grupo consistente en dolor, vómitos, pérdida de apetito, y pérdida de peso. En otros aspectos de esta modalidad, la Condición es seleccionada del grupo consistente en caquexia, nausea y vómitos (tal como las que se producen por una terapia contra el cáncer), glaucoma, neuralgia, dolor somático, dolor crónico, dolor neuropático, inflamación, trastornos neurológicos, espasticidad muscular (tal como la asociada con una lesión a la médula espinal y esclerosis múltiple), un trastorno del movimiento (tal como distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y síndrome de Tourette), migraña, epilepsia y enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, la Condición es ateroesclerosis. En otra modalidad, la Condición es trauma neurológico o infarto.
En otra modalidad, la presente invención está dirigida hacia un método para preparar una composición canabinoide que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) de la presente invención, el método comprendiendo mezclar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos de esta modalidad, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, o al menos un 98%, o al meno§ un 99%, o al menos un 99,5% en peso de trans-(±)-?$-tetrahidrocanabinol basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. En ciertas modalidades, la composición está formulada como una forma de dosis, o preferentemente como una forma de dosis unitaria.
En ciertos aspectos de esta modalidad, el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un polvo u otro material sólido. En otra modalidad específica no-limitante, la forma de dosis se encuentra en un polvo u otra forma seca. En un aspecto adicional de esta modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable es escogido para proporcionar una forma de dosis canabinoide la cual es una suspensión, emulsión, gel o solución. En un aspecto específico no-limitante de esta modalidad, la forma de dosis es una emulsión, gel o solución que se prepara al momento en que la forma de dosis debe administrarse al paciente.
La presente invención además proporciona composiciones y métodos adaptados para administración pulmonar de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol a un mamífero. El método comprende depositar una composición estable canabinoide comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino en los pulmones de un mamífero en necesidad del mismo. En una modalidad, la composición canabinoide es depositada en los pulmones del mamífero por inhalación. En un aspecto de esta modalidad, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmente mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente de polvos, granulos, micropartículas, nanopartículas, y mezclas de los mismos. En ciertos aspectos de esta modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable también se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente de polvos, granulos, micropartículas, nanopartículas, y mezclas de los, mismos. En otros aspectos de esta modalidad, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, al menos un 98%, al menos un 99%, o al menos un 99,5% en peso de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. En un aspecto adicional de esta modalidad, el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino es entregado a los pulmones de un mamífero utilizando un dispositivo mecánico apto para administración pulmonar y capaz de depositar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino en los pulmones de un mamífero. El dispositivo mecánico puede ser, por ejemplo, seleccionado del grupo consistente de un inhalador de polvo, inhalador de dosis unitaria, un inhalador de dosis-medida, un nebulizador, y una bomba de pulverización.
La presente invención además proporciona métodos y composiciones adaptados para administración oral de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino a un mamífero.
La forma de dosis oral de la presente invención puede ser adaptada para liberación inmediata utilizando tecnología de formulación farmacéutica estándar. Alternativamente, la forma de dosis oral puede ser adaptada para liberación controlada. En ciertas modalidades, la formulación de liberación-controlada comprende una cantidad terapéuticamente-efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un material de liberación-controlada. El material de liberación-controlada puede seleccionarse del grupo consistente de polímeros hidrofóbicos, polímeros hidrofílicos, gomas, materiales proteina-derivados, ceras, lacas, y similares como también mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, la formulación de liberación-controlada proporciona una liberación sostenida y es apta, por ejemplo, para dosis de 8-horas, 12-horas o 24-horas en un paciente humano. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de liberación-controlada, luego de administrarse a un paciente humano, puede proporcionar una razón C2 /Cm_- desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,85, y un efecto terapéutico durante alrededor de al menos de 24 horas. En un aspecto específico de esta modalidad, el Cmax es una concentración umbral-sub- psicotrópica.
En una modalidad en particular, la forma de dosis oral de liberación-controlada apta para dosis de 24 horas en un paciente humano comprende una matriz farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un material de liberación-controlada en donde la matriz comprende una pluralidad de matrices multiparticuladas. En varios aspectos de esta modalidad, las matrices multiparticuladas están comprimidas dentro de una tableta, o se encuentran dispuestas en cápsulas farmacéuticamente aceptables, o se encuentran dispuestas dentro una suspensión, emulsión, gel o solución farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona un proceso para preparar una forma de dosis sólida, de disponibilidad oral, de liberación-controlada, dicho proceso comprendiendo la etapa de incorporar una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino dentro de un material apropiado de liberación-controlada. Tal material de liberación-controlada puede seleccionarse del grupo consistente de polímeros hidrofóbicos, polímeros hidroí?licos, gomas, materiales proteína-derivados, ceras, lacas, y similares, como también mezclas de los mismos, formando una formulación matriz de liberación-controlada. En una modalidad en particular, dicha forma de dosis, luego de administración oral a un paciente, proporciona una razón C2 /Cma? desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,85, y un efecto terapéutico durante al menos alrededor de 24 horas.
La presente invención además proporciona métodos y composiciones adaptados para administración transmucosa o transdermal de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino a un mamífero.
La presente invención se puede entender más a fondo hacienda referencia a las siguientes descripciones detalladas y ejemplos ilustrativos, los que ejemplifican modalidades no-limitantes de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1 es una ilustración gráfica del patrón de difracción de rayos-X en polvo obtenido al analizar una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención.
FIG. 2 es una ilustración gráfica del cromatograma HPLC obtenida al analizar una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención.
FIG. 3 es un ilustración gráfica de los datos obtenidos de un análisis de escaneo calorimétrico diferencial de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención.
FIG. 4 es una ilustración gráfica de los datos obtenidos de un análisis gravimétrico termal de una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención.
FIG. 5-5A representan el espectro Infrarrojo de la Transformada de Fourier obtenido al analizar una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención. La FIG 5 representa el espectro entre números de onda 500 cm'1 y 4000 cm"1 mientras que la FIG 5 A representa el espectro entre números de onda 600 cm"1 y 1700 cm"1.
FIG. 6 - 6C representan el espectro ? NMR obtenido al analizar una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención. La FIG 6 representa el espectro ? NMR entre 0 y 10 ppm; la FIG 6A representa el espectro ? NMR entre 4,6 y 6,4 ppm; la FIG 6B representa el espectro ? NMR entre 1,8 y 3,3 ppm; y la FIG 6C representa el espectro !H NMR entre 0,8 y 3,3 ppm.
FIG. 7 - 7C representan el espectro 13C NMR obtenido al analizar una muestra de trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos de la invención. La FIG 6 representa el espectro 13C NMR entre 0 y 180 ppm; la FIG A representa el espectro 13C NMR entre 105 y 155 ppm; la FIG 6B representa el espectro 13C NMR entre 10 y 50 ppm; y la FIG 6C representa el espectro 13C NMR entre 72 y 82 ppm.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El ingrediente farmacéutico activo en base a canabinoide aquí descrito comprende trans-(±)-?9-THC cristalino altamente purificado. Comparado con el enantiómero puro (esto es, trans-(-)-?9-THC), el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención es menos sensible a oxígeno, luz y calor. En consecuencia, las composiciones y formas de dosis de la presente invención exhiben una estabilidad substancialmente-mej orada en comparación a composiciones y formas de dosis conocidas que comprenden el enantiómero purificado, trans-(-)-?9-THC. Por ejemplo, muestras de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino purificado de acuerdo a la presente invención mantenida durante tres días a temperatura ambiente en presencia de aire e iluminación de laboratorio se mantuvieron blancas. Más aún, debido a que el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino es un material sólido cristalino, es susceptible a formulación de acuerdo a métodos descritos en el arte en razón de esta descripción.
Por consiguiente, el ingrediente farmacéutico activo en base a canabinoide aquí descrito se adapta fácilmente a la preparación de formas de dosis mejoradas tales como aquellas que proporcionan liberación inmediata del agente activo, como también aquellas que proporcionan liberación controlada del agente activo. Más aún, las formas de dosis mejoradas de la presente invención que comprenden trans-(±)-?9-THC cristalino pueden reducir la variabilidad paciente-apaciente en respuestas fisiológicas y/o psicotrópicas al administrar trans-(-)-?9-THC como se reporta en el arte.
La preparación de trans-(±)-?9-THC cristalino para utilizarse como un ingrediente farmacéutico activo (o "API") en la forma de dosis mejora de la presente invención se puede lograr, inter alia, de acuerdo a los métodos aquí descritos como también a la solicitud provisional de uso-común de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556, la cual se encuentra íntegramente incorporada a este documento por referencia. Por ejemplo, el API de la presente invención puede aislarse cristalizando trans-(±)-?9-THC a partir de una composición comprendiendo trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC, y un solvente orgánico no-polar de acuerdo a los métodos aquí descritos, como también a los descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556.
Sin estar limitado a la teoría, el presente inventor cree que impurezas canabinoides típicamente presentes en composiciones ?9-THC se encuentran substancial, sino completamente eliminadas cuando se permite que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC formen trans-(±)-?9-THC cristalino. Por consiguiente, en una modalidad, trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención comprende al menos un 95%, al menos un 98%, al menos un 99%, al menos un 99,5%, o al menos un 99,9% en peso de trans-(±)-?9-THC cristalino basado en la cantidad total de canabinoides.
En una propuesta para la preparación de trans-(±)-?9-THC cristalino utilizado en las formas de dosis mejoradas de la presente invención, trans-(-)-?9-T?C y trans-(+)-?9-THC son preparados en forma separada y luego combinados en presencia de un solvente no-polar para proporcionar una composición de la cual se puede aislar trans-(±)-?9-THC cristalino. Trans-(-)-?9-THC es un producto natural que puede ser aislado de la planta Cannabis sativa de acuerdo a métodos descritos en el arte.
En otra propuesta, cada uno de los enantiómeros, esto es trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, es preparado en forma separada por síntesis química ya sea de acuerdo a los métodos aquí descritos, de acuerdo a los métodos descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556, o de acuerdo a métodos descritos en el arte. Alternativamente, la preparación de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC puede obtenerse por la fraccionalización de una mezcla que comprende ambos enantiómeros tal como, por ejemplo, el método descrito en la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556, o de acuerdo a métodos descritos más abajo. Los enantiómeros pueden entonces ser combinados en presencia de un solvente no-polar para proporcionar una composición en donde se puede, aislar rrans-(±)-?9-THC cristalino.
En aún otra propuesta, el trans-(±)-?9-THC es sintetizado como una mezcla que comprende tanto trans-(-)-?9-THC como trans-(+)-?9-THC, de acuerdo a métodos aquí descritos, o de acuerdo a los métodos descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos de América No. 60/630.556, o de acuerdo a métodos descritos en el arte. La mezcla que comprende tanto trans-(-)-?9-THC como trans-(+)-?9-THC es entonces contactada con un solvente no-polar para proporcionar una composición donde se puede aislar trans-(±)-?9-THC cristalino.
Trans-(±)-?9-THC cristalino, el que se prepara de acuerdo a lo aquí descrito o de acuerdo a lo descrito en la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556, es un material cristalino sólido el cual es al menos un 95% en peso, al menos un 98% en peso, al menos un 99% en peso, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso de trans-(±)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides. Este material sólido puede ser fácilmente granulado y micronizado para proporcionar materiales particulados y polvos para utilizarse, por ejemplo, en inhaladores de dosis-medidas, o para administración transdermal, transmucosa, parenteral u oral. Particularmente, formulaciones para administración oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, pildoras o partículas encapsuladas o suspensiones, pueden manufacturarse como formulaciones de liberación-inmediata o liberación-controlada (por ejemplo, formulaciones de liberación-sostenida).
Las formulaciones orales de la presente invención pueden además comprender uno o más agentes adversos que pueden ser adaptados para liberación al manipular la forma de dosis a fin de, por ejemplo, disminuir u obviar la actividad farmacológica de trans-(-)-?9-THC y/o trans-(+)-?9-THC, a fin de disuadir la administración de la formulación por una ruta que no sea la administración oral. Ejemplos ilustrativos de tales agentes incluyen, pero no están limitados a antagonista CBl, SR 141716 A (Ver por ejemplo, Shire et al. (1996) J. Biol. Chem. 271(12): 6941-46) y el antagonista CB2 SR 144528 (Ver por ejemplo, Shire et al (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 644-50).
Definiciones De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término genérico "?9-THC" puede referirse a trans-(-)-?9-THC; trans-(+)-?9-THC; trans-(±)-?9-THC; o cualquier mezcla de los mismos.
Trans-(-)-?9-THC tiene la estructura de la fórmula (la): Trans-(+)-?9-THC tiene la estructura de (Ib): De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término genérico "? -THC" puede referirse a (-)-?8-THC; (+)-?8-THC; trans-(±)-?8-THC; o cualquier mezcla de los mismos.
(-)-? -THC tiene la estructura de la fórmula (2a): (2a) (+)-? -THC tiene la estructura de (2b): (2b) De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término genérico "CBD" puede referirse a (-)-CBD; (+)-CBD; (±)-CBD; o cualquier mezcla de los mismos. (-)-CBD tiene la estructura de la fórmula (3a): (3a) (+)-CBD tiene la estructura de la fórmula (3b): De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término genérico "CBD-bis-l,3-(3,5-dinitrobenzoato)" puede referirse a (-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato); (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato); (±)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato); o cualquier mezcla de los mismos.
(-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tiene la estructura de la fórmula (4a): en donde R es -C(O)(3,5-C6H3(N02)2).
(+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tiene la estructura de la fórmula en donde R es -C(0)(3,5-C6H3(N02)2).
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término genérico "trans-?9-THC ácido carboxílico" puede referirse a trans-(-)-?9-THC ácido carboxílico; trans-(+)-?9-THC ácido carboxílico; trans-(±)-?9-THC ácido carboxílico; o cualquier mezcla de los mismos. Trans-(-)-?9-THC acido carboxílico tiene la estructura de la fórmula (Sa): 5a Trans-(+)-?9-THC acido carboxílico tiene la estructura de la fórmula (. 5b El término "haluro" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término "-halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "-(C?-C4)alquil" significa un hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada teniendo desde 1 a 4 átomos de carbono. (C C4)alquil saturados de cadena lineal representativos son -metilo, -etilo, -n-propilo, y -n-butilo. -(C C4)alquil saturados ramificados representativos son -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, y -tert butilo.
La frase "solvente orgánico anhidro," a menos que se encuentre de otra forma definido en este documento, significa un solvente orgánico teniendo una cantidad de agua menor a alrededor de un 0,01% en peso de la cantidad de agua total y solvente orgánico.
El término "canabinoides" se refiere a ?9-THC incluyendo trans-?9-THC y cis-?9-THC; isómeros estructurales de ?9-THC teniendo una formula molecular C2?H30O2, incluyendo ?8-THC, (-)-?8-iso-THC, y (+)-?8-iso-THC; canabinol e isómeros estructurales de canabinol teniendo una fórmula molecular de C21H28O2; ?9-THC-ácido carboxílico; precursores ?9-THC incluyendo CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, olivetol, (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol y (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol; sales de los mismos; y derivados de los mismos incluyendo ácidos, éteres, esteres, aminas, y similares.
A menos que se encuentre de otra forma especificado en este documento, la frase "impurezas canabinoides" significa canabinoides aparte de trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC o (±)-?9-THC.
A menos que se encuentre de otra forma especificado en este documento, el término genérico "?9-THC-ácido carboxílico" significa (-)-?9-THC-ácido carboxílico, (+)-?9-THC -ácido carboxílico, o (±)-?9-THC-ácido carboxílico.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "trans-(±)-?9-THC cristalino" significa una forma sólida, cristalina de ?9-THC comprendiendo trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC y teniendo una cantidad de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC que es al menos un 95%, al menos un 98%, al menos un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso basado en el peso total de canabinoides. La cristalinidad de trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede demostrarse, por ejemplo, por la presencia de cualquier signo(s) determinado por la difracción de rayos-X en polvo. En una modalidad ilustrativa, no-limitada, la difracción de rayos-X en polvo de trans-(±)-?9-THC cristalino de acuerdo a la presente invención proporcionará datos de difracción parcial o completamente equivalente a la presentada en la Tabla l y FIG l.
En una modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención comprende una mezcla racémica de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC. En ciertas modalidades de la presente invención, trans-(±)-?9-THC cristalino comprende cantidades equimolares similares de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC. En otras modalidades de la presente invención, trans-(ífc)-?9-THC cristalino comprende, en peso, desde alrededor de un 40% trans-(-)-?9-THC a alrededor de un 60% trans-(-)-?9-THC y desde alrededor de un 60% trans-(+)-?9-THC a alrededor de un 40% trans-(+)-?9-THC; o desde alrededor de un 45% trans-(-)-?9-THC a alrededor de un 55% trans-(-)-?9-THC y desde alrededor de un 55% trans-(+)-?9-THC a alrededor de un 45% trans-(+)-?9-THC; o desde alrededor de un 48% trans-(-)-?9-THC a alrededor de un 52% trans-(-)-?9-THC y desde alrededor de un 52% trans-(+)-?9-THC a alrededor de un 48% trans-(+)-?9-THC; o desde alrededor de un 49% trans-(-)-?9-THC a alrededor de un 51% trans-(-)-?9-THC y desde alrededor de un 51% trans-(+)-?9-THC a alrededor de un 49% trans-(+)-?9-THC.
El trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede ser un material polimórfico, eso es, puede existir en más de una forma cristalina identificada, por ejemplo, por un "grupo espacial" o "clase de cristal" en particular. De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "trans-(±)-?9-THC cristalino" tiene por objeto abarcar la totalidad de tales formas cristalinas polimórficas y no tiene por objeto quedar limitada a una forma cristalina cualquiera.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "ingrediente farmacéutico activo" o "API" significa cualquier sustancia o mezcla de substancias destinadas a ser utilizadas en la manufacturación de un producto de droga (medicinal) y que, al utilizarse en la producción de una droga, se convierte en un ingrediente activo del producto de droga. Tales sustancias tienen por objeto suministrar actividad farmacológica u otro efecto directo eh el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad o afectar la estructura y función del cuerpo.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable," de acuerdo a la utilización dada en este documento, se refiere a una sal preparada a partir de un API teniendo un grupo funcional acídico tal como un grupo fenólico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amonio, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas insustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilo amina; piridino; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-aminas de alquil más bajo), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N, -di-más bajo alquil-N-(hidroxi más bajo alquil)-aminas, tal como N, N,-dimetilo-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metilo-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina, y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende trans-(±)-? -tetrahidrocanabinol cristalino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "portador" o "excipiente" se refiere a una sustancia a parte del ingrediente farmacéutico activo (o "API") incluida en una composición o forma de dosis de la presente invención. Portadores o excipientes, de estar presente, pueden, sin limitación, ser seleccionados de uno o más del grupo consistente de: ligantes, rellenos, ayudantes de compresión, lubricantes desintegrantes, deslizantes, endulzantes, agentes colorantes, saborizantes, preservantes, agentes de suspensión, agentes dispersadotes, formadores de películas y recubrimientos y cualquier combinación de los mismos.
' De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean contraimágenes unos de otros (diastereómeros).
El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono en donde se encuentran adosados cuatro grupos diferentes.
Los términos "enantiómeros," "enantiomérico," y similares, se refieren a una molécula que no es superimpuesta en su contraimagen y por ende es ópticamente activa cuando el enantiómeros gira el plano de luz polarizada en una dirección y su contraimagen gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros, y el cual es óptimamente inactivo.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, los términos "paciente" y "sujeto" pueden utilizarse de forma intercambiable, y significan un animal, particularmente un mamífero, incluyendo, pero no limitado a una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, rata, ratón, conejo, conejillo de indias, etc., más preferentemente un primate, y más preferentemente un humano.
El término "liberación-sostenida" se encuentra definida para los propósitos de la presente invención, como la liberación de API de una forma de dosis a tal razón que las concentraciones de sangre (por ejemplo, plasma) se mantengan dentro del rango terapéutico durante un período de tiempo de alrededor de 8 horas, alrededor de 12 horas, o alrededor de 24 horas. En una modalidad preferida, las concentraciones de plasma de trans-(-)-?9-THC se mantienen a un nivel sub-sicotrópico.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "0,^" denota la concentración máxima de plasma del API obtenida durante un intervalo de dosis.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "C24" denota la concentración de plasma del API 24 horas luego de su administración.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "razón C2 / C-^" se refiere a la razón de la concentración de plasma del API 24 horas después de la administración para la concentración máxima de plasma del API obtenida dentro de intervalos de dosis.
De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "agente adverso" significa un agente que (a) reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos de un agente terapéutico, tal como efecto eufórico o tóxico, o (b) causa una reacción fisiológica indeseada, tal como vómitos. En una modalidad, una forma de dosis oral de la presente invención comprende una primera composición y una segunda composición, en donde la primera composición comprende trans-(±)-?9-THC cristalino como API, y la segunda composición comprende un agente adverso. En ciertas modalidades, el agente adverso está recubierto con una capa substancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal. Cuando tal forma de dosis oral se administra oralmente a un paciente como está previsto (esto es, en una forma no manipulada), solamente el API de la primera composición es substancialmente liberada en el tracto gastrointestinal del paciente, y el agente adverso no es substancialmente liberado. Sin embargo, si la forma de dosis oral es manipulada de manera que el recubrimiento de la segunda composición es alterada, entonces el agente adverso también se liberará de forma substancial al administrarse, reduciendo así el efecto eufórico de la primera composición o causando una reacción fisiológico indeseada.
Métodos para Aislar tra?-s-(-)-?9-THC Trans-(-)-?9-THC puede ser extractado y purificado a partir de un material de la planta Cannabis sativa, como también de hashish, de acuerdo a métodos descritos en el arte (ver, por ejemplo, WO 03/064407 A2; Turk et al (1971) J. Pharm. Pharmac. 23: 190-195; Y. Gaoni et al, J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); y Patente de los Estados Unidos de América No. 6.365.416 Bl de Elsohly et al). Por ejemplo, de acuerdo a un método publicado, material de planta macerado o en polvo puede ser extractado con un solvente no-polar tal como hexano, y el extracto resultante ser cromatografeado en una columna de gel de sílice. Fracciones seleccionadas pueden ser reunidas y expuestas a destilación fraccional bajo vacío para proporcionar aproximadamente un 90% de THC puro. Una purificación adicional involucrando ya sea una segunda destilación fraccional o purificación HPLC puede proporcionar THC substancialmente puro (ver Patente de los Estados Unidos de América No. 6.365.416 Bl). En otra propuesta (R.F. Turk et al, J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971)), se puede aislar trans-(-)-?9-THC de un tejido de planta de marihuana, pero el producto puede contener una cantidad indeterminada de precursores carboxílicos de THC. En ambos casos, los extractos de planta pueden contener trans-(-)-?9-THC como también impurezas tales como isómeros de canabinoides de los cuales debe separarse el compuesto deseado.
Trans-(-)-?9-THC puede ser químicamente sintetizado de acuerdo a métodos descritos en el arte. Por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 3.560.528 de Petrizilka describe la reacción de una mezcla cis/trans de (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol con olivetol en presencia de un Catalizador de ácido tal como ácido monohidrato 7-toluenosulfónico ("PTSA?20") o ácido trifluoroacético como un agente deshidratante en benceno recirculante para proporcionar (-)-?8-THC, el cual puede ser convertido en trans-(-)-?9-THC por la añadidura de HCl seguido por dehidroclorinación (ver Y. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); y R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)).
La Patente de los Estados Unidos de América No. 4.025.516 de Razdan et al. describe la reacción de una mezcla c._v.ran_'-(+)-/>-menta-2,8-dien-l-ol con olivetol en un solvente orgánico inerte én presencia de un exceso de un agente deshidratante no-alcalino y un catalizador de ácido para formar trans-(-)-?9-THC. Esta patente también describe la reacción de (-)-canabidiol ("(-)-CBD" O "(-)-anormal-CBD" ("(-)-abn-CBD")) con un ácido Lewis tal como dietileter trifluoruro de boro ("BF3-Et20") en un solvente inerte bajo condiciones anhidras para formar trans-(-)-?9-THC (ver también WO 03/070506).
R. K. Razdan et al, J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974) describe la reacción de una mezcla cis/trans de (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol con olivetol en la presencia de un 1% BF3 Et20, cloruro de metileno y sulfato magnésico anhidro para formar trans-(-)-?9-THC.
La Patente de los Estados Unidos de América No. 4.381.399 de Olsen et al. describe un método para separar trans-(-)-?9-THC de un mezcla sintética Cruda, el método comprendiendo esterificar la mezcla cruda, aislar el éster de trans-(-)-?9-THC resultante, hidrolizar el éster, y destilar el trans-(-)-?9-THC a presión reducida. Métodos adicionales para sintetizar ?9-THC se describen la Patente de los Estados Unidos de América No. 5.227.537 de Stoss et al; en Razdan et al (1975) Experiencia 31 : 16; y en la Publicación Internacional PCT WO 02/096899 Al.
Además de aquellos métodos descritos en el arte, la presente invención y la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556 proporcionan métodos para preparar composiciones comprendiendo al menos un 98%, al merios un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso de trans-(-)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides. Más específicamente, aquí se describe un método para fraccionalizar trans-(±)-?9-THC, por ejemplo trans-(±)-?9-THC cristalino, en una fase quiral estacionaria para proporcionar trans-(-)-?9-THC. Sin estar limitado a la teoría, el presente inventor cree que impurezas canabinoides típicamente presentes en composiciones ?9-THC son substancial o completamente eliminadas cuando se permite que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC formen trans-(±)-?9-THC cristalino. Así, la resolución posterior de trans-(±)-?9-THC obtenida de trans-(±)-?9-THC cristalino con un solvente de elusión en una fase quiral estacionaria proporciona una composición comprendiendo al menos un 98% en peso de trans-(-)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. Así, en esta modalidad, trans-(-)-?9-THC, el cual puede utilizarse en la Etapa de Cristalización puede ser reutilizado o "reciclado" a partir de una resolución anterior de trans-(±)-?9-THC en una fase quiral estacionaria por ejemplo, como se describe en la Sección 4.6.
Métodos para Aislar trams-(+)-?9-Tl_IC Trans-(+)-?9-THC, el cual no se conoce de ocurrir en la naturaleza, puede preparse por medio de métodos sintéticos conocidos incluyendo, pero no limitado a, la reacción de (+)-?8-THC con HCl seguido por dehidroclorinación (ver R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativamente, trans-(+)-?9-THC puede ser sintetizado de acuerdo a otros métodos descritos en el arte (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.560.528 de Petrizilka; Y. Mechoülam et al, J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); Patente de los Estados Unidos de América No. 4.025.516 de Razdan et al; R. K. Razdan et al, J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974)), siempre que el enantioméricamente puro (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol es utilizado como el reactor reaccionado con olivetol para proporcionar el intermedio (esto es, canabidiol), el cual finalmente puede ser convertido a trans-(+)-?9-THC. Trans-(+)-?9-THC puede ser obtenido por los métodos descritos en la Sección 6, debajo.
Además de los métodos descritos en el arte, la presente invención y la solicitud provisional de los Estados Unidos de América Serie No. 60/630.556 proporcionan métodos para preparar composiciones comprendiendo al menos un 98%, al menos un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso de trans-(+)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. Más específicamente, aquí se describe un método para fraccionalizar trans-(±)-?9-THC, por ejemplo, trans-(±)-?9-THC cristalino, en una fase quiral estacionario para proporcionar una composición trans-(+)-?9-THC. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que impurezas canabinoides típicamente presentes en composiciones ?9-THC son substancial o completamente eliminadas cuando se permite que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC formen trans-(±)-?9-THC cristalino. Así, la posterior resolución de trans-(±)-?9-THC obtenida de trans-(±)-?9-THC cristalino con un solvente de elusión en una fase quiral estacionaria proporciona una composición comprendiendo al menos un 98%, al menos un 99%, al menos un 99,5% o al menos un 99,9% en peso de trans-(+)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. Así, en esta modalidad, el trans-(+)-?9-THC, el cual puede utilizarse en la Etapa de Cristalización puede ser reutilizado o "reciclado" a partir de una resolución anterior de trans-(±)-? -THC en una fase quiral estacionaria, por ejemplo, como se describe en la Sección 4.6.
Otra propuesta cromatográfica para el aislamiento de formas enantioméricas de ? -THC se describe en S. L. Levin et al, J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993), el que describe un método para obtener trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC a partir de una composición comprendiendo cantidades equimolares de trans-(-)- y trans-(+)-enantiómero. Esta separación cromatográfica se puede llevar a cabo en una columna comprendiendo una fase estacionaria de amilosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) inmovilizada en un gel de sílice.
Métodos para aislar Mezclas de trans-(±)-?9-THC Una mezcla de enantiómeros comprendiendo tanto trans-(-)-?9-THC como trans-(+)-?9-THC puede obtenerse por síntesis química directa. Cuando se utiliza tal método sintético, la razón de trans-(-)-?9-THC a trans-(+)-?9-THC puede variar dependiendo en la pureza óptica de los reactivos y la elección del proceso sintético. Así, se puede obtener trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-? -THC en cantidades equimolares similares por medio de una vía sintética utilizando reactivos racémicos. Ejemplos no-limitantes para preparar una mezcla de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC por una vía sintética directa incluyen la reacción de citral y olivetol en presencia de un ácido Lewis (ver R. Mechoulam et al, J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)), o hidrólisis de (±)-l-w-nitrobenzenosulfoanato-6a,10a-trans-?9-THC con NaOH en metanol acuoso (K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967)). Más específicamente, K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) describe la síntesis de una mezcla de cí/-?9-tetrahidrocanabinol y í /-? -tetrahidrocanabinol (en una proporción de 74:26) bajo la reacción de 9-cloro-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6,6,9-trimetilo-3-pentilo-6H-benzo[c]cromen-l-ol con hidrato de sodio. Esta referencia también describe la hidrólisis de (±)-l-?.-nitrobenzenosulfoanato-6a,10a-trans-?9-tetrahidrocanabinol con NaOH en metanol acuoso para proporcionar trans-(-t)-?9-THC, el cual puede ser posteriormente cristalizado a partir de hexano como cristales levemente bronceados. En otra propuesta descrita en E.G. Taylor et al, J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966), se puede reaccionar citral con olivetol en etanol acidificado para formar trans-(±)-?9-THC en aproximadamente un 35% de entrega. Alternativamente, se puede obtener trans-(±)-?9-THC por los métodos descritos en la Sección 6, debajo.
Métodos para Aislar 4rans-(±)-?9-THC Cpstalimo Trans-(±)-?9-THC cristalino, útil en la presente invención, puede ser obtenido por cualquier método conocido o posteriormente desarrollado. Por ejemplo, un método no-limitante de trans-(±)-?9-THC cristalino incluye la cristalización de una primera composición comprendiendo trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino, como se describe más abajo.
Composiciones que comprenden trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC, y trans-(±)-?9-THC útiles para purificar trans-(±)-?9-THC cristalino pueden obtenerse por los métodos descritos en las Secciones 4,2, 4,3. y 4,4, anteriores, respectivamente, como también en la Sección 6, de más abajo. Además de aquellos métodos, en otra modalidad, el trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, los cuales pueden utilizarse en la Etapa de Cristalización (descrito más abajo) pueden obtenerse a partir de derivados de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC. Por ejemplo, una mezcla de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC puede ser reaccionado con un grupo protector de fenol tal como m-nitrobenzonesulfonato y cristalizado para proporcionar 2-w-nitrobenzenosulfonato-(±)-?9-THC (ver Patente de los Estados Unidos de América No. 3.507.885 de Fahrenholtz; y K.E. Fahrenholtz et al, J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491 (1967)). El 2-m-nitrobenzenosulfonato-(±)-?9-THC puede ser desprotegido, y la mezcla resultante comprendiendo trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC puede ser cristalizada a partir de una composición comprendiendo el trans-(-)-?9-THC, el trans-(+)-?9-THC, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino.
En otra modalidad, ciertas impurezas en el trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC, y/o trans-(±)-?9-THC pueden ser eliminadas de acuerdo con el "Método de Purificación ?9-THC" descrito más abajo, antes de la utilización de aquellos materiales ?9-THC en la Etapa de Cristalización. Este Método de Purificación ?9-THC incluye una "Etapa de Contacto Cáustico," en donde la composición trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC, y/o trans-(±)-?9-THC a ser purificada es contactada con base. Esta primera etapa produce una fase alcohólica-cáustica la cual, en la segunda etapa del Método de Purificación ?9-THC, es contactada con un ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada, en donde, el presente inventor cree que, trans-(+)-?9-THC y trans-(-)-?9-THC no son solubles.
También se puede obtener trans-(±)-?9-THC cristalino permitiendo que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC se critalicen para formar una composición comprendiendo trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC y un solvente orgánico no-polar (la "Etapa de Cristalización") parar proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino y una fase líquida. Composiciones que comprenden trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC y un solvente orgánico no-polar útiles para la Etapa de Cristalización pueden obtenerse a través de cualquier método conocido o posteriormente desarrollado. Por ejemplo, se puede obtener trans-(±)-?9-THC cristalino contactando una cantidad adecuada de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC con un solvente orgánico no-polar. El orden y la razón de añadidura de trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC y solvente orgánico no-polar no son críticos y se pueden llevar a cabo en secuencia o en forma substancialmente simultánea. Como ejemplo, trans-(-)-?9-THC, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico no-polar, y trans-(+)-? -THC, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico no-polar, pueden ser añadidos a un solvente orgánico no-polar. Asimismo, trans-(+)-?9-THC en presencia de un solvente orgánico no-polar y trans-(-)-?9-THC en presencia de un solvente orgánico no-polar pueden ser mezclados.
La razón de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC utilizado en la Etapa de Cristalización puede variar dentro de ciertos límites. En una modalidad, el trans-(-)-?9-THC se encuentra presente en una cantidad desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC. En otra modalidad, el trans-(-)-?9-THC se encuentra presente en una cantidad desde alrededor de 0,9 a alrededor de 1,1 equivalentes molares por equivalente molare de trans-(+)-?9-THC. En otra modalidad, él trans-(-)-?9-THC se encuentra presente en una cantidad desde alrededor de 0,95 a alrededor de 1,05 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC. En otra modalidad, el trans-(-)-?9-THC se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 1 equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC.
Ejemplos no-limitantes de solventes orgánicos no-polares útiles en la Etapa de Cristalización incluyen hidrocarbonos(C4-C10) alifáticos tal como un hidrocarbono alifático de cadena lineal, un hidrocarbono alifático ramificado o un hidrocarbono alifático cíclico, tal como butano, un pentano, un hexano, un heptano, un octano, un nonato, o un decano, o cualquier mezcla de los mismos.
En una modalidad, el solvente orgánico no-polar utilizado en la Etapa de Cristalización es un heptano de cadena lineal o cadena ramificada. En otra modalidad, el solvente orgánico no-polar utilizado en la Etapa de Cristalización es un pentano, hexano, heptano, octano o iso-octano. En una modalidad específica, el solvente orgánico no-polar utilizado en la Etapa de Cristalización es n-heptano.
La cantidad de solvente orgánico no-polar utilizado en la Etapa de Cristalización puede variar y dependerá, en parte, en la cantidad y tipo de impurezas canabinoides y temperatura. Típicamente, el solvente orgánico no-polar puede estar presente én una cantidad suficiente como para proporcionar una mezcla teniendo una concentración ?9-THC desde alrededor de un 1% a alrededor de un 95%, preferentemente desde alrededor de un 20% a alrededor de un 75%, más preferentemente desde alrededor de un 40% a alrededor de un 60% en peso basado en la cantidad total de ?9-THC y el solvente orgánico no-polar.
La Etapa de Cristalización puede llevarse a cabo durante un tiempo y a una temperatura suficiente como para proporcionar cristales trans-(±)-?9-THC. Un tiempo suficiente como para cristalizar trans-(±)-?9-THC puede ser desde alrededor de 1 hora a alrededor de 200 horas; o desde alrededor de 5 horas a alrededor de 150 horas; o desde alrededor de 25 horas a alrededor de 100 horas; o desde alrededor de 30 horas a alrededor de 75 horas.
Típicamente, un rango de temperatura suficiente como para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino puede ser desde alrededor de -78°C a alrededor de 100°C; desde alrededor de -50°C a alrededor de 25°C; desde alrededor de -30°C a alrededor de 0°C; o desde alrededor de -25°C a alrededor de -15°C.
En ciertas modalidades, la Etapa de Cristalización puede llevarse a cabo a dos o más temperaturas diferentes. En una modalidad, la composición que comprende trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC y un solvente orgánico no-polar puede prepararse a una primera temperatura, por ejemplo, 20°C o más. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que formar la composición a una temperatura de 20°C o más puede aumentar la solubilidad de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC en el solvente orgánico no-polar. La temperatura de la mezcla puede ser disminuida a una segunda temperatura, por ejemplo, 0°C o menos. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que mantener la mezcla a una temperatura de 0°C o menos pude disminuir la solubilidad de trans-(±)-?9-THC y promover la cristalización. Opcionalmente, la temperatura de la mezcla puede ser disminuida aún más por ejemplo, de -15°C a -20°C, para aumentar el proceso de cristalización de trans-(±)-?9-THC.
En una modalidad, trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC son disueltos en un solvente orgánico no-polar; la solución resultante es enfriada a alrededor de -15°C; y el trans-(±)-?9-THC cristalino resultante es separado de la fase líquida.
La Etapa de Cristalización puede llevarse a cabo en la presencia de un cristal semilla. Típicamente, el cristal semilla, cuando es utilizado, puede ser añadido a la mezcla enfriada (por ejemplo, 0°C o menos) que comprende trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC y el solvente orgánico no-polar. En una modalidad, el cristal semilla es trans-(±)-?9-THC cristalino.
Se puede monitorear el progreso de la Etapa de Cristalización ya sea visualmente o utilizando técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía de capa- delgada ("TLC"), cromatografía líquida de alto-rendimiento ("HPLC"), cromatografía a gas ("GC"), cromatografía gas-líquida ("GLC"), espectroscopia infrarroja ("IR"), espectroscopia Raman ("Raman") o espectroscopia de resonancia magnética nuclear ("NMR") tal como ? o 13C NMR.
La Etapa de Cristalización puede llevarse a cabo a presión reducida, presión atmosférica o presión elevada. En una modalidad específica, la Etapa de Cristalización se lleva a cabo bajo presión atmosférica.
Como se indica anteriormente, se pueden eliminar ciertas impurezas de composiciones trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC, y/o trans-(±)-?9-THC antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización. Métodos no-limitantes para remover impurezas antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización incluyen cromatografía por columna o extracción bajo condiciones básicas como se describe más abajo en este documento.
En una modalidad se puede contactar trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC, o trans-(±)-?9-THC con una base antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización..
En otra modalidad, se puede purificar trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC, o trans-(±)-?9-THC utilizando el Método de Purificación "?9-THC," el cual comprende contactar el trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC o trans-(±)-?9-THC, respectivamente, con un primer solvente orgánico inmiscible al agua, un alcohol miscible al agua, agua y un hidróxido de metal álcali (la "Etapa de Contacto Cáustico") para formar una mezcla bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica y (ii) una fase alcohólica-cáustica que comprende el trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC o trans-(±)-?9-THC. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que la Etapa de Contacto Cáustico sirve para remover impurezas del trans-(+)-?9-THC-, trans-(-)-?9-THC- o trans-(±)r?9-THC -que contienen una fase alcohólica-cáustica dentro de la primera fase orgánica, cuyas impurezas de otra forma impedirían o prevendrían que trans-(±)-?9-THC se cristalizara.
La cantidad de hidróxido de metal alkali tal como NaOH, KOH, LiOH o CsOH, preferentemente NaOH o KOH a utilizarse en la Etapa de Contacto Cáustico oscila típicamente desde alrededor de 1 a alrededor de 1000 equivalentes molares, desde alrededor de 10 a alrededor de 100 equivalentes molares, o desde alrededor de 25 a alrededor de 55 equivalentes molares, por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC, trans-(-)-?9-THC o trans-(±)-?9-THC.
Ejemplos no-limitantes de alcoholes miscibles al agua que pueden utilizarse en la Etapa de Contacto Cáustico incluyen metanol, etanol, isopropanol, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad específica, el alcohol miscible al agua es metanol.
La cantidad de alcohol miscible al agua que puede utilizarse en la Etapa de Contacto Cáustico es típicamente desde alrededor de 1 parte a alrededor de 100 partes en peso, desde alrededor de 1 parte a alrededor de 25 partes en peso, o desde alrededor de 5 partes a alrededor de 10 partes en peso, basado en el peso de hidróxido de metales álcali.
Ejemplos no-limitantes de un primer solvente orgánico inmiscible al agua útil en la Etapa de Contacto Cáustico incluye los solventes orgánicos no-polares descritos anteriormente para la Etapa de Cristalización. En una modalidad específica, el primer solvente inmiscible al agua es n-heptano.
' La cantidad del primer solvente orgánico inmiscible al agua utilizado en la Etapa de Contacto Cáustico puede ser típicamente desde alrededor de 1 parte a alrededor de 1000 partes en peso, desde alrededor de 5 partes a alrededor de 100 partes en peso, o desde alrededor de 5 partes a alrededor de 20 partes en peso, basado en el peso de ?9-THC.
La Etapa de Contacto Cáustico puede llevarse a cabo por métodos conocidos en el arte tales como, pero no limitados a, revolver, agitar, cascada contracorriente, mezcla por ultrasonido, o bombep. La Etapa de Contacto Cáustico se puede llevar a cabo por métodos útiles para extracción liquido-líquido (ver, por ejemplo, Lo et al, "Extraction," en 7 Kirk-Othmer Encyc. of Chem. Technol. 349-381 (4* ed. 1993), el cual se encuentra incorporado en este documento por referencia.
Típicamente, la Etapa de Contacto Cáustico puede llevarse a cabo en un período de tiempo desde alrededor de 0,25 horas a alrededor de 50 horas, o desde alrededor de 0,25 horas a alrededor de 10 horas, o desde alrededor de 0,25 horas a alrededor de 2 horas.
Típicamente, la Etapa de Contacto Cáustico se lleva a cabo bajo una temperatura que oscila desde alrededor de 0°C a alrededor de 100 °C, o desde alrededor de 20°C a alrededor de 50°C, o desde alrededor de 20°C a alrededor de 30°C.
La Etapa de Contacto Cáustico puede llevarse a cabo a presión reducida, o presión atmosférica (esto es, alrededor de 1 atmósfera), o a presión elevada. En una modalidad específica, la Etapa; de Contacto Cáustico se lleva a cabo bajo presión atmosférica.
El progreso de la Etapa de Contacto Cáustico puede ser monitoreado utilizando técnicas convencionales, tales como las descritas anteriormente para la Etapa de Cristalización.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender una segunda etapa en donde una fase alcohólica-cáustica es contactada con un ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que ?9-THC es inmiscible en la fase alcohólica acidificada. Ejemplos no-limitantes de ácidos útiles en esta segunda etapa incluyen ácido cítrico, ácido acético, y similares. En una modalidad específica, el ácido es ácido cítrico.
Típicamente, el ácido puede se añadido en una cantidad suficiente como para lograr un pH desde alrededor de 5 a alrededor de 9, un pH desde alrededor de 6 a alrededor de 8, o un pH desde alrededor de 7 a alrededor de 8.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender contactar la fase alcohólica ácido-trátada con un segundo solvente orgánico inmiscible al agua para formar: (i) una segunda fase orgánica que comprende ?9-THC; y (ii) una fase alcohólica ácido-tratada.
Ejemplos no-limitantes de segundos solventes orgánicos inmiscibles al agua útiles para contactar la fase alcohólica ácido-tratado para formar una segunda fase orgánica que comprende ?9-THC incluye los solventes orgánicos no-polares descritos anteriormente para la Etapa de Cristalización. En una modalidad, el segundo solvente orgánico inmiscible al agua es n-heptano. Típicamente, la cantidad de segundo solvente orgánico inmiscible al agua utilizado puede ser desde alrededor de 1 parte a alrededor de 1000 partes en peso, o desde alrededor de 1 parte a alrededor de 50 partes en peso, o desde alrededor de 1 parte a alrededor de 10 partes en peso, basado en el peso de ?9-THC. Métodos útiles para contactar la fase alcohólica ácido-tratada con un segundo solvente orgánico inmiscible al agua incluyen aquellos descritos anteriormente para la Etapa de Contacto Cáustico.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender separar la segunda fase orgánica de la fase alcohólica ácido-tratada. Métodos útiles para separar la segunda fase orgánica de la fase alcohólica ácido-tratada incluye aquellos descritos anteriormente para separar la primera fase orgánica de la fase alcohólica-cáustica. Una vez separada de la fase alcohólica ácido-tratada, la segunda fase orgánica puede ser secada, por ejemplo, por destilación azeotrópica y/o contactar la segunda fase orgánica con un agente de secado, (por ejemplo, Na2S04 o MgS0 ).
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender la etapa de concentrar la segunda fase orgánica para formar una segunda fase orgánica concentrada comprendiendo ?9-THC, por ejemplo, por destilación. La destilación puede llevarse a cabo a presión elevada, presión atmosférica o a presión reducida. En una modalidad, la destilación es llevada a cabo bajo presión atmosférica. En otra modalidad, la destilación es llevada a cabo bajo presión reducida.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender contactar la segunda fase orgánica concentrada con un solvente orgánico no-polar para formar una primera composición orgánica comprendiendo ?9-THC. La cantidad y tipo de solvente orgánico no-polar puede ser cualquiera de aquellos descritos anteriormente en la Etapa de Cristalización para solventes orgánicos no-polares.
; En una modalidad, el ?9-THC utilizado en el Método de Purificación ?9-THC comprende trans-(- ?9-THC. En otra modalidad, el ?9-THC utilizado en el Método de Purificación ?9-THC comprende trans-(+)-?9-THC. En otra modalidad, el trans-?9-THC utilizado en el Método de Purificación ?9-THC comprende tanto trans-(-)-?9-THC como trans-(+)-?9-THC. En ciertas modalidades, el trans-(-)-?9-THC está presente en un rango desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender añadir trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-1?C a la primer composición orgánica en una cantidad suficiente como para proporcionar una segunda composición orgánica comprendiendo trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, en donde trans-(-)-?9-THC se encuentra presente preferentemente en una cantidad desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC, y permitir que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC se cristalicen para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino como se describe anteriormente para la Etapa de Cristalización.
El Método de Purificación ?9-THC puede además comprender permitir que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC se cristalicen a partir de la primera composición orgánica para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino como se describe anteriormente para la Etapa de Cristalización, en donde (a) la primera composición orgánica comprende trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, y (b) el trans-(-)-?9-THC se encuentra presente en una primera composición orgánica preferentemente en una cantidad desde alrededor de 0,75 a alrededor de 1 ,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-?9-THC.
En una modalidad, un método para preparar trans-(±)-?9-THC cristalino comprende permitir que trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC se cristalicen a partir de una primera composición comprendiendo trans-(-)-?9-THC, trans-(+)-?9-THC, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-THC cristalino, en donde el trans-(-)-?9-THC y el trans-(+)-?9-THC se obtuvieron al: (a) formar una composición bifásica comprendiendo (i) una primer fase orgánica comprendiendo un primer solvente orgánico inmiscible al agua, y (ii) una fase alcohólica-cáustica conteniendo trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC; y (b) separar el trans-(-)-?9-THC y el trans-(+)-?9-THC de la fase alcohólica-cáustica.
Métodos para formar la composición bifásica, como también las cantidades y tipo de solvente orgánico inmiscible al agua, alcohol miscible al agua, agua, e hidróxido de metales álcali pueden seleccionarse de aquellos descritos anteriormente para la Etapa de Contacto Cáustico. Similarmente, métodos para separar el trans-(-)-?9-THC y el trans-(+)-?9-THC de la fase alcohólica-cáustica, y métodos para formar la primera composición comprendiendo (i) el trans-(-)-?9-THC y el trans-(+)-?9-THC de del paso (b), y (ii) el solvente orgánico no-polar, pueden seleccionarse de aquellos descritos anteriormente para el Método de Purificación ?9-THC.
Una vez obtenido, trans-(±)-?9-THC cristalino formado en la Etapa de Cristalización puede ser separado de la fase líquida por métodos conocidos en el arte. Métodos para separar trans-(±)-?9-THC cristalino de la fase líquida pueden incluir, por ejemplo, filtración, centrifugación, decantación o una combinación de los mismo. En una modalidad específica, trans-(±)-?9-THC cristalino es separado de la fase líquida por filtración.
Trans-(±)-?9-THC cristalino, formado en la Etapa de Cristalización puede ser opcionalmente lavado con un solvente de lavado orgánico, y separado de la fase líquida como se describe anteriormente. Cuando se lava trans-(±)-?9-THC cristalino, la temperatura del solvente de lavado orgánico puede ser variada. Sin embargo, típicamente, el lavado, al efectuarse, se llevará a cabo en un solvente de lavado orgánico a una temperatura desde alrededor de -78°C a alrededor de 50°C, desde alrededor de -30°C a alrededor de 30°C, o desde alrededor de -20°C a alrededor de 25°C.
Ejemplos de solventes de lavado orgánico útiles incluye cualquiera de los solventes orgánicos no-polares antes descritos. En una modalidad específica, el solvente de lavado orgánico, al utilizarse, es n-heptano.
Opcionalmente, el trans-(±)-?9-THC separado pude ser secado. El secado puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica, opcionalmente con la ayuda de un gas de barrido tal como aire seco, nitrógeno, helio, argón o similares. Alternativamente, el trans-(±)-?9-THC puede ser secado bajo presión reducida.
Al secarse el trans-(±)-?9-THC separado, la temperatura de secado puede ser variada. Típicamente, el secado, al efectuarse, puede llevarse a cabo a una temperatura desde alrededor de -25° a alrededor de 65°C, o desde alrededor de 0° a alrededor de 60°C, o desde alrededor de 25° a alrededor de 50°C.
Típicamente, el trans-(±)-?9-THC obtenido en la Etapa de Cristalización comprende al menos un 95% en peso, o al menos un 98% en peso, o al menos un 99%, o al menos un 99,5%, o al menos un 99,9% en peso de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, basado en la cantidad total de canabinoides.
Etapa de Resultado El trans-(±)-?9-THC separado, el cual puede prepararse de acuerdo a los métodos descritos en la sección precedente, puede ser obtenido sobre una fase quiral estacionaria para proporcionar trans-(-)-?9-THC purificado y trans-(+)-?9-THC purificado, cuando es deseado.
, Así, de acuerdo a la presente invención, trans-(±)-?9-THC obtenido a partir de trans-(±)-?9-THC cristalino y un solvente de elusión pueden ser contactados con una fase quiral estacionaria para lograr los enantiómeros trans-(-)- y (+)- (la "Etapa de Resultado"). Esto puede proporcionar una composición comprendiendo al menos un 98% en peso de trans-(-)-?9-THC o al menos un 98% en peso de trans-(+)-? -THC basado en la cantidad total de canabinoides. En una modalidad preferida adicional de la invención, las composiciones comprenden al meno un 99%, preferentemente al menos un 99,5% y más preferentemente un 99,9% en peso de trans-(-)-?9-THC o de trans-(+)-?9-THC basado en la cantidad total de canabinoides. Sin estar limitado por la teoría, el presente inventor cree que lograr trans-(±)-?9-THC obtenido a partir de trans-(±)-?9-THC cristalino puede proporcionar una composición trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC con niveles muy bajos de, o sin impurezas canabinoides encontradas en trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC obtenido por métodos anteriores.
La composición que comprende trans-(±)-?9-THC utilizada en la Etapa de Resultado puede contener una cantidad de trans-(-)-?9-THC menor a, igual a o mayor a la cantidad de trans-(+)-?9-THC. Por ejemplo, la composición que comprende (±)-?9-THC puede obtenerse mezclando (±)-?9-THC cristalino con una composición trans-(-)-?9-THC y/o un trans-(+)-?9-THC antes de llevar a cabo la Etapa de Resultado. Típicamente, la composición que comprende trans-(±)-?9-THC puede contener una cantidad equimolar similar de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC.
Se puede utilizar cualquier fase quiral estacionaria conocida o posteriormente desarrollada o metodología útil para separa trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC. Por ejemplo, un método para separar enantiómeros trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC en una fase quiral estacionaria se describe en S. L. Levin et al, J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)). Típicamente, la fase quiral estacionaria puede contener un grupo quiral o derivado inmovilizado en un soporte tal como, por ejemplo, un polímero u óxido inorgánico. Un ejemplo no-limitante de un soporte de polímero útil es poliestireno en forma microgranular. Ejemplos no-limitantes de soportes de óxidos inorgánicos útiles incluyen sílice, silicato de magnesio, magnesio, alúmina y tamices moleculares. En una modalidad, el soporte de óxido inorgánico es sílice.
El derivado quiral inmovilizado comprende al menos un centro quiral. Ejemplos no-limitantes de derivados quirales útiles incluyen derivados de sacáridos tris(arilcarbamato) tales como, por ejemplo, amilosa, celulosa, quitosina, xilano, curdlan, dextrano e inulano. En una modalidad, el sacárido es amilosa. En una modalidad, el tris(arilcarbamato) es tris(3,5-dimetilfenilcarbamato); tris(4-clorofenilcarbamato); tris(4-metilcarbamato); tris(4-metilbenzoato); o tris[(S)-feniletilcarbamato]. En otra modlidad, el tris(arilcarbamato) es tris(3,5-dimetilfenilcarbamato). En otra modalidad, la fase quiral estacionaria es amilosa tris(3,5-dimetilcarbonato) inmovilizado en sílice, disponible como Chiralpak® AD™ de Daicel Chemical Industries, Tokio, Japón.
Otros ejemplos no-limitantes de fases quirales estacionarias útiles incluyen tribenzoato de celulosa; poli[(S)-N-acrilolifenilalanina etilo éster]; 3,5-dinitrobenzoilfenilglicina; di-(3,5-dimetilbenzoil)-L dialiltartramida en forma de cruz; di-(4-.er/-butilbenzoil)-L dialiltartramida en forma de cruz; y tetrahidro-aminofenantreno 3,5-dinitrobenzamida (ver E.R.
Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)).
Típicamente, se puede añadir una solución concentrada de trans-(±)-?9-THC y un solvente de elusión a la columna superior (o frontal) de una columna que contiene una fase quiral estacionaria. El trans-(-t)-?9-THC puede entices ser eluido con un solvente de elusión (esto es, la fase móvil) para proporcionar un eluyente que contiene trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC.
La Etapa de Resultado se puede llevar a cabo utilizando cromatografía por etapa, cromatografía continua, o cromatografía de lecho en movimiento simulado (ver, por ejemplo, E.R. Francotte, J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001)). En una modalidad, la Etapa de Resultado se lleva a cabo utilizando cromatográfica continua.
La Etapa de Resultado se puede llevar a cabo a alrededor de 1 atmósfera de presión, o a presión reducida, o a presión elevada. En una modalidad, la Etapa de Resultado se lleva a cabo a alrededor de 1 atmósfera de presión. En otra modalidad, la Etapa de Resultado se lleva a cabo a presión elevada. En una modalidad, la Etapa de Resultado se lleva a cabo utilizando cromatografía flash a alrededor de 1,1 a alrededor de 10 atmósferas; desde alrededor de 1,1 a alrededor de 5 atmósferas; o desde alrededor de 1,1 a alrededor de 1,3 atmósferas. En otra modalidad, la Etapa de Resultado se lleva a cabo utilizando cromatografía flash a desde alrededor de 10 a alrededor de 175 atmósferas; desde alrededor de 100 a alrededor de 175 atmósferas; desde alrededor de 125 a alrededor de 175 atmósferas; o a alrededor de 150 atmósferas.
Ejemplos no-limitantes de solventes de elusión útiles en la Etapa de Resultado incluyen: (a) (C?-C4)alquiles de cadena-lmeal o cadena-ramificada substituido con uno o más -OH, -OR!, -OC(?)R1; -halo, o -CN; (b) (C4-C10)hidrocarbonos alifáticos de cadena-lineal o cadena- ramificada; (c) (C5-C7)hicrocarbono cicloalifático opcionalmente substituido con uno o más -Ri; (d) (C4-C )éteres cíclicos opcionalmente substituido con uno o más -Ri; (e) hidrocarbonos aromáticos opcionalmente substituidos con uno o más -R, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3, o -0(C?-Cß)alquil; y (f) cualquier mezcla de los mismos; en donde Ri es un (C?-C4)alquil.
Ejemplos no-limitantes de (C?-C4)alquiles de cadena-lineal y cadena-ramificada substituido con uno o más -OH, -ORi, -OC(0)R?, -C(0)OR?, -halo, o -CN incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, clorometano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietilo, éter di-isopropilo, éter tert-butilo metilo, acetonitrilo, formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, y mezclas de los mismos.
Ejemplos no-limitantes de (C4-C?0)hidrocarbonos alifáticos de cadena-lineal y cadena-ramificada incluyen butano, pentano, hexano, heptano, isooctano, nonano, decano, y mezclas de los mismos.
Ejemplos no-limitantes de (C5-C7)hidrocarbonos cicloalifáticos opcionalmente substituidos con uno o más -Ri incluyen ciclopentano, ciciohexano, metilociclohexano, cicloheptano, y mezclas de los mismos.
Ejemplos no-limitantes de (C4-C7)éteres cíclicos opcionalmente substituido con uno o más -Ri incluyen tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, y mezclas de los mismos.
Ejemplos no-limitantes de hidrocarbonos aromáticos opcionalmente substituidos co uno o más -Ri, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3 -0(C C6)álquil incluyen tolueno, xileno, clorobenzeno, benzotrifluoruro, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el solvente de elusión puede comprender una mezcla de un hidrocarbono alifático y un alcohol. En una modalidad, el solvente de elusión puede comprender una mezcla de n-heptano e iso-propanol. En una modalidad específica, el solvente orgánico comprende una mezcla 95 : 5 (v/v) de n-heptano:2-propanol.
Eluyentes que contienen trans-(-)-?9-THC y que estén substancialmente libres de otros canabinoides pueden combinarse. En una modalidad, los eluyentes pueden comprender al menos un 98% en peso, al menos un 99% en peso, al menos un 99,5% en peso, o al menos un 99,9% en peso de trans-(-)-?9-THC, basado en la cantidad total de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC, en los eluyentes combinados.
Similarmente, eluyentes que contienen trans-(+)-?9-THC y que estén substancialmente libres de otros canabinoides pueden combinarse. En una modalidad, los eluyentes pueden comprender al menos un 98% en peso, al menos un 99% en peso, al menos un 99,5% en peso, o al menos un 99,9% en peso de trans-(+)-?9-THC, basado en la cantidad total de trans-(+)-?9-THC y trans-(-)-?9-THC en los eluyentes combinados.
Opcionalmente, los eluyentes que comprenden un primer solvente y trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC, pueden ser separados de los volátiles para proporcionar cada enantiómero como un aceite. Métodos para separar el trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC de los componentes volátiles incluyen, por ejemplo, destilación bajo presión atmosférica o presión reducida. Por ejemplo, el trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-?9-THC puede, si se desea, ser destilado por destilación fraccional para proporcionar un destilado trans-(-)-?9-THC o trans-(+)-? -THC (ver Patente de los Estados Unidos de América No. 4.381.399 de Olsen et al).
Como se indica anteriormente, trans-(+)-?9-THC, conjuntamente con trans-(-)-? -THC, pueden ser útiles para preparar trans-(±)-?9-THC cristalino, en donde las composiciones trans-(-)-?9-THC y/o trans-(+)-?9-THC pueden prepararse por los métodos antes descritos.
Formulación de tra¡ms-(±)-?9-T]__C Cristalino Como se indica anteriormente, el trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol puro es un material viscoso espeso difícil de formular. Más aún, debido a que trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol es sensible al oxígeno y luz, composiciones que comprenden trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol descritos en el arte son inherentemente inestables; generalmente deben almacenarse a baja temperatura, protegidos de la luz y aire, y tienden a tener una vida útil relativamente corta. Estas propiedades de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol han esencialmente descartado la formulación de materiales de liberación-controlada prácticos que permitan liberación sostenida de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol. Por las mismas razones, no ha sido posible proporcionar formulaciones efectivas adecuadas para la administración por inhalación de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol .
Debido a la sensibilidad y/o inestabilidad de trans-(-)-?9 THC en presencia de luz, calor, oxígeno o combinación de los mismos, es necesario tomar precauciones para prevenir o minimizar la pérdida de material. En algunos casos, el no seguir estas precauciones puede llevar a la descomposición del material y en consecuencia de la formulación resultante.
En contraste, las composiciones de acuerdo a la presente invención, comprendiendo trans- (±)-?9 THC cristalino, preferentemente al menos un 95%, más preferentemente un 98%, aún más preferentemente un 99%, aún más preferentemente un 99,5% y de mayor preferencia un 99,9% en peso de trans-(±)-?9 THC, no denotan sensibilidad alguna a la luz, calor y en consecuencia no requieren de un cuidado especial. Las composiciones de acuerdo a la presente invención que comprenden trans-(±)-?9 THC son estables bajo condiciones ambientales durante semanas, preferentemente meses y aún más preferentemente por un año y más preferentemente de 1-3 años sin una descomposición substancial de la composición. Asimismo, dentro de los períodos mencionados de tiempo de semanas, preferentemente meses y aún más preferentemente un 1 año y aún más preferentemente de 1-3 años no se observa una pérdida de título. Además, en contraste a las composiciones trans-(-)-? THC, las composiciones de acuerdo a la presente invención no requieren de condiciones especial de almacenamiento.
Sin estar limitado a una teoría específica, se asume que las formas de dosis de acuerdo a la presente invención que comprenden trans-(±)-?9 THC en la pureza antes mencionada, exhiben una mayor vida útil.
En contraste, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención es un material sólido, cristalino, altamente purificado que será más estable que el enantiómero puro de trans-(-)-?9-THC. Por consiguiente, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención es susceptible a formulación de acuerdo a métodos descritos en el arte para utilizarse con ingredientes farmacéuticos activos sólidos, incluyendo aquellos descritos en el arte citados en la Sección 2 anterior. A continuación se describen ejemplos ilustrativos, no-limitantes de formulaciones que pueden prepararse utilizando el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención.
En una modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede ser granulado y/o micronizado para proporcionar polvos de corriente-libre, micropartículas y nanopartículas útiles para la formulación de composiciones farmacéuticas que puedan administrarse a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Microparticulados que comprenden trans-(±)-?9-THC cristalino son adecuados para ser incluidos en formas de dosis sólidas tales como tabletas, cápsulas, inhaladores de polvo seco y similares. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "partícula" es utilizado ampliamente para referirse a granulos, partículas y esferas con tamaños en el orden de micrones o en el orden de nanometros. Por consiguiente, a menos que el contexto indique lo contrario, los términos "partícula," "micropartícula," y "nanopartícula" se usan de forma intercambiable. Las partículas que comprenden trans-(±)-?9-THC cristalino pueden formarse en un rango de tamaño consistente con las propiedades previstas, por ejemplo, la razón de liberación del agente activo a partir de la forma de dosis farmacéutica siendo preparada. El trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede ser micronizado para producir partículas con un rango de tamaño de alrededor de 0,1 a alrededor de 10 micrones.
Por ejemplo, trans-(±)-? -THC cristalino de la presente invención puede ser micronizado en un molino adecuado, por ejemplo, un molino jet, para producir partículas en un rango de tamaño de alrededor de 10 micrones. En una propuesta, se puede micronizar trans-(±)-?9-THC cristalino en forma separada de los otros portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos en la formulación. En otra propuesta, uno o más de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos en la formulación pueden ser combinados con trans-(±)-?9-THC cristalino previo a la micronización. Tales portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en el arte. Estos incluyen desecantes, diluyentes, deslizantes, ligantes, colorantes, preservantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes de relleno, surfactantes, búferes y estabilizadores (ver, por ejemplo, Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000); Lieberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Liebeman et al, Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1-3, 1990)). La micronización de trans-(±)-?9-THC cristalino en presencia de uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables puede ser ventajoso en cuanto a que las partículas así producidas comprenden una distribución y contenido más uniforme del agente farmacéutico activo dentro de aquellas partículas. Se cree que tales partículas pueden proporcionar un perfil de liberación más consistente y una biodisponibilidad mejorada para la forma de dosis final al cual son incorporadas.
Por ejemplo, tal material particulado, por ejemplo, granulos, micropartículas o nanopartículas que comprenden trans-(±)-? -THC cristalino de la presente invención puede ser comprimido para formar tabletas o distribuido en cápsulas para administración.
Donde sea apropiado, el polvo micronizado que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino puede ser adicionalmente procesado para mejorar las propiedades de flujo del material de acuerdo a la vía de administración, por ejemplo, al utilizar un inhalador para polvo seco. Propuestas específicas para la formación de micropartículas y nanopartículas que comprenden un ingrediente farmacéutico activo son conocidas en el arte e incluyen secado por pulverización, molienda, picado de energía fluida, microfluidización (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.555.139 B2), liofilización, y extrusión por fusión (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.706.281 Bl).
La microfluidización se puede utilizar, por ejemplo, para producir partículas que comprenden trans-(±)-?9-THC cristalino, cuyas partículas pueden exhibir razones de disolución controlada y propiedades de liberación de droga más consistentes. Composiciones que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino pueden procesarse en un microfluidizador en donde fuerzas de corte reducen el tamaño de la partícula. Más aún, el producto puede ser reciclado dentro del microfluidizador para obtener partículas más pequeñas (ver Patente de los Estados Unidos de América No. 6.555.139 B2). En ciertas modalidades, tales partículas pueden tener un tamaño de distribución substancial que generalmente cae dentro del rango de tamaño desde alrededor de 1 micrón a alrededor de 30 micrones, desde alrededor de 1 micrón a alrededor de 20 micrones, desde alrededor de 1 micrón a alrededor de 10 micrones, o desde alrededor de 1 micrón a alrededor de 5 micrones.
Otros métodos para la producción de pequeñas partículas dentro de un rango de tamaño definido pueden basarse en el uso de fluidos supercríticos. Por ejemplo, trans-(±)-?9-THC cristalino puede primero ser solubilizado en un C0 supercrítico y después pulverizado a través de una boquilla a un medio gaseoso de baja-presión. La expansión de la solución a medida que pasa a través de la boquilla causa una reducción en la densidad del C02, llevando a la recristalización del sólido en la forma de partículas finas. En una propuesta diferente, se puede disolver trans-(±)-?9-THC cristalino en un solvente (tal como etanol o hexano) para proporcionar una solución la cual es entonces introducida al fluido supercrítico utilizando la boquilla. Al disolverse el solvente en el fluido supercrítico, se espera que trans-(±)-?9-THC cristalino sea precipitado hacia afuera en la forma de partículas muy pequeñas., por ejemplo, nano-partículas (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.620.351 B2).
En una modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede formularse para administración oral. En un aspecto de esta modalidad, la presente invención proporciona una formulación oral de trans-(±)-?9-THC cristalino, de liberación-inmediata. En otro aspecto de esta modalidad, la presente invención proporciona una formulación oral de trans-(±)-?9-THC cristalino de liberación-controlada, apta para administración una vez al día o dos veces al día. En una modalidad, la formulación oral de trans-(±)-?9-THC cristalino de liberación controlada, proporciona un efecto terapéutico de pronto comienzo y, luego de alcanzar una concentración máxima durante el intervalo de dosis, proporciona un perfil de plasma relativamente plano. Esto es, el nivel de plasma del ingrediente farmacéutico activo en base a canabinoide proporciona una razón C24 ICmax de alrededor de 0,55 a alrededor de 1,0, y proporciona un alivio efectivo al paciente. En ciertas modalidades, la forma de dosis proporciona una razón 24 ICmax desde alrededor de 0,55 a alrededor de 1,0; o desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,85; o desde alrededor de 0,55 a 0,75; o desde alrededor de 0,60 a alrededor de 0,70.
En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de liberación-controlada de la presente invención puede comprender una matriz que incluye material de liberación-sostenida y trans-(±)-?9-THC cristalino. En ciertas modalidades, la matriz puede ser comprimida a una tableta y puede, opcionalmente, ser sobrerecubierta con un recubierto que, además del material de liberación sostenida de la matriz, puede controlar la liberación de trans-(±)-?9-THC cristalino de la formulación, de manera que los niveles de sangre de API Se mantengan dentro del rango terapéutico durante un período prolongado de tiempo. Ese rango terapéutico es, preferentemente, bajo aquél requerido para inducir efectos psicotrópicos.
En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de liberación-controlada de la presente invención puede ser una forma de dosis osmótica que comprende ün centro con capa única o bicapa que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino; un polímero expandible; una membrana semipermeable rodeando el centro; y un paso dispuesto en la membrana semi-permeable para la liberación sostenida de trans-(±)-?9-THC cristalino, de manera que niveles de sangre de API puedan mantenerse dentro de un rango terapéutico durante un período prolongado de tiempo al administrase a un paciente. Las formas de dosis de liberación-controlada de la presente invención pueden ser "canabinoide-dosificada." Por ejemplo, es posible que la forma de dosis oral de liberación-controlada pueda dosificarse en dosis diarias substancialmente inferiores en comparación a productos de liberación-inmediata convencionales, sin diferencia alguna en eficacia terapéutica. En dosis diarias comparables, una mayor eficacia puede resultar del el uso de la forma de dosis oral de liberación-controlada de la presente invención en comparación a productos de liberación-inmediata convencionales.
Se pueden proporcionar formulaciones de liberación-controlada de trans-(±)-? -THC cristalino adaptando cualquiera de una de las amplias variedades de formulaciones de liberación- controlada conocidas en el arte en razón de la presente descripción. Por ejemplo, los materiales y métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos de América No. 4.861.598, Patente de los Estados Unidos de América No. 4.970.075, Patente de los Estados Unidos de América No. 5.958.452, y Patente de los Estados Unidos de América No. 5.96*5.161 (cada una de las cuales se encuentra incorporada en este documento por referencia) pueden adaptarse para preparar formas de dosis útiles de acuerdo a la presente invención.
Formas de dosis de la presente invención pueden además incluir uno o más (o segundos) ingredientes farmacéuticos activos adicionales que pueden o no actuar sinergísticamente con el canabinoide API de la presente invención. De encontrarse presente, el API adicional puede incluirse en forma de liberación-controlada o en forma de liberación-inmediata. El API adicional puede ser un opioide agonista, un analgésico no-opioide, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un agente antimigraña, un inhibidor Cox-II, un bloqueador ß-adfenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agente anticancerígeno, un agente para tratar trastornos adictivos, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar un ataque, un agente para tratar un infarto, un agente para tratar una condición de prurito, un agente para tratar psicosis, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar disquinesia, o un agente para tratar depresión, o una mezcla de los mismos.
En una modalidad no-limitante, el API adicional es un compuesto opioide. Ejemplos de opioides agonistas útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetomebidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidino, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el opioide agonista es seleccionado a partir de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de analgésicos no-opioides útiles incluye agentes anti-inflamatorios no- esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaproféhico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de otros analgésicos no-opioides adecuados inlcuye las siguientes clases químicas de drogas antiinflamatorias no esteroidales analgésicas, antipiréticas, no limitantes: derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados para aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos acéticos indol e inden, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos acéticos heteroaril, incluyendo tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de NSATDs, ver Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment ofGout, in Goodman & Gilmañ's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. RuddOn eds., 9th ed 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inßammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) los cuales se encuentran íntegramente incorporados en ente documento por referencia. Inhibidores adecuados Cox-II e inhibidores 5-lipoxigenasa, como también combinación de los mismos, se describen en la Patente de los Estados Unidos de América No. 6.136.839, la cual se encuentra íntegramente incorporada en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox II útiles incluye, pero no está limitado a, rofecoxib y celecoxib.
En otro aspecto no-limitante de esta modalidad, la co-administración de trans-(±)-?9-THC cristalino de la invención y API adicional aumentan la potencia antinociceptiva de ya sea el trans-(±)-?9-THC cristalino de la invención o del API adicional. Por consiguiente, se puede obtener una analgesia equivalente utilizando una dosis más baja de cualquiera o ambos componentes, al administrarse en combinación.
En una modalidad en particular, una forma de dosis o formulación de la presente invención comprende el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención y el API adicional. En un aspecto de esta modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino y el API adicional se combinan en una formulación adaptada para, por ejemplo, administración parenteral, transdermal, o transmucosa, y la cual puede ser una formulación de liberación-controlada. En un aspecto adicional, la formulación está contenida dispuesta dentro de un parche adaptado para entrega transdermal del trans-(±)-?9-THC cristalino y el API adicional. En aún otro aspecto adicional de esta modalidad, la formulación comprende una solución acuosa preparada con el trans-(±)- ?9-THC cristalino de la presente invención y el API adicional. Formulaciones y métodos, incluyendo formulaciones de liberación-controlada y métodos, adecuados para la administración de una combinación de trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención y el API adicional se describen en este documento.
En una cierta modalidad, el API canabinoide de la presente invención puede combinarse con un antagonista selectivo del receptor CBl a fin de proporcionar efectos farmacológicos y/o terapéuticos substancialmente CB2-específicos a un paciente al cual se le administra la combinación. Similarmente, en otras modalidades, el API canabinoide de la presente invención puede combinarse con un antagonista selectivo del receptor CB2 a fin de proporcionar efectos farmacológicos y/o terapéuticos substancialmente CBl -específico a un paciente al cual se le administra la combinación. Ejemplos ilustrativos, no-limitantes de antagonistas selectivos de receptores canabinoides incluye el receptor antagonista de CBl, SR 141716 A (ver, por ejemplo, Shire et al (1996) J. Biol. Chem. 271(12): 6941-46), y el receptor antagonista de CB2, SR 144528 (ver, por ejemplo, Shire et al. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 644-50).
Una forma de dosis de liberación-controlada que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino puede comprender un material de liberación-controlada incoforado en la matriz junto con trans-(±)-?9-THC cristalino. Alternativamente o adicionalmente, el material de liberación controlada puede aplicarse como un recubrimiento sobre un centro de substrato que comprende el API (en donde el término "substrato" abarca microgránulos, pelets, partículas, tabletas, centro de tabletas, y similares). El material de liberación-controlada pude ser hidrofóbico o hidrofílico según lo apropiado.
Una forma de dosis oral de acuerdo a la presente invención puede ser proporcionada como, por ejemplo, granulos, micropartículas, nanopartículas u otras formulaciones multiparticuladas conocidas en el arte. Una cantidad de multiparticulados efectiva para proporcionar la dosis deseada de trans-(±)-?9-THC cristalino a lo largo del tiempo puede disponerse dentro de una cápsula, o puede incoforarse en cualquier otra forma sólida oral adecuada tal como, por ejemplo, comprimida en una tableta. Una forma de dosis oral de acuerdo a la presente invención puede prepararse como un centro de tableta recubierta con un recubierto de liberación-controlada, o como una tableta que comprendiendo una matriz de trans-(±)-?9-THC cristalino y material de liberación-controlada, y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente-deseables (por ejemplo, diluyentes, ligantes, colorantes, lubricantes, etc.). Una forma de dosis de liberación-controlada de la presente invención puede ser alternativamente preparada como una formulación microgranulada o como una formulación de dosis osmótica.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación de liberación-controlada puede lograrse por el uso de un matriz (por ejemplo, una tableta matriz) que incluye un aspecto de liberación-controlada. La matriz puede ser un material de liberación-controlada hidrofílico o hidrofóbico. La matriz puede incluir un ligante. En tal modalidad, el ligantes puede contribuir al aspecto de liberación-controlada de la matriz. La matriz también puede comprender uno o más diluyentés, lubricantes, ayudantes de granulación, colorantes, savorizantes, deslizantes, o mezclas de los mismos, los cuales son convencionales en el arte farmacéutico.
Opcionalmente, la matriz, multiparticulados o tableta dé liberación-controlada, puede ser recubierta, o la cápsula de gelatina que comprende las partículas que contienen API pueden ser adicionalmente recubiertas con un recubierto de liberación-controlada. Tales recubiertos incluyen una cantidad suficiente de un material de liberación-controlada hidrofóbico o hidrofílica para obtener un nivel de aumento de peso desde alrededor de un 2 a alrededor de un 25 por ciento, aunque la sobrecubierta puede ser mayor dependiendo en la razón de liberación deseada.
Formulaciones de liberación-controlada de la presente invención preferentemente liberan lentamente el API al ingerirse y ser expuesto a fluidos gástricos y luego a fluidos intestinales. El perfil de liberación-controlada de una formulación de la presente invención puede alterarse utilizando metodologías estándar conocidas en el arte.
Como se señala anteriormente, formas de dosis de liberación-controlada de acuerdo a la presente invención pueden prepararse como formulaciones de dosis osmóticas. Tal forma de dosis osmótica puede incluir un centro bicapa que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino y una capa de entrega o empuje, en donde el centro bicapa está rodeado por un muro semipermeable y opcionalmente disponer de al menos una vía de paso en el mismo. En ciertas modalidades, el centro bicapa puede comprender una capa y una capa de empuje de trans-(±)-?9-THC cristalino. En ciertas modalidades, la capa de droga puede comprender al menos un polímero hidrogel. En ciertas modalidades de la presente invención, la capa de entrega o empuje puede comprender un osmopolímero, que conduce el trans-(±)-?9-THC cristalino de la forma de dosis osmótica. La capa de empuje también puede incluir uno o más compuestos osmóticamente efectivos referidos como osmoagentes o solutos osmóticamente-efectivos. Tales compuestos absorben un fluido medioambiental, por ejemplo, del tracto gastrointestinal a la forma de dosis y contribuyen a la entrega cinética de la capa de desplazamiento.
Formas de dosis de la presente invención pueden ser opcionalmente recubiertas con un recubrimiento o más adecuado para la regulación de liberación o para la protección de la formulación. En una modalidad, un recubrimiento puede ser proporcionado para permitir la liberación ya sea pH-dependiente o pH-independiente. En modalidades de la presente invención en donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material de liberación-controlada hidrofóbico, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante en la dispersión acuosa del material hidrofóbico mejorará aún más las propiedades físicas del recubrimiento de liberación-controlada.
Ejemplos no-limitantes de materiales, ligantes, diluyentes, ayudantes de granulación, colorantes, deslizantes, materiales de recubrimiento de liberación-controlada, formulaciones de microgránulos recubiertos de liberación-controlada, dosis osmóticas de liberación-controlada, osmopolímeros, compuestos osmóticamente activos y plastificantes se proporcionan en la Patente de los Estados Unidos de América No. 6.733.783 Bl (la cual se encuentra íntegramente incoforada en este documento por referencia). Adicionalmente, ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular formas de dosis de la presente invención se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incoforado en este documento por referencia.
Si bien los compuestos farmacológicamente-activos son frecuentemente administrados vía oral, la administración oral de API canabinoides de la presente invención podría estar contraindicada en algunas instancias tales como, por ejemplo, para pacientes que ya sufren de nausea y/o vómitos. Adicionalmente, se espera que el comienzo de la actividad farmacológica sea menos rápido con un compuesto administrado oralmente debido a un primer metabolismo en el hígado. Por consiguiente, en otra modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede ser administrado por inhalación, utilizando por ejemplo, preferentemente un dispositivo mecánico tal como inhalador de polvo, un inhalador de dosis-unitaria, un inhalador de dosis-medida, o nebulizador, o una bomba de pulverización. En un aspecto de esta modalidad, trans-(±)-?9-THC cristalino puede ser disuelto en un solvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, etanol) y administrado a un paciente utilizando un dispositivo de inhalación tal como el descrito en la Patente de los Estados Unidos de América No. 5.497.944. En ciertas modalidades, el trans-(±)-?9-THC cristalino es mezclado con un solvente farmacéuticamente aceptable al momento que el API de la presente invención es administrado a un paciente.
En otro aspecto de esta modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede formularse con un polvo para la administración por inhalación. Sistemas de entrega por inhalación que pueden utilizarse para administración pulmonar del API canabinoide de la presente invención en forma de polvo, incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos de América No. 6.814.072, la que describe un a inhalador de dosis-medida capaz de entregar una cantidad pre-determinada de una formulación farmacéutica en polvo que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino en razón de la presente descripción; Patente de los Estados Unidos de América No. 6.642.275 B2, la cual describe un números de tales dispositivos adecuados para la administración de formulaciones farmacéuticas en polvo; y Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2004/0069798, la cual está dirigida hacia un dispositivo dispensador controlado en forma remota que comprende un mecanismo de seguro diseñado para la administración de substancias controladas.
En otra modalidad, granulos, partículas, micropartículas o nanopartículas que comprenden el API de la presente invención pueden utilizarse para preparar una suspensión, emulsión, o gel para administración transmucosa. Tales formulaciones farmacéuticas pueden ser ventajosas debido a que el trans-(±)-?9-THC cristalino administrado por esta vía puede evitar un primer metabolismo en el hígado. En un aspecto específico de esta modalidad, las partículas que contienen trans-(±)-?9-THC cristalino pueden combinarse con un material apropiado, por ejemplo, un hidrogel, que pueda formar una emulsión capaz de adherirse a la superficie mucosa. En aspectos específicos no-limitantes de esta modalidad, la composición farmacéutica puede formarse como un gel sólido y formado por ejemplo, como una pastilla, una tableta comprimida, una tableta, una cápsula, o incoforado a una pulverización de gel que, al entrar en contacto con la mucosa, puede formar una emulsión que se adherirá al tejido, (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.642.275 B2 para formulaciones farmacéuticas adicionales que pueden ser adaptadas para la administración transmucosa de trans-(±)-?9-THC) cristalino. En otros aspectos no-limitantes de esta modalidad, tales como, por ejemplo, aquellos en que la formulación farmacéutica final se prepara al tiempo en que deba administrase al paciente, formulaciones farmacéuticas que contienen trans-(±)-?9-THC cristalino útiles para la administración transmucosa del agente activo pueden además comprender un solvente (por ejemplo, un alcohol d a C4 tal como etanol), y un co- solvente que actúa como un aumentador de solubilidad (por ejemplo, glicol propileno o glicerol).
En aún otra modalidad, el trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención puede formularse para proporcionar una composición útil para administración transdermal. Una "forma de dosis transdermal" de la presente invención abarca cualquier dispositivo que, al contactarse con la piel de un paciente pueda entregar una cantidad efectiva del API a través de la piel del paciente. En un aspecto específico, no-limitante, de esta modalidad, la forma de dosis transdermal puede ser un sistema de conducción de difusión transdermal (Por ejemplo, en la forma de un parche) que comprenda un sistema matriz adhesivo-con-droga. Otras formas de dosis transdermales pueden incluir, pero no están limitadas a, gels tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosas, y sistemas de entrega iontoforética (difusión-eléctrica) (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 4.626.539 de Aungst et al; Patente de los Estados Unidos de América No. 4.806.341 de Chien et al; Patente de los Estados Unidos de América No. 5.069.909; y Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2004/0126323).
Composiciones comprendiendo trans-(±)-?9-THC cristalino como el API que pueden formularse para uso en administración transdermal pueden además comprender un aumentador de penetración o más. Los aumentadores de penetración tienen el propósito de facilitar la transferencia del API a través de la piel y hacia el sistema circulatorio del paciente. Ejemplos no-limitantes de tales aumentadores de penetración se describen en la Patente de los Estados Unidos de América No. 4.783.450, Patente de los Estados Unidos de América No: 3.989.816, Patente de los Estados Unidos de América No. 4.316.893, Patente de los Estados Unidos de América No. 4.405.616, Patente de los Estados Unidos de América No. 4.557.934, y Patente de los Estados Unidos de América No. 4.568.343, cada uno de los cuales sé encuentra incoforado en este documento por referencia. Otros aumentadores de penetración que pueden ser útiles en esta modalidad se describen en: Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995).
Sin haber probado, se asume que las formulaciones descritas en US 6.713.048, US 6.509005, US 6.995.187, US 6.943.266, US 6.900.236, US 6.939.977, US 6.132.762, US 6.903.137, US 6.864.291, US 6.355.650, US 6.162.829, US 5.932.557, y US 5.338.753, que se incluyen en íntegramente en este documento, como también otros descritos en el arte, son formulaciones adecuadas par alas composiciones de acuerdo a la presente invención.
Administración Terapéutica/Profiláctica de Composiciones que Comprenden trans-(±)-?9-THC - Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden trans-(±)-?9-THC cristalino son útiles para tratar o prevenir las mismas enfermedades, dolencias, trastornos o síntomas (eso es, las "Condiciones") para las cuales se sabe que trans-(-)-?9-THC es útil, o para cualquier Condición para el cual trans-(-)-?9-THC sea útil a futuro en el tratamiento o prevención. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir vómitos, pérdida de peso, pérdida de apetito, esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, o parálisis tales como parálisis cerebral.
En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir dolor.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir vómitos, por ejemplo, como resultado de quimioterapia contra el cáncer.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse parar tratar o prevenir la pérdida de apetito.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir la pérdida de peso, por ejemplo, como resultado de infección sintomática de VIH incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejos relacionados a SIDA (ARC).
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir una Condición seleccionada del grupo consistente de glaucoma, neuralgia, dolor somático, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de parto, inflamación, espasticidad muscular (tal como la asociada con una lesión a la médula espinal o esclerosis múltiple), trastornos de movimiento (tal como las asociadas con distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, o síndrome de Tourette), migraña, epilepsia, y enfermedad de Alzheimer.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir una Condición asociada con trauma neurológico o infarto.
En otra modalidad, una composición de la presente invención puede además demostrar actividad beneficial en uno o más subtipos de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Por consiguiente, una composición de la presente invención puede ser útil para tratar o prevenir una o más indicaciones NMD A-asociadas al administrarse en niveles terapéuticamente efectivos. Más específicamente, una composición de la presente invención puede ser útil para tratar o prevenir una pérdida neuronal, una enfermedad neurodegenerativa, o puede ser útil como un anticonvulsionante o para inducir anestesia, o para tratar epilepsia o psicosis. Enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse con una composición de la presente invención puede incluir aquellas seleccionadas del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, esclerosis amiotrópica lateral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Una composición de la presente invención también puede ser particularmente útil en el tratamiento y prevención de pérdida neuronal asociada con apoplejías múltiples que producen demencia. Una vez que se diagnostica a un paciente de haber sufrido una apoplejía, se puede administrar una composición de la presente invención para aminorar la isquemia inmediata y prevenir daño neurológico adicional que puede producirse efecto de apoplejías recurrentes. Además, una composición de la presente invención puede ser particularmente útil para tratar o prevenir una o más consecuencias neurológicas producto de una cirugía, tal como bypass coronario, o cirugía endarterectomía de carótida.
En una modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir ateroesclerosis o una Condición asociada con ateroesclerosis.
La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir cualquier de las Condiciones antes mencionadas, comprendiendo administrar a un paciente, en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención. En ciertas modalidades, el trans-(±)-?9-THC cristalino presente en la composición farmacéutica comprende al menos un 95,0% en peso, al menos un 98,0% en peso, al menos un 99% en peso, al menos un 99,5%, o al menos un 99,9% en peso de trans-(±)-?9-THC cristalino basado en la cantidad total de canabinoides en la composición. En ciertos aspectos de estas modalidades, la composición trans-(±)-?9-THC cristalino comprende menos de un 0,05% de ?9-THC ácido carboxílico.
La presente invención también proporciona un método para administrar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol a un paciente que necesite del mismo, lo que comprende mezclar una cantidad efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición, y administrar la composición a un paciente. En un aspecto de esta modalidad, la composición se encuentra en la forma de una solución, emulsión, gel o suspensión. En otro aspecto de esta modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un solvente y la composición es una solución. En un aspecto adicional de esta modalidad, la etapa de mezcla se lleva a cabo por el paciente o por el médico tratante. En ciertas modalidades, el paso de administración se lleva a cabo inmediatamente después de mezclar el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol y un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición.
El término "farmacéuticamente aceptable" en cuanto se refiere a un portador o excipiente, significa que el portador o excipiente ha sido aprobado por una agencia reguladora de una gobierno Federal o estatal o incluido en la farmacopea de los Estados Unidos de América u otra farmacopea generalrnente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
El término "portador" (utilizado de forma intercambiable con "excipiente") se refiere a uno o más componentes seleccionados de diluyentes, vehículos, ligantes, rellenos, ayudantes de compresión, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, endulzantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, preservantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, formadores de película y recubiertos con los cuales el trans-(±)-?9-THC cristalino deba combinarse y administrarse a un sujeto. Tales portadores farmacéuticamente-aceptables pueden ser componentes sólidos o secos. Alternativamente, tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua o aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní/cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares en donde el API canabinoide de la presente invención pueda suspenderse. El portador farmacéutico puede ser, por ejemplo, seleccionado de salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, keratina, sílice coloidal, urea, y similares. Asimismo, se puede utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Si se desea, las presentes composiciones también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o agentes emulsionantes, agentes búferes de pH, anti-oxidantes u otros estabilizadores, etc. Al administrarse a un paciente, la composición farmacéutica es preferentemente estéril.
La presente composición puede tomar la forma de una suspensión, tableta, pildora, pelete, supositorio o cápsula, (por ejemplo, una cápsula comprendiendo un polvo, micropartículas o nanopartículas) comprendiendo el API de la presente invención o cualquier otra forma adecuada para uso. Cualquiera de las presentes composiciones puede administrarse como una formulación de liberación-controlada. En otras modalidades específicas, no-limitantes de la presente invención en donde la composición en su forma final puede prepararse al momento de administrarse a un paciente y preferentemente tomar la forma de una solución, emulsión, aerosol, pulverización, o cápsula rellena de líquido.
La composición que contiene API de la presente invención puede administrarse sistémica o localmente por cualquier vía conveniente. Métodos de administración incluyen pero no están limitados a administración pulmonar, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, oral, sublingual, intranasal, intratecal, epidural, intracerebral, intravaginal, transdermal, tópica (por ejemplo, a las orejas, nariz, ojos o piel), transmücosa, o rectal. Un modo de administración es la administración oral. Otro modo de administración es la administración pulmonar (por ejemplo, por inhalación). Otro modo de administración es la administración transmucosa, por ejemplo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.). Otro modo de administración es por infusión o inyección bolus. Se conocen varios sistemas de entrega, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y cualquiera de estos puede utilizarse para administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Otros modos de administración útiles pueden dejar a discreción del facultativo.
Al utilizarse para entrega oral, la composición canabinoide que contienen API de la presente invención puede presentarse en la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales tales como, por ejemplo, agentes endulzantes (tales como fructosa, aspartame o sacarina); agentes saborizantes (tales como menta, aceite de gaulteria o cereza); agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Más aún, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una acción sostenida durante un período de tiempo extendido. Membranas selectivamente-permeables rodeando un compuesto conducido osmóticamente activo también son útiles para composiciones farmacéuticas de administración oral. En estas últimas plataformas, fluidos del medioambiente rodeando la cápsula son imbuidos por el compuesto conductor, el cual se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una apertura. Estas plataformas de entrega pueden proporcionar un perfil de entrega esencialmente de orden cero como opuesto de los perfiles espigados de formulaciones de liberación inmediata. Un material tiempo-retardante tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también puede utilizarse. Composiciones orales pueden incluir portadores estándares tales como, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa o carbonato de magnesio. Tales portadores son preferentemente de un grado farmacéutico.
Cuando se adaptan para entrega parenteral, las composiciones que contienen API de la presente invención pueden formularse de acuerdo con procedimientos de rutina para administración a pacientes humanos. Preferentemente, una composición farmacéutica para administración parenteral se formula como una solución o suspensión en un búfer acuoso isotónico estéril, opcionalmente con un agente solubilizante. En un aspecto específico, no-limitante de la presente modalidad, la preparación de la forma final de la composición farmacéutica para administración parenteral se lleva a cabo al momento en que debe administrarse. Composiciones para administración parenteral pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaina para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes se proporcionan ya sea en forma separada o mezclados en formas de dosis unitarias tal como, por ejemplo, un polvo seco liofilizado o como un concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente-sellado, tal como una ampolla o sáchete indicando la cantidad de ingrediente activo canabinoide de la presente invención. En donde la composición farmacéutica deba administrarse por infusión, ésta puede dispensarse con una botella de infusión conteniendo agua o salina estéril de grado farmacéutico, opcionalmente con un agente solubilizante. En donde la composición farmacéutica se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o salina a fin de que los ingredientes puedan mezclarse antes de administrarse.
En una modalidad, la composición que contiene API de la presente invención es formada como una tableta.
En otra modalidad, la composición que contiene API de la presente invención está encapsulada. En una modalidad, la composición encapsulada que contiene API además comprende aceite de sésamo (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.703.418 B2).
La cantidad de composición que contiene API efectiva en el tratamiento o prevención de una Condición puede determinarse por medio de técnicas clínicas estándares. Asimismo, se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar cantidades de dosis óptimas. La dosis precisa a emplearse generalmente dependerá en la vía de administración y la seriedad de la Condición, y generalmente puede decidirse de acuerdo al juicio del facultativo y/o la circunstancia de cada paciente, particularmente en razón de pruebas clínicas publicadas. Cuando una formulación de liberación-inmediata de la composición que contiene API se administra oralmente, la cantidad de dosis efectiva oscila desde alrededor de 0,01 mg/kg en peso coforal a alrededor de 0,8 mg/kg en peso coforal alrededor de cada 4 horas, aunque típicamente se prefiere alrededor de 0,2 mg/kg en peso coforal o menos alrededor de cada 4 horas. Cuando la composición que contiene API deba administrarse por ejemplo, solo una vez cada 8 horas, cada 12 horas, o cada 24 horas, la cantidad de dosis efectiva puede ser desde alrededor de 0,01 mg/kg en peso coforal a alrededor de 0,8 mg/kg en peso coforal, preferentemente desde alrededor de 0,02 mg/kg en peso coforal a alrededor de 0,2 mg/kg en peso coforal, o más preferentemente desde alrededor de 0,02 mg/kg en peso coforal a alrededor de 0, 150 mg/kg en peso coforal.
En otras modalidades la forma de dosis, la cual puede ser una forma de dosis oral, puede comprender una cantidad de trans-(±)-?9-THC cristalino desde alrededor de 1 mg a alrededor de 200 mg, o preferentemente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, o más preferentemente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 80 mg, o aún más preferentemente desde alrededor de 5 mg a alrededor de 20 mg. En otras modalidades, la forma de dosis oral puede comprender alrededor de 2 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 100 mg, o alrededor de 200 mg del API de la presente invención.
En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva se administra cada 24 horas hasta que la Condición se encuentra satisfactoriamente aminorada. En otras modalidades, una cantidad de dosis efectiva se administra cada 12 horas, o alrededor de cada 8 horas, o alrededor de cada 6 horas, o alrededor de cada 4 horas, hasta que la Condición se encuentra satisfactoriamente aminorada.
En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir la composición farmacéutica directamente al sistema nervioso central por una vía adecuada, tal como administración intraventricular o intratecal. La administración intraventricular puede facilitarse, por ejemplo, por un catéter intraventricular adjuntado a una reserva, tal como una reserva Ommaya.
Se puede utilizar administración pulmonar, por ejemplo, utilizando un inhalador o nebulizador en donde le API de la presente invención se formula con un agente aerolizante, o con fluorocarbono o un surfactante pulmonar sintético.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica de la presente invención puede formularse como un supositorio, con ligantes tradicionales y portadores tales como triglicéridos.
En otra modalidad, la composición API de la presente invención puede entregarse en una vesicular, tal como liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; see generally ibid.).
En aún ofra modalidad, la composición que contiene API puede entregarse por medio de un sistema de liberación-controlada. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwaid et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos apropiados (ver Medical Applications of Controlled Rel ase, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); see also Levy et al, Science 228: 190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al, J. Neurosurg. 71.: 105 (1989)). En otra modalidad, un sistema de liberación-controlada que comprende la composición que comprende API pude colocarse en proximidad al tejido objeto, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica. (ver, e.g., Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación-controlada, tales como los discutidos en la publicación de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)), pueden utilizarse.
La presente invención también proporcionar paquetes o kits farmacéuticos que comprenden un contenedor o más rellenos con composición que comprende trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención. Opcionalmente, asociado con tal contenedor(es) puede haber un aviso en la forma prescribida por una agencia gubernamental regulando la manufacturación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia para la manufacturación, uso o venta para administración humana del API de aquella formulación en particular.
Los siguientes ejemplos fueron formulados para asistir en el entendimiento de la invención y no limitan la invención aquí descrita y reivindicada. Tales variaciones de la invención, incluyendo la substitución de todos los equivalentes ahora conocidos y posteriormente desarrollados, los que estarína dentro del ámbito de aquellas personas versadas en el arte, y cambios en formulaciones o cambios menores en el diseño experimental, se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Ejemplos A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones pueden llevarse a cabo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
A menos que se indique lo contrario, la frase "agua fría," "hexano frío," o "heptano frío" significa agua, hexano o heptano, respectivamente, a una temperatura desde alrededor de 0° a alrededor de 5°C.
Reactivos y Solventes: A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos y solventes pueden adquirirse en Aldrich Chemical Company y pueden utilizarse in purificación adicional.
Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento: Cromatografía liquida de alto rendimiento (HPLC) puede efectuarse bajo las siguientes condiciones, y la pureza de los eluyentes de las muestras puede calcularse de los porcentajes de área resultantes.
Se puede llevar a cabo HPLC estándar utilizando una columna fase estacionaria 3 µm C) - (150 x 4,6 mm); una fase móvil de la siguiente composición: THF (71%), MeOH (24%) y agua (5%) durante 25 min, gradiente para THF (71%), MeOH (5%) y agua (24%) en 10 min, y THF (71%), MeOH (24%) y agua (5%) durante 10 min; una razón de flujo de 1 mL/min; y un detector UV a 228 nm.
Se puede llevar a cabo HPLC quiral 1 utilizando una columna Chiralpak AD 250 x 4.6 mm 20 µm; una fase móvil de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)); una razón de flujo de 1 mL/min; y un detector UV a 228 nm. La concentración de la muestra puede ser de alrededor de 1 mg por 1 mL de heptano.
El método HPLC quiral 2 se puede llevar a cabo utilizando una columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm (Diacel) 5 µm; una fase móvil de hexano:etanol (95:5 (v:v)) para CBD y hexano ¡isopropanol (90:10 (v:v)) para ?9-THC; una razón de flujo de 1 mL/min; y un detector UV a 228 nm. La concentración de la muestra puede ser de alrededor de 1 mg por 1 mL de hexano.
Cromatografía a gas: La cromatografía a gas (GC) se puede llevar a cabo bajo las siguientes condiciones, y la pureza de los eluyentes puede calcularse a partir de los porcentajes de área resultantes.
GC estándar se puede llevar a cabo utilizando una columna capilar HP-5 (largo - 30 m, ID - 0,25 mm); una fase estacionaria de un f 5% difenilo/95% dimetil-polisiloxano (película de 0,25 µm); una temperatura de inyección de 230°C; un detector/temperatura (FID) de 270°C; y un programa de temperatura de horno utilizando una constante a 100°C durante 3 min, aumentando a 240°C en 10°C por minuto, manteniendo a 240°C durante 10 min, aumentando a 270°C por min, y manteniendo a 270°C durante 10 min. La concentración de la muestra GC puede ser alrededor de 1 mg por.l mL de EtOH.
GC quiral se puede llevar a cabo de manera similar a la descrita más arriba para GC estándar, excepto que se utiliza una columna Alpha-DEX-120, 30 m x 0,25 mm; la temperatura de inyección es 250°C; y la temperatura del horno es 90°C (isotermal).
Patrones de difracción por rayos-x en polvo: el análisis de difracción por rayos-x en polvo se llevó a cabo utilizando métodos conocidos utilizando un sistema de difracción por rayos-x en polvo PANALYTICAL (Philips) X'Pert Pro MPD (radiación CuKa, goniómetro PW3050/60, detector proporcional PW3011/20). Se puede utilizar el esquema Bragg-Brentano para enfoque de rayo.
Espectroscopia por Resonancia Magnética Nuclear: El espectro de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se puede registrar en instrumentos tipo Bruker AM-200 (!H a 200 MHz, 13C a 50 MHz) o Bruker AM-400 (? a 400 MHz) utilizando CDC13 (a menos que se indique otra cosa) como un solvente. Cambios químicos pueden expresarse en d (ppm) relativo a TMS interno.
Puntos de fusión: Las determinaciones del Punto de Fusión se pueden llevar a cabo en tubos de capilaridad abierta, utilizando un aparato de Punto de Fusión de capilaridad Buchi B-545 o con un accesorio de Punto de Fusión Mettler-Toledo FP-81 con un procesador FP-900. Los puntos de fusión no son corregidos.
Ejemplo 1: Preparación de (-)-?8-THC (-)-? -THC crudo (2a) puede prepararse de manera similar a la descrita más abajo para la preparación de (±)-?8-THC crudo, excepto que se utiliza (+)-/>-menta-2,8-dien-l-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8-dien-l -ol.
Ejemplo 2: Preparación de (+)-?8-THC (+)-?8-THC crudo (21 ) puede prepararse de manera similar a la descrita más abajo para la preparación de (±)-?8-THC crudo, excepto que se utiliza (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol en lugar de (±)-/?-menta-2, 8-dien- 1 -ol .
Ejemplo 3: Preparación em dos-partes de tra?_s-(-)-?9-THC Síntesis de (-)-CBD (3a): Una solución de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol en diclorometano es añadida por goteo durante 1 hora a una mezcla agitada de olivetol, cloruro de zinc, agua y diclorometano a 40°C. La mezcla es agitada durante 30 minutos adicionales a 40°C. La mezcla es enfriada a 25°C, vertida a agua hielo, y la mezcla bifásica resultante agitada durante 20 minutos a 0°C. La fase orgánica resultante puede ser recolectada y lavada dos veces con agua fría. La fase orgánica puede ser recolectada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar un primer residuo. Análisis (GC) del primer residuo puede contener más de un 50% (-)-CBD, como también aé i-CBD, olivetol y olivetol dialquilatado.
El primer residuo puede ser disuelto en n-heptano, y la mezcla resultante puede ser mezclada con un volumen aproximadamente igual a un 10% de solución de hidróxido de sodio. La fase orgánica resultante puede ser recolectada, lavada con agua, y concentrada bajo presión reducida para proporcionar un segundo residuo café-aceitoso. Se espera que el análisis (GC) del segundo residuo contenga más de un 60% (-)-CBD, como también una cantidad considerablemente más baja de olivetol dialquilatado.
El segundo residuo puede ser destilado fraccionalmente (171°-178°C; 0,1 mm Hg) para proporcionar un destilado, el cual se espera que contenga más de un 70% (-)-CBD.
El destilado puede entonces ser disuelto en heptano a 57°C y filtrado. El filtrado resultante es entonces enfriado de 0° a 5°C y sembrado con (-)-CBD cristalino en polvo (3a). La solución sembrada puede ser entonces agitada de 0° a 5°C durante 5 horas y después de -15° a -20°C durante 48 horas. La mezcla resultante puede ser filtrada, y los sólidos resultantes lavados con heptano frío. Entonces, los sólidos son secados bajo presión reducida a 40°C para proporcionar (-)-CBD (3a) con una pureza mayor a un 95%. La estructura del (-)-CBD (3a) así producida puede confirmarse por espectroscopia ? NMR.
Síntesis de trans-(-)-?9-THC (la): Una solución de (-)-CBD cristalizado (3a) en diclorometano anhidro puede añadirse por goteo durante 1 hora a una solución agitada de BF3?t20 en diclorometano anhidro a -10°C bajo una atmósfera Ar. La mezcla puede ser entonces agitada durante 2 horas a -10°C y vertida en agua hielo. La mezcla bifásica resultante es entonces adicionalmente agitada durante 20 minutos a 0°C. La fase orgánica resultante puede ser recolectada, lavada secuencialmente con agua fría, 7% de bicarbonato de sodio acuoso y agua. La fase orgánica puede ser entonces secada con Na2S04 y filtrada. El filtrado resultante puede ser concentrado bajo presión reducida a 40°C y se espera que proporcione trans-(-)-?9-THC (la) como un aceite amarillo teniendo una pureza de alrededor de un 80%.
Ejemplo 4: Preparación de trans-(-)-?9-THC Una mezcla de, cloruro de zinc, y diclorometano anhidro es agitada a 40°C durante 1 hora bajo un atmósfera Ar. Una solución de (+)-/?-menta-2,8-dien-l-ol y diclorometano es añadida por goteo durante 1 hora a la mezcla agitada que contiene olivetol, y la mezcla resultante es entonces agitada por 40 minutos adicionales a 40°C. La mezcla puede ser entonces enfriada a -10°C, y una solución de BF3Et20 en diclorometano anhidro es añadida por goteo durante una hora. La mezcla resultante puede ser entonces agitada durante 1,5 horas a -10°C. Entonces se añade agua fría, y la fase orgánica resultante puede ser recolectada y lavada con agua fría, 7% de bicarbonato de sodio acuoso y agua. La fase orgánica puede ser entonces secada con Na2S04 y filtrada. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar un trans-(-)-?9-THC crudo (la) como un aceite café.
El aceite crudo trans-(-)-?9-THC puede ser disuelto en heptano y la mezcla resultante puede Ser entonces lavada minuciosamente con 10% NaOH y agua, secada sobre Na2S04, y después filtrada. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar un primer residuo crudo que contiene trans-(-)-?9-THC (la). También se espera que el residuo crudo contenga ?8-THC (2a), y ?8-iso-THC.
Este primer residuo crudo puede ser disuelto en heptano para proporcionar una solución que puede extractarse tres veces con 9% NaOH en 80% metanol. Los extractos metanólicos básicos combinados son entonces acidificados a pH 7 aproximadamente con 20% ácido cítrico y luego extractado tres veces con heptano. Las fracciones orgánicas combinadas pueden ser entonces lavadas, secadas sobre Na2S0 , y luego filtradas. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar un residuo crudo que contiene alrededor de un 40% en peso (HPLC) de trans-(-)-?9-THC.
Ejemplo 5: Preparación de trans-(+)-?9-THC Síntesis de (+)-CBD crudo (3b): Una mezcla de olivetol, cloruro de zinc, agua y diclorometano es recirculada durante una hora. Una solución de (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol en diclorometano es añadida por goteo durante 0,75 horas a la mezcla recirculante, y luego la mezcla de reacción resultante es mezclada durante 0,5 horas a recirculación. Luego, la mezcla puede ser enfriada a 25°C, añadirse agua hielo, y la mezcla bifásica resultante puede ser entonces agitada durante 20 minutos a 0°C. Luego, la fase orgánica resultante es recolectada, lavada dos veces con agua y después con 5% NaHC03. Luego la fase orgánica es secada sobre Na2S04, filtrada y puede ser entonces concentrada bajo presión reducida para proporcionar un primer residuo (+)-CBD. El primer residuo (+)-CBD crudo puede entonces ser purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente MTBE/hexano) para proporcionar un segundo residuo (+)-CBD crudo.
Síntesis de (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato)(4b): Una solución de 3,5-cloruro de dinitrobenzoil en diclorometano es añadida por goteo a una mezcla agitada del segundo residuo (+)-CBD crudo, 4, N,N-dimetilaminopiridino, piri diño, y diclorometano de 0° a 5°C. Luego, la mezcla se deja calentar a 25°C y es agitada durante 2 horas a 25°C. Luego, la mezcla puede vertirse a una mezcla de 37% HCl, hielo, y diclorometano. Luego, la fase orgánica resultante puede ser recolectada, lavada secuencialmente con salmuera, y 5% NaHC03, secada sobre Na2S04, y luego filtrada. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) crudo (4b). Una solución del (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) crudo en una mezcla 10:1 (vo vol) de isopropanol y etilacetato es agitada durante la noche a 25 °C y luego filtrada. Luego, el precipitado puede ser lavado tres veces con una mezcla 10: 1 (vol:vol) de isopropanol y etilacetato, y secado bajo presión reducida para propocionar (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (41b).
Síntesis de (+)-CBD (3b): Una mezcla del (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (4b), butilamina, y tolueno, es agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante puedes ser entonces purificado por cromatográfica en columna en gel de sílice (eluyente hexano:MTBE (70: 1 (v:v)) para proporcionar (+)-CBD como un aceite, el cual luego puede ser disuelto en hexano y almacenarse durante la noche a -15°C. Luego, la mezcla resultante puede ser filtrada, y los sólidos resultantes pueden ser secados bajo presión reducida para proporcionar (+)-CBD (3b) como cristales blancos, los que pueden tener una pureza de alrededor de 98% (por GC).
Síntesis de trans-(+)-?9-THC: Una solución de BF3-Et20 en diclorometano anhidro es añadida por goteo revolviendo durante 1 hora a una solución de (+)-CBD cristalino (3a) en diclorometano anhidro a -5°C. La mezcla resultante es agitada durante 1,5 horas a -5°C. Luego, la mezcla es añadida a una mezcla de hielo y 7% NaHC03. Entonces, la fase orgánica resultante puede ser recolectada y la fase acuosa puede ser extractada dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son lavadas, secadas con Na2S0 , y luego filtradas. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida a 40°C. El residuo resultante puede entonces ser purificado por cromatográfica en columna en gel de sílice (fase estacionaria) utilizando MTBE:hexano (1 : 100 a 3: 100 (v:v)) como eluyente para proporcionar trans-(+)-?9-T?C crudo (Ib), el cual se espera tenga una pureza de alrededor de un 90% y tener un aspecto de aceite amarillo.
Ejemplo 6: Preparación de trans-(+)-?9-THC Una mezcla de olivetol, cloruro de zinc, y diclorometano anhidro es agitada a 40°C durante 1 hora. Una solución de (-)-/7-menta-2,8-dien-l-ol en diclorometano anhidro es añadida por goteo durante 1 hora a 40°C a la mezcla agitada que contiene olivetol, y luego la mezcla resultante es agitada durante 40 minutos adicionales a 40°C. La mezcla puede ser entonces enfriada a -10°C, y una solución de BF3-Et20 en diclorometano anhidro puede ser añadida por goteo durante 1 hora a -10°C. Luego, la mezcla es agitada durante 30 minutos a -10°C. Se añade agua fría, y la mezcla bifásica resultante es agitada durante 20 minutos adicionales a 0°C. Las mezclas orgánicas resultantes son recolectadas, lavadas secuencialmente con agua fría, 5% de bicarbonato de sodio acuosa y agua. Luego, la fase orgánica puede ser concentrada bajo presión reducida a 40°C, y el residuo resultante puede ser disuelto en n-heptano a 25°C. Luego, la solución resultante es lavada secuencialmente con 10% KOH acuoso, y agua, luego secada con MgS04, y filtrada. El filtrado resultante puede ser concentrado bajo presión reducida a 40°C. El residuo resultante puede entonces ser destilado fraccionalmente bajo presión reducida (0,1 mbar) para proporcionar trans-(+)-?9-THC (Ib).
Ejemplo 7: Preparación de trans-(±)-?9-THC Una solución de BF3-Et20 en diclorometano anhidro es añadida por goteo revolviendo durante 1 hora a una solución de (±)-CBD en diclorometano anhidro a -5°C. El (±)-CBD utilizado en esta etapa puede prepararse de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 3 anterior, excepto,que se utiliza (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol en lugar de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Luego, la mezcla resultante es agitada durante 1,5 horas a -5°C. La mezcla puede ser entonces añadida a 7% NaHC03. La fase orgánica resultante es entonces recolectada y la fase orgánica extractada con diclorometano. Luego, la fase orgánica es lavada con salmuera y puede ser secada con Na2S0 y filtrada. El filtrado resultante puede ser concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante puede entonces ser purificado por cromatográfica en columna en gel de sílice (fase estacionaria) y MTBE:hexano (1 : 100 a 2: 100 (v:v)) como eluyente para proporcionar trans-(±)-?9-THC crudo, el que se espera tenga la apariencia de un aceite amarillo. El trans-(±)-?9-THC aceitoso preparado de esta mapera puede entonces ser disuelto en hexano, y la mezcla resultante es mantenida a -15 °C durante 24 horas. Luego, la mezcla resultante es filtrada, lavada con hexano frío y secada bajo presión reducida para proporcionar trans-(±)-?9-THC, la que se espera tenga la apariencia de cristales de un color levemente rosado. jemplo 8: Preparación de trans-(±)-?9-THC Preparación de (-)-(! R,2R,S5)-2-feniltio-8-p-menteno- 1 -ol: Una mezcla de (-)-óxido de limoneno (por ejemplo, comprendiendo una mezcla de alrededor de 1 : 1 cis:trans diastereom?rica; disponible en Aldrich Chemical, St. Louis, Missouri), tiofenol (por ejemplo, disponible en Fluka Chemical, Buchs, Suiza), carbonato de potasio, N,N-dimetilformamida, y tolueno es agitada a 117°C durante 19 horas bajo una atmósfera Ar. La mezcla puede ser entonces enfriada a 25°C y añadirse agua. La fase orgánica resultante puede ser entonces recolectada, y la capa de agua puede ser extractada con tolueno. Las fases orgánicas combinadas pueden ser entonces lavadas secuencialmente con agua y una solución de 15% de salmuera. La fase orgánica puede ser entonces secada sobre Na2S04 y filtrada, y el filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida a 65 °C. El producto resultante, el cual se espera tenga una apariencia de un aceite café puede ser entonces fraccionalmente destilado bajo presión reducida para proporcionar (-)-cis -Qxido de limoneno, el que puede tener una pureza de alrededor de un 90% o más.
Preparación de (lR,2R,4S)-l-Hidroxi-8-p-menteno-2-fenilsulf?xido: (-)-(lR,2R,4S)-2-feniltio-8- J-men teño- l-ol es disuelto en alcohol metilo revolviendo a 25°C bajo una atmósfera Ar. La solución resultante puede ser entonces enfriada de-10° a -5°C. Una solución de OXONE® (peroximonosulfato de potasio, disponible en Aldrich Chemical) en agua es entonces añadida por goteo a la solución de alcohol metilo durante 2 horas de -10° a -5°C, y la mezcla resultante es entonces agitada durante 30 minutos adicionales de -10° a -5°C. La mezcla puede ser entonces calentada de 20° a 25°C, y luego puede añadirse agua, y las mezclas bifásicas resultantes pueden ser entonces extractadas con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas pueden ser entonces secadas sobre sulfato de sodio y filtradas, y el filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida a 60° C para proporcionar un residuo. El residuo es entonces purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: n-heptano/etilo acetato 9:1 luego 8:2). Las fracciones que contienen principalmente (lR,2R,4S)-l-hidroxi-8-/?-menteno-2-fenil sulfóxido son entonces combinadas y concentradas bajo vacío durante 10 horas de 40° a 50°C para proporcionar (lR,2R,4S)-l-hidroxi-8- 7-menteno-2-fenil sulfóxido como una mezcla con dos diastereómeros. El producto de esta reacción se puede almacenar congelado.
Preparación de (-)-cis-p-Menta-2,8-dien-l-ol: Una mezcla de (lR,2R,4S)-l-hidroxi-8-/?-menteno-2-fenilsulfóxido y piperidino en dimetiisulfóxido es calentada a 163°C bajo una atmósfera fluida Ar, y la mezcla resultante es entonces agitada a 163°C por 3 horas. La mezcla puede ser entonces enfriada de 20° a 25°C, tratada con agua, y luego extractada con dietil éter. Las fases orgánicas pueden ser combinadas y lavadas secuencialmente con ÍN HCl, un solución 7% de carbonato de sodio hidrogenado, y salmuera, y luego secadas sobre sulfato de sodio. Las fases orgánicas pueden ser entonces concentradas bajo presión reducida. . El residuo resultante puede ser entonces purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: n-heptano seguido por n-heptano:etilo acetato (1 :9 (v:v)). Fracciones que contienen principalmente (-)-cí'_-p-menta-2,8-dien-l-ol son combinadas y concentradas bajo presión reducida de 40° a 50°C durante 10 horas para proporcionar (-)-cz'_,-j_-menta-2,8-dien-l-ol.
Preparación de trans-(±)-?9-THC: (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol es preparado como se describe más arriba, excepto que se utiliza (+)-óxido de limoneno (por ejemplo, comprendiendo una mezcla de alrededor de 1 : 1 cis/frans diastereomérico) en lugar de (-)-óxido de limoneno. Una mezcla de olivetol, cloruro de zinc, y diclorometano anhidro es agitada a 40°C durante 1 hora. Una solución de (-)-/?-menta-2,8-dien-l-ol, (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol, y diclorometano anhidro es añadida por goteo durante 1 hora a 40° a la mezcla agitada que contiene olivetol, y la mezcla resultante es entonces agitada durante 40 minutos adicionales a 40°C. La mezcla puede entonces ser enfriada a -10°C, y una solución de BF. Et.O en diclorometano anhidro es entonces añadida por goteo durante 1 hora a -10°C. La mezcla puede ser entonces agitada durante 30 minutos a -10°C, y luego se puede añadir agua fría. La mezcla bifásica resultante es entonces agitada durante 20 minutos adicional a 0°C. La fase orgánica resultante puede ser entonces recolectada, lavada con agua fría, 8% bicarbonato de sodio acuoso, y agua. La fase orgánica puede ser entonces concentrada bajo presión reducida a 40°C. El residuo resultante puede ser entonces disuelto en n-heptano a 25°C y lavado con 10% KOH acuoso durante 40 min a 25°C, y luego lavado con agua. La fase orgánica puede ser entonces concentrada bajo presión reducida a 50°C para proporcionar (±)-?9-THC crudo, el cual se espera tenga la apariencia de un aceite café.
Aceite (±)-?9-THC crudo, preparado de esta manera, puede ser disuelto en una cantidad mínima de heptano y luego ser purificado por cromatografía en un único paso utilizando un cromatógrafo preparativo Merck-Knauer PP K-l 800 de un cilindro (por ejemplo, 50 mm x 210 mm de LUNA CM 10 µm; capacidades de carga 600 mg; eluyente: «-heptano). Fracciones que 9 contienen trans-(±)-? -THC son combinadas y concentradas bajó presión reducida a 40°C para 9 proporcionar trans-(±)-? -THC (1), el cual puede tener una pureza de más de un 90%.
Ejemplo 9: Preparación de trans-(±)-? -THC.
Una mezcla de olivetol, cloruro de zinc, y diclorometano anhidro es agitada a 40°C durante 1 hora. Una solución de (±)- >-menta-2,8-dien-l-ol en diclorometano anhidro es añadida por goteo durante 1 hora a 40° a la mezcla agitada que contiene olivetol, y la mezcla resultante es agitada durante 0,50 horas adicionales a 40°C. La mezcla puede Ser entonces enfriada a -10°C, y una solución de BF3 E.2O en diclorometano anhidro es entonces añadida por goteo a la mezcla durante 1 hora a -10°C. La mezcla es entonces agitada durante 0,50 horas a -10°C, y se le puede añadir agua fria revolviendo para formar una mezcla bifásica. La fase orgánica es entonces recolectada y lavada con agua fría, 5% bicarbonato de sodio acuoso, y agua. La fase orgánica puede ser entonces secada sobre Na2S0 y filtrada y el filtrado resultante puede ser entonces 9 concentrado bajo presión reducida para proporcionar un primer resido crudo de trans-(±)-? -THC. 9 El primer residuo crudo de trans-(±)-? -THC puede entonces ser disuelto en heptano, y la solución resultante puede entonces ser lavada con 10% NaOH, y agua. La solución orgánica puede ser entonces secada por destilación azeotrópica y concentrada bajo presión reducida para 9 proporcionar un segundo residuo crudo de trans-(±)-? -THC.
Ejemplo 10: Preparación de trans-(±)-?9-THC a partir de ?na Mezcla de ttra--s-(-)-?9-TI_C y ttrans-(+)-?9-THC Trans-(-)-?9-THC puede prepararse como se describe en el Ejemplo 9 para la preparación 9 de un residuo frans-(±)-? -THC, excepto que se utiliza (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Trans-(-)-?9-THC crudo preparado de esta manera puede ser alrededor de un 40%> en peso de trans-(-)-?9-THC, de acuerdo a lo determinado por HPLC.
; Trans-(+)-?9-THC puede prepararse como se describe en el Ejemplo 9 para la preparación 9 de un residuo trans-(±)-? -THC, excepto que se utiliza (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. Trans-(+)-?9-THC crudo preparado de esta manera puede ser alrededor de un 35% en peso de trans-(+)-?9-THC, por HPLC.
El trans-(-)-?9-THC crudo y trans-(+)-?9-THC crudo pueden ser disueltos conjuntamente en heptano a 25 °C. La solución resultante es entonces mezclada con una solución de 9% NaOH acuosa:metanol (20:80 (v:v)). Las fases metanólicas son entonces combinadas y tratadas con 10% ácido cítrico a 0°C a alrededor de 5°C hasta que el pH es de alrededor de 7. Luego se añade heptano, y la fase orgánica resultante es lavada con agua. La fase orgánica puede entonces ser secada sobre Na2S04 y filtrada, y el filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar trans-(±)-?9-THC crudo. El trans-(±)-?9-THC crudo preparado de esta manera puede tener una pureza (HPLC) de alrededor de un 45%, y se espera que sea un aceite café.
El trans-(±)-?9-THC crudo puede ser disuelto en heptano, y la solución resultante es entonces enfriada a 0°C y sembrada con (±)-?9-THC cristalino. La mezcla resultante puede ser adicionalmente enfriada a -15°C por 12 horas y filtrada. Los sólidos resultantes pueden entonces ser lavados con heptano frío y secados bajo presión reducida para proporcionar trans-(±)-?9-THC. El trans-(±)-?9-THC puede tener una pureza mayor a un 95% y se espera que tenga el aspecto de un sólido cristalino blanco. Más aún, se espera que el trans-(-b)-?9-THC cristalino preparado de esta forma retenga esta apariencia Blanca durante al menos fres días a 25°C. La estabilidad de trans-(±)-?9-THC cristalino puede monitorearse, como una función de condiciones de almacenaje, utilizando métodos analíticos HPLC conocidos en el arte capaces de separar y detector impurezas canabinoides. De esta forma, se puede demostrar que el API trans-(±)-?9-THC cristalino de la presente invención es más estable al aire, temperatura y luz en comparación con el enantiómero trans-(-)-?9-THC puro.
Ejemplo 11: Preparación de (±)-?9-THC a partir de (±)-?8-TI Preparación de (±)-? -THC: Una solución de ácido metanosulfónico en diclorometano es añadida a una solución de olivetol y (±)-/?-menta-2,8-dien-l-ol en diclorometano. La mezcla resultante puede ser recirculada durante 4 horas con la remoción de agua utilizando un separador Dean-Stark. La mezcla es entonces enfriada a 25°C y tratada con NaHC03 acuoso. La fase orgánica resultante puede ser entonces recolectada y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en heptano y lavado con 10% NaOH, y las fases orgánicas resultantes pueden ser concentradas bajo presión reducida para proporcionar (±)-?8-THC crudo, el cual puede tener una pureza mayor a un 65%. 8 Preparación de (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol: Una mezcla de (±)-? -T?C crudo, Cloruro de zinc, y diclorometano anhidro es agitada durante 0,5 horas a 25°C bajo una atmósfera Ar. La mezcla es entonces enfriada a 0°C, y cloruro de hidrógeno es burbujeado a través de la mezcla durante 1,5 horas. La mezcla puede ser entonces vertida a un baño de hielo, y la mezcla bifásica resultante agitada durante 1 hora de 0 a 5°C. La fase orgánica puede ser recolectada y lavada secuencialmente con agua fria, solución de 8% bicarbonato de sodio, y agua. La fase orgánica es secada sobre Na2S04 anhidro, y filtrada. El filtrado resultante es entonces concentrado bajo presión reducida a 30°C. El residuo resultante puede ser disuelto en n-heptano, enfriado a 0°C, y sembrado con (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol. La mezcla resultante es entonces agitada a 0°C durante 5 horas, enfriada a -15°C, y agitada a -15°C durante 60 horas. La mezcla puede ser entonces filtrada y los sólidos resultantes lavados con n-heptano frío. Los sólidos pueden ser entonces secados bajo presión reducida a 50°C para proporcionar 9-cloro-trans-hexahidrocanabinol. La pureza del (±)-9-cloro-frans-hexahidrocanabinol preparado de esta manera puede exceder de un 99%, de acuerdo al análisis HPLC. 9 Preparación de (±)-? -THC: Una mezcla de potasio-tert-amilato, el (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol preparado como se indica anteriormente, y tolueno anhidro es agitada durante 75 minutos a 65°C. La mezcla es entonces enfriada a 25°C y vertida a agua hielo. La fase orgánica resultante puede ser entonces recolectada y lavada secuencialmente con agua fría, 7% bicarbonato de sodio, y agua. La fase orgánica puede entonces secarse sobre Na2S04 anhidro y ser concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante puede entonces ser disuelto en 9 n-heptano, enfriado a 0°C, y luego sembrado con (±)-? -THC. La mezcla resultante puede luego ser agitada a 0°C durante 5 horas, enfriada a -15°C, y luego agitada a -15°C durante 60 horas. La mezcla puede ser entonces filtrada y los sólidos resultantes lavados con n-heptano frío. Los sólidos 9 pueden entonces secarse bajo presión reducida a 50°C para proporcionar (±)-? -THC, el que puede tener una pureza (HPLC) superior a un 95%.
Ejemplo 12: Purificación de (±)-?9-THC Preparación de (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato: Una mezcla de (±)-?9-THC crudo (por ejemplo, el segundo residuo crudo preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 9, anterior) puede ser combinada con cloruro de 3-nitrobenzenosulfonil, trietilamina, y diclorometano, y luego agitada a 25 °C durante 1 hora. La mezcla resultante puede ser tratada con agua fría, luego de lo cual la fase orgánica resultante puede ser recolectada y lavada secuencialmente con 10% HCl, agua, 5% NaHC03 y agua. La fase orgánica es entonces secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar un primer residuo (±)-?9-THC w-nitrobenzenosulfonato crudo, el que puede tener una pureza de alrededor de un 40% en peso (por HPLC).
Este primer residuo (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato crudo puede ser entonces disuelto en isopropanol a 50°C. La solución resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente, sembrada con (±)-?9-THC -nitrobenzenosulfonato cristalino en polvo, enfriada a 0°C, y luego agitada durante 12 horas a 0°C. La mezcla resultante es entonces filtrada, y los sólidos resultantes pueden ser lavados con heptano frío, y secados bajo presión reducida para proporcionar un segundo residuo (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato crudo como un sólido amarillo. El segundó residuo (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato crudo puede, de acuerdo a HPLC, tener una pureza Superior a un 75 %.
El segundo (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato crudo puede ser disuelto en diclorometano. La solución resultante puede ser destilada mientras se añade isopropanol por goteo, en forma continua, a la mezcla. La destilación finaliza cuando la temperatura de los vapores en el cabezal de la columna alcanza 82,4 °C. Los contenidos del tiesto de destilación son entonces enfriados de 0°C a 5°C, y la suspensión resultante agitada durante 12 horas de 0°C a alrededor de 5°C. Las suspensiones pueden ser entonces filtradas, y los sólidos resultantes lavados con heptano frío y secados bajo presión reducida para proporcionar (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato cristalino, el que puede tener una pureza HPLC-determinada de un 99,0% Preparación de (±)-?9-THC: Una mezcla de (±)-?9-THC m-nitrobenzenosulfonato cristalino preparada como se indica anteriormente, 50% NaOH, y metanol es agitada a 50°C durante alrededor de 1-2 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. La mezcla enfriada puede ser entonces mezclada con agua fría seguido por la añadidura de 10% HCl hasta que el pH es de alrededor de 7. La mezcla resultante puede ser entonces extractada con heptano, y el extracto orgánico lavado secuencialmente con 7% NaHC03 y agua. La fase orgánica es entonces secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado resultante puede ser entonces concentrado bajo presión reducida para proporcionar (±)-?9-THC crudo. Análisis (HPLC) del producto crudo indica que se puede obtener una pureza superior a un 92% en peso de (±)-?9-THC.
El (±)-?9-THC crudo puede ser entonces disuelto en heptano a 40°C. La solución resultante es entonces enfriada a 0°C, sembrada con (±)-?9-THC cristalino en polvo, y agitada durante 12 horas a -15°C. La mezcla resultante puede ser entonces filtrada y los sólidos resultantes lavados don heptano frío. Luego, los sólidos son secados bajo presión reducida para proporcionar (±)-?9-THC como cristales blanco-opacos. Este (±)-?9-THC cristalino es estable a 25°C en presencia de aire e iluminación de laboratopo. Más aún, análisis HPLC de este producto indica que se puede obtener una pureza de un 99,0%.
Ejemplo 13: Preparación de (±)-? -THC Cristalino a partir de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC Una solución de trans-(-)-?9-THC (la) y trans-(+)-?9-T?C (Ib) en heptano es enfriada a 0°C, sembrada con trans-(±)-?9-THC, y agitada durante 5 horas a 0°C. La mezcla resultante es enfriada a -15°C y agitada durante 48 horas adicionales a -15°C. Luego la mezcla es filtrada, y los sólidos resultantes lavados con n-heptano frío. Los sólidos recuperados son entonces secados bajo presión reducida a 35°C para proporcionar (±)-?9-THC crudo, el que puede tener una pureza superior a un 93%.
Este (±)-?9-THC crudo puede ser disuelto en heptano a 50°C, y la mezcla enfriada a 0°C revolviéndola. La mezcla resultante puede ser entonces agitada a 0°C por 2 horas, enfriada a -15°C, y agitada durante 48 horas adicionales a -15°C. La mezcla puede ser entonces filtrada y los sólidos cristalinos resultantes lavados con n-heptano frío. Los sólidos obtenidos son entonces secados bajo presión reducida a 35°C para proporcionar (±)-?9-THC cristalino el que puede tener una pureza superior a un 97 %.
Ejemplo 14: Preparación de (±)-?9-THC Cristalino Trans-(+)-? -THC, obtenido por ejemplo por cromatográfica enantioselectiva de (±)-?9-THC cristalino como se describe en el Ejemplo 16 de más abajo, y trans-(-)-?9-THC el cual puede obtenerse de acuerdo al método del Ejemplo 4 anterior, son disueltos en heptano. La solución resultante puede ser enfriada a 0°C y sembrada con (±)-?9-THC cristalino. La mezcla resultante es agitada durante 5 horas a 0°C, y luego por 72 horas a -15°C. La mezcla resultante es filtrada y los sólidos lavados con heptano frío. Luego los sólidos son secados bajo presión reducida a 35°C par proporcionar (±)-?9-THC cristalino, el que puede tener una pureza superior a un 98%.
Ejemplo 15: Preparación de (±)-?9-THC Cristalino Trans(-)-?9-THC crudo y trans-(+)-?9-THC crudo pueden prepararse por los procesos descritos en los Ejemplos 4 y 6, anteriores, respectivamente. Trans-(-)-?9-THC crudo y trans-(+)-?9-THC crudo en heptano pueden ser mezclados con una solución cáustica metanólica conteniendo 50% cáustica, agua, y metanol durante 20 minutos a 25°C. La fase (más baja) cáustica metanólica morada resultante puede ser recolectada, y la fase orgánica mezclada nuevamente con una solución cáustica metanólica conteniendo 50% cáustica, agua, y metanol durante 20 minutos a 25°C. La fase cáustica metanólica resultante puede ser recolectada, y una solución 10% de ácido cítrico en agua puede ser añadida a las fases cáusticas metabólicas combinadas para bajar el pH a alrededor de 7. La mezcla amarilla resultante puede ser entonces extractada con heptano. La fase orgánica resultante puede ser recolectada y lavada con agua, secada sobre Na2S04, y filtrada. El filtrado resultante puede ser secado por destilación azeotrópica y concentrado bajo presión reducida. El aceite rojo que es producido puede ser destilado en heptano, enfriado a 0°C, y sembrado con (±)-?9-THC cristalino. La mezcla resultante puede ser enfriada a -15°C y agitada a -15°C durante 12 horas. La mezcla resultante puede ser filtrada por succión, y los sólidos lavados con heptano frío. Los sólidos amarillos resultante se dejan secar bajo succión para proporcionar (±)-?9-THC crudo.
El (±)-?9-THC crudo puede ser disuelto en heptano a 50°C, y la solución resultante enfriada a -10°C durante 2-3 horas. La mezcla resultante puede ser filtrada por succión y los sólidos lavados 3 veces con heptano frío. Los sólidos entonces se dejan secar bajo succión para proporcionar (±)-?9-THC como cristales blancos, los que pueden tener una pureza superior a un 95%.
Ejemplo 16: Obtención de trans-(-)-?9-THC y ttrans-(+)-?9-THC a partir de (±)-?9-THC (±)-?9-THC preparado de acuerdo a cualquiera de los procedimientos anteriores puede separarse por cromatográfica flash en una columna Merck utilizando Chiralpak® AD™ 20 µm quiral (Daicel, Tokio, Japón) como la fase estacionaria (capacidad de carga 500 mg por inyección, UV a 228 nm) y n-heptano:2-pro?anol (95:5 (v:v)) como la fase móvil. Fracciones conteniendo solo el isómero trans-(-)-?9-THC pueden ser combinadas y los volátiles removidos utilizando un evaporador rotativo de 35° a 40°C para proporcionar frans-(-)-?9-THC (la). De esta forma, se puede aislar hasta un 99,9% de trans-(-)-?9-THC puro.
Ejemplo 17: Obtención de trans-(-)- ?9-THC y trans- (+)-?9-THC a partir de (±)-?9-TMC (±)-?9-THC cristalino, preparado de acuerdo a cualquiera de los procedimientos anteriores, puede ser disuelto en una mezcla heptano:2-propanol (95:5 (v:v)). La solución resultante es entonces inyectada a una columna de 2 pulgadas (5 cm) de acero inoxidable "Cargar y Cerrar" (Varian) equipada con Chiralpak® AD sílice derivada de quiral (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA). La elusión se puede llevar a cabo bajo condiciones isocráticas con una solución de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)) a una temperatura de alrededor de 25°C y a una razón de flujo de 250 mL de eluyente /minuto. La detección de compuestos en el eluyente se puede llevar a cabo por absorción UV a 235 nm.
Trans-(+)- ?9-THC se eluirá primero, y los eluyentes combinados trans-(+)- ?9-THC pueden concentrarse bajo presión reducida para proporcionar trans-(+)-?9-THC (Ib) como un aceite roj izo-amarillo.
Trans-(-)-?9-THC se eluirá después de trans-(+)-? -THC, y los eluyentes combinados trans-(-)- ?9-THC pueden concentrarse bajo presión reducida para proporcionar trans-(-)-?9-THC (la) como un aceite viscoso espeso rojizo-amarillo. El producto trans-(-)-?9- THC preparado de esta forma puede tener una pureza superior a un 99%.
Ejemplo 18: Obtención de trans-(-)-?9-THC y trans-(+)-?9-THC a partir de (±)-?9-THC (±)-?9-THC cristalino, por ejemplo, preparado de acuerdo a cualquiera de los procedimientos anteriores, puede ser disuelto en una mezcla 95:5 heptano:IPA (v:v) para proporcionar una solución de un 10% en peso Una porción de la solución 10% es inyectada a una columna (Merck) de acero inoxidable de 220 x 50 mm equipada con Chiralpak® AD 20 mm sílice derivada de quiral (Daicel, Tokio, Japón). La elusión se puede llevar a cabo bajo condiciones isocráticas con una solución solvente de heptano:2-propanol (95:5 (v:v)) a alrededor de 25°C y a una razón de flujo de 200 mL de eluyente/min. La detección de productos en el eluyente se puede llevar a cabo por absorción UV a 228 nm.
Las fracciones que contienen (+)-?9-THC pueden ser combinadas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar (+)-?9-THC como un aceite roj izo-amarillo con una pureza de alrededor de un 97,0%.
Las fracciones que contienen trans-(-)-?9-THC pueden ser combinadas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar trans-(-)-?9-THC (la) como un aceite viscoso espeso roj izo-amarillo con una pureza de un 99,9%. Este producto es almacenado en un congelador y protegido de la luz y oxígeno.
Ejemplo 19: Preparación y Caracterización de trans-(±)-?9-THC Cristalino 6.19.1 Preparación de (-)-?9-Tetrahidrocanabinol a partir de «-Canabidiol (-)-?9-Tetrahidrocanabinol n -Canabidiol Un reactor de 250-mL fue cargado con diclorometano (240 g) y dietileterato de trifloruro de boro (8.4 g) y llenado con argón. La solución resultante fue enfriada a -10 °C y la solución de n-canahidiol (15.0 g) en diclorometano (60 g) fue añadida por goteo a la mezcla durante una hora a -10 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante dos horas adicionales a la misma temperatura (-10 °C). Una muestra tomada 1,5 horas después fue analizada (cromatografía a gas) y se encontró que contenía (-)-?9-tetrahidrocanabinol ((-)-?9-THC) (80,8%), «-canabidiol (CBD) (4,46%) y ?8-iso-THC (12,3%).
La mezcla de reacción fue vertida en agua-hielo (100 g) y la mezcla agitada durante 20 minutos a 0 °C. La capa diclorometano fue lavada sucesivamente con agua fría (50 g), una solución de carbonato sódico hidrogenado diluido (50 g) y agua (50 g). La solución diclorometano fue secada sobre sulfato de sodio anhidro (15 g), y el solvente evaporado bajo presión reducida a 40 °C (esto es, temperatura del baño de agua) para proporcionar 14,9 g de un aceite amarillo (entrega 99%) conteniendo un 81,8% de (-)-?9-THC, de acuerdo a análisis HPLC.
Preparación de (+)-?9-THC (+)-?9-THC fue preparada por separación cromatográfíca de ?9-THC racémico en un instrumento cromatográfico preparativo (Merck-Knauer PP K-l 800) (Knauer; Berlín, Alemania). El ?9-THC racémico fue separado por cromatográfica flash a través de una columna Merck (210 x 50 mm) (Merck; Darmstadt, Alemania) equipada con Chiralpak® AD™ (Diacel: Tokio, Japón) 20 µm fase quiral estacionaria (capacidad de carga: 500 mg por inyección) con detección UV a 228 nm. La elusión se llevó a cabo con «-heptano/2-propanol 95:5 (v/v), razón de flujo 200 mL/min a 20-25 °C. Fracciones conteniendo (+)-?9-THC puro fueron combinadas y evaporadas a sequedad en un evaporador rotativo bajo presión reducida a una temperatura (agua de baño) de 35 a 40 °C. El secado se finalizo cuando el producto alcanzó un peso constante (la pérdida de peso es menor a un 0,2% en 5 a 6 horas bajo vacío menor a 1,0 mbar) para proporcionar el compuesto objetivo (+)-?9-THC. La muestra combinada, utilizada en el siguiente paso (preparación de (±)-?9-THC cristalino) tenía una pureza (HPLC) de un 94,3%.
Preparación de (±)-?9-THC Cristalino Un reactor de 100 mL fue cargado con una solución de crudo comprendiendo (-)-?9-T?C (3,36 g; 81,8%) y (+)-?9-THC (2,76 g; 94,3%) en «-heptano (6,5 g). La solución fue sembrada con ?9-THC racémico (0,01 g), a 0 °C y se revolvió en forma continua durante 5 horas a 0 °C. La mezcla fue enfriada a -15 °C y agitada durante 48 horas a la misma temperatura. Sólidos precipitados fueron recolectado por filtración, lavados en el filtro con «-heptano frío (6,0 g) y secados bajo presión reducida a 35 °C (temperatura baño de agua) a un peso constante para proporcionar 3,5 g de ?9-THC racémico. Luego de dos re-cristalizaciones a partir de «-heptano, se obtuvo 2,0 g de ?9-THC racémico cristalino. Este material fue caracterizado por difracción a rayos-X en polvo, HPLC, determinación de punto de fusión, calorimetría diferencia de escaneo (DSC), análisis gravimétrico termal (TGA), y espectroscopia infrarroja (FTIR), como se indica en las siguientes seis secciones.
Difracción por Rayos-X en Polvo (PXRD) de (±)-?9-THC cristalino El patrón de difracción de rayos-x en polvo de (±)-?9-THC cristalino fue determinado de acuerdo a los métodos conocidos en el arte, utilizando PANAL YTICAL (Phillips/PANalytical Inc.; Natick, MA), sistema de rayos-x en polvo X'Pert Pro MPD x-ray (radiación CuKa, goniómetro PW3050/60, detector (X'Celerator)PW3015/20 RTMS. El análisis se llevó a cabo con un goniómetro funcionando en modo continuo ajustado para una cuenta de 6,35 segundos a intervalos de 0,017 sobre un rango dos-teta de 5o a 35°. Los resultados son ilustrados en la FIG 1 y resumidos en la Tabla 1.
TABLA HPLC Análisis de (±)-?9-THC cristalino El análisis de HPLC se llevó a cabo utilizando un Sistema LaChrom 2 (Merck-Hitachi; Merck KGaA, Darmstadt, Germany/Hitachi Instruments, Inc., Separation Systems Group, San José, CA) e indicó una pureza de un 98,8% (FIG 2). La columna utilizada fue una columna Hypersil BDS CI8 3 micron; 150 x 4,6 mm. Fase Móvil (A: metanol, B: agua, C: THF); 71%A 24%B/5%C por 25 minutos, gradiente a 71%A/5%B/24%C en 10 minutos, 71%A/5%B/24%C por 10 minutes; razón de flujo: 1 mL/min; Detección: detector UV con una longitud de onda fija (228 nm); Temperatura:25 °C.
Los resultados se presentan en la FIG 2.
P?nto de fusión de (±)-?9-THC cristalino El punto de fusión de (±)-?9-THC cristalino se midió utilizando un instrumento de punto de fusión Büchi, B-545 (Zurich, Suiza). Se determinó que el punto de fusión era 63,3-64,0 °C.
Calorimetría de Escaneo Diferencial de (±)-?9-THC Cristalino La calorimetría de escaneo diferencial de (±)-?9-THC cristalino se llevó a cabo utilizando un instrumento Mettler Toledo DSC822e (Mettler Toledo; Columbus, Ohio). Aproximadamente 7 mg de (±)-?9-THC cristalino fue pesado con gran precisión dentro de un receptáculo de aluminio de 40 microlitros y sellado por estampado con una cubierta perforada. La muestra fue calentada a 10 °C/minute sobre un rango de 25 °C a 320 °C con una purga de nitrógeno gaseoso.
Los resultados son ilustrados en la FIG 3.
Análisis Gravimétrico Termal de (±)-?9-THC Cristalino El análisis gravimétrico termal se llevó a cabo utilizando un instrumento Mettler Toledo TGA SDTA851a. Aproximadamente 15 mg de (±)-?9-THC cristalino fue pesado con gran presición dentro de un receptáculo cerámico. La muestra fue calentada a 10 °C/minuto sobre un rango de 25 °C a 320 °C con una purga de nitrógeno gaseoso.
Los resultados son ilustrados en la FIG 4.
Espectroscopia Inffra-Roj de (±)-?9-THC Cristalino El espectro infra-rojo se logró utilizando un Espectrómetro Nicloet Impact 410 FT-IR (Nicolet Instrument Corporation, Madison, Wl) equipado con un Accesorio Reflectante Difuso EasiDiff de Pike Technologies (Madison, WT), utilizando una dispersión de un 5% de una muestra de (±)-?9-THC cristalino de la invención en bromuro de potasio. El espectro fue registrado a una resolución 4 cm"1 utilizando 64 fondos y 64 escáner de muestreo sobre el rango de números de onda 400 cm41 a 4.000 cm"1. Los máximos fueron registrados a 3325, 2926, 2863, 1622, 1578, 1509, 1420, 1332, 1270, 1233, 1186, 1128, 1113, 1091, 1051, 1034, 1009, 992, 972, 921, 909, 876, 846, 807, 772, 727, 694, y 654 cm"1.
Los espectros obtenidos se describen en las FIG 5 y FIG 5A.
Espectroscopia ? y 13C NMR de (±)-?9-THC Cristalino Trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos aquí descritos también han sido caracterizados tanto por ? NMR (FIG 6-6C) como por 13C NMR (FIG 7-7C). Los datos en las Tablas 2 y 3 inferiores son proporcionados para ser comparados con los datos de las FIG 6-6C y FIG 7-7C, respectivamente.
Estructura Química de (-)-?9-THC La Tabla 2 proporciona un resumen de una comparación de Cambios Químicos ? NMR de un Estándar de Referencia (-)-?9-THC con valores de la literatura (Taylor et al. (1966) J. Am. Chem Soc. 88: 367) Tabl : La Tabla 3 proporciona un resumen de una comparación de Cambios Químicos l3C NMR de un Estándar de Referencia (-)-?9-THC con valores de la literatura (Archer et al. (1977) J. Org. Chem. 42: 490) Tabla 3 Los espectros ÍH NMR obtenidos al analizar trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos aquí descritos son presentados en las FIG 6-6C.
Los espectros 13C NMR obtenidos al analizar trans-(±)-?9-THC cristalino preparado de acuerdo a los métodos aquí descritos son presentados en las FIG 7-7C.
El alcance de la presente invención no debe limitarse por las modalidades específicas descritas en los Ejemplos los cual tienen por objeto ser meramente ilusfraciones de algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes se encuentran dentro del ámbito de esta invención. En efecto, varias modificaciones además de las aquí descritas serán aparentes para aquellas personas versadas en el arte y tienen la intención de encontrarse dentro del ámbito de las Reivindicaciones adjuntas.
Se ha citado un número de referencias, la descripción total de todas ellas se encuentran íntegramente incorporadas en este documento por referencia.

Claims (40)

REIVINDICACIONES
1. Composición caracterizada porque comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Composición que comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol, caracterizada porque dicha composición se encuentra formulada con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Forma de dosis caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Forma de dosis que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(i;)-?9-tetrahidrocanabinol, caracterizada porque dicha forma de dosis se formula con trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino.
5. Composición o forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en dicha composición.
6. Composición o forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino consiste esencialmente de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol.
7. Composición o forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, caracterizada porque la razón molar de trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol a trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol se encuentra dentro de un rango desde alrededor de 0,8:1,2 a alrededor de 1,2:0,8, preferentemente dentro de un rango desde alrededor de 0,9: 1,1 a alrededor de 1,1 :0,9, más preferentemente desde alrededor de 0,95:1,05 a alrededor de 1,05:0,95 y de mayor preferencia alrededor de 1:1.
8. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque dicha cantidad de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino se encuentra dentro de un rango desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg, preferentemente dentro de un rango desde alrededor de 0,5 mg a alrededor de 75 mg, más preferentemente desde alrededor de 2 mg a alrededor de 50 mg, y de mayor preferencia desde alrededor de 5 mg a alrededor de 25 mg.
9. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque dicha cantidad de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino es de alrededor de 80 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 10 mg o alrededor de 5 mg.
10. Composición o forma de dosis de cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el frans-(±)-? -tetrahidrocanabinol cristalino se prepara por medio de un proceso que comprende: I) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol a partir de una primera composición que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, en donde la primera composición se obtiene al: (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol del paso (b), con un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición; o II) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol a partir de una primera composición que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino, en donde la primera composición se obtiene al: (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol del paso (b) con trans-(+)- ? .9 -tetrahidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición; o HI) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tefrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tefrahidrocanabinol a partir de una primera composición que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, en donde la primera composición se obtiene al: (a) formar una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene trans-(+)- ?9-tefrahidrocanabinol; (b) separar el trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol de la fase alcohólica-cáustica; y (c) contactar el trans-(+)- ? -tetrahidrocanabinol del paso (b) con trans-(-)-?9-tetráhidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición; o IV) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol a partir de una primera composición orgánica que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, en donde la primera composición orgánica se obtiene al: (a) formar una primera composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y el trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol ; (b) separar la fase alcohólica-cáustica de la primera fase orgánica; (c) contactar la fase alcohólica-cáustica separada con ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada que contiene trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol; (d) formar una segunda composición bifásica que comprende (i) la fase alcohólica ácido-tratada del paso (c) y (ii) una segunda fase orgánica; (e) separar la segunda fase orgánica del paso (d) que contiene trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol; y (f) contactar la fase orgánica separada del paso (e) con un solvente orgánico no-polar para formar la primera composición orgánica; o V) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol a partir de una segunda composición orgánica que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, en donde la segunda composición orgánica se obtiene al: (a) formar una primera composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene el trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar la fase alcohólica-cáustica de la primera fase orgánica; (c) contactar la fase alcohólica-cáustica separada con ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada que contiene frans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol; (d) formar una segunda composición bifásica que comprende la fase alcohólica ácido-tratada del paso (c) y una segunda fase orgánica; (e) separar la segunda fase orgánica del paso (d) que contiene trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol; y (f) contactar la segunda fase orgánica separada del paso (e) con trans-(+)-?9-tetrahidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la segunda composición orgánica; o VI) permitir cristalizar trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol y trans-(+)- ?9-tefrahidrocanabinol para formar una segunda composición orgánica que comprende trans-(-)- ?9-tetrahidrocanabinol, trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol, y un solvente orgánico no-polar para proporcionar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, en donde la segunda composición orgánica se obtiene al: (a) formar una primera composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólica-cáustica que contiene el trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol; (b) separar la fase alcohólica-cáustica de la primera fase orgánica; (c) contactar la fase alcohólica-cáustica separada con ácido para proporcionar una fase alcohólica ácido-tratada que contiene trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol; (d) formar una segunda composición bifásica que comprende la fase alcohólica ácido-tratada del paso (c) y una segunda fase orgánica; (e) separar la segunda fase orgánica del paso (d) que contiene trans-(+)- ?9-tetrahidrocanabinol; y (f) contactar la segunda fase orgánica separada del paso (e) con trans-(-)-?9-tetrahidrocanabinol y un solvente orgánico no-polar para formar la segunda composición orgánica
11. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque la forma de dosis es una forma de dosis unitaria.
12. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 11, caracterizada porque está adaptada para administración oral, administración parenteral, administración fransmucosa, administración transdermal, o administración por inhalación.
13. Método para preparar una composición canabinoide, caracterizado porque el método comprende mezclar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Método para preparar una forma de dosis canabinoide, caracterizado porque el método comprende mezclar una cantidad efectiva de trans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Forma de dosis canabinoide oral que comprende una primera composición y una segunda composición, caracterizada porque la primera composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, y la segunda composición comprende una cantidad efectiva de un agente que es adverso a la actividad farmacológica del trans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino, preferentemente dicho agente se selecciona del grupo consistente de SR 141716 A, SR 144528, y combinaciones de los mismos.
16. Forma de dosis canabinoide oral de la Reivindicación 15, caracterizada porque la segunda composición está recubierta con una capa interior ácido-soluble y una capa exterior base-soluble.
17. Forma de dosis oral canabinoide de acuerdo a la Reivindicación 15, caracterizada porque dicho trans-(±)-?9-tettahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95% preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en dicha primera composición.
18. Forma de dosis oral canabinoide de acuerdo a la Reivindicación 15, caracterizada porque la primera composición y la segunda composición se encuentran cada una en forma independiente en una forma seleccionada del grupo consistente de polvos, granulos, micropartículas, multiparticulados, nanopartículas, microgránulos, y mezclas de los mismos, contenidas dentro de una cápsula; o seleccionada del grupo consistente de polvos, granulos, micropartículas, multiparticulados, nanopartículas, y mezclas de los mismos, dispersadas en una matriz farmacéuticamente aceptable.
19. Forma de dosis oral canabinoide de acuerdo a la Reivindicación 15, caracterizada porque se encuentra en la forma de una tableta de dos-capas, con una primera capa que comprende la primera composición y una segunda capa que comprende la segunda composición, en donde la tableta está recubierta con un recubrimiento que se disuelve en el estómago.
20. Forma de dosis oral canabinoide de liberación-controlada caracterizada porque es adecuada para dosis de 8-horas, 12-horas, o 24 horas en pacientes humanos comprendiendo una matriz farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente-efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un material de liberación-controlada farmacéuticamente aceptable.
21. Forma de dosis oral canabinoide de liberación-controlada de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizada porque el material de liberación-controlada se selecciona del grupo consistente de polímeros hidrofóbicos, polímeros hidrofílicos, gomas, materiales proteína-derivados, ceras, lacas, aceites, y mezclas de los mismos.
22. Forma de dosis oral canabinoide de liberación-controlada de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizada porque dicha forma de dosis, luego de administrarse a un paciente humano, proporciona una razón C2 /Cma- desde alrededor de 0,55 a alrededor de 1, preferentemente desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,85; más preferentemente desde alrededor de 0,55 a 0,75; de mayor preferencia desde alrededor de 0,60 a alrededor de 0,70 y dicha forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de al menos 24 horas, en donde Cmax es preferentemente una concentración umbral sub-psicotrópica.
23. Forma de dosis oral canabinoide de liberación-controlada de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizada porque dicho frans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en dicha forma de dosis.
24. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 20, caracterizada porque dicha matriz comprende una pluralidad de matrices multiparticuladas, en donde dichas matrices multiparticuladas se encuentran preferentemente comprimidas en una tableta, dispuestas en una cápsula farmacéuticamente aceptable o dispuestas en una solución, gel, suspensión o emulsión farmacéuticamente aceptable.
25. Proceso para la preparación de una forma de dosis oral, sólida canabinoide, de liberación-controlada caracterizado porque comprende la etapa de incorporar una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino dentro de un material de liberación-controlada farmacéuticamente aceptable.
26. Proceso de acuerdo a la Reivindicación 25, caracterizado porque el material de liberación-controlada comprende una matriz seleccionada del grupo consistente de polímeros hidrofóbicos, polímeros hidrofílicos, gomas, materiales proteína-derivados, ceras, lacas, aceites, y mezclas de los mismos, que forma una formulación matriz de liberación-confrolada, dicha forma de dosis, luego de administrarse a un paciente humano, proporciona una razón C2JCmax de alrededor de 0,55 a alrededor de 1, preferentemente desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,85; más preferentemente desde alrededor de 0,55 a alrededor de 0,75 más preferentemente desde alrededor de 0,60 a alrededor de OJO; y un efecto terapéutico durante al menos 24 horas.
27. Proceso de acuerdo a la Reivindicación 25, caracerizado porque dicho frans-(±)^?9-tetrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en tal forma de dosis.
28. Composición canabinoide para la administración transmucosa o transdermal de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol, caracterizada porque dicha composición se encuentra formulada con frans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable adaptado para administración fransmucosa o transdermal.
29. Composición canabinoide de acuerdo a la Reivindicación 28, caracterizada porque dicho trans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en dicha composición.
30. Uso de una cantidad efectiva de la composición o forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, vómitos, pérdida de apetito o pérdida de peso para el tratamiento de un mamífero en necesidad.
31. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmente mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque sirve para la producción de un medicamento, que comprende la deposición de trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol dentro de los pulmones de un mamífero en necesidad del mismo.
32. Uso de acuerdo a la Reivindicación 31, caracterizado porque dicho trans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino comprende al menos un 95%, preferentemente al menos un 98%, más preferentemente al menos un 99%, aún más preferentemente al menos un 99,5% y de mayor preferencia al menos un 99,9% en peso de la cantidad total de canabinoides en dicha composición.
33. Uso de acuerdo a la Reivindicación 31, caracterizado porque dicho trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmente mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable, se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente de polvos,. granulos, micropartículas, nanopartículas y mezclas de los mismos.
34. Uso de acuerdo a la Reivindicación 31, caracterizado porque dicho trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino es entregado a los pulmones de dicho mamífero desde un dispositivo mecánico adecuado para administración pulmonar y capaz de depositar dicho trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino a un mamífero, dicho dispositivo es preferentemente seleccionado del grupo consistente de inhalador de polvo, inhalador de dosis unitaria, inhalador de dosis medida, una bomba de pulverización y un nebulizador.
35. Uso de una composición que comprende trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol, caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento que comprende mezclar una cantidad efectiva de frans-(±)-?9-tefrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición y administrar la composición al paciente.
36. Uso de acuerdo a la Reivindicación 35, caracterizado porque la composición se encuentra en la forma de una solución, emulsión, gel o suspensión o en la forma de un sólido seco o un polvo seco.
37. Uso de acuerdo a la Reivindicación 35, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable es un solvente y la composición es una solución.
38. Uso de acuerdo a la Reivindicación 35, caracterizado porque la mezcla y la administración se llevan a cabo por el paciente.
39. Uso de acuerdo a la Reivindicación 35, caracterizado porque la administración se lleva a cabo inmediatamente después de mezclar trans-(±)-?9-tetrahidrocanabinol cristalino y un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición.
40. Composición de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el trans-(±)-?9-THC cristalino se caracteriza por datos de difracción por rayos-x del polvo parcial o totalmente equivalentes a los de la Tabla 1.
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