JP2020526373A - 乾燥大麻及びカンナビスの葉からカンナビノイドを精製し分離するためのプロセス - Google Patents
乾燥大麻及びカンナビスの葉からカンナビノイドを精製し分離するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 図1
Description
[0009]カンナビジオール(CBD)
[0010]テトラヒドロカンナビノール(THC)
[0011]カンナビゲロール(CBG)
[0012]カンナビノール(CBN)
a) 細片及び小粒子、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む粗製カンナビス抽出物流を、100ミクロンの孔径から開始して3段階以上を経て約10ミクロンに低減するように孔径が減少していく一連の連続フィルタを備える第1の濾過ゾーンに通し、順送り濾過ステップで細片及び小粒子を除去することにより、濾過された粗製カンナビノイド流を得るステップ;
b) カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む、濾過された粗製カンナビノイド流を、10 mフィルタと、ヒドロキシル基を本質的に含まない高度に疎水性の吸着剤をもたらすよう熱処理された改質活性炭吸着剤を含有する脱色クロマトグラフィカラムとを備える脱色ゾーン内に通すステップであって、この吸着剤は、177〜250ミクロンの間の平均粒径と、900mg/gよりも高いヨウ素価とを有し、2.72atm〜約4.08atm(40〜60psig)の脱色圧力、及び20〜25℃に及ぶ脱色温度で動作して、着色体の少なくとも一部及びクロロフィルの本質的に全てを除去することにより脱色された抽出物流をもたらすステップ;
c) 脱色抽出物流を、−0.60〜約−0.74atm(−18〜−22(単位 Hg))の第1の真空圧力及び約90〜約110℃の温度で動作する第1の蒸発ゾーンに通して、エタノールの少なくとも一部を除去することにより、エタノールを本質的に含まない蒸発抽出物流を得るステップ;
d) カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びその他のカンナビノイドを含む蒸発抽出物流を、活性化ゾーンに通し、その内部で、約90〜約120℃の脱カルボキシル化温度及び約−0.6atm〜0.74atmの脱カルボキシル化圧力で、約5〜約8時間の脱カルボキシル化反応時間にわたり又は脱カルボキシル化反応を生じさせ且つ進行させて終了させるのに十分な時間にわたり、カルボキシル化反応に供するステップであって、前記脱カルボキシル化反応時間が、カンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)の本質的に全てを完全に脱カルボキシル化するのに十分なものであり、その結果、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、脂質、植物蝋、及びその他のカンナビノイドを含み且つカンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)を本質的に含まない脱カルボキシル化カンナビノイド油が得られ、この脱カルボキシル化カンナビノイド油を水洗して不純物の少なくとも一部を除去することにより、洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を得るステップ;
e) 洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を、エタノール80体積単位対水20体積単位の脱蝋溶媒体積比を有する脱蝋溶媒と混合して、脱蝋供給物流を得、この脱蝋供給物流を、約2.72atm〜約4.08atm(40〜60psi)の脱蝋カラム圧力及び室温(20〜25℃)で、脱蝋カラムを含有する脱蝋ゾーンに通すステップであって、前記脱蝋カラムが、ヒドロキシル基を本質的に含まず且つ平均粒径が177〜250ミクロンの間でありヨウ素価が900mg/gよりも高い疎水性活性炭吸着剤を含有するものであり、その結果、脂質及び植物蝋の少なくとも一部が除去されて、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む脱蝋カンナビノイド油流が得られるステップ;
f) 脱蝋カンナビノイド油流と、食品級エタノール及び水の混合物からなる移動相脱着剤流とを、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂、又はポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂を含む、改質疎水性吸着剤を含有する複数の吸着剤床を備える逆相擬似移動床ゾーンに通し、前記改質疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4〜0.6の平均嵩密度(gm/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有するものであり、その結果、カンナビジオール(CBD)、移動相脱着剤、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含み、且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない、一次抽残液流と、移動相脱着剤、カンナビジオール(CBD)、及びテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む抽出物流と、移動相脱着剤、この移動相脱着剤に混合され且つ逆相擬似移動床ゾーンに戻されるカンナビジオール(CBD)を含む二次抽残液流とが得られるステップ;
g) 一次抽残液を、第2の蒸発ゾーンに通して、移動相脱着剤を除去することにより、移動相脱着剤を含む第2の回収溶媒流を得、80wt%よりも高い平均カンナビジオール純度を有し且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない高純度カンナビノイド油流を得るステップ;
h) 高純度カンナビノイド油流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに通し、その内部で、高純度カンナビノイド油流を、ヘキサンを含む無極性溶媒流と混合し、その内部で、混合物を沈降させて、糖及び炭水化物を含む沈殿物と、カンナビジオール(CBD)、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む上澄み無極性溶液とを形成するステップ;
i) 上澄み無極性溶液を第2の濾過ゾーンに通して、沈殿物を除去し、濾過された上澄み無極性溶液を得るステップ;
j) 濾過された上澄み無極性溶液を第3の蒸発ゾーンに通して、無極性溶媒の少なくとも一部を除去し、蒸発されたカンナビノイド油流と、回収された無極性溶媒流とを得、回収された無極性溶媒流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに戻して、無極性溶媒と混合するステップ;
k) 蒸発されたカンナビノイド油流を洗浄ゾーンに通し、蒸発されたカンナビノイド油流を、まず、エタノールのリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との洗浄比が1:3である純粋なエタノールを含むエタノール洗浄流で、次に、水のリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との水洗比が1:3である第4の水洗流で、交互に洗浄し、各ステップ後に、洗浄したカンナビノイド油が蒸発乾固して、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ80wt.%よりも多いカンナビノイド(CBD)を含む、フィトカンナビノイドに富む油を得るステップ;
l) 上澄み無極性溶液の一部を、第1の単離クロマトグラフィカラムと、連続流体連通している第2の単離クロマトグラフィカラムとを備える単離クロマトグラフィゾーンに通すステップであって、第1の単離クロマトグラフィカラムが、高レベルのシレノール基、60〜200ミクロンの間の平均粒径、450〜550m2/gの間の表面積、0.7〜0.85mL/gの間の細孔容積、及び0.005〜0.0075ミクロンの間の孔径を有する球状極性シリカ吸着剤を含む改質親水性吸着剤を含有し、第2の単離クロマトグラフィカラムが、50〜200ミクロンの間の平均粒径、0.85g/mlの平均嵩密度、140〜170m2/gの間の表面積、及び0.006ミクロンよりも大きい平均孔径を有する活性化アルミナ吸着剤を含有して、カンナビジオール(CBD)、無極性溶媒、及びその他のカンナビノイドを含む単離物溶出流を得るステップ;
m) 単離物溶出流を結晶化ゾーンに通すステップであって、単離物溶出流を、約−20℃以下の冷凍庫温度に、約24〜約72時間の冷凍庫期間にわたり供して、約96〜約98wt.%のカンナビジオールを含有する一次高純度カンナビジオール結晶を形成させ、一次高純度カンナビジオール(CBD)結晶を収集し、一次高純度カンナビジオール結晶をヘキサンと混合して、20〜30重量%のカンナビジオールCBD油を含む結晶単離物溶液を得、結晶単離物溶液を室温で24〜72時間にわたり保持して、二次高純度CBD結晶を形成させ、この二次高純度CBD結晶を収集するステップ;
n) 二次高純度CBD結晶を回転蒸発ゾーンに通すステップであって、二次高純度結晶が融解するまで加熱して、残留するいかなる無極性物質も蒸発させ、第3の水洗流で少なくとも3回、回転蒸発において洗浄し、各洗浄ステップの完了時、乾燥が完了するように二次高純度結晶を乾燥させることにより、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ99wt.%よりも高いカンナビジオール純度を有する固体CBD凝集物を得るステップ;及び
o) 高純度カンナビノイド油流、フィトカンナビノイドに富む油、固体CBD凝集物、及びこれらの混合物からなる群から選択される流れとして、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない少なくとも1種の高純度カンナビジオール生成物を引き出すステップ。
[0044]固定相吸着剤は、単一吸着剤床に配置されてもよく、単一カラムに又は単一カラムが並んだものであって多数の吸着剤床ゾーンが含有されるその内部に配置されてもよい。本発明は、本発明の全プロセスを実施する際に4つの別々の固定相吸着剤を用いる。C18などの逆相吸着剤がカンナビノイドの分析に使用されてきたが、擬似移動床システムでのC18型の逆相吸着剤の使用は、テルペンの非効率的且つ一貫しない保持をもたらし易く、その結果、生成物の品質が一貫しなくなることが発見された。
[0049]全ての吸着剤に関してSMBゾーンで使用される本発明の移動相脱着剤は、食品級エタノール及び水であり、脱イオン水の混合物が好ましい。移動相脱着剤は、エタノール(食品級エタノール−200プルーフ)約70〜90部対水約10〜30部である、エタノール対水の比を用いる。移動相でのエタノール対水の比は、エタノール80部対水20部であることがより好ましい。
[0050]本発明では、収集及び加工後に、粉砕され乾燥されたカンナビスの葉を、適切なGRAS溶媒、好ましくはエタノール、又はエタノールと水との混合物で抽出する。いくつかの異なるパラメータは、所望の最終生成物の全収率、品質、及び/又は純度に影響を及ぼす可能性がある。これらのパラメータには、限定するものではないが、選択されたGRAS溶媒の詳細;選択された天然溶媒が使用される温度及び時間;用いられる原材料対溶媒の比(原材料:溶媒(v/v));行われる連続抽出の回数;所望の生成物の精製の、選択された方法、及びそれに関連する条件が含まれる。当業者なら、これらのパラメータは必ずしも相互に排他的なものではなく、1つのパラメータに関する特定の選択がその他のパラメータの選択に影響を及ぼしても及ぼさなくてもよいことが理解されよう。例えば、選択された天然溶媒の詳細及びその温度は、所望の結果を得るのに必要な原材料対溶媒の最適な比に影響を及ぼすことができる。カンナビスの葉からカンナビノイドを抽出した後、粗製カンナビノイド及び不純物を含む粗製抽出物流は、抽出ゾーンに供給される。粗製カンナビノイド流を濾過して、順送り濾過ステップで細片及び小粒子を除去することにより、濾過された粗製カンナビノイド流が得られる。
(図面の詳細な説明)
5に戻されて無極性溶媒と混合されることにより、補給無極性溶媒を得てもよい。ライン84内の蒸発カンナビノイド油流は、洗浄ゾーン119に移り、そこで蒸発カンナビノイド油流は、最初に、エタノール対蒸発カンナビノイド油のKgが1:3のアルコール洗浄比で、ライン86を介して導入された100wt%のエタノールを含むエタノール洗浄流で;次に、水対カンナビノイド油のKgが1:3の水洗比を使用して、ライン87の第4の水洗流で、少なくとも3回交互に洗浄され、各洗浄ステップ後に、洗浄されたカンナビノイド油は蒸発乾固される。最後の水洗及び乾燥ステップの終わりに、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まないフィトカンナビノイドに富む油を、ライン90内に引き出す。テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まないとは、フィトカンナビノイドに富む油におけるテトラヒドロカンナビノール(THC)の濃度が、0.001wt.%未満であり又は不検出(ND)であることを意味する。
[0056]代わりに、ライン78内の上澄みヘキサン溶液をさらに加工して、カンナビノイド単離生成物を得ることができる。したがって、ライン76内の上澄み無極性溶液、又はライン81及び92内の濾過された上澄み無極性溶液は、ライン92を介して単離クロマトグラフィゾーン120に移る。単離クロマトグラフィゾーン120は、第1の単離クロマトグラフィカラム121及び第2の単離クロマトグラフィカラム122を含み、第1及び第2の単離クロマトグラフィカラム(121、122)は直列に接続され且つ直列流体連通している。ライン78内の上澄みヘキサン溶液又はライン81内の濾過された上澄みヘキサン溶液は、ライン92を介して第1の単離クロマトグラフィカラム121の最上部に移り、第1の単離クロマトグラフィカラム121からの溶出液は、ライン94を介して引き出され且つ第2の単離クロマトグラフィカラム122の最上部に移る。第2の単離クロマトグラフィカラム122からの溶出液は、ライン96を介して、単離クロマトグラフィカラム122の底部から引き出される。第1の単離クロマトグラフィカラム121は、OR3吸着剤を含有する1つ又は複数の物理的カラムとすることができ、第2の単離クロマトグラフィカラム122は、OR4吸着剤を含有する1つ又は複数の物理的カラムとすることができる。OR3は、高レベルのシレノール(Si−O−H)基を有し、60〜200ミクロンの間の平均粒径を有し、450〜550m2/gの間の表面積を有し、0.7〜0.85mL/gの間の細孔容積を有し、且つ50〜75オングストローム(0.005〜0.0075ミクロン)の間の孔径を有する、球状極性シリカ吸着剤を含む改質親水性吸着剤である。OR4は、50〜200ミクロンの間の平均粒径、0.85g/mlの平均嵩密度、140〜170m2/gの間の表面積、及び60オングストローム(0.006ミクロン)よりも大きい平均細孔径を有する活性化アルミナ吸着剤である。ライン92の上澄み無極性溶液は、第1及び第2の単離クロマトグラフィカラム(121、122)を順次通過して、単離物溶出流をライン96に提供する。単離物溶出流は、無極性溶媒、カンナビジオール、及び少量のその他のカンナビノイドを含む。ライン96の単離物溶出流は結晶化ゾーン124に移り、そこではライン96内の単離物溶出流が、約−20℃以下の冷凍庫温度に、約24〜約72時間の冷凍庫期間にわたって供されることにより、約96〜約98wt.%のカンナビジオールを含有する一次高純度カンナビジオール結晶が形成される。一次高純度カンナビジオール(CBD)結晶を収集し、一次高純度カンナビジオール結晶をヘキサンと混合することによって結晶単離物溶液に再溶解することにより、20〜30重量%のカンナビジオールCBD油を含む結晶単離物溶液を得る。結晶単離物溶液をステンレス鋼容器に入れ、室温で24〜72時間にわたり静置して、二次高純度CBD結晶を再び形成させる。形成された二次高純度CBD結晶は、約99重量%のCBDを含む。これらの二次高純度CBD結晶を収集し、ライン98を介して回転蒸発ゾーン126に移す。回転蒸発ゾーン126では、二次結晶が融解するまで加熱し、二次高純度CBD結晶中のいかなる残留ヘキサンも蒸発させる。二次高純度CBD結晶は、典型的には約70℃で融解するが、結晶の融点は、回転蒸発器のフラスコ内の真空圧力に応じて変わることになる。二次高純度結晶からのヘキサンの蒸発後、二次高純度結晶の1Kgごとに水200gを使用する、ライン99を介して導入された第3の水洗流を、回転蒸発ゾーン内で実施する。第3の水洗後、いかなる残留水も蒸発によって除去して乾燥を終了させ、洗浄された二次高純度結晶を凝固させて、いかなる検出可能な量のTHCも本質的に含まない固体CBD凝集物を得る。凝固温度は一般に約37℃である。ライン130内の固体CBD凝集物を収集した。固体CBD凝集物は、造粒されてもよく又は粉末に破砕されてもよく、その結果、THCを本質的に含まない粉末化CBD単離生成物が得られる。得られた粉末化CBD単離物について、表3及び4に記述する。表3は、単離物のCBD純度について記述し、一方、表4は、CBD単離物粉末の残留溶媒分析について記述する。
i) 乾燥大麻の葉を、食品級エタノールの第1の部分と合わせて、第1の葉/溶媒混合物を得、第1の葉/溶媒混合物を撹拌するステップ;
ii) 第1の葉/溶媒混合物を、有効な浸漬時間にわたり浸漬して、第1のエタノール層を形成するステップ;
iii) 第1のエタノール層をデカントして、第1のデカント流及び濡れた葉の第1の部分を得るステップ;
iv) 食品級エタノールの第2の部分を、濡れた葉の第1の部分と合わせて、第2の葉/溶媒混合物を得、第2の葉/溶媒混合物を撹拌し、第2のエタノール層をデカントして、第2のデカント流及び残留する葉を得るステップ;及び
v) 残留する葉を加圧して第3のデカント流を得、第1のデカント流、第2のデカント流、及び第3のデカント流を合わせて粗製カンナビス抽出物流を得るステップ。
[0063]実施形態1. 粗製カンナビス抽出物流中のカンナビジオール(CBD)を精製して、高純度カンナビノイド油流、フィトカンナビノイドに富む油、固体CBD凝集物、及びテトラヒドロカンナビノールを本質的に含まないこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の高純度カンナビジオール生成物を得るためのプロセスであり、前記プロセスは、下記を含む:
a) 細片及び小粒子、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む粗製カンナビス抽出物流を、100ミクロンの孔径から開始して3段階以上を経て約10ミクロンに低減するように孔径が減少していく一連の連続フィルタを備える第1の濾過ゾーンに通して、順送り濾過ステップで細片及び小粒子を除去することにより、濾過された粗製カンナビノイド流を得るステップ;
b) カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む、濾過された粗製カンナビノイド流を、10μmフィルタと、ヒドロキシル基を本質的に含まない高度に疎水性の吸着剤をもたらすよう熱処理された改質活性炭吸着剤を含有する脱色クロマトグラフィカラムとを備える脱色ゾーン内に通すステップであって、この吸着剤は、177〜250ミクロンの間の平均粒径と、900mg/gよりも高いヨウ素価とを有し、2.72atm〜約4.08atm(40〜60psig)の脱色圧力、及び20〜25℃に及ぶ脱色温度で動作して、着色体の少なくとも一部及びクロロフィルの本質的に全てを除去することにより、脱色された抽出物流をもたらすステップ;
c) 脱色抽出物流を、−0.60〜約−0.74atm(−18〜−22(単位 Hg))の第1の真空圧力及び約90〜約110℃の温度で動作する第1の蒸発ゾーンに通して、エタノールの少なくとも一部を除去することにより、エタノールを本質的に含まない蒸発抽出物流を得るステップ;
d) カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びその他のカンナビノイドを含む蒸発抽出物流を、活性化ゾーンに通し、その内部で、約90〜約120℃の脱カルボキシル化温度及び約−0.6atm〜0.74atmの脱カルボキシル化圧力で、約5〜約8時間の脱カルボキシル化反応時間にわたり又は脱カルボキシル化反応を生じさせ且つ進行させて終了させるのに十分な時間にわたり、カルボキシル化反応に供するステップであって、前記脱カルボキシル化反応時間が、カンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)の本質的に全てを完全に脱カルボキシル化するのに十分なものであり、その結果、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、脂質、植物蝋、及びその他のカンナビノイドを含み且つカンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)を本質的に含まない脱カルボキシル化カンナビノイド油が得られ、この脱カルボキシル化カンナビノイド油を水洗して不純物の少なくとも一部を除去することにより、洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を得るステップ;
e) 洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を、エタノール80体積単位対水20体積単位の脱蝋溶媒体積比を有する脱蝋溶媒と混合して、脱蝋供給物流を得、この脱蝋供給物流を、約2.72atm〜約4.08atm(40〜60psi)の脱蝋カラム圧力及び室温(20〜25℃)で、脱蝋カラムを含有する脱蝋ゾーンに通すステップであって、前記脱蝋カラムが、ヒドロキシル基を本質的に含まず且つ平均粒径が177〜250ミクロンの間でありヨウ素価が900mg/gよりも高い疎水性活性炭吸着剤を含有するものであり、その結果、脂質及び植物蝋の少なくとも一部が除去され、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む脱蝋カンナビノイド油流が得られるステップ;
f) 脱蝋カンナビノイド油流と、食品級エタノール及び水の混合物からなる移動相脱着剤流とを、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂又はポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂を含む、改質疎水性吸着剤を含有する複数の吸着剤床を備える逆相擬似移動床ゾーンに通し、前記改質疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4〜0.6の平均嵩密度(g/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有するものであり、その結果、カンナビジオール(CBD)、移動相脱着剤、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含み且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない一次抽残液流と、移動相脱着剤、カンナビジオール(CBD)、及びテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む抽出物流と、移動相脱着剤、この移動相脱着剤に混合され且つ逆相擬似移動床ゾーンに戻されるカンナビジオール(CBD)を含む二次抽残液流とが得られるステップ;
g) 一次抽残液を、第2の蒸発ゾーンに通して移動相脱着剤を除去することにより、移動相脱着剤を含む第2の回収溶媒流を得、80wt%よりも高い平均カンナビジオール純度を有し且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない高純度カンナビノイド油流を得るステップ;
h) 高純度カンナビノイド油流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに通し、その内部で、高純度カンナビノイド油流を、ヘキサンを含む無極性溶媒流と混合し、その内部で、混合物を沈降させて、糖及び炭水化物を含む沈殿物と、カンナビジオール(CBD)、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む上澄み無極性溶液とを形成するステップ;
i) 上澄み無極性溶液の一部を第2の濾過ゾーンに通して、沈殿物を除去し、濾過された上澄み無極性溶液を得るステップ;
j) 濾過された上澄み無極性溶液を第3の蒸発ゾーンに通して、無極性溶媒の少なくとも一部を除去することにより、蒸発されたカンナビノイド油流と、回収された無極性溶媒流とを得、回収された無極性溶媒流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに戻して、無極性溶媒と混合するステップ;
k) 蒸発されたカンナビノイド油流を洗浄ゾーンに通し、蒸発されたカンナビノイド油流を、まず、エタノールのリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との洗浄比が1:3である純粋なエタノールを含むエタノール洗浄流で、次に、水のリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との水洗比が1:3である第4の水洗流で、交互に洗浄し、各ステップ後に、洗浄したカンナビノイド油を蒸発乾固させて、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ80wt.%よりも多いカンナビノイド(CBD)を含む、フィトカンナビノイドに富む油を得るステップ;
l) 上澄み無極性溶液の一部を、第1の単離クロマトグラフィカラムと、連続流体連通している第2の単離クロマトグラフィカラムとを備える単離クロマトグラフィゾーンに通すステップであって、第1の単離クロマトグラフィカラムが、高レベルのシレノール基、60〜200ミクロンの間の平均粒径、450〜550m2/gの間の表面積、0.7〜0.85mL/gの間の細孔容積、及び0.005〜0.0075ミクロンの間の孔径を有する球状極性シリカ吸着剤を含む改質親水性吸着剤を含有し、第2の単離クロマトグラフィカラムが、50〜200ミクロンの間の平均粒径、0.85g/mLの平均嵩密度、140〜170m2/gの間の表面積、及び0.006ミクロンよりも大きい平均孔径を有する活性化アルミナ吸着剤を含有して、カンナビジオール(CBD)、無極性溶媒、及びその他のカンナビノイドを含む単離物溶出流を得るステップ;
m) 単離物溶出流を結晶化ゾーンに通すステップであって、単離物溶出流を、約−20℃以下の冷凍庫温度に、約24〜約72時間の冷凍庫期間にわたり供して、約96〜約98wt.%のカンナビジオールを含有する一次高純度カンナビジオール結晶を形成させ、一次高純度カンナビジオール(CBD)結晶を収集し、一次高純度カンナビジオール結晶をヘキサンと混合して、20〜30重量%のカンナビジオールCBD油を含む結晶単離物溶液を得、結晶単離物溶液を室温で24〜72時間にわたり保持して、二次高純度CBD結晶を形成させることにより、二次高純度CBD結晶を収集するステップ;
n) 二次高純度CBD結晶を回転蒸発ゾーンに通すステップであって、二次高純度結晶が融解するまで加熱して、残留するいかなる無極性物質も蒸発させ、第3の水洗流で少なくとも3回、回転蒸発において洗浄し、各洗浄ステップの終わりに、乾燥が完了するように二次高純度結晶を乾燥させることにより、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ99wt.%よりも高いカンナビジオール純度を有する固体CBD凝集物を得るステップ;及び
o) 高純度カンナビノイド油流、フィトカンナビノイドに富む油、固体CBD凝集物、及びこれらの混合物からなる群から選択される流れとして、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない少なくとも1種の高純度カンナビジオール生成物を引き出すステップ。
a) 細片及び小粒子、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む粗製カンナビス抽出物流を、100ミクロンの孔径から開始して3段階以上を経て約10ミクロンに低減するように孔径が減少していく一連の連続フィルタを備える第1の濾過ゾーンに通して、順送り濾過ステップで細片及び小粒子を除去することにより、濾過された粗製カンナビノイド流を得るステップ;
b) カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、テトラヒドロカンナビノール酸、その他のカンナビノール、クロロフィル、着色体、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びエタノールを含む、濾過された粗製カンナビノイド流を、10μmフィルタと、ヒドロキシル基を本質的に含まない高度に疎水性の吸着剤をもたらすよう熱処理された改質活性炭吸着剤を含有する脱色クロマトグラフィカラムとを備える脱色ゾーン内に通すステップであって、この吸着剤は、177〜250ミクロンの間の平均粒径と、900mg/gよりも高いヨウ素価とを有し、2.72atm〜約4.08atm(40〜60psig)の脱色圧力、及び20〜25℃に及ぶ脱色温度で動作して、着色体の少なくとも一部及びクロロフィルの本質的に全てを除去することにより、脱色された抽出物流をもたらすステップ;
c) 脱色抽出物流を、−0.60〜約−0.74atm(−18〜−22Hg)の第1の真空圧力及び約90〜約110℃の温度で動作する第1の蒸発ゾーンに通して、エタノールの少なくとも一部を除去することにより、エタノールを本質的に含まない蒸発抽出物流を得るステップ;
d) カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、脂質、植物蝋、不純物、及びその他のカンナビノイドを含む蒸発抽出物流を、活性化ゾーンに通し、その内部で、約90〜約120℃の脱カルボキシル化温度及び約−0.6atm〜0.74atmの脱カルボキシル化圧力で、約5〜約8時間の脱カルボキシル化反応時間にわたり又は脱カルボキシル化反応を生じさせ且つ進行させて終了させるのに十分な時間にわたり、カルボキシル化反応に供するステップであって、前記脱カルボキシル化反応時間が、カンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)の本質的に全てを完全に脱カルボキシル化するのに十分なものであり、その結果、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、脂質、植物蝋、及びその他のカンナビノイドを含み且つカンナビジオール酸(CBDA)及びテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)を本質的に含まない脱カルボキシル化カンナビノイド油が得られ、この脱カルボキシル化カンナビノイド油を水洗して不純物の少なくとも一部を除去することにより、洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を得るステップ;
e) 洗浄された脱カルボキシル化カンナビノイド油を、エタノール80体積単位対水20体積単位の脱蝋溶媒体積比を有する脱蝋溶媒と混合して、脱蝋供給物流を得、この脱蝋供給物流を、約2.72atm〜約4.08atm(40〜60psi)の脱蝋カラム圧力及び室温(20〜25℃)で、脱蝋カラムを含有する脱蝋ゾーンに通すステップであって、前記脱蝋カラムが、ヒドロキシル基を本質的に含まず且つ平均粒径が177〜250ミクロンの間でありヨウ素価が900mg/gよりも高い疎水性活性炭吸着剤を含有するものであり、その結果、脂質及び植物蝋の少なくとも一部が除去され、カンナビジオール(CBD)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む脱蝋カンナビノイド油流が得られるステップ;
f) 脱蝋カンナビノイド油流と、食品級エタノール及び水の混合物からなる移動相脱着剤流とを、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂又はポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂を含む改質疎水性吸着剤を含有する複数の吸着剤床を備える逆相擬似移動床ゾーンに通すステップであって、前記改質疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4〜0.6の平均嵩密度(gm/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有し、その結果、カンナビジオール(CBD)、移動相脱着剤、糖及び炭水化物、着色体、及びその他のカンナビノイドを含み且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない一次抽残液流と、移動相脱着剤、カンナビジオール(CBD)、及びテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む抽出物流と、移動相脱着剤、この移動相脱着剤に混合され且つ逆相擬似移動床ゾーンに戻されるカンナビジオール(CBD)を含む二次抽残液流とが得られるステップ;
g) 一次抽残液を、第2の蒸発ゾーンに通して移動相脱着剤を除去することにより、移動相脱着剤を含む第2の回収溶媒流を得、80wt%よりも高い平均カンナビジオール純度を有し且つテトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まない高純度カンナビノイド油流を得るステップ;及び
h)80wt%よりも高い平均カンナビジオール純度を有する少なくとも1種の高純度カンナビジオール生成物として、高純度カンナビノイド油流を引き出すステップ。
a) 高純度カンナビノイド油流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに通し、その内部で、高純度カンナビノイド油流を、ヘキサンを含む無極性溶媒流と混合し、その内部で、混合物を沈降させて、糖及び炭水化物を含む沈殿物と、カンナビジオール(CBD)、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む上澄み無極性溶液とを形成するステップ;
b) 上澄み無極性溶液の一部を第2の濾過ゾーンに通して、沈殿物を除去し、濾過された上澄み無極性溶液を得るステップ;
c) 濾過された上澄み無極性溶液を第3の蒸発ゾーンに通して、無極性溶媒の少なくとも一部を除去することにより、蒸発されたカンナビノイド油流と、回収された無極性溶媒流とを得、回収された無極性溶媒流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに戻して無極性溶媒と混合するステップ;
d) 蒸発されたカンナビノイド油流を洗浄ゾーンに通し、蒸発されたカンナビノイド油流を、まず、エタノールのリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との洗浄比が1:3である純粋なエタノールを含むエタノール洗浄流で、次に、水のリットル数と蒸発されたカンナビノイド油のキログラム数との水洗比が1:3である第4の水洗流で、交互に洗浄し、各ステップ後に、洗浄されたカンナビノイド油を蒸発乾固させて、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ80wt.%よりも多いカンナビノイド(CBD)を含む、フィトカンナビノイドに富む油を得るステップ;及び
e) 80wt%よりも高い平均カンナビジオール純度を有する高純度カンナビジオール生成物としてフィトカンナビノイドに富む油を引き出すステップ。
a) 高純度カンナビノイド油流の少なくとも一部をポリッシングゾーンに通し、その内部で、高純度カンナビノイド油流を、ヘキサンを含む無極性溶媒流と混合し、その内部で、混合物を沈降させて、糖及び炭水化物を含む沈殿物と、カンナビジオール(CBD)、着色体、及びその他のカンナビノイドを含む上澄み無極性溶液とを形成するステップ;
b) 上澄み無極性溶液の一部を、第1の単離クロマトグラフィカラムと、連続流体連通している第2の単離クロマトグラフィカラムとを備える単離クロマトグラフィゾーンに通すステップであって、第1の単離クロマトグラフィカラムが、高レベルのシレノール基、60〜200ミクロンの間の平均粒径、450〜550m2/gの間の表面積、0.7〜0.85mL/gの間の細孔容積、及び0.005〜0.0075ミクロンの間の孔径を有する球状極性シリカ吸着剤を含む改質親水性吸着剤を含有し、第2の単離クロマトグラフィカラムが、50〜200ミクロンの間の平均粒径、0.85g/mLの平均嵩密度、140〜170m2/gの間の表面積、及び0.006ミクロンよりも大きい平均孔径を有する活性化アルミナ吸着剤を含有して、カンナビジオール(CBD)、無極性溶媒、及びその他のカンナビノイドを含む単離物溶出流を得るステップ;
c) 単離物溶出流を結晶化ゾーンに通すステップであって、単離物溶出流を、約−20℃以下の冷凍庫温度に約24〜約72時間の冷凍庫期間にわたり供して、約96〜約98wt.%のカンナビジオールを含有する一次高純度カンナビジオール結晶を形成させ、一次高純度カンナビジオール(CBD)結晶を収集し、一次高純度カンナビジオール結晶をヘキサンと混合して、20〜30重量%のカンナビジオールCBD油を含む結晶単離物溶液を得、結晶単離物溶液を室温で24〜72時間にわたり保持して、二次高純度CBD結晶を形成させ、この二次高純度CBD結晶を収集するステップ;
d) 二次高純度CBD結晶を回転蒸発ゾーンに通すステップであって、二次高純度結晶が融解するまで加熱して、残留するいかなる無極性物質も蒸発させ、第3の水洗流で少なくとも3回、回転蒸発において洗浄し、各洗浄ステップの終わりに、乾燥が完了するように二次高純度結晶を乾燥させることにより、テトラヒドロカンナビノール(THC)を本質的に含まず且つ99wt.%よりも高いカンナビジオール純度を有する固体CBD凝集物を得るステップ;及び
e) 99wt.%よりも高い平均カンナビジオール純度を有する高純度カンナビジオール生成物として固体CBD凝集物を引き出すステップ。
i) 乾燥大麻の葉を、食品級エタノールの第1の部分と合わせて、第1の葉/溶媒混合物を得、第1の葉/溶媒混合物を撹拌するステップ;
ii) 第1の葉/溶媒混合物を、第1のエタノール層を形成するのに有効な時間にわたり浸漬するステップ;
iii) 第1のエタノール層をデカントして、第1のデカント流、及び濡れた葉の第1の部分を得るステップ;
iv) 食品級エタノールの第2の部分を、濡れた葉の第1の部分と合わせて、第2の葉/溶媒混合物を得、第2の葉/溶媒混合物を撹拌し第2のエタノール層をデカントして、第2のデカント流及び残留する葉を得るステップ;及び
v) 残留する葉を加圧して第3のデカント流を得、第1のデカント流、第2のデカント流、及び第3のデカント流を合わせて粗製カンナビス抽出物流を得るステップ。
[0077]図8は、本発明の葉の抽出及び濾過ステップの、概略的なプロセスフロー図である。図8を参照すると、201で示される乾燥カンナビスの葉の約150Kgを、1000リットルのトート300に加え、食品級エタノール(200プルーフ)約600リットルを、ライン202を介してトート300に導入して、葉/溶媒の混合物を創出した。葉/溶媒の混合物を、空気圧ミキサを使用して大気圧で約25℃の室温で、2時間にわたり撹拌し、第1のエタノール層を形成するのに有効な時間(約8〜12時間)にわたり一晩静置させた。濡れた葉の表面の第1のエタノール層を、ライン206内の第1のデカント流として除去した。トート302での第2の抽出ステップとして、物理的にトート300と同じであってもよいものが示される。食品級エタノール400リットルを含む、エタノールの第2の部分を、ライン204を介して導入し、再び葉/溶媒混合物を第2の混合ステップで、空気圧ミキサを使用して、大気圧で約25℃の室温で2時間にわたり、第2の抽出ステップで撹拌した。第2の混合ステップの終わりに、ライン210内の第2のデカント流を引き出し、残りの濡れた葉をスクリュ型抽出プレス(VINCENT Model CP10、Vincent Corporation、Tampa、Floridaから入手可能)に移し、そこで固形分を加圧し又は搾り、その結果、ライン218に第3の液体デカント流と、使用され又は消費された葉が得られた。流れ216として示される、使用され又は消費された葉を引き出し、廃棄物処理に移す。第1、第2、及び第3のデカント流(206、210、及び218)を合わせ、ライン219で液体の葉の抽出物流として濾過ゾーン306に移した。抽出後、液体の葉の抽出物流の固体濃度は、35〜40%のカンナビジオール及びカンナビジオール酸から構成された。液体の葉の抽出物流中の全固形分の固体濃度(液体の葉の抽出物流からの溶媒の蒸発後に測定された)は、約25〜30g/Lであった。液体の葉の抽出物流又は粗製カンナビス抽出物流をデカントし、液体の葉の抽出物流を、孔径が:100ミクロン、20ミクロン、及び10ミクロンと減少していく3個の連続したフィルタに通すことにより、濾過ゾーン306で濾過して固体粒子を除去した。100ミクロンの孔径のフィルタは、高容量の流れ及び固形分を捕獲するために、フェルトで作製されたバッグを含んでいた。20及び10ミクロン孔径フィルタは、ポリエチレンを含むカートリッジであり、より高い表面積のためにプリーツが付けられた。カートリッジは、ステンレス鋼の円筒状ハウジング内に据えられるようにその端部で取付け具上にOリングを有していた。濾過された液体の葉の抽出物流は、その色が緑であり、粒子を本質的に含まず、カンナビジオール(CBD)及びカンナビジオール酸(CBDA)を約20〜40g/L含んでいた。図3は、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)のクロマトグラフィ面積プロットを例示し、濾過された液体抽出物流中のカンナビノイドの組成分析の結果を示す。表5は、工業用大麻の葉の抽出物からの、濾過された液体抽出物流又は濾過された粗製カンナビノイド流の組成である。
[0079]実施例1の、緑色の濾過された液体抽出物流、又は濾過された粗製カンナビノイド流を、カラムクロマトグラフィゾーンに投入して、クロロフィル及びその他の不純物を除去した。濾過された液体葉抽出物流を、10umのフィルタを経て脱色クロマトグラフィカラムの最上部に通した。脱色クロマトグラフィカラムは、内径が60cmであり長さが183cm(24インチ×72インチ)であり、且つ内部容積が450L(119gal)であるポリプロピレンから構成された。カラムを、脱色圧力2.72atm〜約4.08atm(40〜60psig)と、20〜25℃に及ぶ脱色温度で動作させた。脱色クロマトグラフィカラムに使用される流量は、2〜3L/分の間であった。脱色クロマトグラフィカラムに、OR1吸着剤を充填した。OR1は、ヒドロキシル基を本質的に含まず、平均粒径が177〜250ミクロンでありヨウ素価(活性炭のミクロ細孔含量の尺度)が900mg/gよりも高い、高度に疎水性の吸着剤が得られるように熱処理された改質活性炭吸着剤である。本質的に全てのクロロフィルを、濾過された液体抽出物流から除去し、抽出物流中に得られた固形分濃度は、約40〜45%のカンナビジオール(CBD)及びカンナビジオール酸(CBDA)であり、流れの中の全固形分の濃度は約20〜35g/Lであった。脱色された大麻葉抽出物又は脱色された粗製抽出物流中に存在するカンナビノイドのHPLCの痕跡を、図4に示す。図4において、カンナビジオール(CBD)及びカンナビジオール酸(CBDA)組成物のピークは、図3と本質的に変わらない。したがって、脱色プロセス中に化学変化は生じなかったが、得られた脱色抽出物流中に観察された色は、緑から琥珀色に変化した。表6は、脱色された抽出物流の組成を示す。
[0081]実施例2で調製された、脱色された大麻葉抽出物流を、真空蒸留ユニットに移して、混合物から溶媒の本質的に全てを除去した。真空蒸留凝縮器は、240Lの容量を有していた。このユニットを、−0.602〜−0.735atm(−18〜−22Hg)の真空圧力及び90〜110℃の温度で動作させた。真空蒸留ユニットから回収されたエタノール溶媒の少なくとも一部を、実施例1に記述される、大麻葉抽出ステップ用の溶媒として再使用した。溶媒の除去後、得られた油を、真空蒸留槽において90〜120℃の脱カルボキシル化温度及び約−0.6〜0.74atmの脱カルボキシル化圧力でさらに5〜8時間保持して、脱カルボキシル化反応を引き起こすのに十分な時間の余地を与えた。脱カルボキシル化反応時間は、脱カルボキシル化大麻油が得られるように酸性成分の本質的に全てを完全に脱カルボキシル化するのに十分であった。脱カルボキシル化反応の過程で、供給物流中の不純物の一部が、脱カルボキシル化された大麻油の最上部に浮遊するスラッジ様材料に凝集したことが観察された。凝集した不純物は、脱カルボキシル化大麻油を水洗ステップに供して不純物を可溶化し、不純物を脱カルボキシル化大麻油から除去することによって、除去した。図5は、脱カルボキシル化大麻油中に存在するカンナビノイドのHPLCの痕跡である。図5において、CBDピークが観察されたが、CBDAピークは存在しなかった。CBDAピークの不在は、CBDAとCBDとの脱カルボキシル化反応が進行して終了したことを示した。THCピークは、以前よりも図5においてより際立って見え、任意のTHCAは、ごく少量で脱カルボキシル化大麻油中に存在するがTHCにも変換されたことを示す。表7は、活性化又は脱カルボキシル化カンナビノイド油流の組成を示す。
実施例4−脱カルボキシル化大麻油からの脱蝋及び不純物除去
[0083]脱蝋ゾーンでは、脂質及び植物蝋を脱蝋供給物流から除去した。実施例3の脱カルボキシル化大麻油を、エタノール及び水を80/20の体積比(アルコール800ccと、脱蝋溶媒1Lを調製するための200ccとを合わせる)で含有する脱蝋溶液中で再構成して、全固形分の40〜45g/Lの濃度を有する脱蝋供給物流を得た。脱蝋供給物流中の固形分の濃度は50g/Lの濃度を超えないことが極めて重要であることが発見された。脱蝋供給物流を、2〜3L/分の脱蝋流量及び2.72から4.08atm(40〜60psi)の脱蝋カラム圧力及び室温(20〜25℃)で、脱蝋カラムの最上部に通した。脱蝋カラムは、ポリプロピレンで構成され、内径60cm及び長さ183cm(24インチ×72インチ)であり、内部容積450L(119gal)であった。脱蝋カラムにOR1吸着剤を充填した。OR1は、ヒドロキシル基を本質的に含まない、高度に疎水性の吸着剤が得られるように熱処理された改質活性炭吸着剤であり、177〜250ミクロンの間の平均粒径及び900mg/gよりも高いヨウ素価(活性炭のミクロ細孔含量の尺度)を有する。脱蝋カラムからの流出液又は脱蝋大麻油流は、脱蝋大麻油流中に35〜40g/Lの全固形分の濃度を有しており、約60wt.%のカンナビジオールで構成された。図6は、脱蝋大麻油流のカンナビノイド構成を示す。図6において、テトラヒドロカンナビノール(THC)の濃度は、図5に示される脱カルボキシル化大麻油中のTHCの量に比べて著しく低減される。表8は、脱蝋カンナビジオール油の組成を示す。
実施例5−SMBプロセスによるTHC除去及びCBD濃縮
[0085]脱蝋大麻油流中のTHC及びCBDの混合物からTHCを除去するための、擬似移動床(SMB)プロセスステップは、逆相分離のために特別に構成された8床SMBシステムで実証された。実験室規模のSMBユニット(OCTAVE−300ユニット、Semba Biosciences,Inc.、Madison、Wisconsinから入手可能)を、分離のために使用し、このユニットは図2に示されるように構成された。Semba Octave−300クロマトグラフィシステムは、化学的及び生物学的化合物の分取規模の精製に向けて設計された、ベンチトップ自動化液体クロマトグラフィプラットフォームである。図2によれば、直列に配置され且つ独自開発の空気圧弁アレイ(図示せず)に接続された、8個の吸着床があった。図2に示されるSMBスキームは、2−3−2−1の配置であり、2個の吸着剤床(C−1、C−2)が脱着ゾーンで動作し、3個の吸着剤床(C−3、C−4、C−5)が精留ゾーンで動作し、2個の吸着剤床(C−6、C−7)が吸着ゾーンで動作し、1個の吸着剤床(C−8)が、抽残液用の濃縮ゾーンで動作する。独立して作用し且つプログラム可能な72弁アレイは、可動部品を含有せず、弁当たり3μlのみを占有し、100ms以内に応答する。流体の流れは、4つの独立したポンプによって制御される。弁の切換え及びポンプの流量は、SembaProソフトウェアを介して制御される。8個の吸着剤床(C−1、C−2、C−3、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、及びC−8)は、304ステンレス鋼のシリンダであり、各吸着剤床は、内部カラム径が22mm及びカラム長が300mmであり、各吸着剤床は、約51.3グラムの吸着剤OR2を含有した。OR2は、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂又はポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂を含む、改質疎水性吸着剤であった。OR2疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4から0.6の平均嵩密度(gm/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有していた。回転弁システムは周期的に動作し、床の切換えは、10〜20分の間隔ごとに行った。8個の吸着床は、任意の吸着剤床nの最上部で導入された流体が、その流出液を吸着剤床nの底部から吸着剤床n+1の最上部に移すことによって、次に高い吸着剤床n+1に続くように、直列流体連通で配置した。吸着剤床は、4つのゾーン、ゾーン1、ゾーン2、ゾーン3、及びゾーン4で動作し、それによってライン40内のSMB供給材料流又は脱蝋大麻油流を、SMB供給材料流をライン40及び28を介して吸着剤床C−6に導入することにより、ゾーン3(C−6)上に投入した。ゾーン3では、CBDを吸着剤床C−6及びC−7に選択的に吸着させ、一次抽残液流を、吸着剤床C−7からライン32及び36内に引き出した。ライン32内の一次抽残液流の少なくとも一部は、ライン34で、吸着剤床C−8を備えるゾーン4に移り、二次抽残液流は、吸着剤床C−8からライン38内に引き出された。二次抽残液は、CBD又はTHC油を本質的に含まず、ゾーン1に直接戻って、ライン10で移動相脱着剤の量を補うことができる。二次抽残液の流量は、一次抽残液の流量の約2wt.%であった。同じステップで、エタノール及び水の80:20の体積混合物を含むライン10内の極性移動相脱着剤を、吸着剤床C−1及びC−2を備えるゾーン1に、それぞれライン12及び14を介して同時に導入した。移動相は、吸着剤床C−1及びC−2内を並行してゾーン1を通過し、吸着剤床C−1及びC−2の流出液をライン16及び18内にそれぞれ引き出し、合わせて、SMB抽出物流をライン20で形成した。ライン22内のSMB抽出物流の一部は、ゾーン2(吸着剤床C−3、C−4、及びC−5を含む)に移り、吸着剤床C−3の最上部に導入され、それぞれライン24及び26を介して吸着剤床C−3、C−4、及びC−5内を順次通過し続けた。吸着剤床C−5の底部から引き出された流出液は、ライン27で吸着剤床C−6の最上部に移り、ライン40内でSMB供給材料流と混合され、その後、ライン28で吸着剤床C−6に移った。各SMBサイクルの終わりに、吸着剤床を進行させて対向流をSMB供給材料に移動させ、それによって吸着剤床C−2は、C−1によって先に占有された位置の左にシフトし、C−1は、吸着剤床C−8によって先に占有された位置にシフトした。
[0086]実施例4の脱カルボキシル化大麻油流を、水と食品級エタノールとの80:20の混合物と混合して、40〜60w/w%のCBD純度及び0.4〜1.0w/w%のTHC純度を有するSMB供給材料流を得た。SMB供給材料流を、0.15から0.30L/分の平均SMB流量で、304ステンレス鋼のガードカラムに通した。ガードカラムは円筒状であり、15cm(6インチ)の内部カラム径及び90cm(36インチ)のカラム長さを有していた。ガードカラムにOR2吸着剤を充填した。OR2は、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂、又はポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂を含む、改質疎水性吸着剤である。OR2疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4〜0.6の平均嵩密度(gm/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有する。ガードカラムはいくつかの追加の色の除去をもたらし、SMBゾーンにSMB供給材料を導入する前に、SMB供給材料からいかなる微粒子も除去する。ガードカラムを、約1〜2週間ごとに、定期的に清浄化し再生した。ガードカラムを通過後、図2を参照すると、ライン40内のSMB供給材料は、ライン40及び28を介して吸着剤床C−6の最上部に移る。
[0087]SMBゾーンで使用される移動相脱着剤は、エタノールを水に加えた混合物であった。エタノールは、食品級エタノール(プルーフ200)であり、水は脱イオン水であった。移動相脱着剤は、80:20体積/体積のエタノール:水の比を含んでいた。ライン10内の移動相脱着剤は、図2を参照すると、脱着速度2.0〜3.0L/分で吸着剤床C−1及びC−2の最上部に移る。
[0088]SMBゾーン内の固定相吸着剤は、OR2であった。OR2は、4〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂、又はポリ(メチルメタクリレート(PMMA))樹脂を含む、改質疎水性吸着剤である。OR2疎水性吸着剤は、25〜300ミクロンの間の平均粒径、0.4〜0.6の平均嵩密度(gm/mL)、450〜550の表面積(m2/g)、及び0.70〜0.90(mL/g)の細孔容積を有していた。
[0089]SMBゾーンの動作パラメータを表9に示す。
[0094]ポリッシングステップでは、脂質及び植物蝋が除去された図4の脱蝋大麻油流を、ポリッシングクロマトグラフィカラムに通した。ポリッシングクロマトグラフィカラムは、ポリプロピレンで構成され、内径60cm及び長さ183cm(24インチ×72インチ)を有し、内部容積450L(119gal)を有していた。カラムを、2.72atm〜約4.08atm(40〜60psig)のポリッシング圧力及び20〜25℃に及ぶポリッシング温度で動作させた。ポリッシングクロマトグラフィカラムで使用した流量は、2〜3L/分の間であった。ポリッシングクロマトグラフィカラムに、OR1吸着剤を充填した。OR1は、ヒドロキシル基を本質的に含まない、平均粒径が177〜250ミクロンの間でありヨウ素価(活性炭のミクロ細孔含量の尺度)が900mg/gよりも高い、高度の疎水性の吸着剤が得られるように熱処理された改質活性炭吸着剤であった。脱漏抽出物を、ポリッシングクロマトグラフィカラムに通し、溶出流を、テトラヒドロカンナビノール(THC)の破過に関して観察した。THCの破過が、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)を使用して観察されると、脱漏大麻油流の通過は断続的であり、ポリッシングクロマトグラフィカラムの流出液を収集してCBDポリッシング油流を得た。ポリッシングクロマトグラフィカラムから引き出されたCBDポリッシング油流は、THCを含んでおらず、無溶媒の乾燥重量ベースで約70〜75%のカンナビジオール(CBD)濃度を含んでいた。ポリッシングクロマトグラフィカラムの流出液中の全固形分の濃度は、約15〜30g/Lであった。SMBゾーンからのTHCフリーCBD油流のように、HPLCクロマトグラムはTHCに関するピークを示さなかった。ポリッシングクロマトグラフィカラムの流出液のHPLC分析は、大量のCBDが存在したことを示し、したがって試料の大部分がCBDであることを示した。その他のテルペン及び少量のカンナビノイドも、THC又はCBDではない油中に存在した。
[0095]実施例6のCBDポリッシング油流をさらに加工して、極性不純物を除去した。ポリッシングステップ後、材料中のCBDの純度は既に高いが、このステップは、CBDポリッシング油流中でさらに5〜10%、CBD純度を上昇させ、その結果、80〜85%のCBD純度になった。CBDポリッシング油流を第1の蒸発ゾーンに移し、そこで溶媒を蒸発させた。生成物流を、約80〜100℃の第1の蒸発ゾーン温度及び−0.53〜−0.67atm(−16〜−20Hg)の第1の蒸発ゾーン圧力で動作する真空蒸留槽に通した。溶媒の蒸発後、残りの油部分を再溶解し、無極性溶媒としてヘキサンを使用して無極性溶液を得た。通常の操作では、蒸発されたCBDポリッシング油流からの残りの油部分約30Kgを、ヘキサン100Lに加えた。ポリッシングCBD油の通常の収率は、第1の蒸発ゾーンに通されたポリッシング油材料の約90〜95wt.%であった。極性不純物の除去後の、ポリッシングCBD油の純度は、一般に、約5wt.%増大した。表11は、CBD油に対するポリッシングステップの影響を示す。
[0098]実施例7の上澄みヘキサン溶液を、第2の蒸発ゾーンに通して、極性溶媒、ヘキサンの全てを除去した。第2の蒸発ゾーンは、約35〜45℃の第2の蒸発器温度、約0〜約−0.0148atm(0〜15mbar真空)の第2の蒸発器圧力、約2〜3時間の第2の蒸発器時間で動作する回転蒸発器を使用した。極性溶媒、ヘキサンを蒸発させ、蒸発されたCBD油を回収した。蒸発されたCBD油を、各洗浄ごとに、エタノールのリットル数と油のKgとの比が1:3である洗浄比で食品級エタノールを含むエタノール洗浄流を使用して、3回、エタノールで洗浄した。エタノール洗浄後、水のリットル数と油のKgとが1:3の水洗比を使用して、油を水で、水洗ステップで洗浄した。洗浄は、回転蒸発器のフラスコ内で実施し、各洗浄後に、得られた溶液を蒸発させて乾燥を終了させて、THCを含まないフィトカンナビノイドに富む油生成物を得た。得られたTHCを含まないフィトカンナビノイドに富む油について、表12及び13に記述するが、表12は、フィトカンナビノイドに富む油中のカンナビノイドの組成の範囲について記述し、表13は、フィトカンナビノイドに富む油中の残留溶媒分析について記述する。検出可能な溶媒は、表13に記述されるように、THCを含まないフィトカンナビノイドに富む油生成物中には存在しないことがわかった。
[0101]実施例7の上澄みヘキサン溶液を加工して、CBD単離生成物を得ることもできる。CBD単離生成物は、直列流体連通で接続された2つの単離クロマトグラフィカラムを備える単離クロマトグラフィゾーンに、上澄みヘキサン溶液を通すことによって調製した。各クロマトグラフィカラムに選択的吸着剤を満たした。第1のクロマトグラフィカラムの吸着剤はOR3であり、第2のクロマトグラフィカラムの吸着剤はOR4であり、第1及び第2の両方のクロマトグラフィカラムにおける吸着剤の合計質量は、投入することができる上澄みヘキサン溶液の総量を決定した。2種の吸着剤OR3及びOR4については既に記述されている。単離クロマトグラフィゾーンに移された上澄みヘキサン溶液の量は、上澄み溶液中のCBD材料の量、及び2種の吸着剤の合計質量によって決定され;即ち、上澄みヘキサン溶液の2種の吸着剤(OR3及びOR4)の合計質量のキログラム当たり、CBD材料12〜16Kgが、2つの単離クロマトグラフィカラムの最初のものに移った。上澄みヘキサン溶液がカラムを通ったときに、得られた単離物溶出溶液を収集した。得られた単離物溶出溶液は、CBD油を約20〜30重量%含んでいた。得られた単離物溶出溶液を、ステンレス鋼の容器に入れ、冷凍庫温度−20℃の冷凍庫内に24〜72時間の冷凍庫期間にわたって置いた。冷凍庫内では、冷凍庫温度が約−20℃よりも低く維持され、96〜98重量%のCBDを含有する高純度CBD結晶が形成された。高純度CBD結晶を収集し、ヘキサンを含み20〜30重量%のCBD油を含む結晶単離物溶液に再溶解した。結晶単離物溶液をステンレス鋼容器に入れ、室温付近で24〜72時間にわたり静置させた。約99重量%のCBDを含む高純度CBD結晶が形成された。これらの高純度CBD結晶を収集し、回転蒸発器のフラスコ内に入れた。結晶が融解するまで加熱し、残留ヘキサンを蒸発させた。高純度CBD結晶は、典型的には約70℃で融解したが、結晶の融点は、回転蒸発器のフラスコ内の真空圧力に応じて変化した。高純度CBD結晶からヘキサンを蒸発させた後、洗浄される結晶1Kgごとに水200gを使用する水洗を、回転蒸発器の蒸発器フラスコ内で実施した。水洗後、乾燥が完了するように蒸発によって残りの水が全て除去されるまで、蒸発を継続し;CBD単離物を凝固させた。凝固温度は約37℃であった。凝固したCBD単離物を収集し、粉末に破砕して、粉末化CBD単離物を得た。得られた粉末化CBD単離物について、本明細書では以下の表14及び15に記述する。表14は単離物のCBD純度について記述し、一方、表15は、CBD単離物粉末の残留溶媒分析について記述する。
Claims (30)
- カンナビス植物からカンナビノイドを分離する方法であって、前記カンナビス植物が前記カンナビノイド及び少なくとも1種の不純物を含み、前記方法が、
前記カンナビス植物及び溶媒を合わせて、粗製カンナビス抽出物流を形成するステップ、
前記粗製カンナビス抽出物流を、前記粗製カンナビス抽出物流中の少なくとも1種の不純物の少なくとも一部を除去することによって、擬似移動床(SMB)供給材料流に加工するステップ、及び
前記SMB供給材料流をSMBゾーンに通して、固体含量の重量パーセンテージにより測定されたときに前記SMB供給材料流中よりも高い純度のカンナビノイドを有する一次抽残液流と、固体含量の重量パーセンテージにより測定されたときに前記SMB供給材料流中よりも低い純度のカンナビノイドを有するSMB抽出物流とをもたらすステップ
を含む、方法。 - 前記カンナビス植物が、カンナビスサティバ、カンナビスインディカ、カンナビスルデラリス、及びこれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記カンナビス植物が、乾燥大麻、カンナビスの葉、又はこれらの混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がエタノールを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の不純物が、着色体、酸性成分、脂質、及びカンナビス植物蝋のうちの少なくとも1種を含み、
前記粗製カンナビス抽出物流を加工する前記ステップが、前記粗製カンナビス抽出物流を脱色して、前記粗製カンナビス抽出物流から前記着色体の少なくとも一部を除去すること、前記粗製カンナビス抽出物流を活性化して、前記粗製カンナビス抽出物流から前記酸性成分の少なくとも一部を除去すること、並びに、前記粗製カンナビス抽出物流を脱蝋して、前記粗製カンナビス抽出物流から前記脂質及びカンナビス植物蝋の少なくとも一部を除去することのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記粗製カンナビス抽出物流を前記SMB供給材料流に加工する前記ステップが、前記粗製カンナビス抽出物流を第1のクロマトグラフィ樹脂内に通すことを含み、
前記SMB供給材料流を前記SMBゾーン内に通す前記ステップが、前記SMB供給材料流を第2のクロマトグラフィ樹脂内に通すことを含み、
前記第2のクロマトグラフィ樹脂が、前記第1のクロマトグラフィ樹脂とは異なる、請求項5に記載の方法。 - 前記SMBゾーンが複数の吸着剤床を備え、
各床が、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)樹脂又は4パーセント〜8パーセントの架橋を有するスチレン−ジビニルベンゼン(DVB)樹脂を含む改質疎水性吸着剤を含有する、請求項1に記載の方法。 - 任意の吸着剤床(n)の最上部で導入された流体が、次に高い吸着剤床(n+1)に移るように、前記複数の吸着剤床が直列流体連通で配置されている、請求項7に記載の方法。
- 吸着剤床n+1が前進後に吸着剤床nになり、且つ前進前の吸着剤床nが前進後に吸着剤床n+xになるように各吸着剤床を前進させるステップであって、吸着剤床n+xは、前記直列流体連通の配置で最も高い吸着剤床である、ステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 2−3−2−1の配置で8個の吸着剤床があり、それぞれ、2個の吸着剤床は脱着ゾーンで動作し、3個の吸着剤床は精留ゾーンで動作し、2個の吸着剤床は吸着ゾーンで動作し、1個の吸着剤床は濃縮ゾーンで動作する、請求項8に記載の方法。
- 前記カンナビノイドがカンナビジオール(CBD)である、請求項1に記載の方法。
- 前記粗製カンナビス抽出物流の前記少なくとも1種の不純物が、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビノール(CBN)、テトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、及びこれらの組合せから選択される第2のカンナビノイドを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記粗製カンナビス抽出物流の前記少なくとも1種の不純物が、テトラヒドロカンナビノール(THC)を含み、前記一次抽残液流が、THCを本質的に含まない、請求項11に記載の方法。
- 前記一次抽残液流中のCBDの平均質量回収率が、80wt.%以上である、請求項13に記載の方法。
- 前記一次抽残液流の前記CBDが、HPLCにより決定されたときに35%〜50%の平均純度を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記一次抽残液流を蒸発させてカンナビノイド油流を得るステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記カンナビノイド油流を無極性溶媒と混合して、ポリッシングゾーン供給物流を得るステップ、
前記ポリッシングゾーン供給物流を、第1の期間にわたり撹拌するステップ、
前記撹拌されたポリッシングゾーン供給物流を、第2の期間にわたり沈降させるステップ、及び
前記沈降したポリッシングゾーン供給物流を濾過して、固形分含量の重量パーセンテージにより測定されたときに前記カンナビノイド油流中よりも高い純度の前記カンナビノイドを有する、濾過された無極性溶液を得るステップ
をさらに含む、請求項16に記載の方法。 - 前記濾過された無極性溶液を蒸発させて、蒸発されたカンナビノイド油流を得るステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記蒸発されたカンナビノイド油流を洗浄溶媒で洗浄して、洗浄されたカンナビノイド油流を得るステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記蒸発されたカンナビノイド油流を洗浄するステップが、前記蒸発されたカンナビノイド油流を1回よりも多く洗浄することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記洗浄溶媒が、メタノール、水、又はこれらの混合物を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記洗浄されたカンナビノイド油流を乾燥させるステップをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記洗浄されたカンナビノイド油流がTHCを含まない、請求項22に記載の方法。
- 前記濾過された無極性溶液の少なくとも一部を、第1のクロマトグラフィカラムと第2のクロマトグラフィカラムとを備える単離クロマトグラフィゾーン内に通して、固形分含量の重量パーセンテージにより測定されたときに前記濾過された無極性溶液中よりも高い純度の前記カンナビノイドを有する単離物溶出流を得るステップであって、前記第1及び第2のカラムが直列流体連通で接続されているステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1のクロマトグラフィカラムが、Si−OH基、60〜200ミクロンの間の平均粒径、450〜550m2/gの間の表面積、0.7〜0.85mL/gの間の細孔容積、及び0.005〜0.0075ミクロンの間の孔径を有する球状極性シリカ吸着剤を含む親水性樹脂を含有する、請求項24に記載の方法。
- 前記第2のクロマトグラフィカラムが、50〜200ミクロンの間の平均粒径、0.85g/mLの平均嵩密度、140〜170m2/gの間の表面積、及び0.006ミクロンよりも大きい平均細孔直径を有する活性化アルミナ吸着剤を含有する、請求項25に記載の方法。
- 前記単離物溶出流を、ある冷却期間にわたり冷却して、その後、結晶化カンナビジオールを得るステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記結晶化カンナビジオールが、HPLCにより決定されたときに約96wt.%〜約98wt.%の純度を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記結晶化カンナビジオールを再結晶させるステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記再結晶されたカンナビジオールが、HPLCにより決定されたときに99wt.%よりも高い純度を有する、請求項29に記載の方法。
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