KR100919719B1 - 트랜스-(-)-δ9-테트라하이드로카나비놀 및트랜스-(+)-δ9-테트라하이드로카나비놀의 정제방법 - Google Patents

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Abstract

트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 제조방법을 개시한다. 일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 총량을 기준으로 적어도 약 99중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98%의 순도를 가지는 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 등의 질병 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 정제, 분리, 통증, 치료

Description

트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 정제방법 {METHODS FOR PURIFYING TRANS-(-)-Δ9-TETRAHYDROCANNABINOL AND TRANS-(+)-Δ9-TETRAHYDROCANNABINOL}
본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 정제방법; 정제된 형태(purified form)의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는 조성물; 및 정제된 형태의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증(pain), 구토(emesis), 식욕 감퇴(loss of appetite) 또는 체중 감소(weight loss) 등의 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
(-)-6a,10a-트랜스-Δ9-테트라하이드로카나비놀("(-)-Δ9-THC")은 대마초(cannabis)와 관련된 구토방지 효과(antiemetic effect)의 주된 원인이 다(S.E.Sallen et al., N. Engl .J. Med . 302:135(1980); A.E.Chang et al., Cancer 47:1746(1981); 및 D.S.Poster et al., J. Am . Med . Asso.245:2047(1981)). 각각 (±)-Δ9-THC의 트랜스-(-)- 및 (+)- 거울상이성질체인 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC가 통증 치료에 유용한 것으로 보고되었으며, 트랜스-(-)-Δ9-THC가 트랜스-(+)-Δ9-THC 보다 좀더 효능이 있는 것으로 보고되었다(예를 들어 다음의 문헌을 참조, G.Jones et al., Biochem . Pharmacol . 23:439(1974); S.H.Roth, Can.J.Physiol.Pharmacol. 56:968(1978); B.R.Martin et al., Life Sciences 29:565(1981); M.Reichman et al., Mol . Pharmacol . 34:823(1988); 및 M.Reichman et al., Mol . Pharmacol . 40:547(1991)). 트랜스-(-)-Δ9-THC는 암 화학요법을 받는 환자들의 메스꺼움(nausea)과 구토(vomiting)를 완화시키고, HIV 감염에 따른 증상을 겪는 환자들의 체중 증가를 자극하는 구토방지제로 유용한 것으로 보고된다(미국특허공보 제6,703,418B2호 참조). 참기름(sesame oil) 중의 합성 트랜스-(-)-Δ9-THC("드로나비놀(dronabinol)")의 캡슐화된 포뮬레이션은 2.5, 5 및 10 ㎎의 투여강도로 Unimed Pharmaceuticals, Inc.에 의하여 Marinol®로서 현재 판매된다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 해시시(hashish)로부터 추출될 수 있다(참조, Y.Gaoni et al., J. Am . Chem . Soc .93:217(1971); 및 미국특허공보 제6,365,416B1호). 그러나, 해시시 중의 트랜스-(-)-Δ9-THC의 농도는 근원에 따라 단지 약 1~5% 범위이며, 추출 후에도 트랜스-(-)-Δ9-THC는 카나비노이드 이성질체 등의 다른 불순물로부터 분리되어야 한다.
R.F.Turk et al ., J. Pharm . Pharmac . 23:190-195(1971)은 마리화나로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC를 분리하는 방법을 개시하고 있지만, 생성물은 THC의 카르복실 전구체의 미확인된 양을 함유한다.
후술하는 단락은 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 (±)-Δ9-THC를 제조하기 위한 공지 방법에 관한 것이다.
미국특허공보 제3,560,527호는 벤젠을 환류하면서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트("PTSA·H2O") 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올((+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol)을 올리베톨(olivetol)과 반응시켜 (-)-Δ9-THC를 생산하며, 이는 HCl 첨가 후 디하이드로클로리네이션(dehydrochlorination)에 의하여 트랜스-(-)-Δ9-THC로 변환될 수 있음을 기재한다(참조, Y.Mechoulam et al., J. Am . Chem . Soc . 89:4553(1967); 및 R.Mechoulam et al ., J. Am . Chem . Soc . 94:6159(1972)).
미국특허공보 제4,025,516호는 과량의 비알칼리성 탈수제 및 산 촉매 존재하에 시스/트랜스-(+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(cis/trans-(+)-p-mentha-2,8-dien-1-ol)을 비활성 유기용매 중의 올리베톨과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것을 기재한다: 상기 특허는 또한 무수 조건하, 비활성 용매에서 (-)-카나비디올((-)-cannabidiol, "(-)-CBD") 또는 (-)-비정상-CBD((-)-abnormal-CBD, "(-)-abn-CBD")를 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르("BF3·Et2O") 등의 루이스 산과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것도 기재한다.
R.K.Razdan et al., J. Am . Chem . Soc . 96:5860(1974)는 1% BF3·Et2O, 메틸렌클로라이드 및 무수 마그네슘설페이트의 존재하에 시스/트랜스-(+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 올리베톨과 반응시켜 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 것을 기재한다.
미국특허공보 제4,381,399호는 조 합성혼합물로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC를 형성하는 방법을 기재하며, 상기 방법은 조혼합물을 에스테르화하는 단계, 수득된 트랜스-(-)-Δ9-THC 에스테르를 분리하는 단계, 상기 에스테르를 가수분리하는 단계 및 감압하에서 트랜스-(-)-Δ9-THC를 증류하는 단계를 포함한다.
K.E.Fahrenholtz et al., J. Am . Chem . Soc . 89:5934-5941(1967)은 (±)-1-m-니트로벤젠설포네이트-6a,10a-트랜스-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 수성 메탄올 중의 NaOH로 가수분리하여 (±)-Δ9-THC를 생성하며, 이어서 헥산으로부터 결정화됨을 기재한다.
E.G.Taylor et al., J. Am . Chem . Soc . 88:367(1966)은 시트랄(citral)을 상성화 에탄올 중의 올리베톨과 반응시켜 약 35% 수율로 (±)-Δ9-THC를 형성함을 기재한다.
S.L.Levin et al ., J. Chromatogr . A 654:53-64(1993)은 등몰량의 트랜스-(-)- 및 (+)- 거울상이성질체를 포함하는 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 방법을 기재한다.
전술한 이러한 방법에도 불구하고, 트랜스-(-)-Δ9-THC를 정제된 형태로 또는 결과적으로 정제된 형태로 제조하는 향상된 방법에 대한 요구가 남아있다.
본 출원의 상기 문헌의 인용은 상기 문헌이 본 출원에 대한 종래기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드(cannabinoid) 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어지는 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상(chiral stationary phase)으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC 및 액체상(liquid phase)을 제공함으로써 얻어진다.
본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어지는 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(-)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC 및 액체상을 제공함으로써 얻어진다.
본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 어느 하나를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 구토, 체중 감소 또는 식욕 감퇴 등의 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 예시적인 실시예를 참조하여 좀더 충분하게 이해될 수 있으며, 이들은 본 발명의 비제한적인 형태를 예시하는 것이다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반 용어 "Δ9-THC"는 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC, (±)-Δ9-THC 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 하기 화학식(1a)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00001
트랜스-(+)-Δ9-THC는 하기 화학식(1b)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00002
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반 용어 "Δ8-THC"는 (-)-Δ8-THC, (+)-Δ8-THC, (±)-Δ8-THC 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
(-)-Δ8-THC는 하기 화학식(2a)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00003
(+)-Δ8-THC는 하기 화학식(2b)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00004
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반 용어 "CBD"는 (-)-CBD, (+)-CBD, (±)-CBD 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
(-)-CBD는 하기 화학식(3a)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00005
(+)-CBD는 하기 화학식(3b)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00006
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반 용어 "CBD-비스-1,3-(3,5-디니트로벤조에이트)(CBD-bis-1,3-(3,5-dinitrobenzoate))"는 (-)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트), (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트), (±)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트) 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
(-)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)는 하기 화학식(4a)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00007
상기에서, R은 -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2)이다.
(+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)는 하기 화학식(4b)의 구조를 가진다.
Figure 112007045138024-pct00008
상기에서, R은 -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 일반 용어 "트랜스-Δ9-THC 카르복실산(trans-Δ9-THC carboxylic acid)"은 트랜스-(-)-Δ9-THC 카르복실산, 트랜스- (+)-Δ9-THC 카르복실산, 트랜스-(±)-Δ9-THC 카르복실산 또는 그의 혼합물을 나타낸다.
트랜스-(-)-Δ9-THC 카르복실산은 하기 화학식(5a)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00009
트랜스-(+)-Δ9-THC 카르복실산은 하기 화학식(5b)의 구조를 가진다:
Figure 112007045138024-pct00010
용어 "할라이드"는 플루오라이드(fluoride), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide) 또는 아이오다이드(iodide)를 나타낸다.
용어 "-할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 포화 직쇄 (C1-C4)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필 및 -n-부틸이다. 포화 분지쇄 (C1-C4)알킬의 예는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸 및 -tert-부틸이다.
용어 "무수 유기용매"는 다르게 정의되지 않으면, 물 및 유기용매의 총량의 약 0.01중량% 보다 적은 양의 물을 갖는 유기용매를 의미한다.
용어 "카나비노이드(cannabinoids)"는 트랜스-Δ9-THC 및 시스-Δ9-THC를 포함하는 Δ9-THC; Δ8-THC, (-)-Δ8-이소-THC 및 (+)-Δ8-이소-THC를 포함하는, 분자식 C21H30O2를 갖는 Δ9-THC의 구조 이성질체; 카나비놀 및 분자식 C21H28O2를 갖는 카나비놀의 구조 이성질체; Δ9-THC-카르복실산; CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, 올리베톨, (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 및 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 포함하는 Δ9-THC 전구체; 그의 염; 및 산, 에테르, 에스테르, 아민 등을 포함하는 그의 유도체를 나타낸다.
본 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, 용어 "카나비노이드 불순물(cannabinoid impurities)"은 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제 외한 카나비노이드를 의미한다.
본 명세서에서 다르게 특정되지 않으면, 용어 "Δ9-THC-카르복실산"은 (-)-Δ9-THC-카르복실산, (+)-Δ9-THC-카르복실산 또는 (±)-Δ9-THC-카르복실산을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정질(crystralline) (±)-Δ9-THC"는 대략 등몰량의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 양이 카나비노이드 총 중량을 기준으로 적어도 약 95중량%인 Δ9-THC의 고체 형태를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 소, 말, 양, 돼지, 닭. 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 토끼, 기니아피그 등의 동물을 포함하며 이에 제한되는 것은 아닌 동물을 의미하며, 더욱 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 정제방법
전술한 바와 같이, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진다. 이론에 의한 제한 없이, 출원인은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC가 결정질 (±)-Δ9-THC를 형성하게 될 때 Δ9-THC 조성물에 전형적으로 존재하는 카나비노이드 불순물이 완전히 제거되지 않으면, 실질적으로 제거되는 것으로 생각한다. 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진 (±)-Δ9-THC를 용리용매와 함께 키랄 고정상으로 분리하면 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 얻을 수 있다.
일 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 얻는 것을 포함하는, 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진다.
다른 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 얻는 것을 포함하는, 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진다.
본 발명에 유용한 결정질 (±)-Δ9-THC는 알려진 또는 후에 개발될 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 결정질 (±)-Δ9-THC를 얻는 비제한적 방법은 하기 결정화 단계에서 기재하는 바와 같이 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하는 것을 포함한다.
다른 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 것을 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC 및 액체상을 제공함으로써 얻어진다.
다른 형태에서, 본 발명은 (±)-Δ9-THC 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(-)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 것을 포함하는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 (±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC 및 액체상을 제공함으로써 얻어진다.
결정질 (±)-Δ9-THC를 얻는데 이용되는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 하기 결정화 단계에 기재된 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
결정화 단계
전술한 바와 같이, 일 형태에서, 결정질 (±)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 결정화하여("결정화 단계") 결정질 (±)-Δ9-THC 및 액체상을 제공함으로써 얻어질 수 있다. 상기 결정화 단계에 이용되는 트랜스- (-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물은 알려진 또는 후에 개발될 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
예를 들어, 결정질 (±)-Δ9-THC는 적절한 양의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 비극성 유기용매와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매의 첨가 순서 및 속도는 중요하지 않으며, 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 이루어질 수 있다. 예로서, 선택적으로 비극성 유기용매의 존재하에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 선택적으로 비극성 유기용매의 존재하에서 트랜스-(+)-Δ9-THC를 비극성 유기용매에 첨가할 수 있다. 유사하게, 비극성 유기용매의 존재하에서 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매의 존재하에서 트랜스-(-)-Δ9-THC를 혼합할 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC는 천연 산물 또는 합성 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 해시시 또는 마리화나 등의 천연 산물로부터 얻어질 수 있다(참조, Y.Gaoni et al ., J. Am . Chem . Soc.93:217(1971) 및 미국특허공보 제6,365,416호).
트랜스-(-)-Δ9-THC는 파라-톨루엔설폰산 등의 산촉매 및 탈수제의 존재하에서 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올의 시스/트랜스 혼합물의 올리베톨과의 반응(미국특허 공보 제3,560,527호 및 제4,025,516호 참조); 무수 조건하, 비활성 용매에서 (-)-CBD의 BF3·Et2O 등의 루이스산과의 반응(미국특허공보 제4,025,516호 및 국제공개특허공보 WO03/070506호 참조); 또는 (-)-Δ8-THC의 HCl과의 반응 후 디하이드로클로리네이션(Y. Mechoulam et al ., J. Am . Chem . Soc . 89:4553(1967); 및 R. Mechoulam et al ., J. Am . Chem . Soc . 94:6159(1972) 참조)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아닌 공지의 합성 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
자연적으로 발생하는 것으로 알려지지 않은 트랜스-(+)-Δ9-THC는 (+)-Δ8-THC와 HCl의 반응 후 디하이드로클로리네이션(R. Mechoulam et al ., J.Am.Chem.Soc. 94:6159(1972) 참조)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아닌 공지의 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다. 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC는 하기 실시예에 기재된 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 일 형태에서, 결정화 단계에서 이용되는 트랜스-(+)-Δ9-THC는 하기 분리 단계에 기재된 바와 같이 (±)-Δ9-THC의 키랄 고정상으로의 전분리(previous resolution)로부터 "재활용"된다.
다른 형태에서, 결정화 단계에 이용되는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 직접 합성 방법에 의하여 거울상이성질체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 합성 방법이 이용될 때, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 비율은 시약의 광학적 순도와 합성 과정에 따라 변화될 수 있다. 일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ 9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 라세믹 시약을 이용하는 합성 경로에 의하여 대략 등몰량으로 얻어진다. 직접 합성 경로에 의한 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 비제한적 제조방법은 루이스산의 존재하에서 시트랄(citral)과 올리베톨의 반응(R.Mechoulam et al ., J. Am . Chem . Soc . 94:6159(1972) 참조) 또는 수성 메탄올 중의 NaOH로 (±)-1-m-니트로벤젠설포네이트-6a,10a-트랜스-Δ9-THC의 가수분리(K.E.Fahrenholtz et al ., J. Am . Chem . Soc . 89:5934-5941(1967))를 포함한다. 또는 (±)-Δ9-THC는 하기 실시예에 기재한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
또 다른 형태에서, 결정화 단계에서 이용되는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 유도체들로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 혼합물은 m-니트로벤젠설포네이트 등의 페놀 보호기와 반응 및 결정화되어 2-m-니트로벤젠설포네이트-(±)-Δ9-THC를 제조할 수 있다(미국특허공보 제3,507,885호 및 K.E.Fahrenholtz et al ., J. Am . Chem . Soc .89:5934-5491 참조). 다음으로 2-m-니트로벤젠설포네이트-(±)-Δ9-THC를 탈보호하고, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 얻어진 조성물을 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC를 제조할 수 있다.
결정화 단계에서 이용되는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 비율은 변화할 수 있다. 일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량(molar equivalent) 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.9~1.1 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.95~1.05 몰당량의 양으로 존재한다. 다른 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 1 몰당량의 양으로 존재한다.
결정화 단계에서 이용될 수 있는 비극성 유기용매의 비제한적 예는 직쇄 지방족 탄화수소, 분지쇄 지방족 탄화수소 및 사이클릭 지방족 탄화수소를 포함하는, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸 등의 지방족 (C4-C10)탄화수소 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
일 형태에서, 결정화 단계에서 이용되는 비극성 유기용매는 직쇄 또는 분지쇄 헵탄이다. 다른 형태에서, 결정화 단계에서 이용되는 비극성 유기용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 또는 이소옥탄이다. 다른 형태에서, 결정화 단계에서 이용되는 비극성 유기용매는 n-헵탄이다.
결정화 단계에서 이용되는 비극성 유기용매의 양은 변화할 수 있으며, 부분적으로 카나비노이드 불순물의 양과 형태 및 온도에 따라 변화할 수 있다. 전형적으로, 비극성 유기용매는 Δ9-THC 및 비극성 유기용매의 총량을 기준으로 약 1~95중량%, 바람직하게는 약 20~75중량%, 더욱 바람직하게는 약 40~60중량%의 Δ9-THC 농도를 가지는 혼합물을 제조하는데 충분한 양으로 존재한다.
결정화 단계는 (±)-Δ9-THC 결정을 제조하는데 충분한 시간 동안, 충분한 온도에서 이루어진다. (±)-Δ9-THC를 결정화하는데 충분한 시간은 약 1~200시간이며; 다른 형태에서는 약 5~150시간이며; 다른 형태에서는 약 25~100시간이며; 다른 형태에서는 약 30~75시간이다.
전형적으로, 결정질 (±)-Δ9-THC를 제조하는데 충분한 온도는 약 -78~100℃이며; 다른 형태에서는 약 -50~25℃이며; 다른 형태에서는 약 -30~0℃이며; 다른 형태에서는 약 -25~-15℃이다.
일부 형태에서, 결정화 단계는 2 이상의 온도에서 이루어진다. 일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물은 예를 들어 20℃ 이상인 제1 온도에서 제조된다. 이론에 의한 제한 없이, 출원인은 20℃ 이상의 온도에서의 조성물 제조는 비극성 유기용매에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 용해도를 증가시키는 것으로 믿는다. 혼합물의 온 도를 이후 예를 들어 0℃ 이하인 제2 온도로 낮출 수 있다. 이론에 의한 제한 없이, 출원인은 혼합물을 0℃ 이하의 온도에서 유지시키면 (±)-Δ9-THC의 용해도를 낮추고, 결정화를 촉진하는 것으로 믿는다. 선택적으로, 혼합물의 온도를 예를 들어 -20~-15℃인 제3 온도로 더 낮출 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 온도 저하는 (±)-Δ9-THC 결정화 과정을 향상시키는 것으로 믿어진다.
일 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 비극성 유기용매에 용해시키고; 얻어진 용액을 약 0℃로 냉각하고; 얻어진 혼합물을 약 -15℃로 더 냉각하여; 얻어진 결정질 (±)-Δ9-THC를 액체상으로부터 분리한다.
다른 형태에서, 결정화 단계는 씨앗 결정(seed crystal)의 존재하에 이루어진다. 전형적으로, 이용되는 경우 씨앗 결정은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 찬(예, 0℃ 이하) 혼합물에 첨가된다. 일 형태에서, 씨앗 결정은 (±)-Δ9-THC이다.
결정화 단계의 진행은 육안으로 또는 박막 크로마토그래피("TLC"), 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC"), 기체 크로마토그래피("GC"), 기체-액체 크로마토그래피("GLC"), 적외선 분광법("IR"), 라만 분광법("Raman") 및 1H 또는 13C NMR 등의 핵자기 공명 분광법("NMR")을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아닌 종래의 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
결정화 단계는 감압, 상압 또는 승압에서 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 결정화 단계는 상압에서 이루어진다.
일 형태에서, 결정화 단계를 수행하기 이전에 일부 분순물을 트랜스-(-)-Δ9-THC 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물로부터 제거한다. 결정화 단계 수행 이전의 불순물 제거의 비제한적 방법은 컬럼 크로마토그래피(하기 분리 단계 참조) 또는 후술하는 바와 같이 염기성 조건하의 추출을 포함한다.
일 형태에서, 결정화 단계를 수행하기 전에 (+)-Δ9-THC, (-)-Δ9-THC 또는 (±)-Δ9-THC를 염기와 접촉시킨다.
다른 형태에서, 본 발명은 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC를 제1 물-불혼합성 유기용매, 물-혼합성 알코올, 물 및 알칼리 금속 수산화물과 접촉시켜("부식성 접촉 단계(Caustic Contacting Step)") (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 알코올성-부식성 상(alcoholic-caustic phase)을 포함하는 2상(biphasic) 혼합물을 형성하는 것을 포함하는, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(±)-Δ9-THC의 정제방법("Δ9-THC 정제 방법")에 관한 것이다.
이론에 의한 제한 없이, 부식성 접촉 단계는 불순물을 Δ9-THC 함유 알코올 성-부식성 상으로부터 제1 유기상으로 추출하는 것으로 믿어지며, 상기 불순물은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 조성물로부터 (±)-Δ9-THC의 결정화를 방해하거나 막을 수 있다.
부식성 접촉 단계에서 이용되는 알칼리 금속 수산화물의 양은 전형적으로 Δ9-THC의 몰당량 당 약 1~1000 몰당량의 범위이며; 다른 형태에서, 알칼리 금속 수산화물의 양은 트랜스-Δ9-THC의 몰당량 당 약 10~100 몰당량의 범위이며; 다른 형태에서, 알칼리 금속 수산화물의 양은 트랜스-Δ9-THC의 몰당량 당 약 25~55 몰당량의 범위이다.
부식성 접촉 단계에서 이용되는 물-혼합성 알코올의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일 형태에서, 물-혼합성 알코올은 메탄올이다.
부식성 접촉 단계에서 이용되는 물-혼합성 알코올의 양은 전형적으로 알칼리 금속 수산화물의 중량을 기준으로 약 1~100중량부이며; 다른 형태에서, 물-혼합성 알코올의 양은 알칼리 금속 수산화물의 중량을 기준으로 약 1~25중량부이며; 다른 형태에서 물-혼합성 알코올의 양은 알칼리 금속 수산화물의 중량을 기준으로 약 5~10중량부이다.
부식성 접촉 단계에서 이용될 수 있는 제1 물-불혼합성 유기용매의 비제한적 예는 결정화 단계에 대하여 전술한 비극성 유기용매를 포함한다. 일 형태에서, 제 1 물-불혼합성 용매는 헵탄이다.
부식성 접촉 단계에서 이용되는 제1 물-불혼합성 유기용매의 양은 전형적으로 Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 1~1000중량부이며; 다른 형태에서, 제1 물-불혼합성 유기용매의 양은 Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 5~100중량부이며; 다른 형태에서, 제1 물-불혼합성 유기용매의 양은 Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 5~20중량부이다.
부식성 접촉 단계는 교반(strring), 진동(shaking), 역류 케스케이드(countercurrent cascade) 및 초음파(ultrasound) 등의, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 기술분야에서 공지된 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 부식성 접촉 단계는 액체-액체 추출(liquid-liquid extraction)에 유용한 방법에 의하여 이루어질 수 있다(Lo et al.,Extraction, in 7 Kirk - Othmer Encyc . of Chem . Technol . 349-381(4th ed. 1993) 참조, 전체 내용이 참고로서 본 명세서에 결합됨).
부식성 접촉 단계는 전형적으로 약 0.25~50시간 동안 이루어지며; 다른 형태에서는 약 0.25~10시간 동안 이루어지며; 다른 형태에서는 약 0.25~2시간 동안 이루어진다.
부식성 접촉 단계는 전형적으로 약 0~100℃의 온도에서 이루어지며; 다른 형태에서는 약 20~50℃의 온도에서 이루어지며; 다른 형태에서는 약 20~30℃의 온도에서 이루어진다.
부식성 접촉 단계는 감압, 상압(즉, 약 1기압) 또는 승압에서 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 부식성 접촉 단계는 상압에서 이루어진다.
부식성 접촉 단계의 진행은 상기 결정화 단계에서 전술한 바와 같은 종래의 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다.
다른 형태에서, 본 발명의 트랜스-Δ9-THC 정제 방법은 알코올성-부식성 상을 산과 접촉시켜 산처리 알코올성 상(acid-treated alcoholic phase)을 제공하는 것을 더 포함한다. 이론에 의한 제한 없이, 트랜스-Δ9-THC은 산성화 알코올성 상에 불혼합성인 것으로 믿어진다. 유용한 산의 비제한적 예는 시트르산, 아세트산 등을 포함한다. 일 형태에서, 산은 시트르산이다.
전형적으로, 산은 약 5~9의 pH를 얻기에 충분한 양으로 첨가된다. 다른 형태에서, 산은 약 6~8의 pH를 얻기에 충분한 양으로 첨가되며; 다른 형태에서, 산은 약 7~8의 pH를 얻기에 충분한 양으로 첨가된다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC 정제 방법은 산처리 알코올성 상을 제2 물-불혼합성 유기용매와 접촉시켜 (ⅰ) 트랜스-Δ9-THC를 포함하는 제2 유기상 및 (ⅱ) 산처리 알코올성 상을 형성하는 것을 더 포함한다.
산처리 알코올성 상과 접촉하여 트랜스-Δ9-THC를 포함하는 제2 유기상을 형성하는데 유용한 제2 물-불혼합성 유기용매의 비제한적 예는 상기 결정화 단계에서 전술한 비극성 유기용매를 포함한다. 일 형태에서, 제2 물-불혼합성 유기용매는 헵탄이다. 이용되는 제2 물-불혼합성 유기용매의 양은 트랜스-Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 1~1000중량부이며; 다른 형태에서, 물-불혼합성 유기용매의 양은 트랜스-Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 1~50중량부이며; 다른 형태에서, 물-불혼합성 유기용매의 양은 트랜스-Δ9-THC의 중량을 기준으로 약 1~10중량부이다. 산처리 알코올성 상을 제2 물-불혼합성 유기용매와 접촉시키는데 유용한 방법은 상기 부식성 접촉 단계에서 전술한 방법들을 포함한다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC의 정제 방법은 산처리 알코올성 상으로부터 제2 유기상을 분리하는 것을 더 포함한다. 산처리 알코올성 상으로부터 제2 유기상을 분리하는데 유용한 방법은 알코올성-부식성 상으로부터의 제1 유기상 분리에 대하여 전술한 방법들을 포함한다. 산처리 알코올성 상으로부터의 분리 이후에, 제2 유기상을 전형적으로 예를 들어 공비증류(azeotropic distillation)에 의하여, 및/또는 제2 유기상을 건조제(예, Na2SO4 또는 MgSO4)와 접촉시킴으로써 건조시킨다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC의 정제 방법은 제2 유기상을 농축하여 트랜스-Δ9-THC를 포함하는 농축 제2 유기상을 형성하는 것을 더 포함한다. 제2 유기상을 농축하는데 유용한 비제한적 방법은 증류이다. 제2 유기상이 증류에 의하여 농축되는 경우, 증류는 승압, 상압 또는 감압에서 이루어질 수 있다. 일 형태에 서, 증류는 상압에서 이루어진다. 다른 형태에서, 증류는 감압에서 이루어진다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC의 정제 방법은 농축된 제2 유기상을 비극성 유기용매와 접촉시켜 트랜스-Δ9-THC를 포함하는 제1 유기 조성물을 형성하는 것을 더 포함한다. 비극성 유기용매의 양과 형태는 결정화 단계에서 비극성 유기용매에 대하여 전술한 바와 같다.
다른 형태에서, Δ9-THC의 정제 방법에 이용되는 트랜스-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 형태에서, Δ9-THC의 정제 방법에 이용되는 트랜스-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 형태에서, Δ9-THC의 정제 방법에 이용되는 트랜스-Δ9-THC는 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 존재한다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC의 정제 방법은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 제2 유기 조성물을 제공하기에 충분한 양으로 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제1 유기 조성물에 첨가하는 단계; 및 상기 결정화 단계에서 전술한 바와 같이 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제 1 유기 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC를 제공하는 단계를 포함하며, 트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 존재한다.
다른 형태에서, 본 발명의 Δ9-THC 정제 방법은 상기 결정화 단계에서 전술한 바와 같이 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제1 유기 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC를 제공하는 것을 더 포함하며, (a) 제1 유기 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며, (b)트랜스-(-)-Δ9-THC는 트랜스-(+)-Δ9-THC의 몰당량 당 약 0.75~1.25 몰당량의 양으로 제1 유기 조성물에 존재한다.
다른 형태에서, 본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-THC를 제공하는 것을 포함하는, 결정질 (±)-Δ9-THC의 제조방법에 관한 것이며, 상기 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC는 (a) (ⅰ) 제 물-불혼합성 유기용매를 포함하는 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하는 알코올성-부식성 상을 포함하는 2상 조 성물을 형성하는 단계; (b) 상기 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 단계; 및 (c) (ⅰ) 상기 (b)단계의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 (ⅱ) 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물을 형성하는 단계에 의하여 얻어졌다.
2상 조성물을 형성하는 방법, 제1 물-불혼합성 유기용매, 물-혼합성 알코올, 물 및 알칼리 금속 수산화물의 양 및 형태는 상기 부식성 접촉 단계에 대하여 전술한 것들을 포함한다. 유사하게, 알코올성-부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 방법 및 (ⅰ) 상기 (b)단계의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC, 및 (ⅱ) 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물을 형성하는 방법은 상기 (±)-Δ9-THC 정제 방법에 대하여 전술한 것들을 포함한다.
결정화 단계에서 형성된 일단 얻어진 결정질 (±)-Δ9-THC는 기술분야에서 알려진 방법에 의하여 액체상으로부터 분리될 수 있다. 액체상으로부터의 결정질 (±)-Δ9-THC의 분리 방법은 예를 들어 여과(filtration), 원심분리(centrifugation) 및 경사분리(decantation)를 포함한다. 일 형태에서, 결정질 (±)-Δ9-THC는 여과에 의하여 액체상으로부터 분리된다.
결정화 단계에서 형성된 결정질 (±)-Δ9-THC는 선택적으로 유기 세척 용매 로 세척될 수 있으며, 전술한 바와 같이 액체상으로부터 분리될 수 있다. 결정질 (±)-Δ9-THC를 세척할 때, 유기 세척 용매의 온도는 변화할 수 있다. 전형적으로, 행해지는 경우 세척은 약 -78~50℃의 온도에서 유기 세척 용매로 이루어지며; 다른 형태에서는, 약 -30~30℃의 온도에서 이루어지며; 다른 형태에서는 -20~25℃의 온도에서 이루어진다.
유용한 유기 세척 용매의 예는 전술한 비극성 유기용매를 포함한다. 일 형태에서, 이용된 경우의 유기 세척 용매는 n-헵탄이다.
분리된 (±)-Δ9-THC는 선택적으로 건조될 수 있다. 건조는 상압에서, 선택적으로 건조 공기, 질소, 헬륨, 아르곤 등의 청소기체(sweep gas)의 도움으로 이루어질 수 있다. 또는 (±)-Δ9-THC는 감압에서 건조될 수 있다.
분리된 (±)-Δ9-THC를 건조하는 경우, 건조 온도는 변화할 수 있다. 전형적으로, 행해지는 경우의 건조는 약 -25~65℃의 온도에서 이루어질 수 있으며; 다른 형태에서는 약 0~60℃에서 이루어질 수 있으며; 다른 형태에서는 약 25~50℃에서 이루어질 수 있다.
전형적으로, 결정화 단계에서 얻어진 (±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 95중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 형태에서, 결정화 단계에서 얻어진 (±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다. 다른 형태에서, 결정화 단계에서 얻어진 (±)-Δ9-THC는 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다.
분리된 (±)-Δ9-THC는 하기 분리 단계에서 후술하는 바와 같이 키랄 고정상으로 분리될 수 있다.
분리 단계( Resolving Step )
본 발명에서, 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진 (±)-Δ9-THC과 용리용매는 키랄 고정상과 접촉하여 트랜스-(-)- 및 (+)-거울상이성질체로 분리된다("분리 단계"). 이는 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물을 제공한다. 이론에 의한 제한 없이, 출원인은 결정질 (±)-Δ9-THC로부터 얻어진 (±)-Δ9-THC를 분리하면 공지 방법에 의하여 얻어진 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC에서 발견되는 카나비노이드 불순물을, 만약 있다면, 낮은 수준으로 가지는 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물을 제공하는 것으로 믿는다.
분리 단계에서 이용되는 (±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 트랜스-(+)-Δ9-THC의 양보다 적거나, 같거나 또는 많은 양의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유할 수 있다. 예를 들어, (±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 분리 단계를 수행하기 전에 결정질 (±)-Δ9-THC를 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC와 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 전형적으로, (±)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 등몰량의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유한다.
트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 공지의 또는 후에 개발될 키랄 고정상이 이용될 수 있다. 예를 들어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC 거울상이성질체를 키랄 고정상으로 분리하는 방법은 S.L.Levin et al ., J.Chromatogr.A 654:53-64(1993)에 기재되어 있다. 전형적으로, 키랄 고정상은 고분자 또는 무기 산화물 등의 지지체에 고정된 키랄 그룹 또는 유도체를 함유한다. 유용한 고분자 지지체의 비제한적 예는 비드 형태의 폴리스티렌이다. 유용한 무기 산화물 지지체의 비제한적 예는 실리카, 마그네슘 실리케이트, 마그네시아, 알루미나 및 분자체(molecular sieve)를 포함한다. 일 형태에서, 무기 산화물 지지체는 실리카이다.
키랄 유도체는 적어도 하나의 키랄 중심을 포함한다. 유용한 키랄 유도체의 비제한적 예는 아밀로오스(amylose), 셀룰로오스(cellulose), 키토신(chitosin), 크실란(xylan), 커드란(curdlan), 덱스트란(dextran) 및 이눌란(inulan) 등의 당류(saccharide)의 트리스(아릴카르바메이트) 유도체(tris(arylcarbamate) derivatives)를 포함한다. 일 형태에서, 당류는 아밀로오스이다.
일 형태에서, 트리스(아릴카르바메이트)는 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 트리스(4-클로로페닐카르바메이트), 트리스(4-메틸카르바메이트), 트리스(4-메틸벤조에이트) 또는 트리스[(S)-페닐에틸카르바메이트]이다. 다른 형태에서, 트리스(아릴카르바메이트)는 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)이다. 다른 형태에서, 키랄 고정상은 다이셀 케미컬 인더스트리(Daicel Chemical Industries, Tokyo, Japan)로부터 Chiralpak® AD™ 로 입수 가능한, 실리카 상에 고정된 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸카르보네이트)이다.
유용한 키랄 고정상의 다른 비제한적 예는 셀룰로오스 트리아세테이트; 셀룰로오스 트리벤조에이트; 폴리[(S)-N-아크릴로일페닐알라닌 에틸 에스테르]; 3,5-디니트로벤조일페닐글리신; 가교결합된 디-(3,5-디메틸벤조일)-L-디알릴타르트라미드(crosslinked di-(3,5-dimethylbenzoyl)-L-diallyltartramide); 가교결합된 디-(4-tert-부틸벤조일)-L-디알릴타르트라미드; 및 테트라하이드로-아미노페난트렌 3,5-디니트로벤즈아미드(tetrahydro-aminophenanthrene 3,5-dinitrobenzamide)를 포함한다(E.R.Francotte, J. Chromatogr .A 906:379-397(2001) 참조).
전형적으로, (±)-Δ9-THC 및 용리용매의 농축 용액을 키랄 고정상을 함유하 는 컬럼의 상부(또는 전면)에 첨가한다. (±)-Δ9-THC는 용리용매(즉, 이동상)로 용리되어 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하는 용리액(eluent)을 제공한다.
분리 단계는 배취(batch) 크로마토그래피, 연속식(continuous) 크로마토그래피 또는 SMB(simulated moving bed) 크로마토그래피를 이용하여 이루어질 수 있다(E.R.Framcotte, J. Chromatogr .A 906:379-397(2001) 참조). 일 형태에서, 분리 단계는 연속식 크로마토그래피를 이용하여 이루어진다.
분리 단계는 약 1기압의 압력 또는 선택적으로 감압 또는 승압에서 이루어질 질 수 있다. 일 형태에서, 분리 단계는 약 1기압의 압력에서 이루어진다. 다른 형태에서, 분리 단계는 승압에서 이루어진다. 일 형태에서, 분리 단계는 예를 들어, 약 1.1기압에서 약 10기압으로; 약 1.1기압에서 약 5기압으로; 또는 약 1.1기압에서 약 1.3기압으로, 온화한(moderate) 승압에서 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 이루어진다. 다른 형태에서, 분리 단계는 약 10기압에서 약 175기압으로; 약 100기압에서 약 175기압으로; 약 125기압에서 약 175기압으로; 또는 약 150기압인, 급격한(highly) 승압에서 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 이루어진다.
분리 단계에 이용되는 용리용매의 비제한적 예는 일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; 직 쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소; 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C5-C7)사이클로지방족 탄화수소; 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C4-C7)사이클릭 에테르; 일 이상의 -R1, -할로, -CH2(할로), -CH(할로)2, -C(할로)3, -O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소; 그의 혼합물을 포함하며, 여기서 R1은 (C1-C4)알킬이다.
일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 그의 혼합물을 포함한다.
직쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소의 비제한적 예는 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 노난, 데칸 또는 그의 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C5-C7)사이클로지방족 탄화수소의 비제한적 예는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄 또는 그의 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C4-C7)사이클릭 에테르는 테트라하이 드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥소란(1,3-dioxolane) 또는 그의 혼합물을 포함한다.
일 이상의 -R1, -할로, -CH2(할로), -CH(할로)2, -C(할로)3, -O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 또는 그의 혼합물을 포함한다.
일 형태에서, 용리용매는 지방족 탄화수소 및 알코올을 포함한다. 다른 형태에서, 용리용매는 n-헵탄 및 이소-프로판올을 포함한다. 다른 형태에서, 유기용매는 95:5(v/v)의 n-헵탄:2-프로판올 혼합물을 포함한다.
분리 단계의 진행은 상기 결정화 단계에서 기재된 분석 방법을 이용하여 모니터링될 수 있다.
트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하며, 다른 카나비노이드가 실질적으로 없는 용리액은 혼합될 수 있다. 일 형태에서, 용리액은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 트랜스-(+)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함한다.
유사하게, 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유하며, 다른 카나비노이드가 실질적으로 없는 용리액은 혼합될 수 있다. 일 형태에서, 용리액은 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 트랜스-(-)-Δ9-THC의 총량을 기준으로 적어도 약 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99.5중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 약 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함한다.
제1 용매 및 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 용리액은 선택적으로 휘발성분으로부터 분리되어 각각의 거울상이성질체를 오일로서 제공할 수 있다. 휘발성분으로부터 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 분리하는 방법은 예를 들어, 상압 또는 감압에서의 증류를 포함한다. 예를 들어, 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC는 필요한 경우, 분별 증류에 의하여 증류되어 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 증류액(distillate)을 제공할 수 있다(미국특허공보 제4,381,399호 참조).
트랜스-(-)-Δ 9 - THC 또는 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 를 포함하는 조성물
전술한 바와 같이, 본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로, 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 적어도 약 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량% 내지 99.95중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량% 내지 약 99.98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 형태에서, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물은 하기 "트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 조성물의 치료적/예방적 투여" 부분에 기재된 바와 같이 약학적 조성물로 포뮬레이트될 수 있다.
일 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 다른 형태에서, 적어도 약 99.5중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 적어도 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 전형적으로 천연 근원으로부터 유래한 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물에서 발견될 수 있는 Δ9-THC 카르복실산을 함유하지 않는다(R.F.Turk et al ., J. Pharm . Pharmac . 23:190-195(1971) 참조). 일 형태에서, 본 발명의 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로, 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 함유하며; 다른 형태에서, 0.01%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 함유하며; 다른 형태에서, 0.005%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 함유하며; 다른 형태에서, 0.001%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 함유한다. 다른 형태에서, 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 Δ9-THC 카르복실산을 함유하지 않는다.
다른 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로, 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 본 발명은 적어도 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 본 발명은 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 형태에서, 본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량% 의 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 본 발명은 적어도 99.5중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이며; 다른 형태에서, 본 발명은 적어도 99.9중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 트랜스-(-)-Δ9-THC와 함께 트랜스-(+)-Δ9-THC는 결정질 (±)-Δ9-THC의 제조에 유용하다.
트랜스-(-)-Δ9-THC 또는 트랜스-(+)-Δ9-THC 조성물은 전술한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
다른 형태에서, 본 발명은 트랜스-(-)-Δ9-THC, 트랜스-(+)-Δ9-THC, 제1 물-불혼합성 유기용매, 물-혼합성 알코올, 물 및 알칼리 금속 수산화물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-THC로부터 불순물을 제거하는데 유용하다.
트랜스-(-)-Δ 9 - THC 를 포함하는 조성물의 치료적 / 예방적 투여
카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포 함하는 본 발명의 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-THC가 유용한 것으로 알려진 질환(diseases), 병(ailments) 또는 이상(disorders)("질병(conditions)")의 치료, 또는 트랜스-(-)-Δ9-THC가 치료 또는 예방에 유용한 것으로 후에 알려질 임의의 질병에 유용하다. 예를 들어, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 구토, 체중 감소, 식욕 감퇴, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease), 대뇌 마비(cerebral palsy) 등의 마비(palsy)의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 따라서, 일 형태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 유효량의 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC을 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC을 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC을 포함한다.
다른 형태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 유효량의 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.0 중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함하며; 다른 형태에서, 적어도 99.9중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 0.05%보다 적은 Δ9-THC 카르복실산을 포함한다.
일 형태에서, 질병은 통증(pain)이다.
다른 형태에서, 질병은 예를 들어 암 화학요법 결과로서의 구토(emesis)이다.
다른 형태에서, 질병은 식욕 감퇴이다.
다른 형태에서, 질병은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS 관련 증후군(AIDS related complex)를 포함하는 증후성(symptomative) HIV 감염의 결과로서 체중감소이다.
환자에게 투여되는 경우, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은, 환자에게 적합하게 투여될 수 있는 형태를 제공하기 위하여 적정량의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
특정 형태에서, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 좀더 상세하게는 인간에의 사용에 대하여, 연방 또는 주정부의 규제기관에 의하여 승인받거나, 또는 미국 약전(U.S.Pharmacopeia) 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 기재된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC와 함께 투여되는 희석제(diluent), 보조약(adjuvant), 부형제(excipient) 또는 비히클(vehicle)을 나타낸다. 이러한 약학적 담체는 물 및 석유, 동물유, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등의 식물유 또는 합성 유래 오일을 포함하는 오일 등의 액체일 수 있다. 약학적 담체는 염류(saline), 검 아카시아(gum acacia), 젤라틴(gelatin), 전분 페이스트(starch paste), 탈크(talc), 케라틴(keratin), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 요소(urea) 등일 수 있다. 또한, 보조제(auxiliary agent), 안정화제(stabilizing agent), 증점제(thickening agent), 윤활제(lubricating agent) 및 착색제(coloring agent)가 이용될 수 있다. 상기 조성물은 필요한 경우 미량의 습윤제(wetting agent) 또는 유화제(emulsifying agent), 및/또는 pH 완충제(pH buffering agent)를 함유할 수 있다. 환자에게 투여된 경우, 약학적 담체는 바람직하게 무균이다.
본 발명은 용액(solution), 서스펜젼(suspension), 에멀젼(emulsion), 정제(tablet), 알약(pill), 환약(pellet), 캡슐(capsule), 액체 함유 캡슐, 분말(powder), 서방출 포뮬레이션(sustained-release formulation), 좌약(suppository), 에어로졸(aerosol), 스프레이(spray)의 형태 또는 이용에 적합한 다른 형태를 취할 수 있다.
일 형태에서, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스- (-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 참기름(sesame oil)을 더 포함한다. 다른 형태에서, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 참기름을 포함하며, 얻어진 혼합물은 캡슐화된다(미국특허공보 제6,703,418B2호 참조).
다른 형태에서, 카나비노이드 종량에 근거하여 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 정제로서 형성된다.
카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 예를 들어, 주입(infusion) 또는 볼루스 주사(bolus injection), 상피 또는 피부점막 라이닝(epithelial or mucocutaneous lining)(예, 구강 점막(oral mucosa), 직장 및 장 점막(rectal and intestinal mucosa) 등)을 통한 흡수 등의 편리한 루트에 의하여 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신(systemic) 또는 국부적(local)일 수 있다. 예를 들어, 리포좀 중에의 캡슐화, 미립자, 마이크로캡슐, 캡슐 등의 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며, 약학적 조성물 투여에 이용될 수 있다. 투여 방법은 피내(intradermal) 투여, 근육내(intramuscular) 투여, 복막내(intraperitoneal) 투여, 정맥내(intravenous) 투여, 피하(subcutaneous) 투여, 비강내(intranasal) 투여, 경막(epidural) 투여, 구강(oral) 투여, 설하(sublingual) 투여, 뇌내(intracerebral) 투여, 질내(intravaginal) 투여, 경 피(transdermal) 투여, 직장(rectally) 투여, 흡입(inhalation) 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에의 국부적 투여를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 투여 모드는 구강 투여이지만, 다른 투여 모드도 의사의 판단의 자유로 남겨질 수 있다.
구강 전달에 이용되는 경우, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제(lozenge), 수성 또는 유성 서스펜젼, 그래뉼, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 구강 투여되는 조성물은 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 당류 등의 감미제(sweetening agent); 페파민트, 노루발풀(wintergreen)의 오일 또는 체리 등의 착향제(flavoring agent); 착색제(coloring agent); 및 보존제(preserving agent)인 일 이상의 선택적 작용제를 함유하여, 약학적으로 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우에, 조성물은 위장관 내에서 분리 및 흡수를 지연하기 위하여 코팅됨으로써 연장된 시간 주기 동안 지연된 작용을 나타낼 수 있다. 삼투성 활성 추진 화합물(osmotically active driving compound)을 둘러싸는 선택적 투과성 막도 구강 투여되는 약학적 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 유체는 추진 화합물에 의하여 흡수되고, 팽창하여 구멍을 통하여 작용제 또는 작용제 조성물을 치환한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉각 방출 포뮬레시션의 급격한 상승(spiked) 프로파일과는 반대로 본질적으로 0차(zero-order) 전달 프로파일을 나타낸다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트 등의 시간 지연 물질도 이용될 수 있다. 구강 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등의 표준 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 바람직하게는 약학적 등급이다.
정맥내 전달에 이용되는 경우, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 인간에 대한 정맥내 투여의 일상적인 방법에 따라 포뮬레이트된다. 바람직하게는, 정맥내 투여를 위한 약학적 조성물은 선택적으로 가용화제를 갖는, 무균 등장성 수성 완충액(sterile isotonic aqueous buffer) 중의 용액이다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 주사 자리의 통증을 경감하기 위하여 리그노카인(lignocaine) 등의 국소 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 예를 들어 활성제 양을 나타내는 앰플 또는 봉지(sachette) 등의 밀폐된 용기에 감압하 동결건조된 건조분말 또는 수분이 없는 농축물로서 개별적으로 또는 함께 혼합되어 단위 제형으로 공급된다. 약학적 조성물이 주입(infusion)에 의하여 투여되는 경우, 예를 들어 무균 약학적 등급의 물 또는 염류를 함유하는 주입병으로, 선택적으로 가용화제와 함께 투여될 수 있다. 약학적 조성물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 염류의 앰플이 제공될 수 있다.
카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물의 질병 치료 또는 예방에 유효한 양은 표준 의학 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어세이가 최적 투여량을 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 양은 투여 경로 및 질병의 심각도에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 정해질 수 있다. 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물이 구강 투여되는 경우, 유효 투여량은 매 4시간 마다, 약 0.005~약 0.4 ㎎/체중㎏이지만, 전형적으로는 약 0.1 ㎎/체중㎏ 이하이다. 일 형태에서, 유효 투여량은 약 0.005~0.4 ㎎/체중㎏이며; 다른 형태에서, 유효 투여량은 약 0.01~0.1 ㎎/체중㎏이며; 다른 형태에서, 유효 투여량은 약 0.01~0.075 ㎎/체중㎏이다.
구강 제형은 전형적으로 약 0.1~20 ㎎의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함하며; 다른 형태에서는 약 2.5~10 ㎎; 다른 형태에서는 약 2.5 ㎎; 다른 형태에서는 약 5 ㎎; 다른 형태에서는 약 10 ㎎의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 포함한다.
일 형태에서, 질병이 완화될 때까지 유효 투여량이 매 24시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 질병이 완화될 때까지 유효 투여량이 매 12시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 질병이 완화될 때까지 유효 투여량이 매 8시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 질병이 완화될 때까지 유효 투여량이 매 6시간 마다 투여된 다. 다른 형태에서, 질병이 완화될 때까지 유효 투여량이 매 4시간 마다 투여된다.
일부 형태에서, 상기 약학적 조성물을 뇌실내(intraventricular) 및 경막내(intrathecal) 주사를 포함하는 적합한 경로에 의하여 중추 신경계에 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 오마야 저장기(Ommaya reservoir) 등의 저장기에 부착된 뇌실내 카테터에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다.
예를 들어, 흡입기(inhaler) 또는 네뷸라이져(nebulizer)의 이용 및 에어로졸화제(aerosolizing agent)를 가지는 포뮬레이션에 의하여, 또는 형광탄소(fluorocarbon) 또는 합성 폐 계면활성제에서의 관류(perfusion)를 통하여 폐 투여(Pulmonary administration)가 채용될 수 있다. 일부 형태에서, 약학적 조성물은 전통적인 결합제 및 트리글리세라이드 등의 담체와 함께 좌약제로서 포뮬레이트될 수 있다.
다른 형태에서, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 소포(vesicle) 특히 리포좀(liposome)으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat et al.,in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds), Liss, New York, pp.353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid.,pp.317-327; 일반적으로 ibid 참조).
또 다른 형태에서, 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트 랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물은 조절 방출(controlled-system) 시스템으로 전달될 수 있다. 일 형태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng. 14:201(1987); Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980); Saudek et al ., N. Engl .J. Med.321:574(1989) 참조). 다른 형태에서, 고분자성 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres.,Boca Raton, Fla.(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem. 23:61(1983); Levy et al ., Science 228:190(1985); During et al ., Ann . Neurol.25:351(1989); Howard et al., J. Neurosurg.71:105(1989) 참조). 다른 형태에서, 조절 방출 시스템은 약학적 조성물의 목표에 근접하게 위치하여 전체 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Application of Controlled Release , supra, vol.2, pp.115-138(1984) 참조). Langer(Science 249:1527-1533(1990))에 의한 리뷰에서 논의된 다른 조절 방출 시스템도 이용될 수 있다.
본 발명은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 약 99.0중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 트랜스-(-)-Δ9-THC 조성물로 채워진 일 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트(kit)를 제공한다. 선택적으로 그러한 용기와 결합하여, 약 또는 생물학적 생산물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관 에 의하여 규정된 형태로 고지(notice)가 있을 수 있으며, 그러한 고지는 기관의, 인간에 대한 투여를 위한 생산, 사용 또는 판매의 승인을 반영한다.
후술하는 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 본 명세서에서 기재되고 청구된 발명을 제한하는 것은 아니다. 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 영역 내에 있는, 현재 알려진 또는 후에 개발될 모든 동등물의 치환 및 포뮬레이션의 변경 또는 실험적 설계의 미세한 변경을 포함하는 변화들은 본 발명의 범위 내에 있다.
다르게 언급되지 않은 경우, 모든 반응은 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 이루어졌다.
다르게 언급되지 않은 경우, 문구 "찬 물(cold water)", "찬 헥산(cold hexane)", 또는 "찬 헵탄(cold heptane)"은 각각 0~5℃의 온도에서의 물, 헥산 또는 헵탄을 의미한다.
시약 및 용매: 다르게 언급되지 않은 경우 모든 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Company로부터 구입하여 추가적인 정제 없이 이용하였다.
고성능 액체 크로마토그래피: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)은 하기 조건 하에서 이루어졌으며, 샘플 용리액의 순도는 얻어진 면적(area) 퍼센티지로부터 계산되었다:
표준 HPLC는 3 ㎛ C18-고정상 컬럼(150×4.6 ㎜); 하기 조성의 이동상: 25분 동안 THF(71%), MeOH(24%) 및 물(5%), 10분 동안 THF(71%), MeOH(5%) 및 물(24%)로 경사, 및 10분 동안 THF(71%), MeOH(24%) 및 물(5%); 1 ㎖/min의 유속; 및 228 ㎚에서 UV 검출기를 이용하여 이루어졌다.
키랄 HPLC 방법 1은 20 ㎛ Chiralpak AD 250×4.6 ㎜ 컬럼; 헵탄:이소프로판올(95:5(v:v))의 이동상; 1 ㎖/min의 유속; 및 228 ㎚에서 UV 검출기를 이용하여 이루어졌다. 샘플의 농도는 헵탄 1 ㎖ 당 약 1 ㎎ 이었다.
키랄 HPLC 방법 2은 5 ㎛ Chiralpak AD-H 250×4.6 ㎜(Diacel) 컬럼; CBD에 대하여 헥산:에탄올(95:5(v:v))의 이동상 및 Δ9-THC에 대하여 헥산:이소프로판올(90:10(v:v))의 이동상; 1 ㎖/min의 유속; 및 228 ㎚에서 UV 검출기를 이용하여 이루어졌다. 샘플의 농도는 헥산 1 ㎖ 당 약 1 ㎎ 이었다.
기체 크로마토그래피: 기체 크로마토그래피(GC)는 하기 조건 하에서 이루어졌으며, 용리액의 순도는 얻어진 면적 퍼센티지로부터 계산되었다.
표준 GC는 HP-5 모세관 컬럼(길이 30 m, ID 0.25 ㎜); (5% 디페닐/95% 디메틸)폴리실록산(0.25 ㎛ 필름)의 고정상; 230℃의 주입온도; 270℃의 검출기/온도(FID); 및 100℃에서 3분 동안 홀드(hold)를 이용하여, 분 당 10℃로 240℃까지 올리고, 240℃에서 10분 동안 유지시키고, 분 당 270℃까지 올리고 270℃에서 10분 동안 유지시키는 오븐 온도 프로그램을 이용하여 이루어졌다. GC 샘플의 농도는 EtOH 1 ㎖ 당 약 1 ㎎이었다.
키랄 GC는 Alpha-DEX-120, 30 m × 0.25 ㎜ 컬럼을 이용하고; 주입 온도가 250℃ 이었으며; 오븐 온도가 90℃(등온)인 점을 제외하고는 표준 GC에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 이루어졌다.
분말 엑스레이 회절 패턴( Powder x- ray diffraction patterns ): 분말 엑스레이 회절 분석능 PANALYTICAL(Philips) X'Pert Pro MPD 엑스레이 분말 회절 시스템(CuKα 복사, PW3050/60 각도계, PW3011/20 비례검출기)를 이용하여 공지 방법에 의하여 이루어졌다. 브레그-브래타노(Bragg-Brentano) 반응식이 빔 집중화를 위하여 이용되었다.
핵자기 공명 분광법( Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ): 핵자기 공명 스펙트럼은 용매로서 CDCl3(다르게 언급하지 않은 경우)을 이용하여 Bruker AM-200(200 ㎒에서 1H, 50 ㎒에서 13C) 또는 Bruker Am-400(400 ㎒에서 1H) 기구로 기록되었다. 화학적 쉬프트는 내부 TMS에 관하여 δ(ppm)로 나타낸다.
녹는점: 녹는점 결정은 Buchi B-545 모세관 녹는점 장치를 이용하여 열린 모세관 튜브로 또는 FP-900 프로세서를 갖춘 Mettler-Toledo FP-81 녹는점 액세서리로 이루어졌다. 녹는점은 보정되지 않는다.
실시예 1: (-)- 시스 - p - 멘트 -2,8- 디엔 -1-올((-)- cis - p - Menth -2,8- dien -1- ol )의 합성
(-)-(1R,2R, S5 )-2- 페닐티오 -8-p- 멘텐 -1-올의 제조: (-)-리모넨 옥사이 드(152.2 g, 1.00 mol(약 1:1 시스:트랜스 부분입체이성질체 혼합물))(Aldrich Chemical), 티오페놀(60.6 g, 0.55 mol)(Fluka Chemical, Buchs, Switzerland), 포타슘 카보네이트(82.9 g, 0.60 mol), N,N-디메틸포름아미드(18.9 g, 0.26 mol) 및 톨루엔(400 ㎖)의 혼합물을 Ar 분위기하에서 19시간 동안 117℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 물(300 ㎖)을 가하였다. 얻어진 유기상을 수집하고, 수층을 톨루엔(3×200 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(1×400 ㎖) 및 15% 식염수 용액(1×410 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4(30 g)로 건조하고, 여과하여, 얻어진 여과액을 65℃에서 가압 농축하였다. 수득된 갈색 오일(200.5 g) 감압하 분별증류하여 (-)-시스-리모넨 옥사이드(33.7 g)(1.1 mbar에서 28.1℃ 내지 32.1℃) 및 90.2% 순도(GC)의 (-)-(1R,2R,4S)-2-페닐티오-8-p-멘텐-1-올(147.4 g)(1.2 mbar에서 128.1℃ 내지 138.2℃)를 제조하였다. (-)-(1R,2R,4S)-2-페닐티오-8-p-멘텐-1-올의 분석 샘플은 50-51℃의 녹는점(헥산) 및 99.0%의 순도(GC)를 가졌다.
광학 회전(optical rotation): [α]D 20 -110°(c=1.55, CHCl3).
1H NMR이 구조와 일치하였다.
(1R,2R,4S)-1- 하이드록시 -8-p- 멘텐 -2- 페닐설폭사이드의 제조: (-)-(1R,2R,4S)-2-페닐티오-8-p-멘텐-1-올(147 g, 0.56 mol)을 Ar 분위기하, 25℃에서 교반하면서 메틸 알코올(1.35 ℓ)에 용해시켜 얻어진 용액을 -10℃ 내지 -5℃로 냉 각하였다. 물(1.35 ℓ) 중의 OXONE®(포타슘 퍼옥시모노설페이트)(279.1 g, 0.448 mol)(Aldrich Chemical) 용액을 -10℃ 내지 -5℃에서 2시간에 걸쳐 메틸알코올 용액에 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 데우고, 물(2.1 ℓ)을 가하여, 수득된 2상 혼합물을 디클로로메탄(3×910 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과하여 수득된 여과액을 60℃에서 감압하 농축하여 잔류물 150.9 g을 얻었다. 이후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: n-헵탄/에틸아세테이트 9:1 다음에 8:2)로 정제하였다. 주로 (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드를 함유하는 분획을 합하고 40℃ 내지 50℃에서 10시간 동안 진공하에서 농축하여 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드를 얻었다. 수율: 86.1 g; 55.2%. 생성물을 냉동고에 보관하였다.
(-)- cis -p- 멘타 -2,8- 디엔 -1-올((-)- cis -p- mentha -2,8- dien -1- ol ): (1R,2R,4S)-1-하이드록시-8-p-멘텐-2-페닐설폭사이드(86 g, 0.31 mol) 및 디메틸설폭사이드(910 ㎖) 중의 피페리딘(71.0 g, 0.83 mol)의 혼합물을 흐르는 Ar 분위기하에서 163℃ 까지 가열하여, 얻어진 혼합물을 163℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각하고, 물(800 ㎖)로 처리하고, 디에틸에테르(2×400 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 1N HCl(160 ㎖), 7% 탄산수소나트륨 용액(150 ㎖), 식염수(150 ㎖)로 세척하고, 소듐설페이트로 건조시켰다. 유기상을 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물(93.3 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 액: n-헵탄 다음으로 n-헵탄:에틸아세테이트 1:9(v:v))로 정제하고, 주로 (-)-시스-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 함유하는 분획을 합쳐 40℃ 내지 50℃에서 감압하 농축하여, (-)-시스-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 얻었다. 수율: 26.1g; 55%. 생성물의 분석(GC) 결과 90.9% 순도를 가지는 것으로 나타났다.
광학 회전: [α]D 25 -69°(순수(neat)).
1H NMR이 구조와 일치하였다.
실시예 2: (+)- 시스 - p - 멘트 -2,8- 디엔 -1-올((+)- cis - p - menth -2,8- diel -1- ol )의 합성
(+)-p-멘트-2,8-디엔-1-올을, (-)-리모넨 옥사이드 대신에 (+)-리모넨 옥사이드(1:1 시스/트랜스 부분입체이성질체 혼합물)를 이용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바에 따라 제조하였다. 수득된 생성물의 분석(GC)은 91.0%의 순도를 가짐을 나타내었다.
광학 회전: [α]D 25 +78°(순수(neat)).
실시예 3: (±)- 시스 - p - 멘트 -2,8- 디엔 -1-올((±)- cis - p - menth -2,8- dien -1-ol)의 합성
등량의 실시예 2의 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올과 실시예 1의 (+)-p-멘타- 2,8-디엔-1-올을 혼합함으로써 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 제조하였다.
실시예 4: (+)- CBD 의 합성
조( crude ) (+)- CBD (3b)의 합성: 올리베톨(3.6 g, 20 mmol), 아연클로라이드(3.5 g, 26 mmol), 물(3.5 ㎖, 19 mmol) 및 디클로로메탄(35 ㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(3.0 g, 20 mmol)의 용액을 환류 혼합물에 0.75시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 환류하에 0.5시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 얼음물(50 ㎖)을 가하여, 얻어진 2상 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수득된 유기상을 수집하여, 물(2×20 ㎖) 및 5% NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하 농축하여 6.0g의 1차 조 (+)-CBD 잔류물을 얻었다. 상기 1차 조 (+)-CBD 잔류물의 분석(GC)은 상기 잔류물이 (+)-CBD(46.9%) 및 abn-(-)-CBD(19.7%)을 함유하고 있음을 나타내었다. 1차 조 (+)-CBD 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 MTBE/헥산)로 정제하여 2.4 g의 2차 조 (+)-CBD 잔류물을 얻었다.
(+)- CBD - 비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)의 합성: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(3.4 g, 14.7 mmol) 용액을 2차 조 (+)-CBD 잔류물(2.4 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.05 g), 피리딘(6 ㎖) 및 디클로로메탄(15 ㎖)의 교반 혼합물에 0℃ 내지 5℃에서 적하하여 가하였다. 혼합물을 25℃로 데 우고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음으로 혼합물을 37% HCl(6 ㎖), 얼음(75 g) 및 디클로로메탄(50 ㎖)의 혼합물에 부었다. 얻어진 유기상을 수집하여, 식염수(15 ㎖), 5% NaHCO3(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 5.2 g의 조 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)를 얻었다. 이소프로판올과 에틸아세테이트의 10:1(vol:vol) 혼합물(70 ㎖) 중의 조 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)(5.2 g) 용액을 25℃에서 하룻밤동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 침전을 이소프로판올과 에틸아세테이트의 10:1(vol:vol) 혼합물(3×10 ㎖)로 세척하고 감압하 건조하여 결정질 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)를 얻었다. 수율: 3.7 g, 26.5%.
녹는점: 90-92℃(dec.).
광학 회전: [α]D 20 +80°(c=0.4, CHCl3).
(+)- CBD (3b)의 합성: 결정질 (+)-CBD-비스(3,5-디니트로벤조에이트)(4b)(3.5 g, 5.0 mmol), 부틸아민(3.7 g, 50 mmol) 및 톨루엔(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산:MTBE(70:1(v:v))로 정제하여 (+)-CBD 1.3 g을 오일로서 얻었다. 헥산(1 ㎖) 중의 (+)-CBD(1.3 g)의 용액을 -15℃에서 하룻밤동안 두었다. 수득된 혼합물을 여과하여, 얻어진 고체를 감압하 건조하여 흰색 결정으로서 (+)-CBD(3b)를 얻었다. 수율: 1.2 g, 64%. 생성물의 분석(GC) 결과 98.6%의 순도를 가지는 것으로 나타났다.
녹는점: 64-66℃.
광학 회전: [α]D 20 +126°(c=0.12, EtOH).
실시예 5: (±)-Δ 8 - THC 의 제조
디클로로메탄(6 ㎖) 중의 메탄설폰산(1.1 g, 11 mmol)의 용액을 디클로로메탄(130 ㎖) 중의 올리베톨(10.0 g, 55.5 mmol) 및 (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(8.5 g, 55.5 mmol)의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 분리기를 이용하여 물을 제거하면서 4시간 동안 환류하였다. 다음으로 혼합물을 25℃로 냉각하고 수성 NaHCO3로 처리하였다. 수득된 유기상을 수집하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헵탄(110 ㎖)에 용해시키고, 10% NaOH(130 ㎖)로 세척하여, 얻어진 유기상을 감압하 농축하여 15.6 g의 조 (±)-Δ8-THC를 얻었다. 조생성물의 분석(GC) 결과 61.7%의 순도를 가지는 것으로 나타났다.
실시예 6: (-)-Δ 8 - THC 의 제조
(±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 이용한 점을 제외하고는 실시예 5에 조 (±)-Δ8-THC 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 조 (-)-Δ8-THC(2a)를 제조하였다.
실시예 7: (+)-Δ 8 - THC 의 제조
(±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 이용한 점을 제외하고는 실시예 5에 조 (±)-Δ8-THC 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 조 (+)-Δ8-THC(2b)를 제조하였다.
실시예 8: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 2단계(two-part) 합성
(-)- CBD (3a)의 합성: 디클로로메탄(325 ㎖) 중의 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(84.5 g, 0.56 mol)의 용액을 40℃에서 올리베톨(100.0 g, 0.56 mol), 아연클로라이드(100.3 g, 0.72 mol), 물(10.0 ㎖, 0.56 mol) 및 디클로메탄(1 ℓ)의 교반 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하여, 얼음물(500 g)에 부었으며, 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수득된 유기상을 수집하여 찬물(2×250 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 감압하 농축하여 1차 잔류물(185.5 g)을 얻었다. 1차 잔류물의 분석(GC) 결과 (-)-CBD(51.8%), abn-CBD(13.2%), 올리베톨(8.0%) 및 디알킬화 올리베톨(13.4%)을 함유하는 것으로 나타났다.
1차 잔류물(185.5 g)을 n-헵탄(1.1 ℓ)에 용해하고, 수득된 용액을 10% 수산화나트륨 용액(1.3 ℓ)에 혼합하였다. 수득된 유기상을 수집하여, 물(250 ㎖)로 세척하고, 감압하 농축하여 오일성 갈색 2차 잔류물(124.3 g)을 얻었다. 상기 2차 잔류물의 분석(GC)은 상기 잔류물이 (-)-CBD(66.0%), abn-CBD(0.0%), 올리베톨(0.0%) 및 디알킬화 올리베톨(16.8%)을 함유하는 것으로 나타났다.
2차 잔류물(124.3 g)을 분별 증류(171-178℃; 0.1 ㎜ Hg)하여 87.0 g의 증류액을 얻었다. 상기 증류액의 분석 결과 74.3%의 (-)-CBD를 함유하는 것으로 나타났다.
증류액(87.0 g)을 57℃에서 헵탄에 용해시키고 여과하였다. 얻어진 여과액을 0-5℃로 냉각하고, ~0.02 ㎎의 분말화 결정질 (-)-CBD(3a) 씨앗을 뿌렸다. 씨앗 뿌린 용액을 5시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반한 후, 48시간 동안 -15℃ 내지 -20℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하여 얻어진 고체를 찬 헵탄으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 감압하 건조하여 (-)-CBD(3a)를 얻었다. 수율: 39.2 g; 22%. 생성물의 분석(GC) 결과 (-)-CBD(3a)(97.1%) 및 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)(1.44%)를 함유하는 것으로 나타났다. 3a의 구조는 1H NMR 분광으로 확인하였다. 전술한 바와 같이 조 3a의 일부를 헵탄으로부터 재결정화하여 분석 샘플을 제조하였다.
녹는점: 64-65℃.
광학 회전: [α]D 20 -132°(c=0.12, 95% EtOH).
트랜스-(-)-Δ 9 - THC (1a)의 합성: 무수 디클로로메탄(45 ㎖) 중의 15.0 g(47.8 mmol)의 결정화 (-)-CBD(3a) 용액을 -10℃, Ar 분위기하에서, 무수 디클로로메탄(180 ㎖) 중의 BF3Et2O(8.4 g, 59.2 mmol) 용액에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음물(100 g)에 부었다. 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 20분 동안 더 교반하였다. 얻어진 유기상을 수집하여, 찬물(50 ㎖), 7% 수성 중탄산나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축하여 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 얻었다. 수율: 14.9 g, 99%. 생성물의 분석(GC) 결과 81.9%의 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 함유하는 것으로 나타났다.
실시예 9: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 의 원팟 ( one - pot ) 합성
올리베톨(50.0 g, 0.28 mol), 아연 클로라이드(50.0 g, 0.36 mol) 및 무수 디클로로메탄(510 ㎖)의 혼합물을 Ar 분위기하 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(42.2 g, 0.28 mol) 및 디클로로메탄(155 ㎖)의 용액을 교반된 올리베톨-함유 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄(37 ㎖) 중의 BF3Et2O(23.6 g, 166 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 수득된 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 찬물(250 ㎖)을 가하고, 얻어진 유기상을 수집하여 찬물(120 ㎖), 7% 수성 중탄산나트륨(120 ㎖) 및 물(120 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4(30 g)으로 건조하고 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 갈색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 얻었다. 수율: 89.14%, 오일에서 트랜스-(-)-Δ9-THC 양을 기준으로 46%. 생성물의 분석(GC) 결과 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)(45.1%), (-)-Δ8-THC(2a)(5.06%), (-)-Δ8-이소-THC(17.6%), CBD(3a)(0.71%), 올리베톨(7.95%) 및 디알킬화 올리베톨(10.8중량%)를 함유하는 것으로 나타났으며; 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)는 검출되지 않았다.
헵탄(120 ㎖) 중의 트랜스-(-)-Δ9-THC 오일(20.0 g)의 용액을 10% NaOH(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 완전히 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여, HPLC를 이용하여, 38.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a); 및 GC를 이용하여, 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)(47.4%), Δ8-THC(2a)(8.6%), Δ8-이소-THC(19.6%), CBD(0.5%), 올리베톨(0.0%) 및 디알킬화 올리베톨(10.9%)를 함유하는 1차 조잔류물(16.6 g)을 얻었다.
헵탄(240 ㎖) 중의 1차 조잔류물(16.5 g)의 용액을 80% 메탄올 중의 9% NaOH 엘리쿼트(3×180 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 염기성 메탄올성 추출물(methanolic extract)을 20% 시트르산으로 대략 pH 7로 산성화하고, 헵탄(3×90 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 물(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 얻어진 여과액을 감압하 농축하여, HPLC를 이용하여, 트랜스-(-)-Δ9-THC 44.0중량%; 및 GC를 이용하여, 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)(51.8%), Δ8-THC(2a)(10.0%), Δ8-이소-THC(22.3%), CBD(0.0%), 올리베톨(0.0%) 및 디알킬화 올리베톨(1.3%)을 함유한 조잔류물 13.7 g을 얻었다.
실시예 10: 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 합성
무수 디클로로메탄(8 ㎖) 중의 BF3·Et2O(0.34 g, 2.4 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄(50 ㎖) 중 실시예 4로부터의 결정질 (+)-CBD(1.1 g, 3.6 mmol)의 용액을 -5℃에서 1시간에 걸쳐 교반하면서 적하하여 가하였다. 수득된 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음(100 g) 및 7% NaHCO3(100 ㎖)의 혼합물에 가하였다. 수득된 유기상을 수집하고, 수상을 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물을 용리액으로 MTBE:헥산(1:100 내지 3:100(v:v))을 이용하는 실리카겔(고정상) 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 조 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)를 얻었다. 수율: 0.7 g. 조 트랜스-(+)-Δ9-THC의 분석(GC)은 순도가 92.6%임을 나타내었다.
실시예 11: 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 원팟 합성
올리베톨(14.21 g, 79.6 mmol), 아연클로라이드(14.25 g, 102.6 mmol) 및 무수 디클로로메탄(145 ㎖)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(12.00 g, 76.6 mmol) 및 무수 디클로로메탄(45 ㎖)을 40℃에서 상기 교반된 올리베톨-함유 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄(12 ㎖) 중의 BF3·Et2O(6.7 g, 47 mmol) 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 찬 물(50 ㎖)을 가하고, 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 수득된 유기상을 수집하고, 찬 물(2×50 ㎖), 5% 수성 중탄산나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하였다. 다음으로 유기상을 40℃에서 감압하 농축하고, 수득된 잔류물(24.8 g)을 25℃에서 n-헵탄(140 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 10% 수성 KOH(124 ㎖) 및 물(2×50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 40℃에서 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물(20.7 g)을 감압하(0.1 mbar)에서 분별증류하여, 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)를 얻었다. 수율: 17.16 g, 69%. 생성물의 분석(GC) 결과 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)(49.2%), Δ8-이소-THC(25.31%) 및 디알킬올리베톨(1.29%)을 함유하는 것으로 나타났으며, (-)-Δ9-THC(1a)는 검출되지 않았다.
실시예 12: (±)-Δ 9 - THC 의 합성
무수 디클로로메탄(8 ㎖) 중의 BF3·Et2O(0.3 g, 2.1 mmol) 용액을 -5℃에서 무수 디클로로메탄(45 ㎖) 중의 (±)-CBD(1.0 g, 3.2 mmol) 용액에 1시간에 걸쳐 교반하면서 적하하여 가하였다. 수득된 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음으로 혼합물을 7% NaHCO3(50 ㎖)에 가하였다. 수득된 유기상을 수집하고, 수상을 디클로로메탄(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 식염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물을 용리액으로 MTBE:헥산(1:100 내지 2:100(v:v))을 이용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 0.6 g, 56%. (±)-Δ9-THC 오일의 분석은 92.6%의 순도를 가짐을 나타내었다. 유성 (±)-Δ9-THC(0.6 g)를 헥산(0.5 ㎖)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 -15℃에서 24시간 동안 유지하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 찬 헥산(3×1 ㎖)으로 세척하여 감압하 건조시켜 흐린 장미빛의 결정으로서 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 0.4 g. 녹는점: 65-66℃.
실시예 13: (±)-Δ 9 - THC 의 원팟 합성
올리베톨(11.84 g, 65.7 mmol), 아연클로라이드(11.87 g, 85.4 mmol) 및 무수 디클로로메탄(120 ㎖)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(5.00 g, 32.84 mol), 실시예 1로부터의 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(5.00 g, 32.84 mol) 및 무수 디클로로메탄(37 ㎖)의 용액을 교반된 올리베톨-함유 혼합물에 40℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 BF3·Et2O(5.6 g, 39.4 mmol) 용액을 -10℃에서 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 찬 물 50 ㎖를 가하였다. 수득된 2상 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 수득된 유기상을 수집하고, 찬 물(2×50 ㎖), 8% 수성 중탄산나트륨(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 40℃에서 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물(20.5 g)을 25℃에서 n-헵탄에 용해하고, 25℃에서 40분 동안 10% 수성 KOH(100 ㎖), 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 50℃에서 감압하 농축하여 갈색 오일로서 17.1 g의 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다.
조 (±)-Δ9-THC의 일부(2.4 g)를 최소량의 헵탄에 용해시키고 하나의 실린더를 구비한 Merck-Knauer PP K-1800 예비 크로마토그래프(50 ㎜ × 210 ㎜의 LUNA CM 10 ㎛; 적재 용량 600 ㎎; 용리액: n-헵탄)를 이용하여 단일 경로 크로마토그래피로 정제하였다. (±)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합하여 40℃에서 감압하 농축하 여 (±)-Δ9-THC(1)를 얻었다. 수율: 1.1 g. 생성물의 분석(GC)은 상기 생성물이 (±)-Δ9-THC(1)(91.27 g), 이소-Δ8-THC(1.87 g) 및 Δ8-THC(1.08 %)를 함유함을 나타내었다.
실시예 14: (±)-Δ 9 - THC 의 제조
올리베톨(15.0 g, 83.2 mmol), 아연클로라이드(15.0 g, 108 mmol) 및 무수 디클로로메탄(150 ㎖)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. (±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올(12.7 g, 83.2 mmol) 및 무수 디클로로메탄(45 ㎖)의 용액을 40℃에서 교반된 올리베톨-함유 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 추가로 0.50시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄(11 ㎖) 중의 BF3·Et2O(7.1 g, 49.4 mmol) 용액을 -10℃에서 상기 혼합물에 1시간에 걸쳐 적하하여 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 0.50시간 동안 교반하고, 찬 물 80 ㎖를 교반하면서 가하여 2상 혼합물을 형성하였다. 유기상을 수집하고, 찬 물(80 ㎖), 5% 수성 중탄산나트륨(80 ㎖) 및 물(80 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하여, 얻어진 여과액을 감압하 농축하여 1차 조 ( ±)-Δ9-THC 잔류물 28.5 g을 얻었다. 잔류물 분석은 상기 잔류물이 HPLC를 이용하여, (±)-Δ9-THC(30.3%); 및 GC를 이용하여, (±)-Δ9-THC(45.2%), Δ8-THC(3.2%), (±)-Δ8-이소-THC(17.3%), CBD(4.0%), 올리베톨(8.3%) 및 디알킬화 올리베톨(11.7%)을 함유함을 나타내었다.
1차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물 일부(28.5 g)를 헵탄(165 ㎖)에 용해시키고, 수득된 용액을 10% NaOH(200 ㎖) 및 물(80 ㎖)로 세척하였다. 다음으로 유기상을 공비증류(azeotropic distillation)에 의하여 건조하고, 감압하 농축하여 2차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물을 얻었다. 수율: 23.5 g, 37.6%. 2차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물의 분석은 상기 잔류물이 HPLC를 이용하여, (±)-Δ9-THC(37.6%); 및 GC를 이용하여, (±)-Δ9-THC(50.7%), Δ8-THC(3.8%), (±)-Δ8-이소-THC(19.6%), CBD(4.4%), 올리베톨(0.0%) 및 디알킬화 올리베톨(12.8%)을 함유함을 나타내었다.
실시예 15: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 조혼합물로부터 (±)-Δ 9 -THC의 제조
(±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (+)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 사용한 점을 제외하고는 2차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물에 대하여 실시예 14에 기재된 바와 같이 하여 트랜스-(-)-Δ9-THC를 제조하였다. 수득된 조 트랜스-(-)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 41.4중량%의 트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유함을 나타내었다.
(±)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 대신에 (-)-p-멘타-2,8-디엔-1-올을 사용한 점을 제외하고는 2차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물에 대하여 실시예 14에 기재된 바와 같이 하여 트랜스-(+)-Δ9-THC를 제조하였다. 수득된 조 트랜스-(+)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 37.5중량%의 트랜스-(+)-Δ9-THC를 함유함을 나타내었다.
조 트랜스-(-)-Δ9-THC(24.3 g; 트랜스-(-)-Δ9-THC 10.0 g) 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC(26.7 g; 트랜스-(+)-Δ9-THC 10.0 g)을 25℃에서 헵탄(425 ㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 9% 수성 NaOH:메탄올(20:80(v:v)) 용액 2×180 ㎖과 혼합하였다. 메탄올성 상을 합하여 pH가 약 7이 될 때까지 0℃ 내지 약 5℃에서 10% 시트르산으로 처리하였다. 헵탄(290 ㎖)을 가하고, 얻어진 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하여, 수득된 여과액을 감압하 농축하여 갈색 오일로서 41.8 g의 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 조 (±)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 48%의 순도를 가짐을 나타내었다.
조 (±)-Δ9-THC(41.8 g)를 헵탄(85 ㎖)에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃로 냉각하고 결정질 (±)-Δ9-THC(100 ㎎) 씨앗을 뿌렸다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 -15℃로 더 냉각하고 여과하였다. 수득된 고체를 찬 헵탄(3×10 ㎖)으로 세척하고 감압하 건조하여 흰색 결정질 고체로서 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 8.7 g, 43%. 생성물의 분석(HPLC)은 96.5%의 순도를 가짐을 나타내었다. 결정질 (±)-Δ9-THC은 25℃에서 적어도 3일 후에도 흰색을 유지하였다.
실시예 16: (±)-Δ 8 - THC 로부터 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
(±)-9- 클로로 -트랜스- 헥사하이드로카나비놀의 제조: 실시예 5로부터의 조 (±)-Δ8-THC(15.6 g; (±)-Δ8-THC 9.63 g), 아연클로라이드(4.66 g, 34.23 mmol) 및 무수 디클로로메탄(310 ㎖)의 혼합물을 Ar 분위기하 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염산 기체를 1.5시간 동안 상기 혼합물을 통하여 거품내었다. 혼합물을 얼음욕(150 g)에 부었으며, 수득된 2상 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 수집하고 찬 물(2×100 ㎖), 8% 중탄산나트륨 용액(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4(15 g)로 건조시키고 여과하였다. 수득된 여과액을 30℃에서 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물(16.3 g)을 n-헵탄(33 ㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각하고, (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀(0.01 g) 씨앗을 뿌렸다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, -15℃로 냉각하고, -15℃에서 60시간 동안 교반하였다 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 찬 n-헵탄(14 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 50℃에서 감압하 건조시켜 (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀을 얻었다. 수율: 5.7 g, 32.7%. (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀의 분석(HPLC)은 95.2% 의 순도를 가짐을 나타내었다. 헵탄으로부터 재결정화된 분석 샘플은 89-90℃의 녹는점을 가졌다. 분석 샘플의 순도(HPLC)는 99.6%이었다.
광학 회전: [α]D 20 0.0°(c=0.53, CHCl3).
1H NMR은 구조와 일치하였다.
13C NMR(CDCl3) δ 13.9, 19.1, 22.4, 24.2, 27.6, 30.4, 31.3, 31.5, 34.1, 35.3, 42.0, 44.8, 48.7, 72.6, 76.7, 107.7, 108.9, 110.0, 142.8, 154.5, 155.0.
결정질 (±)-9β-Cl-HHC의 X-레이 분말 회절 패턴은 약 7.5, 11.2, 13.3, 14.9, 15.4, 15.9, 19.4, 19.7, 20.0 및 22.5에서 2θ로 표현되는 특징적 피크를 가졌다.
(±)-Δ 9 - THC 의 제조: 포타슘-tert-아밀레이트(6.6 g), (±)-9-클로로-트랜스-헥사하이드로카나비놀(5.7 g, 16.2 mmol) 및 무수 톨루엔(280 ㎖)의 혼합물을 65℃에서 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 얼음물(100 g)에 부었다. 수득된 유기상을 수집하여 찬 물(2×100 ㎖), 7% 중탄산나트륨 및 물(2×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하 농축하였다. 수득된 잔류물(5.35 g)을 n-헵탄(3.4 ㎖)에 용해하여 0℃로 냉각하고, (±)-Δ9-THC(0.01 g) 씨앗을 뿌렸다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, -15℃로 냉각하고 -15℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 고 체를 찬 n-헵탄(4 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 50℃에서 감압하 건조시켜 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 3.3 g, 64.7%. 생성물의 분석(HPLC)은 97.23%의 순도를 가짐을 나타내었다.
실시예 17: (±)-Δ 9 - THC 의 정제
(±)-Δ 9 - THC m- 니트로벤젠설포네이트의 제조: 실시예 14의 2차 조 (±)-Δ9-THC 잔류물(20.0 g; (±)-Δ9-THC 7.52 g), 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(14.5 g, 65.4 mmol), 트리에틸아민(9.7 g) 및 디클로로메탄(300 ㎖)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 찬 물(200 ㎖)로 처리하였다. 수득된 유기상을 수집하여 10% HCl(80 ㎖), 물(100 ㎖), 5% NaHCO3(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 농축하여 25.8 g의 1차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 얻었다. 1차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물의 분석(HPLC)은 상기 잔류물이 42.9%의 순도를 가짐을 나타내었다.
1차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 50℃에서 이소프로판올(95 ㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 실온으로 냉각하여, 분말화된 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 씨앗을 뿌리고, 0℃로 냉각하여 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 수득된 고체를 찬 헵탄(65 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 감압하 건조하여 황색 고체로서 10.3 g의 2차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트 잔류물을 얻었다. 2차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트의 분석(HPLC)은 상기 잔류물이 79.1%의 순도를 가짐을 나타내었다.
2차 조 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트(10.0 g)를 디클로로메탄(13 ㎖)에 용해시키고, 얻어진 용액을 10 ㎝ 비그럭스(Vugreux) 컬럼 및 부가 포트(addtion port)를 구비한 증류 팟(distillation pot)에 가하였다. 이소프로판올(40 ㎖)을 부가 포트를 통하여 혼합물에 계속적으로 적하하여 가하면서 증류 팟의 내용물을 증류하였다. 컬럼 상부의 증기 온도가 82.4℃에 도달할 때 증류를 멈추었다. 증류 팟의 내용물을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 수득된 서스펜젼을 0℃ 내지 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 서스펜젼을 여과하여 수득된 고체를 찬 헵탄(22 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 감압하 건조하여 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트를 얻었다. 수율: 7.0 g, 59%. 생성물의 분석(HPLC)은 상기 생성물이 99.0%의 순도를 가짐을 나타내었다.
녹는점: 105-107℃.
X-레이 분말 회절 패턴: 약 9.3, 10.6, 12.5, 15.2, 18.7, 19.3, 21.2 및 22.9에서 2θ로 표현되는 특징적 피크가 관찰되었다.
(±)-Δ 9 - THC 의 제조: 결정질 (±)-Δ9-THC m-니트로벤젠설포네이트(4.5 g, 7.5 mmol), 50% NaOH(5.3 g) 및 메탄올(110 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 1-2시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 찬 물(1×150 ㎖)로 처리한 후 pH가 약 7로 될 때까지 10% HCl로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 헵탄(3×75 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 7% NaHCO3(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하 건조하여 2.5 g의 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 조생성물의 분석(HPLC)은 상기 생성물이 92.6중량%의 (±)-Δ9-THC를 함유함을 나타내었다.
조 (±)-Δ9-THC를 40℃에서 헵탄(5 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각하고, 분말화된 결정질 (±)-Δ9-THC 씨앗을 뿌렸으며, -15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하여 얻어진 고체를 찬 헵탄(3.5 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 감압하 건조하여 오프화이트(off-white) 결정으로서 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율 2.1 g, 74%. 결정질 (±)-Δ9-THC은 공기 및 실험실 조명 존재하에 25℃에서 안정하였다. 생성물의 분석(HPLC)은 상기 생성물이 99.0%의 순도를 가짐을 나타내었다. 헥산으로부터 재결정화된 분석 샘플은 65-66℃의 녹는점을 가졌다.
광학 회전: [α]D 20 0.0°(c=0.53, CHCl3).
1H NMR: 생성물의 스펙트럼은 그 구조와 일치하였다.
실시예 18: 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 로부터 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)(10 g; 순도 93.5%에 근거하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 9.35 g), 실시예 11로부터 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b)(17 g; 순도 49.2%에 근거하여 트랜스-(+)-Δ9-THC 8.36 g) 및 헵탄(28 ㎖)의 용액을 0℃로 냉각하여, (±)-Δ9-THC 싸앗을 뿌리고, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 -15℃로 냉각하고 -15℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 찬 n-헵탄(4 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 35℃에서 감압하 건조하여 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 11.4 g, 68%. 조 (±)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 상기 조생성물이 93.6%의 순도를 가짐을 나타내었다.
조 (±)-Δ9-THC(11.2 g)을 50℃에서 헵탄(15 g)에 용해하고, 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, -15℃로 냉각하고 -15℃에서 추가적으로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 얻어진 결정질 고체를 찬 n-헵탄(4 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 35℃에서 감압하 건조하여 결정질 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 9.2 g, 82%. 결정질 (±)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 97.7%의 순도를 가짐을 나타내었다.
실시예 19: 결정질 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
(+)-Δ9-THC(2.70 g, 순도 94.3%에 근거하여 트랜스-(+)-Δ9-THC 2.55 g)(실시예 21에 기재된 바와 같이 결정질 (±)-Δ9-THC의 거울상이성질체 선택적(enantioselective) 크로마토그래피로부터 얻어짐) 및 실시예 9로부터의 트랜스-(-)-Δ9-THC(3.36 g, 순도 82.2%에 근거하여 트랜스-(-)-Δ9-THC 2.76 g)를 헵탄(9.5 ㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 0℃로 냉각시키고 결정질 (±)-Δ9-THC(0.01 g) 씨앗을 뿌렸다. 수득된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 및 15℃에서 72시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하여, 얻어진 고체를 찬 헵탄(8 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 35℃에서 감압하 건조시켜 결정질 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 4.4 g, 79.7%. 생성물의 분석(HPLC)은 상기 생성물이 98.7%의 순도를 가짐을 나타내었다.
실시예 20: 결정질 (±)-Δ 9 - THC 의 제조
조 트랜스-(-)-Δ9-THC 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC를 각각 실시예 9 및 11에 기재된 방법에 의하여 제조하였다. 65 ㎖의 헵탄 중의 조 트랜스-(-)-Δ9-THC(27.7 g; 트랜스-(-)-Δ9-THC 10.0 g 함유) 및 조 트랜스-(+)-Δ9-THC(24.3 g; 트랜스-(+)-Δ9-THC 10.0 g 함유), 50% 및 헵탄(315 ㎖)을 50% 부식제(caustic)(33 g), 물(16.5 ㎖) 및 메탄올(190 ㎖)을 함유하는 메탄올성 부식제 용액(methanolic caustic solution)과 25℃에서 20분 동안 혼합하였다. 수득된 보라색 메탄올성 부식제 (하부) 상을 수집하고, 유기상을 50% 부식제(33 g), 물(16.5 ㎖) 및 메탄올(190 ㎖)을 함유하는 메탄올성 부식제 용액과 25℃에서 20분 동안 혼합하였다. 수득된 메탄올성 부식제 상을 수집하고, 합쳐진 메탄올성 부식제 상을 물 중의 시트르산 10% 용액(545 g)으로 천천히 처리하였다. 수득된 황색 혼합물을 헵탄(200 g)으로 추출하였다. 수득된 유기상을 수집하여 물(150 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 수득된 여과액을 공비증류에 의하여 건조하고 감압하 농축하였다. 수득된 붉은 색 오일(41.76 g)을 헵탄(57 g)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여, 100 ㎎의 결정질 (±)-Δ9-THC 씨앗을 뿌렸다. 수득된 혼합물을 -15℃로 냉각하고. -15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 흡인여과(suction-fileter)하고, 고체를 찬 헵탄(3×10 ㎖)으로 세척하였다. 수득된 황색 고체를 흡인하 건조하여 12.45 g의 조 (±)-Δ9-THC를 얻었다.
조 (±)-Δ9-THC(12.45 g)를 50℃에서 헵탄(25 ㎖)에 용해시키고, 수득된 용액을 2-3시간 동안 -10℃로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 흡인여과하고, 고체를 찬 헵탄(10, 10 및 20 ㎖)으로 세 번 세척하였다. 고체를 흡인하 건조하여 흰색 결정으로서 (±)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 8.70 g; 14% 수율(올리베톨에 근거하여); 44% 수율((-)-Δ9-THC 및 (+)-Δ9-THC에 근거하여). 결정질 (±)-Δ9-THC의 분석(HPLC)은 96.45%의 순도를 가짐을 나타내었다.
실시예 21: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분리
(±)-Δ9-THC(2.00 g, 97.7% 순도)를 고정상(주입 당 적재용량 500 ㎎, 228 ㎚에서 UV)으로 Chiralpak® AD™ 20㎛ chiral(Daicel, Tokyo, Japan)을 이용하고, 이동상으로 n-헵탄:2-프로판올(95:5(v:v))을 이용하여, 20℃ 내지 25℃에서 200 ㎖/min의 유속으로, Merck 컬럼(210×50 ㎜)으로 플래쉬 컬럼크로마토그래피에 의하여 용리시켰다. 트랜스-(-)-Δ9-THC 만이 관찰되는 분획을 합하고, 35℃ 내지 40℃에서 회전증발기(rotary evaporater)를 이용하여 휘발분을 제거하여 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 얻었다. 수율: 0.89 g; 89%. 생성물 분석(HPLC)은 적어도 99.9%의 순도를 가짐을 나타내었으며, 다른 카나비노이드는 검출되지 않았다.
실시예 22: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분리
실시예 15로부터의 결정질 (±)-Δ9-THC(3.8 g)을 헵탄:2-프로판올(95:5(v:v)) 혼합물 8 ㎖에 용해시켰다. 수득된 용액을 Chiralpak® AD 키랄 유도체화된 실리카(Chiral Technologies, Inc. Exton, PA)로 채워진 2인치 스테인레스 스틸 "로드 앤드 록(Load and Lock)" 컬럼(Varian)에 주입하였다. 약 25℃의 온도에서, 25 ㎖의 용리액/min의 유속으로 헵탄올:이소프로판올(95:5(v:v))의 용액으로 일정용매(isocratic) 조건하에서 용리가 이루어졌다. 용리액에서 화합물의 검출은 235 ㎚에서의 UV 흡수에 의하여 이루어졌다.
트랜스-(+)-Δ9-THC가 처음으로 용리되었고, 합쳐진 트랜스-(+)-Δ9-THC 요리액을 감압하 농축하여 붉은 빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(+)-Δ9-THC(1b) 1.5 g을 얻었다.
트랜스-(-)-Δ9-THC가 트랜스-(+)-Δ9-THC 후에 용리되었고, 합쳐진 트랜스-(-)-Δ9-THC 용리액을 감압하 농축하여 진한 점성의 붉은 빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 얻었다. 수율: 1.4 g. 트랜스-(-)-Δ9-THC 생성물의 분 석(HPLC)은 99.4%의 순도를 가짐을 나타내었다.
실시예 23: (±)-Δ 9 - THC 로부터 트랜스-(-)-Δ 9 - THC 및 트랜스-(+)-Δ 9 - THC 의 분리
실시예 13으로부터의 결정질 (±)-Δ9-THC(약 2.0 g)을 95:5 헵탄:IPA(v:v) 혼합물 약 26 ㎖에 용해시켜 10 중량% 용액을 얻었다. 10% 용액의 일부(약 5 g)를 Chiralpak® AD 20㎛ 키랄 유도체화된 실리카(Daicel, Tokyo, Japan)로 채워진 220×50 ㎜ 스테인레스 스틸 컬럼(Merck)에 주입하였다. 약 25℃에서, 용리액 200 ㎖/min의 유속으로, 일정용매 조건하에서, 헵탄:2-프로판올(95:5(v:v)) 용액으로 용리가 이루어졌다. 용리액에서 생성물의 검출은 228 ㎚에서 UV 흡수에 의하여 이루어졌다. 10% 용액의 잔류 부분의 용리는 전술한 바와 같이 3×5 g 샘플에 대하여 이루어졌다.
(+)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합쳐서 감압하 농축하여 붉은 빛이 도는 오일로서 (+)-Δ9-THC를 얻었다. 수율: 1.0 g. 오일의 분석(HPLC)은 97.0%의 순도를 가짐을 나타내었다.
트랜스-(-)-Δ9-THC를 함유하는 분획을 합쳐서 감압하 농축하여 진한 점성의 붉은 빛이 도는 황색 오일로서 트랜스-(-)-Δ9-THC(1a)를 얻었다. 수율: 1.0 g. 생성물의 분석(HPLC)은 99.9%의 순도를 가짐을 나타내었다.
생성물을 냉동고에서 저장하여 빛과 산소로부터 보호하였다.
본 발명은 일부 측면의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 특정 형태에 의하여 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 어떠한 형태도 본 발명의 범위 이내이다. 또한, 본 명세서에 나타내고 기재된 것에 부가하여 다양한 변형이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백하며, 첨부된 특허청구범위의 범위 이내이다. 다양한 문헌이 인용되었으며, 이들 전부는 본 명세서에 참조로서 통합된다.
본 발명에 의하면 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 정제방법; 정제 형태의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀를 포함하는 조성물; 및 정제 형태의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소 등의 질병 치료 또는 예방 방법을 제공할 수 있다.

Claims (36)

  1. (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물의 제조방법, 또는
    (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 용리용매를 포함하는 조성물을 키랄 고정상으로 분리하여 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물의 제조방법으로서,
    상기 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀로부터 얻어지며,
    상기 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은, 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공함으로써 얻어지며,
    상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및/또는 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물을 형성함으로써 얻어지는
    방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 총량을 기준으로 적어도 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하며; 상기 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 총량을 기준으로 적어도 98중량%의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하며,
    상기 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은, 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 액체상을 제공함으로써 얻어지는
    방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 총량을 기준으로 적어도 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 총량을 기준으로 적어도 99.8중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 99.5중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰당량 당 0.75~1.25 몰당량의 양으로 상기 제1 조성물에 존재하는
    방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰당량 당 0.9~1.1 몰당량의 양으로 상기 제1 조성물에 존재하는
    방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰당량 당 0.95~1.05 몰당량의 양으로 상기 제1 조성물에 존재하는
    방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 몰당량 당 1 몰당량의 양으로 상기 제1 조성물에 존재하는
    방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 95중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 적어도 98중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 카나비노이드 총량을 기준으로 적어도 적어도 99중량%의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함하는
    방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 비극성 유기용매는 직쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소, (C4-C10)사이클로지방족 탄화수소, 또는 그의 혼합물인
    방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소는 펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄 또는 그의 혼합물인
    방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소는 n-헵탄인
    방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 제1 조성물은 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 씨앗 결정을 더 포함하는
    방법.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 용리용매는 일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; 직쇄 또는 분지쇄 (C4-C10)지방족 탄화수소; 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C5-C7)사이클로지방족 탄화수소; 일 이상의 -R1으로 선택적으로 치환된 (C4-C7)사이클릭 에테르; 일 이상의 -R1, -할로, -CH2(할로), -CH(할로)2, -C(할로)3, -O(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소; 또는 그의 혼합물이며, 상기에서 R1은 (C1-C4)알킬인
    방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 용리용매는 일 이상의 -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -할로 또는 -CN으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬 또는 그의 혼합물인
    방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 용리용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 메틸렌클로라이드 또는 그의 혼합물인
    방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 용리용매는 n-헵탄 및 2-프로판올의 혼합물인
    방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 고정상은 펜던트기가 결합된 무기 산화물인
    방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 무기 산화물은 실리카 또는 알루미나인
    방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 무기 산화물은 실리카이며, 상기 펜던트기는 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)인
    방법.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공함으로써 얻어지며,
    상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물을 형성함으로써 얻어지는
    방법.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공함으로써 얻어지며,
    상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성하거나; 또는
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성함으로써 얻어지는
    방법.
  28. 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계를 포함하는, 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 제조방법으로서,
    상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물을 형성함으로써 얻어지는
    방법.
  29. 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매를 포함하는 제1 조성물로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 결정화하여 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 제공하는 단계를 포함하는, 결정질 (±)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 제조방법으로서,
    상기 제1 조성물은
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성하거나; 또는
    (a) (ⅰ) 제1 유기상 및 (ⅱ) 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 함유하는 알코올성 부식성 상을 포함하는 2상 조성물을 형성하고;
    (b) 상기 알코올성 부식성 상으로부터 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 분리하고; 및
    (c) 상기 단계(b)로부터의 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀을 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 및 비극성 유기용매와 접촉시켜 제1 조성물을 형성함으로써 얻어지는
    방법.
  30. 제1항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 얻어지는 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물 또는 트랜스-(+)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물.
  31. 제30항의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물을 포함하는, 통증, 구토, 식욕 감퇴 또는 체중 감소 치료용 약학적 제제.
  32. 제30항의 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀 조성물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제형.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 제형은 캡슐화된 제형인
    제형.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 참기름인
    제형.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 양은 0.1~20 ㎎인
    제형.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 트랜스-(-)-Δ9-테트라하이드로카나비놀의 양은 2.5~5 ㎎인
    제형.
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