CN111315459A - 用于从干燥的大麻和大麻属叶纯化和分离大麻素的方法 - Google Patents

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阿莎·安尼尔·奥罗斯卡
法里德丁·阿德尔
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Abstract

一种用于例如从干燥的大麻和大麻属叶中纯化和分离大麻素诸如大麻二酚和四氢大麻酚的方法可以使用连续模拟移动床工艺以及包括以下各项的一系列纯化步骤中的一个或多个的组合：过滤、脱色、活化或脱羧、脱蜡、抛光和结晶，以从大麻属植物中分离大麻素并提供各种大麻素产物。大麻素产物可用于多种制药和营养食品应用中。

Description

用于从干燥的大麻和大麻属叶纯化和分离大麻素的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年7月7日提交的标题为“Process for Purification andSeparation of Cannabinoids,from Dried Hemp and Cannabis Leaves”的第15/644,112号美国专利申请的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于从经干燥的大麻(hemp)和大麻属(cannabis)叶中纯化和分离大麻素以及连续纯化大麻素的方法。更特别地，该方法涉及使用模拟移动床色谱对从经干燥的大麻和大麻属叶中提取的大麻素进行连续纯化的方法。最特别地，该方法涉及使用一系列纯化步骤以及连续的模拟移动床方法和下游回收步骤纯化大麻素、特别是大麻二酚和四氢大麻酚的新型连续方法，以分离大麻素与四氢大麻酚并提供富含植物大麻素的油和大麻二酚分离物产物。所述产物可用于多种制药和营养食品应用中。
背景
药用大麻属的合法化在美国和其他许多国家都在进行。结果，全球对大麻素的需求在增加。此外，最近大量医学研究报告了许多大麻素的健康益处。大麻属含有85种以上的大麻素，其中大多数被发现具有治疗性有益性质。在大麻属中发现的已知最有治疗性的最广为人知的大麻素是大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)。许多其他大麻素诸如大麻萜酚(CBG)和大麻酚(CBN)也被表明显示出了健康益处。
大麻素通常被认为具有精神活性；然而，大麻素产物的精神活性性质取决于产物中四氢大麻酚(THC)的量。因此，对基本上不含四氢大麻酚(THC)或不含四氢大麻酚(THC)的大麻素产物存在需求。
最近，许多大麻二酚(CBD)的医学应用涉及对影响儿童的疾患的治疗。由于医生和父母不希望自己的孩子食用具有精神活性的药物，因此对不含四氢大麻酚(THC)的大麻二酚(CBD)的需求正在增长。与对不含四氢大麻酚(THC)的产物的需求相关，对植物衍来源和萃取的产物而不是合成来源的产物有需求。
术语大麻(hemp)和大麻属(cannabis)是指大麻属，其含有三个物种：苜蓿大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis rudralis)。所有三个物种都属于大麻科，其还包括葎草属或蛇麻草属。大麻属是中亚和印度土生土长的开花植物。数千年来，人类一直在种植和使用大麻属，其历史可追溯到古罗马、希腊及中东和非洲的伊斯兰帝国。
大麻属植物中至少存在113种不同的大麻素。大麻素的所有类别都来源于通用的前体化合物，即大麻萜酚(CBG)。大麻属植物还含有多种萜类化合物。大多数此类化合物是亲脂性和酚性的。
以下是许多常见的大麻素的结构：
大麻二酚(CBD)
Figure BDA0002301768790000021
四氢大麻酚(THC)
Figure BDA0002301768790000022
大麻萜酚(CBG)
Figure BDA0002301768790000031
大麻酚(CBN)
Figure BDA0002301768790000032
大麻素可以使用烃溶剂(诸如丁烷)、超临界溶剂(诸如二氧化碳)或乙醇从三个物种苜蓿大麻、印度大麻和莠草大麻的经干燥的大麻和大麻属叶中提取。丁烷萃取和超临界CO2萃取占目前市场上可获得的大麻素浓缩物产生的大部分。基于乙醇的第三种萃取方法作为制造高质量大麻属萃取物的首选溶剂已赢得了市场份额。
丁烷在标准条件下为气体，并且需要在高于大气压下进行萃取。萃取后，由于丁烷沸点较低，因此其相对容易从所得萃取物中吹扫。然而，使用丁烷萃取大麻素的最大缺点是安全性。丁烷是高度可燃的，并且其使用导致小型萃取器少量爆炸。此外，令人担忧的是，如果丁烷不是纯净的，萃取物产物中最终可能会出现不良且潜在有毒的烃。
液态二氧化碳可用于从大麻属植物中萃取大麻二酚(CBD)和其他大麻素。使用在其超临界范围内的液态二氧化碳(CO2)，通常在高于31℃的萃取温度和高于74巴的压力下进行萃取。根据超临界萃取方法，将要萃取的固体基质(叶)装入加压室，然后将液态二氧化碳泵入加压室。所需的可萃取组分大麻二酚(CBD)将溶解在二氧化碳中以形成溶液。将所得溶液泵入处于较低压力的沉降室中。在沉降室的减压下，溶解的固体沉淀。大麻二酚在超临界流体中的溶解度与压力直接相关。一旦溶质从溶液中沉淀出来，二氧化碳将被泵出并被重新压缩以进一步用于萃取。超临界CO2萃取是有效的，因为：1)CO2是惰性且无毒的，并且2)CO2是非极性的。然而，CO2也将萃取出许多植物蜡、脂质和其他非极性和不需要的组分。由于超临界CO2萃取必须在高压下进行，因此萃取设备和装置本身会带来额外的成本和安全性问题。
尽管乙醇比丁烷更安全并且比超临界CO2更有效，但标准乙醇萃取仍带来其他困难。乙醇的极性性质使乙醇易于在萃取过程中与水混合并溶解水可溶分子。这导致将大量杂质引入萃取物中。例如，叶绿素会与乙醇共萃取，并且所得萃取物将具有深色和令人不快的味道。因此，使用乙醇萃取需要大量的下游纯化步骤，包括昂贵的柱色谱，以满足药物纯度规格。
美国专利申请公布No.US20060167283 A1公开了从经干燥的植物材料中纯化和分离大麻二酚(CBD)的方法，该方法包括(a)使叶子脱羧(b)使用超临界二氧化碳萃取大麻素(c)使用C1-C12醇沉淀(d)过滤(e)将富含大麻二酚的萃取物重新溶解在戊烷中(f)去除不溶性材料和(g)蒸发溶剂，产生晶体。
美国专利No.9,034,395公开了用于通过用热气萃取来制备天然产物诸如植物材料的萃取物并从天然产物的粗制萃取物中制备纯化萃取物的方法。大麻素与加热气体一起在高温下挥发。大麻素在升高的温度下分一个或多个阶段挥发，并且挥发的组分在一个或两个阶段冷凝并收集。
四十多年前，专门为大规模工业纯化技术开发了一种新方法。美国专利No.2,985,589公开了一种包括分离塔的色谱系统，所述分离塔被分成多个单独的分离床。这些床串联连接，并且最底部床的出口连接到泵，所述泵以连续循环的方式将流返回到最上部床。每个床的入口装置具有连接到向下流动的导管的端口。导管的末端是附接至旋转阀的配件，所述旋转阀经设计用于控制液体从入口流入和流出至每个单独床。该系统被称为模拟移动床(SMB)色谱，因为这些床似乎是在与流动方向相反的方向上运动。有数百种用于模拟移动床系统的吸附剂，其中一些包括树脂、沸石、氧化铝和二氧化硅。
模拟移动床(SMB)技术代表了高效液相色谱原理的一种变体。SMB可用于分离很难或不可能通过任何其他方式分离的颗粒和/或化学化合物。此外，与包括结晶化和逐步色谱分离的典型分批分离方法相比，SMB技术代表了一种连续工艺，在制造操作中提供了显著的经济和效率优势。
用于纯化大麻素的常规方法与包括昂贵的柱色谱在内的大量的下游纯化步骤相关，以满足高纯度规格。寻求方法来纯化和回收基本上不含THC的富含大麻二酚(CBD)的油。为了满足对基本上不含四氢大麻酚(THC)的大麻二酚(CBD)油的不断增长的需求，需要一种可以在商业规模上进行的生产高纯度大麻二酚(CBD)产物的高效萃取工艺。在经纯化的CBD油产物中剩余即使少量四氢大麻酚的可能性可能是不合需要的。
概述
在一方面，本公开内容涉及用于从经干燥的大麻(hemp)和大麻属(cannabis)叶中纯化和分离大麻素的方法的实施方案。在实施方案中，可以将用于纯化和分离大麻素的方法用于连续纯化大麻素。
在一个实施方案中，从大麻属植物中分离大麻素的方法可用于处理包含大麻素和至少一种杂质的大麻属植物。该方法包括将大麻属植物和溶剂合并以形成粗制大麻属提取物流。通过去除粗制大麻属提取物流中的至少一种杂质的至少一部分，将粗制大麻属提取物流加工为模拟移动床(SMB)原料流。将SMB原料流通过SMB区，以提供初级残液流和SMB提取物流，所述初级残液流如通过固体内容物重量百分比测量的具有比在SMB原料流中更高纯度的大麻素，所述SMB提取物流如通过固体内容物重量百分比测量的具有比在SMB原料流中更低纯度的大麻素。
在另一个实施方案中，用于纯化和分离大麻素的方法包括一系列纯化步骤和新型模拟移动床分离(SMB)工艺，以实现对基本上纯的并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的大麻二酚(CBD)的富集和纯化。此外，该工艺无需使用任何潜在有毒的有机溶剂即可提供高纯度的CBD产物。至SMB单元的进料包括一系列步骤，其基本上消除了THC的存在。所使用的模拟移动床系统是反相固定相吸附剂和极性流动相(包括乙醇和水)在反相模拟移动床分离区中的组合，以提供包含大麻素(主要为CBD，基本上不含四氢大麻酚(THC))的经富集的残液流。在蒸发或干燥后，可以获得具有大于95重量％(如，96、97、98、99、99.9wt.％)的总大麻二酚(CBD)纯度的大麻二酚产物。
在又一个实施方案中，用于纯化粗制大麻属提取物流中的大麻二酚(CBD)的方法提供了选自以下的基本上不含四氢大麻酚的至少一种高纯度大麻二酚产物：高纯度大麻素油流、富含植物大麻素的油、固体CBD聚集物和其混合物。该方法包括：
a)将包含碎片和小颗粒、大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的粗制大麻属提取物流传递至包括一系列具有递减孔尺寸(孔尺寸开始为100微米并且在3个或更多个阶段中减小至约10微米)的连续过滤器的第一过滤区以在渐进性过滤步骤中去除碎片和小颗粒以提供经过滤的粗制大麻素流；
b)将包含大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的经过滤的粗制大麻素流传递至包括10μm过滤器和含改性活性炭吸附剂的脱色色谱柱的脱色区以去除至少一部分的发色体和基本上所有的叶绿素以提供经脱色的提取物流，所述改性活性炭吸附剂经热处理以提供基本上不含羟基基团、具有177至250微米的平均粒径以及高于900mg/g的碘值的高度疏水的吸附剂，并且在2.72atm至约4.08atm(40-60psig)的脱色压力和范围为20-25℃的脱色温度下操作；
c)将经脱色的提取物流传递至在-0.60至约-0.74atm(-18至-22，以Hg计)的第一真空压力和约90至约110℃的温度下操作的第一蒸发区以去除至少一部分的乙醇以提供基本上不含乙醇的经蒸发的提取物流；
d)将包含大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和其他大麻素的经蒸发的提取物流传递至活化区并在其中于约90至约120℃的脱羧温度和约–0.6atm至0.74atm的脱羧压力下进行羧化反应持续约5至约8小时的脱羧反应时间或足够使脱羧反应发生和进行至完成的时间，所述脱羧反应时间足以使基本上所有的大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)完全脱羧以提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、脂质、植物蜡和其他大麻素并且基本上不含大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)的经脱羧的大麻素油，以及水洗涤经脱羧的大麻素油以去除至少一部分的杂质以提供经洗涤的经脱羧的大麻素油；
e)将经洗涤的脱羧的大麻素油与具有80体积单元的乙醇：20体积单元水的脱蜡溶剂体积比的脱蜡溶剂混合以提供经脱蜡进料流，和将脱蜡进料流传递至含有在约2.72atm至约4.08atm(40-60psi)的脱蜡柱压力和室温(20-25℃)下的脱蜡柱的脱蜡区，所述脱蜡柱含有疏水活性炭吸附剂，所述疏水活性炭吸附剂基本上不含羟基基团并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值以去除至少一部分的脂质和植物蜡和提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素的经脱蜡的大麻素油流；
f)将经脱蜡的大麻素油流和由食品级乙醇和水的混合物组成的流动相解吸剂流传递至反相模拟移动床区，所述反相模拟移动床区包括含有改性的疏水吸附剂的多个吸附床，其包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂，所述改性的疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米、平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，并且孔体积为0.70-0.90(mL/g)，以提供包含大麻二酚(CBD)、流动相解吸剂、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的初级残液流，包含流动相解吸剂、大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)的提取物流，以及包含流动相解吸剂、与流动相解吸剂混合并返回到反相模拟移动床区的大麻二酚(CBD)的次级残液流；
g)将初级残液传递至第二蒸发区，以去除流动相解吸剂，以提供包含流动相解吸剂的第二回收溶剂流，并提供平均大麻二酚纯度大于80wt％并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的高纯度大麻素油流；
h)将至少一部分的高纯度大麻素油流传递至抛光区，并在其中将高纯度的大麻素油流与包含己烷的非极性溶剂流混合，并在其中使该混合物静置以形成包含糖和碳水化合物的沉淀和包含大麻二酚(CBD)、发色体和其他大麻素的上清非极性溶液；
i)将一部分上清液非极性溶液传递至第二过滤区，以去除沉淀并提供经过滤的上清非极性溶液；
j)将经过滤的上清非极性溶液传递至第三蒸发区以去除至少一部分的非极性溶剂，以提供经蒸发的大麻素油流和经回收的非极性溶剂流，并将至少一部分的经回收的非-极性溶剂流返回至抛光区(polishing zone)，以与非极性溶剂混合；
k)将经蒸发的大麻素油流传递至洗涤区，并首先用包含纯乙醇的乙醇洗涤液流以1:3L乙醇：Kg经蒸发的大麻素油的洗涤比和其次用第四水洗涤流以1:3L水：Kg经蒸发的大麻素油的水洗涤比轮流洗涤经蒸发的大麻素油流，并且其中在每个步骤之后，将经洗涤的大麻素油蒸发至干，以提供基本上不含四氢大麻酚(THC)且包含大于80wt.％大麻素(CBD)的富含植物大麻素的油；
l)将一部分上清非极性溶液传递至包含处于串行流体连通(serial fluidcommunication)的第一分离物色谱柱和第二分离物色谱柱的分离物色谱区，并且其中第一分离物色谱柱含有包含球形极性二氧化硅吸附剂的改性的亲水吸附剂，所述球形极性二氧化硅吸附剂具有高水平的硅醇基团、60至200微米的平均粒径、450至550m2/g的表面积、0.7至0.85mL/g的孔体积和0.005至0.0075微米的孔尺寸，其中第二分离物色谱柱含有平均粒径为50至200微米、平均堆密度为0.85g/ml、表面积为140至170m2/g和平均孔径大于0.006微米的活性氧化铝吸附剂，以提供包含大麻二酚(CBD)、非-极性溶剂和其他大麻素的分离物洗脱物流；
m)将分离物洗脱物流传递至结晶区，其中使分离物洗脱物流经受等于或低于约-20℃的冷冻机温度持续约24至约72小时的冷冻机时间段以允许含有约96至约98wt.％大麻二酚的初生高纯度大麻二酚晶体形成，收获初生高纯度大麻二酚(CBD)晶体，并将初生高纯度大麻二酚晶体与己烷混合以提供包含20-30重量％的大麻二酚CBD油的晶体分离物溶液，以及在室温下保留晶体分离物溶液24-72小时的时间段以允许次生高纯度CBD晶体形成并收获次生高纯度CBD晶体；
n)将次生高纯度CBD晶体传递至旋转蒸发区，其中将次生高纯度晶体加热直到熔融，以蒸发任何残留的非极性物，并在旋转蒸发中用第三水洗涤流洗涤至少三次，其中在每个洗涤步骤完成后，将次生高纯度晶体干燥至完全干燥，以提供固体CBD聚集物，所述聚集物基本上不含四氢大麻酚(THC)并且具有大于99wt.％的大麻二酚纯度；和，
o)取出基本上不含四氢大麻酚(THC)的至少一种高纯度大麻二酚产物，选自由以下组成的组的流：高纯度大麻素油流、富含植物大麻素的油、固体CBD聚集物和其混合物。
在本公开的另一方面，可以产生经纯化的产物，其包含以无水为基础大于约98％(w/w)的大麻二酚(CBD)浓度。
附图简述
包括附图以提供对本发明的进一步理解。所述附图示出了本发明的实施方案，并且与说明书一起用于解释本发明的实施方案的原理。
图1是说明用于回收和纯化大麻二酚的连续的整个过程的配置的示意工艺流程图。
图2是说明本发明的一个实施方案中用于模拟移动床区的模拟移动床循环的配置的示意工艺流程图。
图3是示出经干燥的大麻叶提取物中大麻素的组成分析结果的高效液相色谱(HPLC)色谱面积图。
图4是示出经脱色的提取物中大麻素的组成分析结果的高效液相色谱(HPLC)色谱面积图。
图5是示出经活化的提取物中大麻素的组成分析结果的高效液相色谱(HPLC)色谱面积图。
图6是示出经脱蜡的活化萃取物中大麻素的组成分析结果的高效液相色谱(HPLC)色谱面积图。
图7是示出经抛光的活化提取物中大麻素的组成分析结果的高效液相色谱(HPLC)色谱面积图。
图8是本发明的一个实施方案中的叶提取和过滤步骤的示意工艺流程图。
示例性实施方案的详述
工业大麻或农业大麻和医用大麻烟(marijuana)都来自大麻植物。工业大麻，通常被称为“大麻茎”与含THC的大麻不同地生长，并且看起来与竹子相似。大麻素是在大麻属中独特产生的天然存在的C21萜烯酚化合物的家族。大麻烟通常是指从中分离出四氢大麻酚(THC)的苜蓿大麻的雌蕊植物的叶子和头状花序的混合物。THC含有两种主要的异构形式，这取决于双键的位置。这些THC的双键位置和立体化学已通过核磁共振和X射线结构证实。
从大麻属中提取活性成分通常会提取许多难以从最终产物中去除的杂质；因此，需要大量的纯化步骤(包括昂贵的柱色谱)来分离组分。
以下是大麻叶提取物中常见的大麻素的典型缩写：
THC 四氢大麻酚，
THCV 四氢次大麻酚
CBG 大麻萜酚
CBD 大麻二酚
CBN 大麻酚
THCA 四氢大麻酚酸
CBDA 大麻二酚酸
CBDV 次大麻二酚
如本文所用，术语“反相色谱”采用极性(水性)流动相。结果，极性流动相中的疏水分子倾向于吸附至疏水固定相，并且流动相中的亲水分子将穿过柱并被首先被洗脱。
如本文所用，术语“固体浓度”是指给定流中每体积液体的固体质量，并且以克/升表示。通过在大气压下使固定体积的样品(通常1ml)在足以完全蒸发样品至干燥的时间(通常1-2小时)经受有效量的热(最高80℃)，来确定流中固形物的质量。
申请人发现了用于纯化大麻属植物的粗制提取物的一系列工艺操作，其包括过滤区、脱色区、活化区、脱蜡区、模拟移动床区、第二过滤区、纯化区、浓缩区、结晶区。申请人的方案提供了一种方案，其中不需要有毒溶剂即可提供基本上不含四氢大麻酚的高纯度大麻二酚(CBD)产物。
本发明的SMB系统被安排用于最大选择性。通过使用串联或者部分串联或并联的多个吸附床和复杂的阀系统来实现模拟移动床操作，从而复杂的阀系统有助于以规则的间隔转换在一个方向上的进料入口，在相反方向上的流动相解吸剂入口，同时也改变了提取物和残液排出位置。SMB系统是一个连续的过程。进料和流动相解吸剂进入，并以基本恒定的组成连续取出提取物和残液流。整个操作在性能上等同于其中以连续的逆流方式使流体和固体接触而没有固体或固定相吸附剂的实际运动的操作。
可以操作SMB系统，使得使用单个旋转阀和相关的控制系统分别或并行操作吸附床。柱可包括含有色谱介质的一个或多个床。在实施方案中使用的那些进料罐、过滤器、连接柱之间的流的管道和/或如此连接的床、泵、阀、压力调节器、计量设备、流量控制和微处理器设备在构造和功能上是本领域普通技术人员众所周知的。
固定相
固定相吸附剂可以设置在单个吸附床中，或可以设置在包含多个吸附床区的单个柱或一系列单个柱内。本发明在实施本发明的整个方法中采用了四个单独的固定相吸附剂。尽管在分析大麻素中已使用了反相吸附剂(诸如C18)，但发现在模拟移动床系统中使用C18型反相吸附剂经受效率低下和萜烯滞留不一致，导致产物质量不一致。
OR1是经改性的活性炭吸附剂，其经热处理以提供高度疏水的吸附剂，所述高度疏水的吸附剂基本上不含羟基基团，并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值(活性炭的微孔含量的量度)。
OR2是经改性的疏水吸附剂，其包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂。OR2疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米、平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，和孔体积为0.70-0.90(mL/g)。
OR3是包含球形极性二氧化硅吸附剂的经改性的亲水吸附剂，其具有高水平的硅醇(Si-O-H)基团、具有60至200微米的平均粒径、具有450and 550m2/g的表面积、具有0.7至0.85mL/g的孔体积和具有50至75埃(0.005–0.0075微米)的孔尺寸。
OR4是平均粒径为50至200微米、平均堆密度为.85g/ml、表面积为140-170m2/g且平均孔径大于60埃(0.006微米)的活性氧化铝吸附剂。
流动相解吸剂
用于所有吸附剂的SMB区中的本发明的流动相解吸剂是食品级乙醇和水(优选去离子水)的混合物。流动相解吸剂使用的乙醇与水的比率为约70至90份乙醇(食品级乙醇-200Proof)：约10至30份水。更优选地，在流动相中乙醇与水的比率为80份乙醇：20份水。
进料准备
在本发明中，在收获和加工之后，将研磨并干燥的大麻叶用适当的GRAS溶剂，优选乙醇或乙醇与水的混合物提取。许多不同的参数可影响所需最终产物的总产量、量和/或纯度。这些参数包括但不限于，所选的GRAS溶剂的性质；使用所选天然溶剂的温度和时间；采用的原料与溶剂的比率(原料：溶剂(v/v))；进行的连续提取次数；纯化所需产物的选定方法及其相关条件。技术人员将理解，这些参数不一定是互斥的，并且与一个参数有关的特定选择可能会或可能不会影响其他参数的选择。例如，所选天然溶剂的性质及其温度可影响获得所需结果所需的原料与溶剂的最佳比率。在从大麻叶中提取大麻素后，在提取区中提供了包含粗制大麻素和杂质的粗制提取物流。过滤粗制大麻素流，以在渐进性过滤步骤中去除碎片和小颗粒，以提供经过滤的粗制大麻素流。
优选地，将粗制大麻素与乙醇混合以提供经过滤的粗制大麻素流，其占混合物中的总粗制大麻素的约3.4wt.％至约4.0wt.％。更优选地，经过滤的粗制大麻素流占混合物中的总大麻素的约3.4wt.％至约3.7wt.％。经过滤的粗制大麻素流中的固体浓度在约60至约80g/l之间变化，并且优选为约75g/l。
附图详述
根据本发明的一个实施方案和参考图1，公开了用于从来自苜蓿大麻、印度大麻或莠草大麻植物的经干燥的大麻属叶分离和纯化大麻二酚(CBD)的方法，将其在管线50中通入提取/过滤区100，并在其中与管线52中的有效量乙醇混合，并通过常规方法进行搅动，以提供粗制大麻素提取物流。优选地，将粗制大麻素与乙醇混合以提供经过滤的粗制大麻素流，其占混合物中的总粗制大麻素的约3.4wt.％至约4.0wt.％。更优选地，经过滤的粗制大麻素流占混合物中的总大麻素的约3.4wt.％至约3.7wt.％。经过滤的粗制大麻素流中的固体的浓度在约60-约80g/l变化并且优选约75g/l。然后将粗制大麻素提取物流在提取/过滤区100的第一过滤区中过滤，在一系列具有递减的孔尺寸的连续过滤器中，孔尺寸开始为100微米并且在3个或更多个阶段中减小至约10微米。优选地，连续过滤器包括100微米、20微米和10微米过滤器。100微米孔尺寸过滤器包括由毡制成的袋式过滤器，用于高流量流动并捕获固体。20和10微米孔尺寸过滤器由包含聚乙烯的套筒组成，并打褶以提供更高的表面积。套筒在末端处有用于安置的配件上的O形圈，并适合放置在圆柱形不锈钢外壳内。经过滤的液体叶提取物流或经过滤的粗制提取物流包含大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、其他大麻酚、发色体、杂质和乙醇。经过滤的粗制提取物流由于发色体和叶绿素的存在而呈绿色，基本上不含颗粒，并且由大约20–40g/L的大麻二酚(CBD)和大麻二酚酸(CBDA)组成。经过滤的粗制提取物流从管线54中的提取/过滤区100中取出。使管线54中的经过滤的粗制萃取传递至脱色区102以去除至少一部分的发色体并在管线56中提供经脱色的粗制提取物流。在脱色区102中，使经过滤的粗制提取物流通过10μm过滤器至脱色色谱柱的顶部。柱在2.72atm至约4.08atm(40–60psig)的脱色压力并且范围为20-25℃的脱色温度下操作。脱色色谱柱装有吸附剂OR1，一种经改性的活性炭吸附剂，其经热处理以提供高度疏水的吸附剂，所述吸附剂基本上不含羟基基团、平均粒径在177至250微米之间并且碘值高于900mg/g。至少一部分的发色体被选择性保留在脱色色谱柱吸附剂上，显示为管线61；然后，回收的洗脱物作为脱色的提取物流在管线56中取出。脱色洗涤后，基本上所有的叶绿素都已从管线61中的经过滤的粗制提取物流中除去，尽管仍有一些发色体残留，导致经脱色的提取物流呈琥珀色。经脱色的提取物流中的固体浓度为约40-45％大麻二酚(CBD)和大麻二酚酸(CBDA)，并且经脱色的提取物流中的总固体的浓度为约20-35g/L。在从经脱色的提取物流蒸发乙醇至干燥之后，测定固体浓度。使管线56中的经脱色的提取物流传递至第一蒸发区104，以从管线56中的经脱色的提取流中去除乙醇溶剂，以在管线58中提供经蒸发的提取物流，并在管线63中提供首次回收的乙醇流。在第一蒸发区104中，使管线56中的经脱色的提取物流经受真空蒸馏以从管线56中的经脱色的提取物流去除基本上所有的溶剂。真空蒸馏在约-0.60至约-0.74atm(-18至-22，以Hg计)的真空压力和约90至约110℃的温度下操作。从真空蒸馏单元回收的作为管线63中的首次回收的乙醇流的至少一部分的乙醇溶剂被再使用，即再循环作为用于提取/过滤区100的溶剂。在去除管线63中的乙醇溶剂之后，使包含大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻酚(THC)、脂质和植物蜡、杂质和其他大麻素的剩余大麻素油传递至活化区106并且在其中进行活化步骤。活化区106可以是一个物理上独立的区，或可以将管线58中剩余的大麻素油保留在真空蒸馏容器中进行加热。活化步骤包括脱羧反应，其中使管线58中剩余的大麻素油经受约90至约120℃的脱羧温度和约–0.6atm至0.74atm的脱羧压力持续约5至约8小时的脱羧反应时间，或足够使脱羧反应发生和进行至完成的时间。脱羧反应时间足以使基本上所有的酸性组分完全脱羧以提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、脂质和植物蜡以及其他大麻素并且基本上不含大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)的经脱羧的大麻素油。在脱羧反应的过程期间，令人惊讶的是发现使管线58中剩余的大麻素油中的至少一部分杂质聚集为泥状物质，其漂浮在经脱羧的大麻素油之上。因此，在脱羧反应之后，通过使经脱羧的大麻素油经受水洗涤步骤来进行第一水洗涤步骤以去除聚集的杂质，其中将管线53中的第一水洗涤流引入以溶解杂质和从管线60中的经脱羧的大麻素油流去除管线57中的聚集的杂质。在脱羧和水洗涤步骤结束时，将管线60中的经脱羧的大麻素油流传递至脱蜡区108。在脱蜡区中，从经脱羧的大麻素油流去除至少一部分的脂质和植物蜡。在脱蜡区108中，将管线60中的经脱羧的大麻素油流与管线51中的含有乙醇和水的溶液混合，足以提供溶剂体积：经脱羧的大麻素油体积为80/20的脱蜡溶剂体积比(800L乙醇和200L水以制备1000L混合物)和提供经脱蜡的进料流。经脱蜡的进料流包含约40-45g/L浓度的总固体(以干基计)。发现至关重要的是，经脱蜡的进料流中的固体浓度不超过脱蜡进料固体的浓度50g/L(以干基计)。将经脱蜡的进料流在约2.72atm至约4.08atm(40-60psi)的脱蜡柱压力和室温(20-25℃)下传递至脱蜡柱的顶部。将脱蜡柱填充有吸附剂OR1，一种疏水活性炭吸附剂，其基本上不含羟基基团并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值。来自脱蜡柱的流出物或管线62中的经脱蜡的大麻素油流包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)和其他大麻素，并且在管线62中的经脱蜡的大麻素油流中总固体浓度为35至40g/L，并且包含约60wt.％大麻二酚(以干基计)。将管线62中的经脱蜡的大麻素油流从脱蜡区108中取出并且经由管线62传递至模拟移动床(SMB)区110用于反相分离。下文结合图2进一步描述模拟移动床区110。模拟移动床区110由8个SMB吸附床组成，并且还包括旋转阀门、阀门和管道布置以及阀门控制系统，为简单起见未显示。每个模拟移动床(SMB)吸附床含有由OR2组成的模拟移动床(SMB)固定相吸附剂。OR2是改性的疏水吸附剂，其包含具有4至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂。OR2疏水吸附剂具有25至300微米的平均粒径、0.4至0.6的平均堆密度(gm/mL)、450至550的表面积(m2/g)和0.70-0.90(mL/g)的孔体积。在模拟移动床区110中，将流动相解吸剂流经由管线66引入。模拟移动床(SMB)区110提供管线70中的初级残液流、管线68中的提取物流和管线65和管线65中的次级残液流。将管线65中的次级残液流返回至模拟移动床区以与流动相解吸剂流混合以抵消对于解吸剂的需求。提取物流包含流动相解吸剂、大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)，并将其传递至解吸剂回收。在通过真空蒸馏(未显示)去除流动相解吸剂之后，可将回收的流动相解吸剂再循环至模拟移动床区并将所得的不含溶剂的提取物流传递至废物处理。管线70中的初级残液流包含大麻二酚(CBD)、脱蜡溶剂并基本上不含四氢大麻酚(THC)，并且包含5.0-7.0g/L的平均初级残余固体浓度且具有80–87％w/w的平均大麻二酚(CBD)纯度和0.0％wt.％的平均THC含量。使管线70中的初级残液流传递至在约80-100℃的第二蒸发温度和约-0.53至-0.67atm(-16至-20，以Hg计)的第二蒸发压力下操作的第二蒸发区114，以将初级残液流分离为管线72中的高纯度大麻素油流和管线73上的第二回收的溶剂流。至少一部分的高纯度大麻素油流可经由管线72和85取出作为高纯度大麻二酚油(CBD)产物，或经由管线72和74传递剩余的高纯度大麻素油流至抛光区115以用于进一步纯化。在抛光区115中，将管线74中的基本上不含任何溶剂的高纯度大麻素油流进一步加工以去除极性杂质。将管线72中的高纯度大麻素油流传递至抛光区115，其中将高纯度大麻素油流与引入管线75中的足够量的非极性溶剂、诸如己烷混合，以提供具有约10-30wt.％大麻二酚(CBD)油的大麻二酚(CBD)油浓度的抛光区进料流。将抛光区进料流搅动并使其在室温下静置120至720分钟的时间段以使极性化合物诸如糖和碳水化合物从上清非极性溶液沉淀，并且将上清非极性溶液经由管线76和78传递至第二过滤区116以从上清非极性溶液分离沉淀物糖和碳水化合物以在管线80中提供经过滤的上清非极性溶液。将管线80中的经过滤的上清液非极性溶液传递至第三蒸发区118以回收基本上所有的非-极性溶剂以在管线82中提供包含己烷的经回收的非-极性溶剂以及以在管线84中提供经蒸发的大麻素油流。可以将管线82中的至少一部分的经回收的非-极性溶剂返回至抛光区115以与非-极性溶剂混合从而提供补充的非-极性溶剂。将管线84中的经蒸发的大麻素油流传递至洗涤区119，其中将经蒸发的大麻素油流可选地洗涤最多至少3次，首先用经由管线86以醇洗涤比为1:3(乙醇(L)：经蒸发的大麻素油(Kg))引入的包含100wt％乙醇的乙醇洗涤流；和其次用管线87中的第四水洗涤流，使用1:3(水(L)：大麻素油(Kg))的水洗涤比，并且其中在每次洗涤步骤后，将经洗涤的大麻素油蒸发至干燥。在最后的水洗涤和干燥步骤结束时，将基本不含四氢大麻酚(THC)的富含植物大麻素的油在管线90中取出。基本上不含四氢大麻酚(THC)意指富含植物大麻素的油中四氢大麻酚(THC)的浓度小于0.001wt.％或不可检测(ND)。
下文表1和2中描述了富含植物大麻素的油组合物。表1显示了富含植物大麻素油中的大麻素的组成，并且表2显示了残余溶剂分析。富含植物大麻素的油产物中不存在可检测的溶剂，并且富含植物大麻素的油产物不含任何THC。
表1：富植物大麻素油的大麻素谱
化合物 报告量％
THC 0
THCV 0
CBG 0-4％
CBD 70-86％
CBN 0-3％
THCA 0
CBDA 0
CBDV 0-1％
其他 30-10％
表2：富植物大麻素油的残余溶剂分析
Figure BDA0002301768790000171
大麻素分离物制备
可选地，可以进一步加工管线78中的上清己烷溶液以提供大麻素分离物产物。因此，将管线76中的上清非极性溶液或管线81和92中的经过滤的上清非极性溶液经由管线92传递至分离物色谱区120。分离物色谱区120包括第一分离物色谱柱121和第二分离物色谱柱122，其中第一和第二分离物色谱柱(121，122)连续连接并呈串行流体连通。将管线78中的上清己烷溶液或管线81中的经过滤的上清己烷溶液经由管线92传递至第一分离物色谱柱121的顶部，并且将来自第一分离物色谱柱121的流出物在管线94中取出并传递至第二分离物色谱柱122的顶部。将来自第二分离物色谱柱122的流出物经由管线96从分离物色谱柱122的底部取出。第一分离物色谱柱121可以是含有OR3吸附剂的一个或多个物理柱，和第二分离物色谱柱122可以是含有OR4吸附剂的一个或多个物理柱。OR3是包含球形极性二氧化硅吸附剂的改性亲水吸附剂，所述球形极性二氧化硅吸附剂具有高水平的硅醇(Si–O–H)基团、具有60至200微米的平均粒径、具有450至550m2/g的表面积、具有0.7至0.85mL/g的孔体积和具有50至75埃(0.005–0.0075微米)的孔尺寸。OR4是具有50至200微米的平均粒径、.85g/ml的平均堆密度、140-170m2/g的表面积和大于60埃(0.006微米)的平均孔径的活性氧化铝吸附剂。将管线92中的上清液非极性溶液依序通过第一和第二分离物色谱柱(121,122)以在管线96中提供分离物洗脱物流。分离物洗脱物流包含非-极性溶剂、大麻二酚和少量的其他大麻素。将管线96中的分离物洗脱物流传递至结晶化区124，其中使管线96中的分离物洗脱物流经受等于或小于约-20℃的冷冻机温度持续约24至约72小时的冷冻机时间段以允许含有约96至约98wt.％大麻二酚的初生高纯度大麻二酚晶体形成。收获初生高纯度大麻二酚(CBD)晶体并通过将初生高纯度大麻二酚晶体与己烷混合将其重新溶解于晶体分离物溶液中以提供包含以重量计20-30％的大麻二酚CBD油的晶体分离物溶液。将晶体分离物溶液放置于不锈钢容座中并使其在室温下静置24-72小时的时间段以允许次生高纯度CBD晶体再次形成。所形成的次生高纯度CBD晶体包含以重量计约99％的CBD。收获这些次生高纯度CBD晶体收集并将其经由管线98传递至旋转蒸发区126。在旋转蒸发区126中，将次生晶体加热直至熔融，并且蒸发次生高纯度CBD晶体中的任何残留己烷。次生高纯度CBD晶体通常在约70℃下熔融，尽管晶体熔点将根据旋转蒸发仪的烧瓶中的真空压力而改变。在从次生高纯度晶体蒸发己烷之后，在旋转蒸发区中进行经由管线99引入的第三水洗涤流(对于每1Kg次生高纯度晶体使用200g水)。在第三水洗涤后，通过蒸发去除任何剩余的水以完成干燥并使经洗涤的次生高纯度晶体固化以提供基本上不含任何可检测量的THC的固体CBD聚集物。固化温度一般为约37℃。收获管线130中的固体CBD聚集物。可以将固体CBD聚集物造粒或压碎成粉末，以提供基本上不含THC的粉末状CBD分离物产物。所得的粉末状CBD分离物由表3和表4描述。表3描述了分离物的CBD纯度，而表4描述了CBD分离物粉末的残留溶剂分析。
表3：分离物的大麻素谱
化合物 报告量
THC 0
THCV 0
CBG 0
CBD 99.7％w/w
CBN 0
THCA 0
CBDA 0
CBDV 0
其他 0.3
表4：CBD分离物的残余溶剂分析
溶剂 报告量
乙醇 ND
异丙醇 ND
己烷 ND
乙酸乙酯 ND
庚烷 ND
根据本发明的一个实施方案并参考图2，模拟移动床系统是连续的模拟移动床系统，其连续地加工管线10中的经脱蜡的大麻素油流以在管线36中提供初级残液流。有八个吸附床串联布置，并通过专有的气动阀阵列(未显示)连接。图2中所示的SMB方案是2-3-2-1布置，其中2个吸附床(C-1，C-2)在解吸附区中操作，3个吸附床(C-3，C-4，C-5)在精馏区中操作，2个吸附床(C-6，C-7)在吸附区中操作，并且1个吸附床(C-8)在用于残液的浓缩区中操作。独立地工作且可编程的72-阀阵列不包含活动部件，每个阀仅占用3μl，并在100ms内响应。流体流由四个独立的泵控制。阀切换和泵流速经由SembaPro软件控制。八个吸附床(C-1，C-2，C-3，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8)为304不锈钢圆筒，每个吸附床的柱内径为15cm(6英寸)并且柱长为90cm(36英寸)，并且每个吸附床含有约10Kg的OR2吸附剂。旋转阀系统按周期操作，其中以每10–20分钟间隔进行一次床切换。将八个吸附床布置为串行流体连通，使得通过将流出物从吸附床n的底部传递至吸附床n+1的顶部，在引入任何吸附床n顶部处的流体继续至下一个最高的吸附床n+1。吸附床在四个区，即区1(解吸附)、区2(精馏)、区3(吸附)和区4(浓缩)中操作，从而通过将SMB原料流经由管线40和28引入吸附床C-6，将SMB原料流、或经脱蜡的大麻油流、或大麻素油流(管线40中)加载至区3(C-6)上。在区3中，将大麻二酚(CBD)选择性地吸附在吸附床C-6和C-7中，并且将初级残液流在管线32和36中从吸附床C-7中取出。初级残液的平均初级残液固体浓度为5.0–7.0g/L，并且平均大麻二酚(CBD)纯度为80–87％w/w和平均THC纯度为0.0％w/w。可以将管线68中的初级残液传递至蒸发区(未显示)以回收溶剂；并且，在将初级残液流蒸发至干后，提供基本上不含THC的高纯度大麻二酚(CBD)油流。将管线32中的至少一部分的初级残液流传递至包括管线34中的吸附床C-8的4区，并从管线38中的吸附床C-8中取出次级残液流。与初级残液流速相比，次级残液以非常小的流速在管线38中取出，并且基本上不含大麻二酚(CBD)或THC油。该次级残液流可以直接返回至区1，以抵消管线10中的流动相解吸剂的量。在同一步骤中，将包含80:20的乙醇和水体积混合物的管线10中的极性流动相解吸剂分别经由管线12和14同时引入至包括吸附床C-1和C-2的区1。将流动相通过区1且并行通过吸附床C-1和C-2，以及将吸附床C-1和C-2的流出物分别从管线16和18中取出，并合并以形成管线20中的SMB提取物流。SMB提取物流包含流动相解吸附剂、THC和CBD。将SMB提取物流管线20传递至第二蒸发区进行溶剂回收(未显示)。将管线22中的一部分SMB提取物流传递至区2(包括吸附床C-3、C-4和C-5)，引入到吸附床C-3的顶部，并分别经由管线24和26继续连续地通过吸附床C-3、C-4和C-5。将从吸附床C-5底部取出的流出物在管线27中传递至吸附床C-6的顶部，并与管线40中的SMB原料流混合，然后在管线28中传递至吸附床C-6。在每个SMB循环完成时，将吸附床推进以与SMB原料逆向移动，从而使吸附床C-2左移至先前由C-1占据的位置并且使C-1移至先前由吸附床C-8占据的位置。
在另一个实施方案中，本发明包括从干大麻叶提取粗制大麻的步骤。叶提取的步骤包括：
i)合并干大麻叶与第一部分的食品级乙醇以提供第一叶/溶剂混合物并搅动第一叶/溶剂混合物；
ii)浸泡第一叶/溶剂混合物持续有效的浸泡时间以形成第一乙醇层；
iii)倾析第一乙醇层以提供第一倾析流和第一部分的湿叶；
iv)合并第二部分的食品级乙醇与第一部分的湿叶以提供第二叶/溶剂混合物并搅动第二叶/溶剂混合物，以及倾析第二乙醇层以提供第二倾析流和残留叶；和，
v)按压残留叶以提供第三倾析流，以及合并第一倾析流、第二倾析流和第三倾析流以提供粗制大麻属提取物流。
叶提取过程在大气压力和约25℃的室温下进行。使第一叶混合物浸泡持续包括约8至12小时的有效浸泡时间。优选地，合并的倾析流应具有约23至约30g/升的固体浓度。更优选地，合并的倾析流应具有小于约30g/L的最大固体浓度。
实施方案
本公开内容的原则并入以下实施方案中：
实施方案1.一种用于在粗制大麻属提取物流中纯化大麻二酚(CBD)以提供至少一种高纯度大麻二酚产物的方法，所述大麻二酚产物选自基本上不含四氢大麻酚的高纯度大麻素油流、富含植物大麻素的油、固体CBD聚集物和其混合物，所述方法包括：
a)将包含碎片和小颗粒、大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的粗制大麻属提取物流传递至包括一系列具有递减孔尺寸(孔尺寸开始为100微米并且在3个或更多个阶段中减小至约10微米)的连续过滤器的第一过滤区以在渐进性过滤步骤中去除碎片和小颗粒以提供经过滤的粗制大麻素流；
b)将包含大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的经过滤的粗制大麻素流传递至包括10μm过滤器和含改性活性炭吸附剂的脱色色谱柱的脱色区以去除至少一部分的发色体和基本上所有的叶绿素以提供经脱色的提取物流，所述改性活性炭吸附剂经热处理以提供基本上不含羟基基团、具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值的高度疏水的吸附剂，并且在2.72atm至约4.08atm(40–60psig)的脱色压力和范围为20-25℃的脱色温度下操作；
c)将经脱色的提取物流传递至在-0.60至约-0.74atm(-18至-22，以Hg计)的第一真空压力和约90至约110℃的温度下操作的第一蒸发区以去除至少一部分的乙醇以提供基本上不含乙醇的经蒸发的提取物流；
d)将包含大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和其他大麻素的经蒸发的提取物流传递至活化区并在其中在约90至约120℃的脱羧温度和约–0.6atm至0.74atm的脱羧压力下经受羧化反应持续约5至约8小时的脱羧反应时间或足够使脱羧反应发生和进行至完成的时间，所述脱羧反应时间足以使基本上所有的大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)完全脱羧以提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、脂质、植物蜡和其他大麻素并且基本上不含大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)的经脱羧的大麻素油，以及水洗涤经脱羧的大麻素油以去除至少一部分的杂质以提供经洗涤的脱羧的大麻素油；
e)将经洗涤的脱羧的大麻素油与具有80体积单元的乙醇：20体积单元水的脱蜡溶剂体积比的脱蜡溶剂混合以提供脱蜡进料流，以及将脱蜡进料流传递至含有在约2.72atm至约4.08atm(40-60psi)的脱蜡柱压力和室温(20-25℃)下的脱蜡柱的脱蜡区，所述脱蜡柱含有疏水活性炭吸附剂，所述疏水活性炭吸附剂基本上不含羟基基团并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值以去除至少一部分的脂质和植物蜡以及提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素的经脱蜡的大麻素油流；
f)将经脱蜡的大麻素油流和由食品级乙醇和水的混合物组成的流动相解吸剂流传递至反相模拟移动床区，所述反相模拟移动床区包括含有改性的疏水吸附剂的多个吸附床，其包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂，所述改性的疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米、平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，并且孔体积为0.70-0.90(mL/g)，以提供包含大麻二酚(CBD)、流动相解吸剂、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的初级残液流，包含流动相解吸剂、大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)的提取物流，以及包含流动相解吸剂、与流动相解吸剂混合并返回到反相模拟移动床区的大麻二酚(CBD)的次级残液流；
g)将初级残液传递至第二蒸发区，以去除流动相解吸剂，以提供包含流动相解吸剂的第二回收的溶剂流，并提供平均大麻二酚纯度大于80wt％并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的高纯度大麻素油流；
h)将至少一部分的高纯度大麻素油流传递至抛光区，并在其中将高纯度的大麻素油流与包含己烷的非极性溶剂流混合，并在其中使该混合物静置以形成包含糖和碳水化合物的沉淀和包含大麻二酚(CBD)、发色体和其他大麻素的上清非极性溶液；
i)将一部分上清非极性溶液传递至第二过滤区，以去除沉淀并提供经过滤的上清非极性溶液；
j)将经过滤的上清非极性溶液传递至第三蒸发区以去除至少一部分的非极性溶剂，以提供经蒸发的大麻素油流和经回收的非极性溶剂流，并将至少一部分的经回收的非-极性溶剂流返回至抛光区，以与非极性溶剂混合；
k)将经蒸发的大麻素油流传递至洗涤区，以及首先用包含纯乙醇的乙醇洗涤流以1L乙醇:3Kg经蒸发的大麻素油的洗涤比和其次用第四水洗涤流以1L水:3Kg经蒸发的大麻素油的水洗涤比轮流洗涤经蒸发的大麻素油流，并且其中在每个步骤之后，将经洗涤的大麻素油蒸发至干燥，以提供基本上不含四氢大麻酚(THC)且包含大于80wt.％大麻素(CBD)的富含植物大麻素的油；
l)将一部分上清非极性溶液传递至包含处于串行流体连通的第一分离色谱柱和第二分离色谱柱的分离色谱区，并且其中第一分离色谱柱含有包含球形极性二氧化硅吸附剂的改性的亲水吸附剂，所述球形极性二氧化硅吸附剂具有高水平的硅醇基团、60至200微米的平均粒径、450至550m2/g的表面积、0.7至0.85mL/g的孔体积和0.005至0.0075微米的孔尺寸，其中第二分离色谱柱含有平均粒径为50至200微米、平均堆密度为0.85g/ml、表面积为140至170m2/g和平均孔径大于0.006微米的活性氧化铝吸附剂，以提供包含大麻二酚(CBD)、非-极性溶剂和其他大麻素的分离洗脱物流；
m)将分离洗脱物流传递至结晶区，其中使分离洗脱物流经受等于或低于约-20℃的冷冻机温度持续约24至约72小时的冷冻机时间段以允许含有约96至约98wt.％大麻二酚的初生高纯度大麻二酚晶体形成，收获初生高纯度大麻二酚(CBD)晶体，并将初生高纯度大麻二酚晶体与己烷混合以提供包含20-30重量％的大麻二酚CBD油的晶体分离物溶液，以及在室温下保留晶体分离物溶液24-72小时的时间段以允许次生高纯度CBD晶体形成并收获次生高纯度CBD晶体；
n)将次生高纯度CBD晶体传递至旋转蒸发区，其中将次生高纯度晶体加热直到熔融，以蒸发任何残留的非极性物，并在旋转蒸发中用第三水洗涤流洗涤至少三次，其中在每个洗涤步骤完成后，将次生高纯度晶体干燥至完全干燥，以提供固体CBD聚集物，所述聚集物基本上不含四氢大麻酚(THC)并且具有大于99wt.％的大麻二酚纯度；和，
o)取出基本上不含四氢大麻酚(THC)的至少一种高纯度大麻二酚产物，选自以下的流：高纯度大麻素油流、富含植物大麻素的油、固体CBD聚集物和其混合物。
实施方案2.如实施方案(1)所述的方法，其还包括将固体CBD聚集物传递至制粒机以提供具有大于99wt.％的大麻二酚纯度并且基本上不含四氢大麻酚的经粉末化的高纯度CBD产物。
实施方案3.如实施方案(1)所述的方法，其中初级残液流具有约5至约7克/L的固体浓度。
实施方案4.如实施方案(1)所述的方法，其中改性的疏水吸附剂包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂。
实施方案5.如实施方案(1)所述的方法，其中流动相解吸剂流由乙醇：水的比率为80份：20份乙醇体积/体积的食品级乙醇和水的混合物组成。
实施方案6.如实施方案(1)所述的方法，其中反相模拟移动床区包含或为呈2-3-2-1布置，其中2个吸附床在解吸附区中操作，3个吸附床在精馏区中操作，2个吸附床在吸附区中操作，和1个吸附床在浓缩区中操作。
实施方案7.一种用于纯化粗制大麻属提取物流中的大麻二酚(CBD)以提供基本上不含四氢大麻酚的至少一种高纯度大麻二酚产物的方法，所述方法包括：
a)将包含碎片和小颗粒、大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的粗制大麻属提取物流传递至包括一系列具有递减孔尺寸(孔尺寸开始为100微米并且在3个或更多个阶段中减小至约10微米)的连续过滤器的第一过滤区以在渐进性过滤步骤中去除碎片和小颗粒以提供经过滤的粗制大麻素流；
b)将包含大麻二酚、四氢大麻酚、大麻二酚酸、四氢大麻酚酸、其他大麻酚、叶绿素、发色体、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和乙醇的经过滤的粗制大麻素流传递至包括10μm过滤器和含改性活性炭吸附剂的脱色色谱柱的脱色区以去除至少一部分的发色体和基本上所有的叶绿素以提供经脱色的提取物流，所述改性活性炭吸附剂经热处理以提供基本上不含羟基基团、具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值的高度疏水的吸附剂，并且在2.72atm至约4.08atm(40–60psig)的脱色压力和范围为20-25℃的脱色温度下操作；
c)将经脱色的提取物流传递至在-0.60至约-0.74atm(-18至-22，以Hg计)的第一真空压力和约90至约110℃的温度下操作的第一蒸发区以去除至少一部分的乙醇以提供基本上不含乙醇的经蒸发的提取物流；
d)将包含大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、脂质、植物蜡、杂质和其他大麻素的经蒸发的提取物流传递至活化区，并在其中在约90至约120℃的脱羧温度和约–0.6atm至0.74atm的脱羧压力下经受羧化反应持续约5至约8小时的脱羧反应时间或足够使脱羧反应发生并进行至完成的时间，所述脱羧反应时间足以使基本上所有的大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)完全脱羧以提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、脂质、植物蜡和其他大麻素并且基本上不含大麻二酚酸(CBDA)和四氢大麻酚酸(THCA)的经脱羧的大麻素油，和水洗涤经脱羧的大麻素油以去除至少一部分的杂质以提供经洗涤的脱羧的大麻素油；
e)将经洗涤的脱羧的大麻素油与具有80体积单元的乙醇：20体积单元水的脱蜡溶剂体积比的脱蜡溶剂混合以提供脱蜡进料流，以及将脱蜡进料流传递至含有在约2.72atm至约4.08atm(40-60psi)的脱蜡柱压力和室温(20-25℃)下的脱蜡柱的脱蜡区，所述脱蜡柱含有疏水活性炭吸附剂，所述疏水活性炭吸附剂基本上不含羟基基团并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值，以去除至少一部分的脂质和植物蜡以及提供包含大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素的经脱蜡的大麻素油流；
f)将经脱蜡的大麻素油流和由食品级乙醇和水的混合物组成的流动相解吸剂流传递至反相模拟移动床区，所述反相模拟移动床区包括含有改性的疏水吸附剂的多个吸附床，其包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂，所述改性的疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米、平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，并且孔体积为0.70-0.90(mL/g)，以提供包含大麻二酚(CBD)、流动相解吸剂、糖和碳水化合物、发色体和其他大麻素并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的初级残液流，包含流动相解吸剂、大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)的提取物流，以及包含流动相解吸剂、与流动相解吸剂混合并返回到反相模拟移动床区的大麻二酚(CBD)的次级残液流；
g)将初级残夜传递至第二蒸发区，以去除流动相解吸剂，以提供包含流动相解吸剂的第二回收的溶剂流，并提供平均大麻二酚纯度大于80wt％并且基本上不含四氢大麻酚(THC)的高纯度大麻素油流；和
h)取出高纯度大麻素油流作为具有大于80wt％的平均大麻二酚纯度的至少一种高纯度大麻二酚产物。
实施方案8.如实施方案(7)所述的方法，其还包括：
a)将至少一部分的高纯度大麻素油流传递至抛光区，并在其中将高纯度的大麻素油流与包含己烷的非极性溶剂流混合，并在其中使该混合物静置以形成包含糖和碳水化合物的沉淀以及包含大麻二酚(CBD)、发色体和其他大麻素的上清非极性溶液；
b)将一部分上清非极性溶液传递至第二过滤区，以去除沉淀并提供经过滤的上清非极性溶液；
c)将经过滤的上清非极性溶液传递至第三蒸发区以去除至少一部分的非极性溶剂，以提供经蒸发的大麻素油流和经回收的非极性溶剂流，并将至少一部分的经回收的非-极性溶剂流返回至抛光区，以与非极性溶剂混合；
d)将经蒸发的大麻素油流传递至洗涤区，并首先用包含纯乙醇的乙醇洗涤液流以1L乙醇：3Kg经蒸发的大麻素油的洗涤比和其次用第四水洗涤流以1L水：3Kg经蒸发的大麻素油的水洗涤比轮流地洗涤经蒸发的大麻素油流，并且其中在每个步骤之后，将经洗涤的大麻素油蒸发至干，以提供基本上不含四氢大麻酚(THC)且包含大于80wt.％大麻素(CBD)的富含植物大麻素的油；和
e)取出富含植物大麻素的油作为具有大于80wt％的平均大麻二酚纯度的高纯度大麻二酚产物。
实施方案9.如实施方案(7)所述的方法，其还包括：
a)将至少一部分的高纯度大麻素油流传递至抛光区，并在其中将高纯度的大麻素油流与包含己烷的非极性溶剂流混合，并在其中使该混合物静置以形成包含糖和碳水化合物的沉淀以及包含大麻二酚(CBD)、发色体和其他大麻素的上清非极性溶液；
b)将一部分上清非极性溶液传递至包含处于串行流体连通的第一分离色谱柱和第二分离色谱柱的分离色谱区，并且其中第一分离色谱柱含有包含球形极性二氧化硅吸附剂的改性的亲水吸附剂，所述球形极性二氧化硅吸附剂具有高水平的硅醇基团、60至200微米的平均粒径、450至550m2/g的表面积、0.7至0.85mL/g的孔体积和0.005至0.0075微米的孔尺寸，其中第二分离色谱柱含有平均粒径为50至200微米、平均堆密度为0.85g/ml、表面积为140至170m2/g和平均孔径大于0.006微米的活性氧化铝吸附剂，以提供包含大麻二酚(CBD)、非-极性溶剂和其他大麻素的分离洗脱物流；
c)将分离洗脱物流传递至结晶区，其中使分离洗脱物流经受等于或低于约-20℃的冷冻机温度持续约24至约72小时的冷冻机时间段以允许含有约96至约98wt.％大麻二酚的初生高纯度大麻二酚晶体形成，收获初生高纯度大麻二酚(CBD)晶体，并将初生高纯度大麻二酚晶体与己烷混合以提供包含20-30重量％的大麻二酚CBD油的晶体分离物溶液，以及在室温下保留晶体分离物溶液持续24-72小时的时间段以允许次生高纯度CBD晶体形成并收获次生高纯度CBD晶体；
d)将次生高纯度CBD晶体传递至旋转蒸发区，其中将次生高纯度晶体加热直到熔融，以蒸发任何残留的非极性物，并在旋转蒸发中用第三水洗涤流洗涤至少三次，其中在每个洗涤步骤完成时，将次生高纯度晶体干燥至完全干燥，以提供固体CBD聚集物，所述聚集物基本上不含四氢大麻酚(THC)并且具有大于99wt.％的大麻二酚纯度；和
e)取出固体CBD聚集物作为具有大于99wt.％的平均大麻二酚纯度的高纯度大麻二酚产物。
实施方案10.如实施方案(1)所述的方法，其还包括在步骤a)之前的以下叶提取步骤：
i)合并干大麻叶与第一部分的食品级乙醇以提供第一叶/溶剂混合物并搅动第一叶/溶剂混合物；
ii)浸泡第一叶/溶剂混合物持续有效的浸泡时间以形成第一乙醇层；
iii)倾析第一乙醇层以提供第一倾析流和第一部分的湿叶；
iv)合并第二部分的食品级乙醇与第一部分的湿叶以提供第二叶/溶剂混合物并搅动第二叶/溶剂混合物，并倾析第二乙醇层以提供第二倾析流和残留叶；和，
v)按压残留叶以提供第三倾析流，以及合并第一倾析流、第二倾析流和第三倾析流以提供粗制大麻属提取物流。
实施方案11.如实施方案(10)所述的方法，其中所述有效浸泡时间包括约8至12小时。
实施方案12.如实施方案(9)所述的方法，其还包括将一部分的所述上清非极性溶液传递至第二过滤区以去除所述沉淀并提供经过滤的上清非极性溶液，以及使所述经过滤的上清非极性溶液传递至分离色谱区。
从本文的全部描述显而易知其他示例性实施方案。本领域普通技术人员还将理解，这些实施方案中的每一个可以与本文提供的其他实施方案以各种组合使用。
实施例
提供以下实施例以说明本发明。示出这些实施例是出于说明性目的，并且其中体现的任何发明不限于此。
实施例1-用乙醇提取大麻属叶
图8是本发明的叶提取和过滤步骤的示意过程流程图。参考图8，将201中显示的约150Kg经干燥的大麻属叶添加至1000升托特包(tote)300中，并将约600升食品级乙醇(200proof)经由管线202引入托特包300以产生叶/溶剂混合物。使用气动混合仪在约25℃的室温和大气压力下搅动叶/溶剂溶液两小时的时间段，并使其静置过夜有效时间(约8至12小时)，以形成第一乙醇层。湿叶上方的第一乙醇层作为管线206中的第一倾析流被移除。显示为托特包302中第二提取步骤，其物理上可能与托特包300相同。在第二提取步骤中，经由管线204引入包含400升食品级乙醇的第二部分的乙醇，并在第二混合步骤中使用气动混合仪在约25℃的室温下在大气压力下再次搅动叶/溶剂混合物持续两个小时的时间段。在第二混合步骤结束时，取出管线210中的第二倾析流，并将剩余的湿叶传递至螺杆式萃取压机(Vincent Model CP10，可从Vincent Corporation,Tampa,Florida获得)，其中按压或挤压固体，导致在管线218中形成第三液体倾析流，以及使用过的或已废的叶子。将显示为流216的使用过的或已废叶子取出并传递至废物处理。将第一、第二和第三倾析液流(206、210和218)合并，并作为管线219中的液体叶提取物流传递至过滤区306。提取后，液体叶提取物流的固体浓度由35-40％大麻二酚和大麻二酚酸组成。液体叶提取物流中总固体的固体浓度(如在从液体叶提取物流中蒸发溶剂后测量)约为25-30g/L。将液体叶提取物流或粗制大麻属提取物流倾析出，并在过滤区306中过滤，以通过将液体叶提取物流通过三个连续的孔径渐减(100微米、20微米和10微米)的过滤器来去除固体颗粒。100微米孔尺寸过滤器包括用毛毡制成的袋子以用于大流量流动和捕获固体。20和10微米孔尺寸过滤器是包含聚乙烯的套筒，并打褶以提供更高的表面积。套筒在末端处有用于安置在不锈钢圆柱形外壳内的配件上的O形圈。经过滤的液体叶提取物流为绿色，基本不含颗粒，并包含约20–40g/L的大麻二酚(CBD)和大麻二酚酸(CBDA)。图3示出了高效液相色谱(HPLC)色谱面积图，显示了经过滤的液体提取物流中大麻素的组成分析结果。表5显示了来自工业大麻叶提取物的经过滤的液体提取物流或经过滤的粗制大麻素流的组成。
表5来自工业大麻叶的经提取的物质
化合物 报告量，wt.％
THC 0.1
THCV 0.0
CBG 1.0
CBD 4.0
CBN 1.0
THCA 1.8
CBDA 25.0
CBDV 0.0
其他 67.1
总计 100.0
实施例2-去除叶绿素和其他杂质
将实施例1的绿色经过滤的液体提取物流或经过滤的粗制大麻素流加载入柱色谱区以去除叶绿素和其他杂质。将经过滤的液叶提取物流通过10um过滤器至脱色色谱柱的顶部。脱色色谱柱由聚丙烯组成，内径为60cm并且长度为183cm(24英寸×72英寸)并且内部体积为450L(119gal)。柱在2.72atm至约4.08atm(40–60psig)的脱色压力和范围为20-25℃的脱色温度下操作。脱色色谱柱使用的流速为2-3L/min。脱色色谱柱用OR1吸附剂填充。OR1是经改性的活性炭吸附剂，其经热处理以提供高度疏水的吸附剂，所述高度疏水的吸附剂基本上不含羟基基团，并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值(活性炭的微孔含量的量度)。基本上所有的叶绿素都已从经过滤的液体提取物流中去除，并且所得的提取物流中固体浓度约为40-45％大麻二酚(CBD)和大麻二酚酸(CBDA)以及所述流中的总固体浓度约为20-35g/L浓度。经脱色的大麻叶提取物或经脱色的粗制提取物流内存在的大麻素的5迹线如图4所示。在图4中，大麻二酚(CBD)和大麻二酚酸(CBDA)组成峰相对于图3基本上没有变化。因此，在脱色过程中没有发生化学变化，然而在所得的经脱色的提取物流中观察到的颜色从绿色变为琥珀色。表6显示了经脱色的提取物流的组成。
表6经脱色的提取物流的组成
化合物 报告量，wt.％
THC 0.11
THCV 0.0
CBG 1.1
CBD 4.4
CBN 1.1
THCA 1.98
CBDA 35.0
CBDV 0.0
其他 63.81
总计 100.00
实施例3-活化或转化CBDA为CBD以及THCA为THC
将实施例2中制备的经脱色的大麻叶提取物流传递至真空蒸馏单元，以从混合物中去除基本上所有的溶剂。真空蒸馏冷凝器的容量为240L。该单元在-0.602至-0.735atm的真空压力(-18至-22，以Hg计)和90-110℃的温度下操作。从真空蒸馏单元中回收的至少一部分的乙醇溶剂重新用作溶剂，用于实施例1中所述的大麻叶提取步骤。去除溶剂后，所得的油在90至120℃的脱羧温度和约–0.6至0.74atm的脱羧压力下在真空蒸馏容器中保留另外5至8小时，以允许有足够时间进行脱羧反应。脱羧反应时间足以使基本上所有的酸性组分完全脱羧，以提供经脱羧的大麻油。在脱羧反应的过程中，观察到进料中的某些杂质聚集成泥状物质，漂浮在脱羧的大麻油上。通过使脱羧的大麻油经受水洗涤步骤以溶解杂质和从脱羧的大麻油去除杂质来去除聚集的杂质。图5是脱羧的大麻油中存在的大麻素的HPLC迹线。在图5中，观察到CBD峰，但不存在CBDA峰。没有CBDA峰表明CBDA脱羧反应至CBD已经进行至完成。THC峰值在图5中看起来比以前更显著，这表明任何THCA尽管在脱羧的大麻油中以极少量存在，但也转化为THC。表7示出经活化或经脱羧的大麻素油流的组成。
表7脱羧的大麻素油的组成
化合物 报告量，wt.％
THC 2.09
THCV 0.0
CBG 1.1
CBD 40.0
CBN 1.1
THCA 0.0
CBDA 0.0
CBDV 0.0
其他 55.41
总计 100.00
实施例4-脱羧的大麻油的脱蜡和杂质去除
在脱蜡区中，从脱蜡进料流中去除脂质和植物蜡。将实施例3的脱羧的大麻油在含有体积比为80/20的乙醇和水的脱蜡溶液(将800cc的酒精与200cc水合并以制备1升的脱蜡溶剂)中复溶，以提供总固体浓度为40-45g/L的脱蜡进料流。发现至关重要的是，脱蜡进料流中的固体浓度不超过50g/L的浓度。将脱蜡进料流在2-3L/min的脱蜡流速和2.72至4.08atm(40-60psi)的脱蜡柱压力以及室温(20-25℃)下传递至脱蜡柱的顶部。脱蜡柱由聚丙烯组成，其内径为60cm并且长度为183cm(24英寸×72英寸)并且内部体积为450L(119gal)。脱蜡柱用OR1吸附剂填充。OR1是经改性的活性炭吸附剂，其经热处理以提供高度疏水的吸附剂，所述高度疏水的吸附剂基本上不含羟基基团，并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值(活性炭的微孔含量的量度)。来自脱蜡柱的流出物或经脱蜡的大麻油流具有35至40g/L的在脱蜡的大麻油流中的总固体浓度，并且包含约60wt.％大麻二酚。图6显示了经脱蜡的大麻油流的大麻素组成。在图6中，与如图5所示的经脱羧的大麻油中的THC的量相比，四氢大麻酚(THC)的浓度显著降低。表8示出了经脱蜡的大麻二酚油的组成。
表8经脱蜡的大麻二酚油的组成
化合物 报告量，wt.％
THC 2.0
THCV 0.0
CBG 1.1
CBD 55.0
CBN 1.1
THCA 0.0
CBDA 0.0
CBDV 0.0
其他 40.8
总计 100.0
实施例5-通过SMB工艺进行的THC去除和CBD富集
在用于反相分离的专门构造的八床SMB系统中，演示了用于从经脱蜡的大麻油流中的THC和CBD的混合物中去除THC的模拟移动床(SMB)工艺步骤。实验室规模的SMB单元(OCTAVE-300单元，可从Semba Biosciences,Inc.,Madison,Wisconsin获得)用于分离，并如图2所示构造。Semba Octave-300色谱系统是经设计用于化学和生物化合物的制备规模的纯化的台式自动液体色谱平台。根据图2，有八个吸附床串联布置，并通过专有的气动阀阵列(未显示)连接。图2中所示的SMB方案是2-3-2-1布置，其中2个吸附床(C-1，C-2)在脱附区中操作，3个吸附床(C-3，C-4，C-5)在精馏区中操作，2个吸附床(C-6，C-7)在吸附区中操作，和1个吸附床(C-8)在用于残液的浓缩区中操作。独立地工作且可编程的72阀阵列不包含活动部件，每个阀仅占用3μl，并在100ms内响应。流体流量由四个独立的泵控制。阀切换和泵流速经由SembaPro软件控制。八个吸附床(C-1，C-2，C-3，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8)为304不锈钢圆筒，每个吸附床的柱内径为22mm并且柱长为300mm，并且每个吸附床含有约51.3g的吸附剂OR2。OR2是包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂的经改性的疏水吸附剂。OR2疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米，平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，并且孔体积为0.70-0.90(mL/g)。旋转阀系统按周期操作，其中以每10–20分钟间隔进行一次床切换。将八个吸附床布置为串行流体连通，使得通过将流出物从吸附床n的底部传递至吸附床n+1的顶部，在任一吸附床n顶部处引入的流体继续至下一个最高的吸附床n+1。吸附床在四个区，即区1、区2、区3和区4中操作，从而通过将SMB原料流经由管线40和28引入吸附床C-6，将SMB原料流或经脱蜡的大麻油流(管线40中)装载至区3(C-6)上。在区3中，将CBD选择性地吸附在吸附床C-6和C-7中，并且将初级残液流在管线32和36中从吸附床C-7中取出。管线32中的至少一部分的初级残液流传递至包括管线34中的吸附床C-8的区4，并从管线38中的吸附床C-8中去除次级残液流。次级残液基本上不包含CBD或THC油，并被直接返回区1以抵消管线10中的流动相解吸剂的量。次级残液的流速为初级残液的流速的约2wt.％。在同一步骤中，将包含80:20的乙醇和水体积混合物的管线10中的极性流动相解吸剂分别经由管线12和14同时引入至包括吸附床C-1和C-2的区1。将流动相通过区1且并行通过吸附床C-1和C-2，以及将吸附床C-1和C-2的流出物分别从管线16和18中取出，并合并以形成管线20中的SMB提取物流。将管线22中的一部分SMB提取物流传递至区2(包括吸附床C-3、C-4和C-5)，并引入到吸附床C-3的顶部，并分别经由管线24和26继续连续地通过吸附床C-3、C-4和C-5。将从吸附床C-5底部取出的流出物在管线27中传递至吸附床C-6的顶部，并与管线40中的SMB原料流混合，然后在管线28中传递至吸附床C-6。在每个SMB循环完成时，使吸附床推进以与SMB原料逆向移动，从而使吸附床C-2左移至先前由C-1占据的位置并且使C-1移至先前由吸附床C-8占据的位置。
SMB进料
将实施例4的经脱羧的大麻油流与80:20水和食品级乙醇的混合物混合，以提供具有40–60w/w％的CBD纯度和0.4–1.0w/w％的THC纯度的SMB原料流。将SMB原料流以0.15–0.30L/min的平均SMB流速传递至304不锈钢的保护柱。保护柱是圆柱形的，并且柱内径为15cm(6英寸)并且柱长为90cm(36英寸)。保护柱用OR2吸附剂填充。OR2是包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂的经改性的疏水吸附剂。OR2疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米，平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6，表面积(m2/g)为450至550，并且孔体积为0.70-0.90(mL/g)。保护柱提供一些另外的颜色去除并还从SMB原料去除任何颗粒，之后引入SMB原料至SMB区。约每1至2周定期清洁和再生保护柱。在通过保护柱之后，参考图2，将管线40中的SMB原料经由管线40和28传递至吸附床C-6的顶部。
流动相解吸剂
SMB区使用的流动相解吸剂是乙醇在水中的混合物。乙醇为食品级乙醇(Proof200)，并且水为去离子水。流动相解吸剂包含80:20体积/体积比率的乙醇:水。参考图2，管线10中的流动相解吸剂以2.0–3.0L/min的解吸速率传递至吸附床C-1和C-2的顶部。
固定相
SMB区中的固定相吸附剂为OR2。OR2是包含具有4％至8％交联的苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂的经改性的疏水吸附剂。OR2疏水吸附剂的平均粒径为25至300微米、平均堆密度(gm/mL)为0.4至0.6、表面积(m2/g)为450至550和孔体积为0.70-0.90(mL/g)
工艺参数
SMB区的操作参数如表9所示
表9–SMB操作参数
Figure BDA0002301768790000361
在管线36中取出的初级残液以1.0–3.0L/min的平均流速取出。初级残液的平均固体浓度为5.0–7.0g/L，并且平均CBD纯度为80–87％w/w以及平均THC纯度为0.0％w/w。将初级残液传递至蒸发区以回收溶剂，并在初级残液蒸发至干燥后提供无THC的CBD油流，所述CBD油流基本上不含THC。图7是不含THC的CBD油流的HPLC迹线，显示了CBD的存在和任何THC的不存在。在管线20中取出的提取物流以1.0–2.0g/L的速率取出，并且包含35–40w/w％的平均大麻素CBD纯度和15–24w/w％的平均THC纯度。将一部分提取物以1.0–2.0L/min的速率传递至区2(C-3)的顶部。
在上文描述的SMB工艺的代表性实例中，利用包含80vol-％乙醇:20vol-％水的流动相解吸剂；和具有55.0wt.％CBD和2.0wt.％THC的经脱蜡的大麻二酚油每天11.66Kgs的SMB进料速率(参见上文表8)，初级残液流以每天9.3Kgs的速率取出，并且包含65.0wt.％CBD和0.0wt.％THC；提取物流以每天2.3Kgs的速率取出，并且包含14.35wt.％CBD和10.12wt.％THC；以及，次级残液以每天0.098Kgs的速率取出，并且包含39.0wt.％CBD和0.30wt.％THC。以上所有百分比均在无溶剂基础上表示。初级残液流、次级残液流和提取物流的组成是在无溶剂基础上确定的。这些流的未报告部分被认为是其他大麻素。去除溶剂后的初级残液组成示于表10中。
表10初级残液的组成(以无溶剂计)
化合物 报告量，wt.％
THC 0.00
THCV 0.0
CBG 0.1
CBD 65.0
CBN 0.1
THCA 0.0
CBDA 0.0
CBDV 0.0
其他 34.8
总计 100.0
实施例6-抛光步骤
在抛光步骤中，将其中去除脂质和植物蜡的实施例4的经脱蜡的大麻油流传递至抛光色谱柱。抛光色谱柱由聚丙烯组成，内径为60cm，并且长度为183cm(24英寸×72英寸)并且内部体积为450L(119gal)。柱在2.72atm至约4.08atm(40–60psig)的抛光压力和范围为20-25℃的抛光温度下操作。抛光色谱柱所用的流速为2-3L/min。抛光色谱柱用OR1吸附剂填充。OR1是经改性的活性炭吸附剂，其经热处理以提供高度疏水的吸附剂，所述高度疏水的吸附剂基本上不含羟基基团，并且具有177至250微米的平均粒径和高于900mg/g的碘值(活性炭的微孔含量的量度)。将脱蜡的提取物传递至抛光色谱柱，并观察洗脱液流的四氢大麻酚(THC)的穿透。一旦使用高效液相色谱(HPLC)观察到THC穿透，就停止经脱蜡的大麻油流的传递，并收集抛光色谱柱的流出物以提供CBD抛光的油流。从抛光色谱柱中取出的CBD抛光油流不含THC，并且以无溶剂干重计，包含约70-75％的大麻二酚(CBD)浓度。抛光色谱柱的流出物中的总固体浓度约为15-30g/L。就像来自SMB区的无THC的CBD油流一样，HPLC色谱图也没有显示THC的峰。抛光色谱柱的流出物的HPLC分析表明存在大量的CBD，因此表明大多数样品为CBD。在油中还存在不是THC或CBD的其他萜烯和次要的大麻素。
实施例7-通过去除极性化合物进行的CBD富集
对实施例6的CBD抛光油流进行进一步加工以去除极性杂质。尽管在抛光步骤之后，材料中CBD的纯度已经很高，但该步骤使CBD抛光油流中的CBD纯度又提高了5-10％，从而产生80-85％的CBD纯度。将CBD抛光的油流传递至其中溶剂被蒸发的第一蒸发区。将产物流传递至真空蒸馏容器，该真空蒸馏容器在约80-100℃的第一蒸发区温度和-0.53至-0.67atm(-16至-20，以Hg计)的第一蒸发区压力下操作。溶剂蒸发后，将剩余的油部分重新溶解，以提供使用己烷作为非极性溶剂的非极性溶液。在正常操作中，将蒸发的CBD抛光油流中约30Kg的剩余油部分添加到100L己烷。经抛光的CBD油的正常产率为传递至第一蒸发区的经抛光的油材料的约90-95wt.％。去除极性杂质后，经抛光的CBD油的纯度通常提高约5wt.％)。表11显示了抛光步骤对CBD油的影响。
表11抛光步骤对CBD油纯度的影响
原材料 溶液中的所得材料
重量 30Kg 27-28Kg
己烷体积 0L 100L
CBD纯度 75-80％ 80-85％
将溶液制备为以重量计浓度为10％-30％。将溶液搅动并使其在室温下静置120至720分钟的时间段，以使极性化合物静置出来。倾析上清己烷溶液以从已沉淀的固体极性化合物中去除包含CBD油的溶液。
实施例8-制备富含植物大麻素的油
将实施例7的上清己烷溶液传递至第二蒸发区，以去除所有极性溶剂己烷。第二蒸发区使用的旋转蒸发仪在约35-45℃的第二蒸发器温度、约0至约-0.0148atm(0-15毫巴真空)的第二蒸发器压力下操作持续约2-3小时的第二蒸发器时间)。蒸发极性溶剂己烷并回收经蒸发的CBD油。将蒸发的CBD油用乙醇洗涤，使用包含食品级乙醇的乙醇洗涤流洗涤3次，每次洗涤的洗涤比为1:3(1L乙醇:3Kg油)。在乙醇洗涤后，使用1:3的水洗涤比(1L水:3Kg油)，在水洗涤步骤中用水洗涤油。在旋转蒸发仪的烧瓶内进行洗涤，并且每次洗涤后将所得溶液蒸发至完全干燥，以提供不含THC的富含植物大麻素的油产物。所得的不含THC的富含植物大麻素的油描述于表12和13中，其中表12描述了富含植物大麻素的油中大麻素的组成范围，并且表13描述了富含植物大麻素的油中的残留溶剂分析。如表13所示，在不含THC的富含植物大麻素油产物中未发现可检测的溶剂。
表12：富含植物大麻素的油的不含THC的大麻素谱
化合物 报告量％
THC 0
THCV 0
CBG 0-4％
CBD 70-86％
CBN 0-3％
THCA 0
CBDA 0
CBDV 0-1％
其他 30-10％
表13：不含THC的富含植物大麻素的油的残留溶剂分析
Figure BDA0002301768790000401
实施例9-制备CBD分离物
也可以加工实施例7的上清己烷溶液以提供CBD分离物产物。CBD分离物产物是通过将上清己烷溶液传递至包括两个以串行流体连通方式连接的分离物色谱柱的分离物色谱区来制备的。每个色谱柱都装有选择性吸附剂。第一色谱柱中的吸附剂为OR3，并且第二色谱柱中的吸附剂为OR4，并且第一和第二色谱柱中的吸附剂的总质量决定了可以加载的上清己烷溶液的总量。上文描述了两种吸附剂OR3和OR4。通过上清溶液中的CBD材料的量和两种吸附剂的总质量确定传递至分离物色谱区的上清己烷溶液的量；即将12-16Kg CBD物质/Kg上清己烷溶液的两种吸附剂(OR3和OR4)的总质量传递至两个分离物色谱柱中的第一个。当将上清己烷溶液传递至柱后，收集所得的分离物洗脱溶液。所得的分离物洗脱溶液包含以重量计约20％-30％的CBD油。将所得的分离物洗脱溶液置于不锈钢容座中，并在-20℃的冷冻机温度下放置在冷冻机内持续24-72小时的冷冻时间。在冷冻机中，将冷冻机温度保持在约20℃以下，并且形成了含有96-98重量％的CBD的高纯度CBD晶体。收获高纯度的CBD晶体，并将其用己烷重新溶解为晶体分离物溶液，包含以重量计20％-30％的CBD油。将晶体分离物溶液放置于不锈钢容座中，并使其在约室温下放置24-72小时的时间。形成包含以重量计约99％CBD的高纯度CBD晶体。收获这些高纯度的CBD晶体收集并将其放置在旋转蒸发仪的烧瓶内。加热晶体直至熔融，并蒸发残留的己烷。尽管晶体熔点随旋转蒸发仪烧瓶中的真空压力而变化，但高纯度CBD晶体通常在约70℃下熔融。从高纯度CBD晶体中蒸发出己烷后，在旋转蒸发仪的蒸发器烧瓶中进行水洗涤，每1Kg待洗涤的晶体要使用200g水。水洗涤后，继续蒸发直到通过蒸发去除任何剩余的水至完全干燥；以及使CBD分离物固化。固化温度为约37℃。收获经固化的CBD分离物并将其粉碎成粉末，以提供粉末状的CBD分离物。所得的粉末状CBD分离物在下文表14和15中描述。表14描述了分离物的CBD纯度，而表15描述了CBD分离物粉末的残留溶剂分析。
表14：分离物的大麻素谱
化合物 报告量，wt.％
THC 0
THCV 0
CBG 0
CBD 99.7
CBN 0
THCA 0
CBDA 0
CBDV 0
其他 0.3
总计 100.0
表15：CBD分离物的残留溶剂分析
溶剂 报告量
乙醇 ND
异丙醇 ND
己烷 ND
乙酸乙酯 ND
庚烷 ND
尽管已经详细描述了本文所述的系统和工艺，但是应当理解，在不脱离由以下权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变、取代和变更。本领域技术人员可以能够研究优选的实施方案并鉴定以不完全如本文所述的其他方式来实施本发明。发明人的意图是，本发明的变型和等同形式都在权利要求的范围内，而说明书、摘要和附图不用于限制本发明的范围。具体地，本发明旨在涵盖与下面的权利要求及其等同形式一样宽的范围。

Claims (30)

1.从大麻属植物分离大麻素的方法，所述大麻属植物包含所述大麻素和至少一种杂质，所述方法包括：
将所述大麻属植物和溶剂合并以形成粗制大麻属提取物流；
通过去除所述粗制大麻属提取物流中至少一种杂质的至少一部分，将所述粗制大麻属提取物流加工为模拟移动床(SMB)原料流；和
使所述SMB原料流通过SMB区以提供初级残液流和SMB提取物流，如通过固体内容物重量百分比所测量的，所述初级残液流具有比在所述SMB原料流中更高纯度的大麻素，以及如通过固体内容物重量百分比所测量的，所述SMB提取物流具有比在所述SMB原料流中更低纯度的大麻素。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻属植物选自苜蓿大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabis rudralis)以及它们的混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻属植物包括干燥的大麻、大麻属叶或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种杂质包括发色体、酸性组分、脂质和大麻属植物蜡中的至少一种，并且其中加工所述粗制大麻属提取物流包括以下中的至少一项：使所述粗制大麻属提取物流脱色以从所述粗制大麻属提取物流去除所述发色体的至少一部分，活化所述粗制大麻属提取物流以从所述粗制大麻属提取物流去除所述酸性组分的至少一部分，和使所述粗制大麻属提取物流脱蜡以从所述粗制大麻属提取物流去除所述脂质和大麻属植物蜡的至少一部分。
6.如权利要求5所述的方法，其中将所述粗制大麻属提取物流加工为SMB原料流包括使所述粗制大麻属提取物流通过第一色谱树脂，以及使所述SMB原料流通过所述SMB区包括使所述SMB原料流通过第二色谱树脂，所述第二色谱树脂不同于所述第一色谱树脂。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述SMB区包括多个吸附床，每个床含有改性的疏水吸附剂，所述吸附剂包含具有4％至8％交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)树脂或苯乙烯-二乙烯基苯(DVB)树脂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述多个吸附床呈串行流体连通布置，使得在任何吸附床(n)顶部处引入的流体传递至下一个最高的吸附床(n+1)。
9.如权利要求8所述的方法，其还包括：
推进每个吸附床，使得吸附床n+1在推进后变为吸附床n，并且推进前的吸附床n在推进后变为吸附床n+x，其中吸附床n+x是串行流体连通布置中的最高的吸附床。
10.如权利要求8所述的方法，其中存在呈2-3-2-1布置的八个吸附床，其中分别地，两个吸附床在解吸附区中操作，三个吸附床在精馏区中操作，两个吸附床在吸附区中操作，以及一个吸附床在浓缩区中操作。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD)。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述粗制大麻属提取物流的所述至少一种杂质包括选自以下的第二大麻素：大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚(CBG)、大麻酚(CBN)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)及它们的组合。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述粗制大麻属提取物流的所述至少一种杂质包括四氢大麻酚(THC)，并且其中所述初级残液流基本上不含THC。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述初级残液流中的CBD的平均质量回收率是80wt.％或更大。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述初级残液流的CBD具有如通过HPLC测定的35％至50％的平均纯度。
16.如权利要求13所述的方法，其还包括：
蒸发所述初级残液流以提供大麻素油流。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括：
混合所述大麻素油流与非极性溶剂以提供抛光区进料流；
搅动所述抛光区进料流持续第一时间段；
使经搅动的抛光区进料流静置持续第二时间段；和
过滤经静置的抛光区进料流以提供经过滤的非极性溶液，如通过固体内容物重量百分比测量的，所述非极性溶液具有比在所述大麻素油流中更高纯度的大麻素。
18.如权利要求17所述的方法，其还包括：
蒸发所述经过滤的非极性溶液以提供经蒸发的大麻素油流。
19.如权利要求18所述的方法，其还包括：
用洗涤溶剂洗涤所述经蒸发的大麻素油流以提供经洗涤的大麻素油流。
20.如权利要求19所述的方法，其中洗涤所述经蒸发的大麻素油流包括洗涤所述经蒸发的大麻素油流一次以上。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述洗涤溶剂包括甲醇、水或它们的混合物。
22.如权利要求19所述的方法，其还包括：
干燥所述经洗涤的大麻素油流。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述经洗涤的大麻素油流不含THC。
24.如权利要求17所述的方法，其还包括：
使所述经过滤的非极性溶液的至少一部分通过包括第一色谱柱和第二色谱柱的分离物色谱区以提供分离物洗脱流，如通过所述固体内容物重量百分比所测量的，所述分离物洗脱流具有比在所述经过滤的非极性溶液中更高纯度的大麻素，其中所述第一和第二柱以串行流体连通连接。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述第一色谱柱包括包含球形极性二氧化硅吸附剂的亲水树脂，所述球形极性二氧化硅吸附剂具有Si-OH基团、60-200微米的平均粒径、450-550m2/g的表面积、0.7-0.85mL/g的孔体积和0.005-0.0075微米的孔尺寸。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述第二色谱柱包括活性氧化铝吸附剂，所述活性氧化铝吸附剂具有50-200微米的平均粒径、0.85g/mL的平均堆密度、140-170m2/g的表面积和大于0.006微米的平均孔径。
27.如权利要求24所述的方法，其还包括：
冷却所述分离物洗脱流持续一段冷却时间，以便此后提供结晶的大麻二酚。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述结晶的大麻二酚具有如通过HPLC测定的约96wt.％至约98wt.％的纯度。
29.如权利要求27所述的方法，其还包括：
重结晶所述结晶的大麻二酚。
30.如权利要求29所述的方法，其中重结晶的大麻二酚具有如通过HPLC测定的大于99wt.％的纯度。
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