JP2015515977A - Δ９−テトラヒドロカンナビノールを含む大麻草単離物及びこのような単離物を製造するための方法 - Google Patents

Δ９−テトラヒドロカンナビノールを含む大麻草単離物及びこのような単離物を製造するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、大麻草物質の粗製溶媒抽出物から大麻草Δ９−テトラヒドロカンナビノール単離物を製造するための方法に関する。本発明はさらに、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール（ＣＢＮ）及び／又はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻草ＴＨＣ単離物、並びに上記大麻草ＴＨＣ単離物を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし

Description

発明の技術分野
本発明は、大麻草物質の粗製溶媒抽出物から大麻草Δ９−テトラヒドロカンナビノール単離物を製造するための方法に関する。本発明はさらに、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール（ＣＢＮ）及び／又はカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む大麻草ＴＨＣ単離物、並びに上記大麻草ＴＨＣ単離物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
長年にわたり大麻は、種々の疾患及び障害の治療に使用するための医薬品として使用されてきた。大麻の薬理学への関心は、数百年を遡る。麻酔薬、鎮痙薬及び催眠薬としての使用に加えて、カンナビノイドは、癌化学療法によって誘起された嘔吐及び嘔気と闘うために、さらに緑内障の治療にも使用されてきた。最近では、カンナビノイドは、乱用の可能性があるため、敗血症について調べられている。合成努力のかなりの部分は、マリファナ使用の検出のための分析標準として、法科学で使用するΔ９−テトラヒドロカンナビノールの酸素化したヒト尿代謝物の一部の調製に向けられている。
いくつかの開発は、この分野における製薬会社の現在の新たな興味に寄与してきた。ラット脳内のカンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）の同定（Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４：６０５〜６１３；１９８８）は、かなりの前進であった。この分野における製薬業界の関与は、カンナビノイドの化学と、薬物動態学的特性及び薬力学的特性についてより具体的な知識をもたらした。
カンナビノイドは、置換メロテルペンであり、植物アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の主要な活性成分である。最も重要な天然カンナビノイドは、精神活性なテトラヒドロカンナビノール（Δ９−テトラヒドロカンナビノール；以下ＴＨＣ）であり；他には、非精神活性（であるが、医薬として活性な）な化合物カンナビジオール（以下：ＣＢＤ）とカンナビゲロール（以下ＣＢＧ）を含む。
カンナビノイドは、種々の経路で投与することができる。カンナビノイドの高い脂質溶解性のために、局所投与は、例えば眼又は鼻などの部位で可能である。しかしながら、これは、極めて限定された適用範囲であった。
経口投与は、１０〜２０％、通常１５％未満の生物学的利用率で、ゆっくりで変わりやすい吸収をもたらす。静脈内注射又は注入は可能であるが、カンナビノイドは水への溶解度が非常に低いため、例えばカンナビノイドと血漿タンパク質との複合体、又は水混和性有機溶媒での溶液のような特別な剤形を使用しなければならない。適当な調製物の静脈内投与は、非常に急速な作用の発現を生じるが、ピーク効果の過剰な強度を回避するための投与量の制限のために、作用の持続時間は比較的短い。
喫煙は、最も一般的に使用される投与方法であり、純粋なカンナビノイドとは対照的に、粗製マリファナを使用する典型的な方法である。粗製大麻中の全ＴＨＣの大部分は、遊離ＴＨＣではなく、テトラヒドロカンナビノール酸である。タバコ又は一服分の大麻の前進している燃焼ゾーンのすぐ先の熱は、ＴＨＣ酸を遊離ＴＨＣに転換し、ＴＨＣを揮発させ、それによって肺の奥深くまで煙と一緒にＴＨＣが吸入され得る。ＴＨＣの高い脂質溶解性により、ＴＨＣが肺胞膜を急速に横切り、肺毛細管中の血液に入ることが可能となり、脳内への速い取り込みが可能となる。
粗製マリファナは、カンナビノイドが軽減を与える疾患及び障害に苦しんでいる患者によってしばしば使用されているが、このような粗製生成物は、医薬製剤の使用にあまり適していない。そのような用途の場合、薬草大麻中に存在するいくつかのカンナビノイド（例えばＴＨＣ）の精製した形態を使用することが好ましい。かかる精製した形態のカンナビノイドを製造するための当技術分野で既知の方法は、手間を要し、非常に効率的ではなく、すなわち比較的多量の大麻草物質を必要とし、高価で毒性のある溶媒を使用する。これは、主要な成分がＴＨＣである大麻抽出物の製造において特にそうである。
国際公開第２００４／０２６８５７号パンフレットは、カンナビノイドが、少なくとも９９％ｗｔ％ＴＨＣ（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）まで精製されている、精製した大麻抽出物を製造するための方法を提供する。この方法では、大麻草物質の粗製のエタノール抽出物を活性炭のカラムを通過させ、ロータリーエバポレーションを用いて蒸発させる。得られたＴＨＣ濃縮抽出物は、続いてＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０を充填したカラムを通過させ、クロロホルム／ジクロロメタンで溶離する。使用した溶媒は、ロータリーエバポレーションを用いて除去する。ＴＨＣ濃縮抽出物の純度をさらに高めるためには、抽出物をメタノール、続いてペンタン中に溶解させ、ロータリーエバポレーションに２回かける。この方法は、少なくとも９９ｗｔ％ＴＨＣを含む抽出物を提供するが、非常に手間を要し、且つ健康上のリスクであると考えられているクロロホルム及びジクロロメタンなどの溶媒をクロマトグラフィー分離に使用する。その上、メタノールなどある種の溶媒は、得られた生成物中に残ることがある。さらに、使用したクロマトグラフィーカラムによって、得られたカンナビノイドの純度についてバッチ間のばらつきが、しばしば起こる。この方法で得られたＴＨＣの収率も、比較的低い。
したがって、実施するのが比較的簡単であり、健康上のリスクであると考えられている溶媒を利用せず、又は使用した溶媒を健康上のリスクを引き起こさない程度まで除去する、大麻から高純度ＴＨＣ抽出物を良好な収率で得るための方法に対するニーズが残っている。さらに、活性カンナビノイド、例えばＴＨＣ、ＣＢＮ及びＣＢＤのレベルが狭い境界線内で変わる明確に定義された抽出物をもたらす方法のニーズが存在する。このような単離物は、医薬組成物中の医薬として活性な成分として極めて有用となる。
発明者らは、前述の切実な要求を満たす単離法を開発した。本発明による方法は、
ａ） 大麻草物質の粗製溶媒抽出物を準備するステップ、
ｂ） 上記粗製抽出物を薄膜エバポレーションにかけて精製した抽出物を得るステップ、
ｃ） 上記精製した抽出物をクロマトグラフィーによって分画して、設定値よりも高いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の高純度画分及び上記設定値よりも低いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の低純度画分を生成し、上記設定値は、乾燥物の重量で９５〜９９％の範囲であるステップ、
ｄ） 上記１種又は複数種の高純度画分を別の薄膜エバポレーションにかけるステップ、及び
ｅ） 乾燥物の重量で少なくとも９７％ＴＨＣを含有するＴＨＣ単離物を収集するステップを含み、
ステップｂ）及び／又はステップｄ）において、薄膜エバポレーションは、ワイプ式膜エバポレーションを用いて実施される。
本発明の単離法は、高純度ＴＨＣ抽出物を、良い収率で、且つ健康上のリスクを引き起こす溶媒を使用しないでもたらすという利点がある。この単離法は、さらに、特定のカンナビノイドプロファイルをもつＴＨＣ単離物を生成するという点で再現性が高いという利点がある。より詳細には、この単離法は、少なくとも９７．０〜９９．５％ＴＨＣと、少なくとも０．３％カンナビノール及びカンナビジオールを含めた０．４〜２．０％の他のカンナニボイド（ｃａｎｎａｎｉｂｏｉｄｓ）とを含有するＴＨＣ単離物をもたらす（全てのパーセント値は乾燥物の重量による）。
したがって、本発明の別の態様は、乾燥物の重量で（ｗ／ｗ）、
ａ） ９７．０〜９９．５％Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、
ｂ） ０〜０．５カンナビノール（ＣＢＮ）、
ｃ） ０〜０．２％Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、
ｄ） ０〜０．５％Δ９（１１）−テトラヒドロカンナビノール（エキソ−ＴＨＣ）、
ｅ） ０〜０．５％カンナビジオール（ＣＢＤ）、
ｆ） ０〜０．２％カンナビゲロール（ＣＢＧ）、
ｇ） ０〜０．５％カンナビクロメン（ＣＢＣ）、
ｈ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ３（ＴＨＣ−Ｃ３）、
ｉ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）を含み、
成分ｂ）からｉ）は合わせて乾燥物の重量で０．４〜２．０％を占め、ＣＢＮ及びＣＢＤは合わせて乾燥物の重量で少なくとも０．３％を占める、大麻草ＴＨＣ単離物に関する。
本発明は、さらに、上記のＴＨＣ単離物を含有する医薬品を提供する。
定義
本明細書で使用された「カンナビノイド」又は「カンナビノイド（複数）」という用語は、少なくとも以下の物質を包含する：Δ−８テトラヒドロカンナビノール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、オリベトール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、Δ−９（１１）−テトラヒドロカンナビノール（エキソ−ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビノール−Ｃ３（ＴＨＣ−Ｃ３）、テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）。
「カンナビノイド酸」という用語は、上述のカンナビノイドの酸形態を意味する。
「大麻草」という用語は、野生型アサ及びその変異体を意味し、異なる量の個々のカンナビノイドを天然に含有する大麻化学変種（ｃａｎｎａｂｉｓ ｃｈｅｍｏｖａｒｓ）（化学組成物を用いて特徴づけられた変種）、また変異体ｖａｒ． ｉｎｄｉｃａ及びｖａｒ． ｋａｆｉｒｉｓｔａｎｉｃａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａを含めたアサ亜種のインディカ種、さらに遺伝的交雑、自己交雑又はそれらのハイブリッドの結果である植物を含む。
「大麻草物質」という用語は、植物又は植物部分、例えば葉、茎、根、花、種又はそれらの部分を包含する。
「大麻草物質の粗製溶媒抽出物」という用語は、乾燥物の重量で２０〜９０％ＴＨＣ、０．１〜２．０％ＣＢＮ及び０．１〜１．０％ＣＢＤを含む、大麻草物質の抽出物を意味する。
本明細書で使用された「脱炭酸処理」という用語は、未処理の大麻草物質中に存在するカンナビノイド酸が対応する遊離カンナビノイドに変換されるように大麻草物質を処理するプロセスステップを意味する。脱炭酸は、通常大麻草物質を加熱することによって実施する。
本明細書で使用された「脱ろう」という用語は、脂肪及び蝋などを除去するために大麻草物質の溶媒抽出物を０℃未満に冷却させることを伴い、任意選択でろ過及び／又は遠心分離と組合せるプロセスを意味する。
本明細書で使用された「薄膜エバポレーション」という用語は、その通常の科学的な意味を有しており、蒸発させるべき混合物がフィルムのようにエバポレーターの（加熱した）壁の上を流れ落ちる、エバポレーションの方法を意味する。
本明細書で使用された「ワイプ式膜エバポレーション」という用語は、その通常の科学的な意味を有しており、蒸発させるべき混合物がフィルムのようにワイパーブレードによってエバポレーターの（加熱した）壁の上に広げられてる、エバポレーションの方法を意味する。
本明細書で使用された「フラッシュクロマトグラフィー」という用語は、Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４３、Ｎｏ．１４．、１９７８などに記載されているような通常の科学的な意味を有する。
本明細書で使用された「医薬品」という用語は、薬学的に有効な量の本発明による大麻草ＴＨＣ単離物及び薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。
「担体」又は「薬学的に許容される担体」という用語は、治療的、すなわち大麻草ＴＨＣ単離物と一緒に投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを意味する。
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様は、大麻草物質の粗製溶媒抽出物から大麻草ＴＨＣ（Δ９−テトラヒドロカンナビノール）単離物を製造するための方法であって、
ａ） 乾燥物の重量で、２０〜９０％Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、０．１〜２．０．％カンナビノール（ＣＢＮ）及び０．１．〜１．０．％カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する大麻草物質の粗製溶媒抽出物を準備するステップ；
ｂ） 上記粗製抽出物を薄膜エバポレーションにかけて精製した抽出物を得るステップ；
ｃ） 上記精製した抽出物をクロマトグラフィーによって分画して、設定値よりも高いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の高純度画分及び上記設定値よりも低いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の低純度画分を生成し、上記設定値は、乾燥物の重量で９５〜９９％の範囲であるステップ；
ｄ） 上記１種又は複数種の高純度画分を別の薄膜エバポレーションにかけるステップ；及び
ｅ） 乾燥物の重量で少なくとも９７％ＴＨＣを含有するＴＨＣ単離物を収集するステップを含み、
ステップｂ）及び／又はステップｄ）において、薄膜エバポレーションは、ワイプ式膜エバポレーションを用いて実施し、ステップｂ）及びステップｄ）の両方において、ワイプ式膜エバポレーションを使用することが好ましい方法に関する。
本発明の方法により、比較的高い収率で且つ少ないステップで多量のＴＨＣを含む大麻草ＴＨＣ単離物を製造することが可能である。さらに、本発明により、ヒトに有害であると考えられていない溶媒を使用することが可能である。
本方法で出発原料として使用されている大麻草物質の粗製溶媒抽出物は、乾燥物の重量で２０〜９０％、より好ましくは２０〜７０％、最も好ましくは２０〜４０％ＴＨＣを含有する。
粗製溶媒抽出物は、Ｃ５〜Ｃ８アルカン、好ましくはヘキサンで大麻花を抽出することによって得られた乾燥した大麻抽出物を使用して適切に調製される。粗製溶媒抽出物は、後者の乾燥した大麻抽出物をＣ１〜Ｃ３アルコール、特にメタノール又はエタノールで抽出することによって調製されることがさらにより好ましい。
粗製溶媒抽出物は、通常５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％の溶媒を含有する。粗製溶媒抽出物に含有されていてよい溶媒の例には、アルコール、Ｃ５〜Ｃ８アルカン及びそれらの組合せが含まれる。溶媒は、アルコールであることが好ましく、メタノール又はエタノールなどのＣ１〜Ｃ３アルコールであることがより好ましい。
大麻草物質の粗製溶媒抽出物は、脱炭酸を受けていることが好ましい。通常、粗製溶媒抽出物は、少なくとも７時間、少なくとも１００℃の温度まで加熱することによって脱炭酸される。
粗製溶媒抽出物は、−１０℃未満の温度まで粗製溶媒抽出物を冷却することを含む脱ろう処理を受けていることが好ましい。
本発明の一つの好ましい実施形態では、使用されるワイプ式膜エバポレーターは、短経路ワイプ式膜エバポレーターである。
薄膜エバポレーションステップ中、特にワイプ式膜エバポレーションを使用する場合、可能な限り多くの溶媒、例えばメタノールなどを、粗製溶媒抽出物から蒸発させる。通常、精製した抽出物中の溶媒の量は、この薄膜エバポレーションステップで、０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．３重量％未満、最も好ましくは０．０３重量％未満に低減される。
ワイプ式膜エバポレーションの使用は、残留溶媒を非常に効率的に除去できるという利点がある。
本方法の特に好ましい実施形態によれば、粗製抽出物をまずロータリーエバポレーションに、すなわち比較的粘性の組成物が得られるまでかけて、続いて精製した抽出物が得られるように、薄膜エバポレーション、好ましくはワイプ式膜エバポレーションにかける。
通常、粗製溶媒抽出物の溶媒含有量を、ロータリーエバポレーションによって１〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％に低減させてから薄膜エバポレーション、好ましくはワイプ式膜エバポレーションにかけて、精製した抽出物を生成する。
その後のステップでは、精製した抽出物を、クロマトグラフィー分画、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィー分画のための溶離剤としてＣ５〜Ｃ８アルカンと酢酸エチルとの混合物を使用することは、特に好ましい。このような混合物は、好ましくは１〜１０ｖｏｌ％酢酸エチル、最も好ましくは５〜１０ｖｏｌ％酢酸エチルを含む。特に好ましい実施形態によれば、使用される溶離剤は、Ｃ５〜Ｃ６アルカンと酢酸エチルとの混合物である。溶離剤がヘキサンと酢酸エチルと混合物であることが最も好ましい。
本発明による方法の効率（例えば収率）をさらに高めるために、本発明による方法のステップｃ）で生成した１種又は複数種の低純度画分を、粗製溶媒抽出物及び／又は精製した抽出物と合わせる。１種又は複数種の低純度画分は、粗製溶媒抽出物と合わせることが最も好ましい。
本発明によれば、本発明の方法のステップｃ）で得られた高純度画分は、第２の又はその後の薄膜エバポレーションステップ、好ましくはワイプ式膜エバポレーションにかける。このステップでは、ステップｃ）で使用した溶媒を実質的に除去する。
通常、１種又は複数種の高純度画分中に含有されている溶媒の量は、薄膜エバポレーションステップ、好ましくはワイプ式膜エバポレーションステップで、０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．３重量％未満、最も好ましくは０．０３重量％未満に低減される。
本方法の効率をさらに高めるために、ステップｃ）で得られた１種又は複数種の高純度画分をまずロータリーエバポレーションにかけ、続いてこれらの画分を薄膜エバポレーション、好ましくはワイプ式膜エバポレーションにかけることが好ましい。
特に好ましい実施形態によれば、粗製溶媒抽出物の溶媒含有量を、ロータリーエバポレーションによって１〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％に低減されてから、薄膜エバポレーション、好ましくはワイプ式膜エバポレーションにかけて、ＴＨＣ単離物を生成する。
本発明の第２の態様は、乾燥物の重量で（ｗ／ｗ）、
ａ） ９７．０〜９９．５％Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、
ｂ） ０〜０．５カンナビノール（ＣＢＮ）、
ｃ） ０〜０．２％Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、
ｄ） ０〜０．５％Δ９（１１）−テトラヒドロカンナビノール（エキソ−ＴＨＣ）、
ｅ） ０〜０．５％カンナビジオール（ＣＢＤ）、
ｆ） ０〜０．２％カンナビゲロール（ＣＢＧ）、
ｇ） ０〜０．５％カンナビクロメン（ＣＢＣ）、
ｈ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ３（ＴＨＣ−Ｃ３）、
ｉ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）
を含み、成分ｂ）〜ｉ）は、合わせて乾燥物の重量で０．４〜２．０％を占め、ＣＢＮとＣＢＤは、合わせて乾燥物の重量で少なくとも０．３％を占める大麻草ＴＨＣ単離物に関する。
本発明による大麻草ＴＨＣ単離物は、乾燥物の重量で９７．２〜９８．０％ＴＨＣを含むことが好ましい。このようなＴＨＣ単離物は、乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＣＢＮを含むことがさらに好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、大麻草ＴＨＣ単離物は、乾燥物の重量で少なくとも０．０５％ＣＢＤを含む。
本発明による大麻草ＴＨＣ単離物が、乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＣＢＣを含むことがさらに好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、大麻草ＴＨＣ単離物は、乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＴＨＣ−Ｃ３を含む。
本発明による大麻草ＴＨＣ単離物は、乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＴＨＣ−Ｃ４を含むことが好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態では、成分ａ）〜ｊ）は、前述のように、合わせて乾燥物の重量で少なくとも９９．０％を占める。
本発明のＴＨＣ単離物中のメタノール残留量は、１０．０００ｐｐｍ未満であることが好ましく、５０００ｐｐｍ未満であることがより好ましい。このようにメタノールの量がとても低いので、健康上のリスクを引き起こさない生成物が得られる。
本発明の第３の態様は、前述の大麻草ＴＨＣ単離物及び薬学的に許容される担体を含む医薬品に関する。医薬品は、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜６重量％の上記ＴＨＣ単離物を含む。
本発明による医薬品は、経口投与単位、舌下投与単位及び頬投与単位からなる群から選択されることが好ましい。医薬品は、経口投与単位であることが最も好ましい。経口投与単位の例には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び徐放製剤が含まれる。
適当な薬学的に許容される担体には、デンプン、ブドウ糖、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセリン、プロピレングリコールなどが含まれる。調製物は、さらに１種又は複数の以下のものを含んでいてもよい：担体タンパク質、例えば血清アルブミン；バッファー；充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、トウモロコシ及び他のデンプン；結合剤；甘味料及び他の矯味矯臭剤；着色剤；並びにポリエチレングリコール。添加剤は、当技術分野でよく知られており、種々の製剤で使用されている。
次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって例示する。
実施例１
本発明による大麻草９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）単離物を以下のように製造した。
アサ植物から大麻花（すなわち花）を２ｋｇ得て、約１００℃まで加熱して、大麻花中に存在するカンナビノイド酸を脱炭酸した。脱炭酸した大麻花（１．８ｋｇ）を続いてヘキサン（ヘキサン１０ｍｌ当り大麻花１ｇの割合）と混合して、大麻花からカンナビノイドを抽出した。抽出物を花から分離し、ロータリーエバポレーター中で乾燥状態まで乾燥させた。溶媒抽出物（約６００ｇ）は、乾燥重量で約５５％ＴＨＣを含んでいた。
続いて、乾燥抽出物をメタノール（メタノール２ｍｌ当り乾燥抽出物１ｇの割合）に入れ、−１０℃まで冷却し、続いてろ過し、６℃において２５分間５０００ＲＰＭで遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ａｖａｎｔｉ Ｊ−２６ｘｐ型）。得られたメタノール混合物に、純度ｐ．ａ．の活性石炭を乾燥抽出物に対して１０重量％の濃度で加えた。混合物を再度ろ過して遠心分離した。得られた溶媒抽出物（約４４０ｇ）は、乾燥物の重量で約６０％ＴＨＣを含んでいた。
混合物からメタノールを除去するために、混合物をロータリーエバポレーター（ロタベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）（登録商標）Ｂｕｃｈｉ Ｒ−２１０）に入れ、油浴温度６０℃及び回転が５の位置で、真空度が２５ｍｂａｒ未満になるまで乾燥させた。メタノールが３重量％以下の（部分）乾燥させた粘性の混合物を、油浴温度が１８０℃、水浴温度が７０℃及びローター速度が１００ＲＰＭで４５分間のワイプ式膜エバポレーター（ＵＩＣ、ＫＤＬ−１型）に入れ、さらに乾燥させ、それによって約３８０ｇの精製したＴＨＣ抽出物を得た。
精製したＴＨＣ抽出物は続いて、溶離剤流量２５０ｍｌ／分、試料流量５０ｍｌ／分、検出波長２７５ｎｍで、３０分間において、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物（ヘキサン中７％ｖ／ｖ酢酸エチル）及び通常のシリカの充填済みカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ、フラクションコレクターＣ−６６０型及び紫外吸光検出器Ｃ−６３５型）を利用して、ＴＨＣ純度≧９８％の高純度画分及びＴＨＣ純度≦２０％の低純度画分に分画した。画分を、ロータリーエバポレーター（ロタベーパー（登録商標）Ｂｕｃｈｉ Ｒ−２１０）中で油浴温度６０℃及び回転が５の位置で、真空度が２５ｍｂａｒ未満になるまで（部分）乾燥させた。高純度画分約１９５ｇを、油浴温度が１８０℃、水浴温度が７０℃及びローター速度が１００ＲＰＭ、４５分間でワイプ式膜エバポレーター（ＵＩＣ、ＫＤＬ−１型）用いて乾燥状態まで乾燥させ、得られたＴＨＣ単離物約１６０ｇをさらなる使用のためにガラス製注射器に充填した。
このようにして得られた大麻草ＴＨＣ単離物の分析は、ＴＨＣ単離物が、乾燥物の重量で、９８％超ＴＨＣ、約０．１３％ＣＢＮ、０．３％ＣＢＤ、０％Δ−８−ＴＨＣ、０％エキソ−ＴＨＣ、０％ＣＢＧ、０．１％ＣＢＣ、０．１％ＴＨＣ−Ｃ３及び０．１％ＴＨＣ−Ｃ４を含むことを示した。
実施例２
実施例１に記載されている方法で得た大麻草９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）単離物を含む錠剤を以下のように製造した。
モノラウリン酸スクロース（ＨＬＢ＝１５）及び大麻草ＴＨＣ単離物を、窒素流下で１２０℃まで加熱した。ＴＨＣとモノラウリン酸スクロースとの比は、重量で１：１５であった。完全に混合した後、下記のいずれかの方法の１つに続いてパテ様溶融物をＣＯ２で飽和させた（及びそれによって軟化した）：
温かい溶融物を１２０℃に予熱したオートクレーブに注ぎ込み、２５０バールにした。オートクレーブは、プランジャーポンプ（ＬｅＷａ）を用いて二酸化炭素で加圧し、暖房用オイルを使用したジャケットを利用して加熱した。ブチ（Ｂｕｃｈｉ）（商標）磁気撹拌機を用いて少なくとも３０分間溶融物を超臨界ＣＯ２中で撹拌することにより、塊をＣＯ２で飽和させることによってさらに液化させた。
溶融物を−２０℃まで冷やし、最大表面積を得るために破砕した。このために−２０℃に予冷した乳鉢を不活性で乾燥した雰囲気下で使用した。得られた粉末を６０℃に予熱したオートクレーブに注ぎ込み、２５０バールにした。オートクレーブは、プランジャーポンプ（ＬｅＷａ）を用いて二酸化炭素で加圧し、暖房用オイルを使用したジャケットを利用して加熱した。暖房用オイルで容器をさらに１２０℃まで加熱し、連続撹拌下における熱ＣＯ２（１２０℃）によって最適なＣＯ２溶解が可能になる。
撹拌を停止した後、溶融物をオートクレーブの底に沈降させた。オートクレーブの底のバルブを開けた。オートクレーブ内の高圧により、溶融物が１２０℃ヒートトレース（ｈｅａｔ ｔｒａｃｅｄ）パイプを通って１２０℃ヒートトレース３４０μｍノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）に押し込まれた。２５０バールから大気圧への減圧後に粉末が形成した。微粒子は、光学顕微鏡によって決定した平均直径が３０μｍであった。直接圧縮のための成形粉末は、以下の成分を用いて混合した。
微粒子 ５０ｍｇ
ＳｉＯ２（エアゾール） ４ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（商標） １５ｍｇ
ＮａＨＣＯ３ ６０ｍｇ
クエン酸（１ａｑ．） ５０ｍｇ
１５ｋＮの力を加えて粉末を圧縮して、全重量が１２９ｍｇの１０ｍｍ錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は３７℃の水中において６０秒で崩壊して、マイクロエマルジョンを形成した。粉末の混合及び成形は、乾燥及び不活性雰囲気中で行なわれた。
比較例
比較のために、実施例１で既に説明されている方法に実質的に従ったが、ワイプ式膜エバポレーションの代わりに、ロータリーエバポレーションを利用した。以下で示すように、得られた生成物の違いは、驚きであり、注目に値する。
この比較における９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）単離物は、以下のように製造した。
アサ植物から大麻花（すなわち花）を７００ｇ得て、約１００℃まで加熱して、大麻花中に存在するカンナビノイド酸を脱炭酸した。脱炭酸した大麻花（６１５ｇ）を続いてヘキサン（ヘキサン１０ｍｌ当り大麻花１ｇの割合）と混合して、大麻花からカンナビノイドを抽出した。抽出物を花から分離し、ロータリーエバポレーター中で乾燥状態まで乾燥させた。溶媒抽出物（約２５０ｇ）は、乾燥重量で約２８％ＴＨＣを含んでいた。
続いて、乾燥抽出物をメタノール（メタノール２ｍｌ当り乾燥抽出物１ｇの割合）に入れ、−１００℃まで冷却し、続いてろ過し、６０℃において２５分間５０００ＲＰＭで遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ａｖａｎｔｉ Ｊ−２６ｘｐ型）。得られたメタノール混合物に、純度ｐ．ａ．の活性石炭を乾燥抽出物に対して１０重量％の濃度で加えた。混合物を再度ろ過して遠心分離した。得られた溶媒抽出物（約１７０．３ｇ）は、乾燥物の重量で約３０％ＴＨＣを含んでいた。
得られたＴＨＣ抽出物の一部（約４０ｇ）を続いて処理した。混合物からメタノールを除去するために、混合物をロータリーエバポレーター（ロタベーパー（登録商標）Ｂｕｃｈｉ Ｒ−２１０）に入れ、油浴温度６０℃及び回転が５の位置で、真空度が２５ｍｂａｒ未満になるまで乾燥させた。
ＴＨＣ抽出物は続いて、溶離剤流量１００ｍｌ／分、試料流量５０ｍｌ／分、検出波長２７５ｎｍにおいて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物（ヘキサン中７％ｖ／ｖ酢酸エチル）及び通常のシリカの充填済みカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ、フラクションコレクターＣ−６６０型及び紫外吸光検出器Ｃ−６３５型）を利用して、ＴＨＣ純度≧９８％の高純度画分及びＴＨＣ純度≦２０％の低純度画分に分画した。
高純度画分を、ロータリーエバポレーター（ロタベーパー（登録商標）Ｂｕｃｈｉ Ｒ−２１０）中で油浴温度６００℃及び回転が５の位置で、真空度が２５ｍｂａｒ未満になるまで、乾燥状態まで乾燥させた。最終生成物は、７．８ｇであった。
得られたＴＨＣ単離物を分析し、乾燥物の重量で、
ａ） ７７％Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、
ｂ） ０．４６％カンナビノール（ＣＢＮ）、
ｃ） ０％Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、
ｄ） ０％Δ９（１１）−テトラヒドロカンナビノール（エキソ−ＴＨＣ）、
ｅ） ０％カンナビジオール（ＣＢＤ）、
ｆ） ０．４％カンナビゲロール（ＣＢＧ）、
ｇ） ０．３８％カンナビクロメン（ＣＢＣ）、
ｈ） ０％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ３（ＴＨＣ−Ｃ３）、
ｉ） ０．２２％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）
を含むことが示された。
明らかに、得られたＴＨＣ単離物は、実施例１に例示したように、本発明の方法で得られたものより著しく低いＴＨＣ含有量を有する。さらに、本発明のＴＨＣ単離物は、この比較例の方法で得られたＴＨＣ単離物よりかなり低い量のメタノールを含んでいた。その上、抽出物から最終ＴＨＣ単離物までの収率は、本発明の方法を用いる場合、この比較例の方法を用いて得られた収率よりもかなり高かった。この点に関しては、下記の表１を参照する。
Figure 2015515977

Claims (15)

  1. 大麻草物質の粗製溶媒抽出物から大麻草Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）単離物を製造するための方法であって、
    ａ） 乾燥物の重量で、２０〜９０％ＴＨＣ、０．１〜２．０％カンナビノール（ＣＢＮ）及び０．１〜１．０％カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する大麻草物質の粗製溶媒抽出物を準備するステップ、
    ｂ） 前記粗製抽出物を薄膜エバポレーションにかけて精製した抽出物を得るステップ、
    ｃ） 前記精製した抽出物をクロマトグラフィーによって分画して、設定値よりも高いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の高純度画分及び前記設定値よりも低いＴＨＣ含有量を有する１種又は複数種の低純度画分を生成し、前記設定値は、乾燥物の重量で９５〜９９％の範囲であるステップ、
    ｄ） 前記１種又は複数種の高純度画分を別の薄膜エバポレーションにかけるステップ、及び
    ｅ） 乾燥物の重量で少なくとも９７％ＴＨＣを含有するＴＨＣ単離物を収集するステップ
    を含み、
    ステップｂ）及び／又はステップｄ）において、薄膜エバポレーションは、ワイプ式膜エバポレーションによって実施される、方法。
  2. ステップｂ）及びステップｄ）において、前記薄膜エバポレーションがワイプ式膜エバポレーションによって実施される、請求項１に記載の方法。
  3. ステップｂ）及び／又はステップｄ）で使用したワイプ式膜エバポレーターが、短経路ワイプ式膜エバポレーターである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. ステップｃ）におけるクロマトグラフィー分画が、フラッシュクロマトグラフィーによって実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記フラッシュクロマトグラフィーが、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて実施され、前記混合物が、１〜１０ｖｏｌ％酢酸エチルを含むことが好ましい、請求項４に記載の方法。
  6. ステップｃ）で生成した前記低純度画分の１種又は複数種を、前記粗製溶媒抽出物及び／又は精製した抽出物と合わせる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 乾燥物の重量で（ｗ／ｗ）、
    ａ） ９７．０〜９９．５％Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、
    ｂ） ０〜０．５カンナビノール（ＣＢＮ）、
    ｃ） ０〜０．２％Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）、
    ｄ） ０〜０．５％Δ９（１１）−テトラヒドロカンナビノール（エキソ−ＴＨＣ）、
    ｅ） ０〜０．５％カンナビジオール（ＣＢＤ）、
    ｆ） ０〜０．２％カンナビゲロール（ＣＢＧ）、
    ｇ） ０〜０．５％カンナビクロメン（ＣＢＣ）、
    ｈ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ３（ＴＨＣ−Ｃ３）、
    ｉ） ０〜０．５％テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４（ＴＨＣ−Ｃ４）
    を含み、
    成分ｂ）〜ｉ）が、合わせて乾燥物の重量で０．４〜２．０％を占め、ＣＢＮとＣＢＤが、合わせて乾燥物の重量で少なくとも０．３％を占める、大麻草ＴＨＣ単離物。
  8. 乾燥物の重量で９７．２〜９８．０％ＴＨＣを含む、請求項７に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  9. 乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＣＢＮを含む、請求項８に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  10. 乾燥物の重量で少なくとも０．０５％ＣＢＤを含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  11. 乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＣＢＣを含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  12. 乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＴＨＣ−Ｃ３を含有する、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  13. 乾燥物の重量で少なくとも０．０２％ＴＨＣ−Ｃ４を含有する、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  14. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法によって得られる、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物。
  15. 請求項７〜１４のいずれか一項に記載の大麻草ＴＨＣ単離物及び薬学的に許容される担体を含む医薬品。
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