JP2017515906A - 抗菌性キナゾロン−4(3h)−オン誘導体 - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
aeruginosaの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
ニル又は6員のヘテロアリール基であり;Lは、存在しないか、又はS、SH、OH、−(CH2)p−O−(CH2)n−、−(CH2)p−O−(CH2)z−O−(CH2)n−、−S−(CH2)z−若しくは−(CH2)z−S−であり;Dは、存在しないか、又は(C1−C3)アルキル鎖が任意で付加された炭素環又は複素環部分を含む、任意に置換された基であり;Tは、存在しないか、又は−(CH2)z−、−(CH2)z−O−若しくは−O−(CH2)p−C(O)−(CH2)n−であり;Gは、存在しないか、又は任意に置換された炭素環又は複素環基であり;n及びpは、それぞれ0〜3の整数であり、そしてzは、1〜3の整数である。
12)ヘテロアリール、(C5−C12)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C3−C13)ヘテロシクリル若しくは(C3−C13)ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルである。
Xは、N又はCHであり;R1は、H又はハロゲンであり;R2は、(C3−C4)アルキニルオキシ又は基Mであり;R3は、H又はハロゲンであり;Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
1]ペンタン−1−イルである。)。
1) 本発明は、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モ
ルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、[ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。
ミノアルキル基である。アミノアルキル基の代表的な例としては、アミノメチル、2−アミノエチル、2−アミノプロピル、2−アミノプロパ−2−イル及び3−アミノプロピルが挙げられる。好ましくは、アミノメチル、2−アミノエチル及び2−アミノプロピルである。最も好ましくは、2−アミノプロパ−2−イルである。
も好ましい3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル基は3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イルである。
Aerobically」、Approved standard、第7版、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA(2006)に記載の標準法により測定される。)。
」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH(2008);及び「Pharmaceutical Salts and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing(2012)を参照されたい。
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、ジメチルアミノ−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチ
ル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキ
ルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1Aは、H又はフッ素であり;
R2Aは、H、メトキシ又はフッ素であり;
R3Aは、H、メトキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、ジメチルアミノメチル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒ
ドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。
R1Aは、H又はフッ素であり;
R2Aは、H、メトキシ又はフッ素であり;
R3Aは、H、メトキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、基Mであり;
R3が、H又はハロゲンであり;
Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、[ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、基Mであり;
R3が、H又はハロゲンであり;
Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1が、H又はフッ素であり;
R2が、基Mであり;
R3が、Hであり;
Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、ジメチルアミノ−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1が、H又はフッ素であり;
R2が、基Mであり;
R3が、Hであり;
Mが下記の基MA及びMBの1つであるような化合物である:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、
トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1が、H又はフッ素であり;
R3が、Hであり;
R2が、下記の基MBであるような化合物である:
R3が、Hであり;
R2が、下記の基MBであるような化合物である:
同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様1)〜29)の1つに定義する式Iの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式Iの化合物、及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の1つにおいては、式Iの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(4−オキソ−7−フェニルキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(5−アミノ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((R)−5,6−ジヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.
1]ペンタン−1−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(7−((1−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(8−フルオロ−7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((3−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
(R)−4−(8−フルオロ−7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((1−アミノシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R,2R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(7−((3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R,2R)−2−(アミノメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(モルフォリノメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−4−オキソ−7−フェニルキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;リン酸二水素 (R)−(1−((3−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−
(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル;
(R)−4−(7−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(6−フルオロ−7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(5−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
ylobacter jejuni、Campylobacter fetus又はCampylobacter coli等のCampylobacter spp.、Cedecea、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis等のChlamydia spp.、Citrobacter diversus(koseri)又はCitrobacter freundii等のCitrobacter spp.、Coxiella burnetii、Edwarsiella tarda等のEdwardsiella spp.、Ehrlichia chafeensis、Eikenella corrodens、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Enterobacter agglomerans等のEnterobacter spp.、Escherichia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium spp.、Haemophilus influenzae(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)又はHaemophilus ducreyi等のHaemophilus spp.、Helicobacter pylori、Kingella kingae、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae(現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム/ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ(以下、「ESBL」)、カルバペネマーゼ(KPC)、セフォタキシマーゼ−Munich(cefotaximase−Munich)(CTX−M)、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びAmpC−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。)、Klebsiella rhinoscleromatis又はKlebsiella ozaenae等のKlebsiella spp.、Legionella pneumophila、Mannheimia haemolyticus、Moraxella catarrhalis(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae又はNeisseria meningitidis等のNeisseria spp.、Pasteurella multocida等のPasteurella spp.、Plesiomonas shigelloides、Porphyromonas asaccharolytica等のPorphyromonas spp.、Prevotella corporis、Prevotella intermedia又はPrevotella endodontalis等のPrevotella spp.、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Proteus penneri又はProteus myxofaciens等のProteus spp.、Porphyromonas asaccharolytica、Plesiomonas shigelloides、Providencia stuartii、Providencia rettgeri又はProvidencia alcalifaciens等のProvidencia spp.、Pseudomonas aeruginosa(セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性P.aeruginosa、カルバペネム耐性P.aeruginosa又はキノロン耐性P.aeruginosaを含む。)又はPseudomonas fluorescens等のPseudomonas spp.、Ricketsia prowazekii、Salmonella typhi又はSalmonella paratyphi等のSalmonella spp.、Serratia marcescens、Shigella flexneri、Shigella boydii、Shigella sonnei又はShigella dysenteriae等のShigella spp.、Streptobacillus moniliformis、Stenotrophomonas maltophilia、Treponema spp.、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Vibrio vulnificus、Vibrio alginolyticus等のVibrio spp.、Yersinia enterocol
itica、Yersinia pestis又はYersinia pseudotuberculosis等のYersinia spp.が挙げられる。
coli、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の(特に、Klebsiella pneumoniae及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の)予防又は治療に適する。
医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療(そして特に治療)に好適である。
1、2+1、3+1、4+3+1、5+3+1、6+4+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+3+1、7+5+3+1、7+6+4+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+3+1、8+5+3+1、8+6+4+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+3+1、8+7+5+3+1、8+7+6+4+3+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+3+1、9+8+5+3+1、9+8+6+4+3+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+6+4+3+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+6+4+3+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+4+3+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+6+4+3+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+3+1、11+9+8+5+3+1、11+9+8+6+4+3+1、11+9+8+7+1、11+9+8+7+2+1、11+9+8+7+3+1、11+9+8+7+4+3+1、11+9+8+7+5+3+1、11+9+8+7+6+4+3+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+3+1、12+9+8+5+3+1、12+9+8+6+4+3+1、12+9+8+7+1、12+9+8+7+2+1、12+9+8+7+3+1、12+9+8+7+4+3+1、12+9+8+7+5+3+1、12+9+8+7+6+4+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+3+1、13+8+5+3+1、13+8+6+4+3+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+3+1、13+8+7+5+3+1、13+8+7+6+4+3+1、14+13+8+1、14+13+8+2+1、14+13+8+3+1、14+13+8+4+3+1、14+13+8+5+3+1、14+13+8+6+4+3+1、14+13+8+7+1、14+13+8+7+2+1、14+13+8+7+3+1、14+13+8+7+4+3+1、14+13+8+7+5+3+1、14+13+8+7+6+4+3+1、15+13+8+1、15+13+8+2+1、15+13+8+3+1、15+13+8+4+3+1、15+13+8+5+3+1、15+13+8+6+4+3+1、15+13+8+7+1、15+13+8+7+2+1、15+13+8+7+3+1、15+13+8+7+4+3+1、15+13+8+7+5+3+1、15+13+8+7+6+4+3+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+4+3+1、16+13+8+5+3+1、16+13+8+6+4+3+1、16+13+8+7+1、16+13+8+7+2+1、16+13+8+7+3+1、16+13+8+7+4+3+1、1
6+13+8+7+5+3+1、16+13+8+7+6+4+3+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+3+1、17+5+3+1、17+6+4+3+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+7+4+3+1、17+7+5+3+1、17+7+6+4+3+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+4+3+1、18+17+5+3+1、18+17+6+4+3+1、18+17+7+1、18+17+7+2+1、18+17+7+3+1、18+17+7+4+3+1、18+17+7+5+3+1、18+17+7+6+4+3+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+4+3+1、19+17+5+3+1、19+17+6+4+3+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+7+3+1、19+17+7+4+3+1、19+17+7+5+3+1、19+17+7+6+4+3+1、
20+17+1、20+17+2+1、20+17+3+1、20+17+4+3+1、20+17+5+3+1、20+17+6+4+3+1、20+17+7+1、20+17+7+2+1、20+17+7+3+1、20+17+7+4+3+1、20+17+7+5+3+1、20+17+7+6+4+3+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+3+1、21+5+3+1、21+6+4+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+3+1、21+7+5+3+1、21+7+6+4+3+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+3+1、22+5+3+1、22+6+4+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+3+1、22+7+5+3+1、22+7+6+4+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+3+1、23+5+3+1、23+6+4+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+3+1、23+7+5+3+1、23+7+6+4+3+1、24+1、25+2+1、26+1、26+3+1、27+2+1、27+4+3+1、28+1、28+3+1、29+2+1、29+4+3+1、30+1、30+2+1、31+1、31+2+1、32+1、32+2+1、33+1、33+2+1、34+1及び34+2+1。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
BuLi n−ブチルリチウム
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Cipro シプロフロキサシン
Cy シクロヘキシル
DAD ダイオードアレイ検出
dba ジベンジリデンアセトン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
iPr イソ−プロピル
IT 内部温度
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メチルスルホニル(メシル)
nBu n−ブチル
NBS N−ブロモスクシンイミド
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
NMR 核磁気共鳴
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PE 石油エーテル
PEPPSI(登録商標)−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Ph フェニル
PPTS パラ−トルエンスルフォン酸ピリジニウム塩
prep−HPLC 分取用HPLC
Pyr ピリジン
quant. 定量的収率
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチ
ルホスフィノ)フェロセン
rt 室温
sat. 飽和した
SK−CC01−A 2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロリド ジノルボルニルホスフィン錯体
S−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
tBu tert−ブチル
tBuOH tert−ブタノール
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSE 2−(トリメチルシリル)エチル
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル。
一般的反応技術1(ヒドロキサム酸保護基の除去):
ヒドロキサム酸エステル誘導体(CONHOR)の保護基Rは、下記の通りに除去される:
− Rが、THP、(2−メチルプロポキシ)エチル、メトキシメチル、tBu、COOtBu又はCOtBuである場合:DCM、ジオキサン、Et2O又はMeOH等の有機溶媒中、0℃からrtの間における、例えば、TFA又はHClによる酸性処理による処理か、又は、EtOH中、rtから80℃の間におけるピリジニウム パラ−トルエンスルホネートによる処理により;
− Rがトリチルである場合:MeOH又はDCM等の有機溶媒中、クエン酸又はHCl等の希釈酸による処理により;
− Rがベンジルである場合:一般的反応技術8を用いた水素添加により;
− RがTMSEである場合:0℃におけるMeCN中のBF3.エテレート錯体、0℃から+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeCN若しくは水中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中のAcOH又はMeOH中のHCl等の酸性条件を用いることにより;
− Rがアリルである場合:K2CO3又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、MeOH等の溶媒中、Pd(PPh3)4による処理により;
− RがCOMeである場合:MeOH等の溶媒中、希釈NaOH又はNa2CO3による処理により。
and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、n−プロピルホスホン酸環状無水物、HATU又は炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃から+60℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる(Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381中のG.Benz参照。)。あるいは、カルボン酸を、ニート又はDCM等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−20℃から60℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionalgroup Preparations;2nd
Edition(1999)、nitlriles,carboxylic acids and derivativesの項、p.1941−1949(Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto)中に見出すことができる。
芳香族ハライド(典型的には臭化物)を、パラジウム触媒とK2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa又はtBuOK等の塩基の存在下、20から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン、DME又はDMF等の溶媒中で、通常、水(20〜50%)の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物(例えば、ピナコールエステル)と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Pd(PPh3)4等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン(例えば、PCy3又はP(tBu)3)、ジアルキルホスフィノビフェニル(例えば、S−Phos)又はフェロセニルホスフィン(例えば、Q−Phos)等のリガンドから、in situで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル(例えば、SK−CC01−A)又はN−複素環状カルベン錯体(例えば、PEPPSI(登録商標)−IPr)をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Miyaura及びSuzuki、Chem.Rev.(1995)、95、2457−2483、Bellinaら、Synthesis(2004)、2419−2440、Mauger及びMignani、Aldrichimica Acta(2006)、39、17−24、Kantchevら、Aldrichimica Acta(2006)、39、97−111、Fu、Acc.Chem.Res.(2008)、41、1555−1564並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
アルキン誘導体を、DMF等の溶媒中、20℃から100℃の温度で、触媒量のパラジウム塩、TEA等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体(通常、ヨウ化銅)を用いて、第2のアルキン又はハロアルキン誘導体と結合させる(Metal−Catalyzed Reactions、Diederich、F.、Stang、P.J.、Eds.;Wiley−VCH:New York(1998)中のSonogashira、K.参照。)。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる(Chodkiewicz及びCadiot、C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955)、241、1055−1057参照。)。
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、LiOH、KOH又はNaOH等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−THF混合物中、0℃から80℃の間にて行われる。エステル側鎖がtBuである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートTFA若しくは希釈TFA、又はエーテル又はTHF等の有機溶媒中のHCl中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Pd/C等の貴金属触媒の存在下、MeOH、THF又はEA等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、T.W.Greene&P.G.M.Wuts、Protectinggroups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、369−441;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アルコールを、TEA等の塩基の存在下、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、−30℃から+50℃の間にて、MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl又はTsClと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。
一般的反応技術6を用いて得られたスルホネートは、MeCN又はDMF中、40℃から120℃の間の温度にて、NaI又はNaBr等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するハロゲン化誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をPBr3又はPCl3とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
MeOH、EA又はTHF等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Pd/C又はPtO2等の貴金属触媒上又はラネーNi上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させる。あるいは、還元は、Pd/C及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
照)。
IA(10μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相のHPLCを用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。TEA又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(Hex)の無勾配混合物である。
式IIの化合物は、下記の方法により得ることができる:
a) 式IIIの化合物
b) 式Vのボロン誘導体
c) 式VIIの化合物
d) 式VIIIの化合物
e) 式IXの化合物
式IIIの化合物
式IIIの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
式IVの化合物は、市販されているか(PG=THP、tBu、COOtBu又はアリル)、又は、WO2010/060785(PG=(2−メチルプロポキシ)エチル)又はMarmer及びMaerker、J.Org.Chem.(1972)、37、3520−3523(PG=COtBu)に従って製造することができる。
Aが結合であり、D1及びD2が、それぞれH又は(C1−C2)アルキルを表す式Vの化合物は、市販されているか、又は、トリ((C1−C2)アルキル)ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Slevelandら、Organic Process Research&Development.(2012)、16、1121−1130に従い、(任意で、次いで酸性加水分解により)製造することができる。Aが結合を表し、D1及びD2が、一緒にCH2C(Me)2CH2又はC(Me)2C(Me)2を表す式Vの化合物は、市販されているか、又は、ビス(ピナコラート)ジボラン又は5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(どちらも市販)を、Xbが臭素である対応する市販の式VIIIの誘導体とともに出発物質として、WO2012/093809に従って製造することができる。
式VI及びVIaの化合物は、下記のスキーム2に要約する通りに製造することができる。
式VIIの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム3に要約する通りに製造することができる。
Xbが臭素を表す式VIIIの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Xbがヨウ素を表す式VIIIの化合物は、銅(I)塩及びトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサ−1,2−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、rtから100℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中150℃にて、NaIとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
Xcがヨウ素を表す式IXの化合物は、KOH等の無機塩基の存在下、ヨウ素を用いて、XcがHであろう対応する化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
式I−1、I−8及びI−9の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
アルキル、CF3又はトリルを表し、R’’’は、H又はCH3を表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルHPLC分離することにより(R)−エナンチオマーを得ることができる。
60F254で行った。溶出はEA、Hept、DCM、MeOH又はそれらの混合物で行う。検出は、UVで、又はKMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5%NaOH(3mL)及びH2O(300mL)の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
、Bruker Avance 400又は500MHz、Bruker Avance
500 Cryoprobe)によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数JはHzで示してある。あるいは、化合物は、LC−MSによって(DAD及びELSDを備えたAgilent 1100 Binary Pumpを用いたSciex
API 2000、又はAgilent 1200 Binary Pump、DAD及びELSDを備えたAgilent quadrupole MS6140);TLCによって(Merck製TLC−プレート、Silicagel 60F254);又は融点によって特徴を明らかにした。
− カラム:Zorbax SB−Aq、30.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 流速:40.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.0min〜1.0min)、95%B(1.0min〜1.45min)。
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステムにて、下記の各条件を用いて行った:
方法1:
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.5%HCOOH;B:MeCN;
− 勾配:95%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
半分取キラルHPLC法A:
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak AZ−Hカラム(20x250mm、5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験
プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AZ−Hカラム(4.6x250mm、5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(20x250mm、5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(4.6x250mm、5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralCel AS−Hカラム(30x250mm;5μM)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralCel AS−Hカラム(4.6x250mm;5μM)における分析サンプルの溶出により得る。
手順A:
ブロモ誘導体(1.63mmol)、フェニルボロン酸又はボロン酸エステル誘導体(1.8mmol)、K2CO3(0.34g;2.4mmol)及びPd(PPh3)4(0.19g;0.16mmol)の混合物を、窒素で15minフラッシュする。ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)を添加し、混合物を1h還流する。冷却後、水(15mL)及びEA(20mL)を添加し、二層を分離する。水層をEA(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固する。次いで、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
水(0.745mL)中のTHP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.119mmol)に、TFA(0.357mL、4.62mmol)添加する。rtにて1時間撹拌した後、適宜な方法を用いて、混合物を分取用HPLCにより直接精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.84mmol)をジオキサン(3.6mL)及び水(0.8mL)中に溶解したものに、PPTS(0.12g;0.48mmol)を添加する。反応混合物を70℃にて2h撹拌する。反応液をrtに冷却し、濃縮乾固する。次いで、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製する。
EtOH(3mL)中のTHP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.02mmol)に、PPTS(0.025g;0.03mmol)を添加する。混合物を80℃にて2h撹拌し、rtに冷却し、適宜な方法を用いて、CC(DCM−MeOH)又は分取用HPLCにより直接精製する。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、ブロモ誘導体(1mmol)及び末端アルキン誘導体(1.0〜1.5mmol)を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する
。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端アルキン誘導体(1mmol)及びヨード誘導体(1.0〜1.5mmol)を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端アルキン誘導体(1mmol)及びハロ−アルキン誘導体(1.5mmol)を、二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)で精製する。
製造A: (rac)−tert−ブチル 4−アミノ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
A.i. (rac)−tert−ブチル 2−(メチルスルフォニル)プロパノエート:
メタンスルフィン酸ナトリウム(15.63g;153mmol)をtBuOH(50mL)中に懸濁したものに、rtにて、tert−ブチル−2−ブロモプロピオネート(23.8mL、139mmol)を一度に加えた。混合物を一晩還流した。混合物をrtに冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をEA(200mL)中に取り、セライトを通してろ過し、セライトをEA(200mL)でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、表題生成物を白色の固体(28.4g;収率98%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.24(q、J=7.2Hz、1H);3.11(s、3H);1.45(s、9H);1.40(d、J=7.2Hz、3H)。
NaH(8.95g、224mmol)をDMF(250mL)中に懸濁した氷冷懸濁液に、中間体A.i(23.3g、112mmol)をDMF(50mL)中に溶解したものを添加した。混合物を0℃にて10min、そしてrtにて30min撹拌した。1,2−ジブロモエタン(29.3mL、336mmol)を混合物に加え、それを70℃にて一晩撹拌した。水を添加した。次いで、混合物をEAで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をCC(Hept−EA)で精製して、所望の生成物を黄色のオイル(16.56g;収率47%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.70−3.60(m、1H);3.45−3.35(m、1H);3.11(s、3H);2.71−2.59(m、1H);2.42−2.31(m、1H);1.48(s、3H);1.45(s、9H)。MS(ESI、m/z):C10H19O4BrSに対応する質量の検出無し;tR=0.84min。
中間体A.ii(14.6g;32.4mmol)及びNaN3(7.93g;121m
mol)をDMF(160mL)中に混合したものを、80℃にて一晩撹拌した。水とEAを添加し、相を分離した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物を白色の固体(14g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.60−3.66(m、1H);3.29−3.35(重複m、1H);3.11(s、3H);2.43−2.50(重複m、1H);1.97−2.04(m、1H);1.46(s、9H);1.44(s、3H)。
中間体A.iii(14g;33.8mmol)をTHF(200mL)中に溶解したものに、PPh3(14.4g;54.3mmol)を添加した。混合物を60℃にて1h撹拌し、水(70.4mL)を添加した。混合物を60℃にて1.5h撹拌した。揮発物を減圧下で除き、残渣をDCM−MeOH 9−1及び水で希釈した。水層をDCM−MeOH 9−1で数回抽出した。有機層を合わせたものをHCl(0.5M)で洗浄した。有機層を除去し、水層のpHをNaOH(0.5M)を用いて10超に調整し、次いで、DCM/MeOH 8:2で数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題生成物を無色のオイル(6.222g;収率73%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.06(s、3H);2.63−2.75(m、1H);2.40−2.53(重複m、1H);2.16−2.28(m、1H);1.74−1.85(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。
B.i. メチル(E)−4−ブロモ−2−(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)ベンゾエート:
メチル 2−アミノ−4−ブロモベンゾエート(1.01g;4.28mmol)を乾燥DMF(2.6mL)中に溶解したものを、ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(3.6mL;25.5mmol)で処理した。混合物を80℃にて3h加熱した。混合物を濃縮乾固し、表題化合物を茶色のオイル(1.224g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.71(s、1H);7.40(d、J=8.2Hz、1H);7.17(d、J=1.8Hz、1H);7.13(dd、J=1.8、8.2Hz、1H);3.73(s、3H);3.02(s、3H);2.89(s、3H)。MS(ESI、m/z):287.0[M+H+](C11H13N2O2Br);tR=0.57min。
中間体B.i(1.22g;4.28mmol)、製造Aの化合物(1.19g、4.71mmol)及びフェノール(2.39g;25.4mmol)の混合物を、80℃にて16h撹拌した。反応混合物をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(1.49g;収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.46(s、1H);8.08(d、J=8.5Hz、1H);7.91(d、J=1.8Hz、1H);7.72(dd、J=1.8、8.5Hz、1H);3.96−4.12(m、2H);3.14(s、3H);2.45−2.60(重複m、1H);2.16−2.26(m、1H);1.57(s、3H);1.43(s、9H)。MS(ESI、m/z):459.0[M+H+](C18H23N2O5BrS);tR=0.87min。
中間体B.ii(1.49g;3.24mmol)をHClの4Nジオキサン溶液(21mL)中に混合したものに、水(1.5mL)を添加した。混合物をrtにて18h撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Et2Oと2回共蒸発させ、表題の酸を白色の固体(1.45g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.45(s、1H);8.06(d、J=8.5Hz、1H);7.91(d、J=1.8Hz、1H);7.72(dd、J=1.8、8.5Hz、1H);3.99−4.17(m、2H);3.14(s、3H);2.44−2.64(重複m、1H);2.16−2.28(m、1H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):403.1[M+H+](C14H16N2O5BrClS);tR=0.66min。
中間体B.iii(1.425g;3.24mmol)をDMF(17mL)中に溶解したものに、HOBT(0.925g;6.64mmol)、TEA(1.7mL;12.2mmol)、THPONH2(0.692g;5.79mmol)及びEDC.HCl(1.06g;5.48mmol)を連続的に添加した。反応混合物をrtにて18h撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、水(20mL)とEA(30mL)の間で分画した。有機層を水(25mL)、15% NaHSO4水溶液(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物をベージュ色の固体(1.58g;収率97%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(立体異性体の混合物):11.40(s、1H);8.38(d、J=6.7Hz、1H);8.07(d、J=8.5Hz、1H);7.91(d、J=1.6Hz、1H);7.72(dd、J=1.6、8.5Hz、1H);4.87−4.95(m、1H);3.81−4.20(m、3H);3.41−3.54(m、1H);3.08(s、1.5H);3.05(s、1.5H);2.44−2.66(重複m、1H);2.14−2.31(m、1H);1.46−1.74(重複m、6H);1.60(s、1.5H);1.61(s、1.5H)。MS(ESI、m/z):502.1[M+H+](C19H24N3O6BrS);tR=0.76min。
C.i. 4−(3−(4−ブロモ−3−フルオロフェノキシ)プロピル)モルフォリン:
4−(3−クロロプロピル)モルフォリン(1g;6.11mmol;市販)及び4−ブロモ−3−フルオロフェノール(1.17g;6.11mmol)をDMF(7.6mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(6.05g;18.4mmol)及びNaI(0.932g;6.16mmol)を添加した。懸濁液を100℃にて17h撹拌した。rtに冷却した後、固体をろ過し、ろ液を水(5mL)及びEA(10mL)で希釈した。水層をEAで2回抽出し(2x10mL)、有機層を合わせたものを1M NaOH(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物をベージュ色の固体(1.53g;収率79%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.53(t、J=8.5Hz、1H);7.00(dd、J=2.8、11.1Hz、1H);6.75(ddd、J=0.8、2.8、8.9Hz、1H);4.01(t、J=6.4Hz、2H);3.49−3.57(m、4H);2.27−2.41(m、6H);1.84(q、J=6.5Hz、2H)。MS(ESI、m/z):320.1[M+H
+](C13H17NO2BrF);tR=0.59min。
密閉した管内に、中間体C.i(0.2g;0.63mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.179g;0.70mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)ジクロリド(0.031g;0.038mmol)及び酢酸カリウム(0.187g;1.89mmol)を導入した。混合物を、窒素下、5min撹拌し、DME(3.9mL)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃にて30min加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題生成物を暗茶色のオイル(0.269g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.52(t、J=7.6Hz、1H);6.67−6.77(m、2H);3.96−4.06(m、2H);3.51−3.57(m、4H);2.28−2.41(m、6H);1.84(q、J=6.4Hz、2H);1.05(s、12H)。MS(ESI、m/z):366.4[M+H+](C19H29NO4BF);tR=0.68min。
D.i. メチル 2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロベンゾエート:
メチル 4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロベンゾエート(3.43g;12.3mmol、WO2010/037210に記載されるように製造した。)をAcOH(40mL)中に溶解したものに、鉄粉末(6.15g;110mmol)を添加した。得られた反応混合物を、90℃にて50min撹拌した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、EA(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサンで3回共蒸発させ(3x50mL)、表題化合物を茶色がかった固体(3.05g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.53(d、J=9.7Hz、1H);7.13(d、J=6.1Hz、1H);6.68(s、2H);3.80(s、3H)。
中間体D.i(3.05g、12.3mmol)を乾燥DMF(7mL)中に溶解したものを、ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(9.8mL;74mmol)で処理した。混合物を80℃にて2h加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣に、製造Aの化合物(0.265g;1.05mmol)及びフェノール(0.355g;3.78mmol)を添加した。混合物を130℃にて5min、そして80℃にて2.5h撹拌した。粗製混合物をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を茶色の固体(4.55g;収率77%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.46(s、1H);8.13(d、J=6.2Hz、1H);7.99(d、J=8.5Hz、1H);4.05(m、2H);3.33(s、2H);2.53−2.60(m、1H);2.18−2.25(m、1H);1.58(s、3H);1.44(s、9H)。MS(ESI、m/z):477.0[M+H+](C18H22N2O5BrFS);tR=0.89min。
HClの4Nジオキサン溶液(68mL)中の中間体D.ii(4.56g;9.55m
mol)及び水(2mL)の混合物を、rtにて17h撹拌した。反応混合物をrtにて1.5h撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Et2Oと2回共蒸発させ、表題の酸を黄色の固体(4.37g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.44(s、1H);8.12(d、J=6.3Hz、1H);7.98(d、J=8.5Hz、1H);4.10(m、2H);2.55−2.61(m、1H);2.20−2.26(m、1H)。MS(ESI、m/z):421.0[M+H+](C14H15N2O5BrClFS);tR=0.69min。
中間体D.iii(4.37g;9.55mmol)を出発物質として、製造B、工程B.ivと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(3.9g;収率78%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(立体異性体の混合物):11.44(br.s、0.5H);11.43(br.s、0.5H);8.38(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.13(d、J=6.3Hz、1H);7.98(d、J=8.5Hz、1H);4.92(br.s、0.5H);4.88(br.s、0.5H);3.98−4.16(m、2H);3.86−3.96(m、1H);3.47−3.53(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.55−2.64(m、1H);2.16−2.25(m、1H);1.62−1.71(m、3H);1.62(s、1.5H);1.62(s、1.5H);1.49−1.56(m、3H)。MS(ESI、m/z):520.1[M+H+](C19H23N3O6BrFS);tR=0.79min。
E.i. Rac−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(4−オキソ−7−((トリメチルシリル)エチニル)キナゾリン−3(4H)−イル)−N−(((RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Bの化合物(0.514g;1.02mmol)、CuI(0.058g;0.31mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.112g;0.16mmol)の混合物を、N2でフラッシュし、脱気THF(5.5mL)、次いで、TMS−アセチレン(0.17mL、1.19mmol)及び脱気TEA(0.36mL;2.59mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて21h撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を茶色の粘性物(0.527g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:(ジアステレオ異性体の混合物)11.41(s、0.5H);11.39(s、0.5H);8.36(d、J=7.0Hz、1H);8.12(d、J=8.2Hz、1H);7.70(d、J=1.2Hz、1H);7.57(dd、J=1.2、8.2Hz、1H);4.89−4.95(m、1H);3.79−4.17(m、3H);3.45−3.55(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.44−2.66(重複m、1H);2.13−2.29(m、1H);1.46−1.73(重複m、6H);1.61(s、1.5H);1.60(s、1.5H);0.26(s、9H)。MS(ESI、m/z):520.2[M+H+](C24H33N3O6Ssi);tR=0.91min。
中間体E.i(0.527g;1.01mmol)をMeOH(5.6mL)中に溶解し
たものに、K2CO3(0.210g;1.52mmol)を添加した。混合物をrtにて45min撹拌した。混合物をDCM(50mL)及び水(50mL)で希釈した。相を分離し、水層をDCM−MeOH混合物で2回抽出した(9−1;2x50mL)。有機層を合わせたものを塩水(60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。表題化合物を茶色のフォーム(0.382g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.40(br.s、1H);8.37(d、J=6.7Hz、1H);8.14(d、J=8.2Hz、1H);7.74−7.77(m、1H);7.60(dd、J=1.2、8.2Hz、1H);4.88−4.96(m、1H);4.53(s、1H);3.80−4.20(m、3H);3.44−3.57(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.41−2.65(重複m、1H);2.15−2.29(m、1H);1.47−1.74(重複m、6H);1.61(s、1.5H);1.60(s、1.5H)。MS(ESI、m/z):448.1[M+H+](C21H25N3O6S);tR=0.74min。
1,4−ジヨードベンゼン(10.690g;32.4mmol)をTHF(100mL)中に溶解したものを、BuLi(Hex中1.35M;20mL)で−78℃にて処理した。この温度で30min攪拌した後、この溶液を、3−オキセタノン(2.14g、29.7mmol)をTHF(20mL)中に懸濁したもので処理した。反応混合物をrtに到達させ、rtにて1hさらに撹拌した。反応混合物を10%NaHSO4水溶液(100mL)で処理し、水及びEAで希釈した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題アルコールを白色の固体(5.3g;収率71%)として得た。1H NMR(d6−CDCl3):7.75(d、J=8.5Hz、2H);7.36(d、J=8.5Hz、2H);4.82−4.91(m、4H);2.54(br.s、1H)。
G.i. Tert−ブチル(R)−4−アジド−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
ラセミ体中間体A.iii(25.5g)を半分取キラルHPLC法C(Hept−EtOH−DEA 90−9.99−0.01;流速:24mL/min、217nmでのUV検出)にて分離し、それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、10.6及び11.2minであった。表題エナンチオマーは1番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、透明なオイル(11.6g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.56−3.67(m、1H);3.26−3.38(重複m、1H);3.10(s、3H);2.38−2.53(重複m、1H);1.95−2.06(m、1H);1.45(s、9H);1.43(s、3H)。
中間体G.i(11.6g、42.7mmol)をtBuOH−EA混合物(1−1;236mL)中に溶解したものを、10% Pd/C(0.6g)で処理した。懸濁液を、水素雰囲気下、rtにて3.5h撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を真空蒸発させて、表題化合物を薄緑色のオイル(10.68g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:3.06(s、3H);2.63−2.75(m、1H);2.40−2.53(重複m、1H);2.16−2.28(m、1H);1.74−1.85(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。MS(ESI、m/z):2
52.1[M+H+](C10H21NO4S);tR=0.45min。
2−アミノ−4−ブロモベンゾエート(5.0g;21.4mmol)を出発物質として、順次、製造B、工程B.i〜B.iv及び製造E、工程E.i〜E.iiと同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(1.13g、収率93%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.43(s、0.5H);11.42(s、0.5H);8.38(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.14(d、J=8.2Hz、1H);7.76(d、J=1.4Hz、1H);7.58−7.61(m、1H);4.92−4.94(m、0.5H);4.89−4.91(m、0.5H);4.55(s、1H);3.99−4.17(m、2H);3.83−3.95(m、1H);3.47−3.54(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.47−2.65(重複m、1H);2.17−2.25(m、1H);1.59−1.70(重複m、3H);1.62(s、1.5H);1.60(s、1.5H);1.49−1.58(m、3H)。MS(ESI、m/z):447.9[M+H+](C21H25N3O6S);tR=0.74min。
I.i. ((1S*,2S*)−2−(2,2−ジブロモビニル)シクロプロピル)メチル アセテート:
CBr4(36.56g;108mmol)をDCM(76mL)中に溶解した−20℃にて冷却した溶液に、PPh3(55.39g、211mmol)をDCM(127mL)中に溶解したものを、1hに渡って滴下した。混合物をこの温度で45min撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。((1S*,2S*)−2−ホルミルシクロプロピル)メチル アセテート(7.54g、53mmol、WO2012/154204に記載されるように製造した。)をDCM(100mL)中に溶解したものを、内部温度を−70℃未満に保ちながら1.5hに渡って滴下した。混合物をこの温度で30min撹拌し、30minに渡ってrtまで温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題のアセテートを無色のオイル(7.98g;収率50%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.84(d、J=9.0Hz、1H);3.97(m、2H);2.07(s、3H);1.61(m、1H);1.33(m、1H);0.78−0.92(m、2H)。MS(ESI、m/z):295.0[M+H+](C8H10O2Br2);tR=0.87min。
中間体I.i(7.98g;26.8mmol)をTHF(160mL)中に溶解したものに、TBAF三水和物(48g;151mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて3h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、Et2O(150mL)で希釈した。有機相を水(60mL)及び塩水(60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept)及び分取HPLC(方法1)で精製して、表題化合物を無色のオイル(2.94g;収率51%)として得た。ラセミ体生成物を半分取キラルHPLC法B(Hept−EtOH 9−1;流速:16mL/min、220nmでのUV検出)にて分離し、それぞれの保持時間(流速:0.8mL/min)は、5.9及び8.7minであった。表題のエナンチオマーを無色のオイル(各1.4g)として得
た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd、J=6.5、11.7Hz、1H);3.84(dd、J=7.5、11.7Hz、1H);2.06(s、3H);1.50(m、1H);1.25(m、1H);0.97(m、1H);0.76(m、1H)。[α]D=+96°(c=1.03;MeOH)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd、J=6.5、11.7Hz、1H);3.84(dd、J=7.5、11.7Hz、1H);2.06(s、3H);1.50(m、1H);1.25(m、1H);0.97(m、1H);0.76(m、1H)。[α]D=−94°(c=1.01;MeOH)。
3−エチニルオキセタン−3−オール(1.097g;11.2mmol;市販)をMeOH(50mL)及び1M KOH水溶液(28mL)中に溶解したものに、ヨウ素(3.549g;14mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。水(150mL)及びDCM(500mL)を添加した。水層をEA(500mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を薄黄色の固体(2.21g;収率88%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.60(d、J=6.5Hz、2H);4.45(d、J=6.5Hz、2H)。
(ジブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(8.527g、16.6mmol)及びTHF(40mL)の混合物に、tBuOKの溶液(1M THF溶液)(16.6mL、16.6mmol)を添加した。得られた暗茶色の溶液をrtにて3min撹拌し、次いで、0℃に冷却した。1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルバルデヒド(2.2g;6.62mmol;WO2010/135536に記載されるように製造した。)をTHF(23mL)中に溶解したものを滴下した。反応液を0℃にて40min撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、tBuOK(1M THF溶液;29.1mL;29.1mmol)を素早く添加し、−78℃にて30min撹拌した。反応混合物を塩水(150mL)でクエンチした。水層を分離し、Et2O(3x150mL)で抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(2.052g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.60−7.66(m、4H);7.42−7.48(m、6H);3.57(s、2H);1.02(s、9H);0.84−0.88(m、2H);0.72−0.76(m、2H)。
窒素下、tert−ブチル(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)カーバメート(1.027g、5.6mmol)をTHF(10mL)中に溶解したものを、−78℃に冷却
し、n−BuLi(ヘキサン中1.6M;7mL、11.2mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて1h撹拌した。ヨウ素(1.422g、5.6mmol)をTHF(5mL)中に溶解したものを、−78℃にて溶液(茶色の溶液)に滴下し、反応混合物を−78℃にて2h撹拌した。次いで、反応液を飽和Na2S2O3を添加することによりクェンチし、rtまで温まるようにした。混合物をEt2O(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体(1.50g;収率86%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s、1H);1.56(m、6H);1.45(s、9H)。
中間体D.i(3.05g;12.3mmol)及び製造Kの化合物(3.434g;13.7mmol)を出発物質として、順次、製造D、工程D.ii〜D.iv(収率:環化77%;エステル加水分解 定量的収率;THPO−NH2とのアミドカップリング78%)、製造E、工程E.i及びE.ii(収率:Sonogashiraカップリング86%;TMS開裂95%)と同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の固体(2.9g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.44(br.s、1H);8.40(s、0.5H);8.38(s、0.5H);7.88−7.92(m、2H);4.83−4.93(重複m、1H);4.85(s、1H);4.10−4.27(m、1H);3.86−4.07(m、2H);3.43−3.51(m、1H);3.09(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.35−2.58(重複m、1H);2.11−2.25(m、1H);1.36−1.90(m、9H)。MS(ESI、m/z):466.0[M+H+](C21H24N3O6FS);tR=0.76min。
N.i. ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルジメタノール:
ジメチル ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジカルボキシレート(1.74g;9.45mmol;市販)をTHF(12mL)中に溶解した0℃に冷却した溶液に、LiAlH4(THF中2.4M;5.29mL;12.7mmol)を、内部温度を15℃未満に保ちながら、45minに渡って滴下した。懸濁液をrtにて3h撹拌した。粗製混合物を0℃に冷却し、15% NaOH水溶液(0.48mL)及び水(1.44mL)により注意深くクエンチした。混合物をrtにて35min撹拌し、次いで、THF(17mL)及びMgSO4(4g)を添加した。混合物をrtにて10min撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をTHF(20mL)で洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.2g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.40(t、J=5.5Hz、2H);3.35(d、J=5.6Hz、4H);1.46(s、6H)。
NaH(オイル中60%;0.41g;10.2mmol)をTHF(8mL)中に懸濁したものに、rtにて、中間体N.i(1.19g;9.31mmol)をTHF(5.7mL)中に溶解したものをゆっくりと添加した。これを27℃未満に保った。1h攪拌した後、TBDPS−Cl(2.5mL、9.38mmol)をTHF(4.8mL)中に溶解したものを、16minに渡って滴下した。反応混合物を3h撹拌し、次いで、Et2O(30mL)で希釈した。有機相を塩水(20mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無
色のオイル(0.61g;収率26%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.56−7.64(m、4H);7.39−7.50(m、6H);4.43(t、J=5.6Hz、1H);3.64(s、2H);3.36(d、J=5.5Hz、2H);1.49(s、6H);1.01(s、9H)。
中間体N.ii(1.09g;2.98mmol)をDCM(6.9mL)中に溶解した、−10℃に冷却した溶液に、DIPEA(1.59mL;9.31mmol)を、15minに渡って添加した。次いで、Pyr.SO3錯体(45%;1.44g;4.07mmol)をDMSO(4.03mL)中に溶解したものを、内部温度を−5℃未満に保ちながら、10minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて1.25h、そしてrtにて1h撹拌した。反応混合物を水(35mL)とDCM(20mL)の間で分画した。2層を分離し、水層をDCM(15mL)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をトルエン(2x10mL)で共蒸発させ、CC(Hept−EA)で精製して、表題アルデヒドを無色のオイル(0.94g;収率87%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:9.53(s、1H);7.57−7.62(m、4H);7.41−7.49(m、6H);3.68(s、2H);1.86(s、6H);1.01(s、9H)。
中間体N.iii(0.941g;2.58mmol)を出発物質として、製造I、工程I.i.と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色のオイル(1.196g;収率89%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.57−7.61(m、4H);7.41−7.49(m、6H);6.74(s、1H);3.64(s、2H);1.90(s、6H);1.01(s、9H)。
中間体N.iv(0.45g;0.86mmol)を乾燥THF(2mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液を、tBuOKの溶液(1M、3.8mL)で処理した。これを−69℃未満に保った。反応混合物を−78℃にて30min撹拌し、塩水(8mL)で希釈し、rtに到達させた。Et2O(15mL)を添加した。水層を分離し、Et2O(15mL)でもう一度抽出した。有機層を合わせたものを塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色がかったオイル(0.37g;収率97%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.55−7.60(m、4H);7.41−7.49(m、6H);3.60(s、2H);1.91(s、6H);1.00(s、9H)。
(3aR,5S,6aS)−5−(2,2−ジブロモビニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール(2.06g;6.32mmol;WO2013/170030に記載されるように製造した。)を出発物質として、製造N、工程N.vと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(1.37g;収率88%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.60−4.63(m、2H);2.85−2.93(m、1H);2.12−2.17(m、2H);1.51−1.60(重複m、2H);1.41(s、3H);1.26(s、3H)。
密閉した管に、NaI(0.83g;5.49mmol)、CuI(0.1g;0.55mmol)及び1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メタノール(0.62g;2.74mmol)を仕込んだ。1,4−ジオキサン(3mL)及びトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサ−1,2−ジアミン(0.17mL;1.1mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下にて、180℃にて40min加熱した。混合物をセライト上でろ過した。固体をEAで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題生成物を黄色のオイルとして得、これは自然に結晶化した(0.654g;収率87%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d、J=8.5Hz、1H);7.11(d、J=8.5Hz、1H);4.70(t、J=5.7Hz、1H);3.50(d、J=5.7Hz、1H);0.70−0.73(m、1H);0.81−0.84(m、1H)。
(R)−ペンタ−3−イン−1,2−ジオール(0.299g;2.99mmol;WO2013/170030に記載されるように製造した。)及び1M KOH(7.5mL)をMeOH(13mL)中に混合したものに、I2(0.992g;3.91mmol)を一度に加えた。反応混合物をrtにて1.75h撹拌した。水(15mL)とDCM(60mL)を添加した。相を分離した。水層をEA(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル(0.7g;定量的収率)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.85−3.91(m、1H);3.71−3.77(m、1H);3.56−3.62(m、1H);2.62(dd、J=3.2、6.4Hz、2H);2.36(br.s、1H);1.92(br.s、1H)。
((1R,2R)−2−ホルミル−1−メチルシクロプロピル)メチル アセテート(0.250g;1.6mmol;WO2012/154204に記載されるように製造した。)を出発物質として、製造I、工程I.i(収率100%)及びI.ii(収率43%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(PE−EA)による精製の後に、無色のオイル(0.160g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.4Hz、1H);3.80(d、J=11.4Hz、1H);2.07(s、3H);1.39(dd、J=5.5、8.9Hz、1H);1.27(s、3H);0.94(dd、J=4.8、8.9Hz、1H);0.64−0.67(m、1H)。
PPh3(31.6g;121mmol)を乾燥DCM(120mL)中に溶解したものに、CBr4(20g;60.3mmol)をDCM(25mL)中に溶解したものを、rtにて45minに渡って滴下した。40min後、水(10mL)をゆっくりと添加した。相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を沸騰乾燥MeOH(25mL)中に溶解し、混合物を20℃に冷却した。EA(45mL)を添加し、−30℃に冷却した後、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥し、表題化合物を黄色の固体(24.33g;収率78%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:10.35(d、J=2.4Hz、1H);8.13−8.23(m、6H);7.81−7−87(m、3H);7.71−7.77(m、6H)。MS(ESI、m/z):434.7[M+H+](C19H15Br2P);tR=0.71min。
T.i. (RS)−1−(1−((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジオール:
(((1−ビニルシクロプロピル)メトキシ)メチル)ベンゼン(5.39g、17.5mmol、Wenderら、Org.Lett.(2010)、12、1604−1607に記載されるように製造した。)をDCM(65mL)と水(17mL)中に溶解したものに、NMO(2.45g、21mmol)及びオスミウム酸カリウム(0.191g;0.52mmol)を添加した。混合物をrtにて一晩激しく撹拌した。40% 重亜硫酸ナトリウム水溶液(30mL)及びDCM(30mL)を添加した。水層をDCM(40mL)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をCC(Hept−EA)で精製して、所望の生成物を白色の固体(5.40g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.24−7.40(m、5H);4.48(d、J=4.6Hz、1H);4.43(s、2H);4.31(t、J=5.5Hz、1H);3.66(d、J=9.9Hz、1H);3.47−3.54(m、1H);3.34−3.41(重複m、1H);3.18−3.25(m、1H);3.07(d、J=10.1Hz、1H);0.51−0.58(m、1H);0.41−0.47(m、1H);0.35−0.40(m、1H);0.26−0.33(m、1H)。MS(ESI、m/z):223.1[M+H+](C13H18O3);tR=0.63min。
中間体T.i(5.40g;24.3mmol)をTHF(122mL)中に溶解したものに、TsOH(0.231g;1.21mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(9.14mL;72.9mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びEA(35mL)を添加した。水層をEA(25mL)で1回抽出した。有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を無色のオイル(6.78g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.25−7.40(m、5H);4.40−4.49(m、2H);3.92−4.08(m、2H);3.68(t、J=7.6Hz、1H);3.33(d、J=10.2Hz、1H);3.40(d、J=10.1Hz、1H);1.27(s、3H);1.25(s、3H);0.55(m、2H);0.41(m、2H)。
中間体T.ii(6.78g;30.5mmol)をMeOH(200mL)中に溶解したものに、10%Pd/C(3g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下、rtにて撹拌した。触媒をろ過し、EAでリンスした。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCC(Hept−EA)で精製して、所望の生成物を無色のオイル(2.16g;収率41%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.51(t、J=5.6Hz、1H);4.07(dd、J=6.1、7.5Hz、1H);3.97(dd、J=6.1、8.1Hz、1H);3.63(t、J=7.8Hz、1H);3.26−3.38(m、2H);1.27(s、3H);1.25(s、3H);0.31−0.54(m、4H)。
中間体T.iii(3.58g;20.8mmol)を出発物質として、製造N、工程N.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(3.26g;収率92%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ
:8.83(m、1H);4.45(t、J=6.6Hz、1H);4.16(dd、J=6.4、8.2Hz、1H);3.54(dd、J=6.9、8.2Hz、1H);1.30(s、3H);1.26(s、3H);1.07−1.24(m、4H)。
製造Sからの化合物(5.29g;10.3mmol)をTHF(25mL)中に溶解したものに、tBuOK(1M THF溶液;13.2mL;13.2mmol)を素早く添加した。得られた暗茶色の溶液をrtにて3min撹拌し、次いで、0℃に冷却した。中間体T.iv(0.5g;2.94mmol)をTHF(9mL)中に溶解したものを滴下した。反応液を0℃にて40min撹拌し、−78℃に冷却した。tBuOK(1M
THF溶液;12.9mL;12.9mmol)を素早く添加した。反応液を−78℃にて30min進行させた。塩水(75mL)を添加し、混合物をrtに到達させた。水層を分離し、Et2O(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.543g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:4.06(dd、J=6.4、8.2Hz、1H);3.77(dd、J=7.0、8.2Hz、1H);3.56(t、J=6.7Hz、1H);1.35(s、3H);1.26(s、3H);0.74−0.96(m、4H)。
U.i. ((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロプロピル)メチル アセテート:
((1R,2R)−2−ホルミル−1−メチルシクロプロピル)メチル アセテート(0.925g;5.92mmol、WO2012/154204に記載されるように製造した。)をMeOH(10mL)中に溶解したものに、NaBH4(0.297g;7.7mmol)を、0℃にて、少しずつ添加した。反応液を0℃にて80min、次いで、rtにて30min撹拌した。水(10mL)とDCM(40mL)を添加し、相を分離した。水層をDCM−MeOH 9−1(2x15mL)で抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル(0.968g;定量的収率)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.82(d、J=11.3Hz、1H);3.74−3.80(m、1H);3.49−3.56(m、1H);2.08(s、3H);1.19(s、3H);1.09−1.15(m、1H);0.70−0.76(m、1H);0.27−0.31(m、1H)。
中間体U.i(0.94g;5.92mmol)をDCM(12mL)中に溶解したものに、イミダゾール(0.819g;11.9mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、TBDPS−Cl(1.6mL;6.03mmol)を滴下した。反応混合物を0℃にて20min、次いで、rtにて2.5h撹拌した。NaHSO4水溶液(15%;20mL)を添加した。水相をDCM(10mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(2.29g;収率97%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.70(m、4H);7.35−7.45(m、6H);3.84(s、2H);3.82−3.88(重複m、1H);3.46−3.55(m、1H);2.07(s、3H);1.14(s、3H);1.05(s、9H);1
.03−1.11(重複m、1H);0.59−0.65(m、1H);0.14−0.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):397.01[M+H+](C24H32O3Si);tR=1.13min。
中間体U.ii(2.29g;5.77mmol)をMeOH(50mL)中に溶解したものに、K2CO3(1.59g;11.5mmol)を添加した。懸濁液をrtにて4h撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水(30mL)とDCM(40mL)の間で分画した。水層をDCM−MeOH
9−1(40mL)及びEA−MeOH 9−1(40mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.59g;収率78%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.72(m、4H);7.36−7.45(m、6H);3.86(dd、J=5.8、11.1Hz、1H);3.49(dd、J=8.7、11.1Hz、1H);3.38(d、J=11.0Hz、1H);3.30(d、J=11.0Hz、1H);1.16(s、3H);1.05(s、9H);0.95−1.02(m、1H);0.55(dd、J=4.8、9.0Hz、1H);0.12−0.16(m、1H)。
中間体U.iii(1.59g;4.5mmol)を出発物質として、順次、製造N、工程N.iii(収率92%)、製造I、工程I.i(収率85%)及び製造N、工程N.v(収率98%)と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(1.48g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.65−7.72(m、4H);7.36−7.46(m、6H);3.79(dd、J=5.6、11.5Hz、1H);3.49(dd、J=8.4、11.5Hz、1H);1.43−1.51(m、1H);1.25(s、3H);1.05(s、9H);1.02(dd、J=4.7、9.1Hz、1H);0.37(dd、J=4.7、6.4Hz、1H)。
V.i. メチル 2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロベンゾエート:
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(1.742g、7.44mmol;WO2012/170845に従って製造)及びTMS−ジアゾメタン(ヘキサン中2M;8.5mL;17mmol)を出発物質として、製造D、工程D.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色の固体(1.17g、収率63%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.48(dd、J=1.7、8.8Hz、1H);6.79−6.82(m、3H);3.82(s、3H)。MS(ESI、m/z):290.7[M+41](C8H7NO2BrF);tR=0.86min。
中間体V.i(1.17g;4.72mmol)を出発物質として、製造B、工程B.iと同様に進めて、表題化合物を紫色のオイル(1.38g;収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.59(d、J=2.3Hz、1H);7.34(dd、J=1.4、8.5Hz、1H);7.24(dd、J=6.2、8.5Hz、1
H);3.73(s、3H);3.00(s、3H);2.92(s、3H)。MS(ESI、m/z):304.9[M+H+](C11H12N2O2BrF);tR=0.54min。
中間体V.ii(1.38g、4.55mmol)及び製造Gの化合物(1.26g;5.03mmol)を出発物質として、製造B、工程B.iiと同様に進めて、化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、ベージュ色の固体(1.69g;収率78%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.52(s、1H);7.90(dd、J=1.2、8.7Hz、1H);7.82(dd、J=6.1、8.7Hz、1H);3.98−4.14(m、2H);3.14(s、3H);2.47−2.60(重複m、1H);2.18−2.29(m、1H);1.57(s、3H);1.43(s、9H)。MS(ESI、m/z):478.9[M+H+](C18H22N2O5BrFS);tR=0.88min。
中間体V.iii(1.69g;3.53mmol)を出発物質として、製造B、工程B.iiiと同様に進めて、表題化合物を白色の固体(1.59g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.50(s、1H);7.88(dd、J=1.1、8.7Hz、1H);7.81(dd、J=6.0、8.7Hz、1H);4.02−4.20(m、2H);3.14(s、3H);2.46−2.65(重複m、1H);2.19−2.29(m、1H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):422.8[M+H+](C14H14N2O5BrFS);tR=0.67min。
中間体V.iv(1.59g;3.47mmol)を出発物質として、製造B、工程B.ivと同様に進めて、表題生成物を白色の固体(1.53g;収率85%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.41(s、1H);8.45(s、0.5H);8.43(s、0.5H);7.89(dd、J=0.8、8.7Hz、1H);7.79−7.85(m、1H);4.91−4.93(m、0.5H);4.86−4.89(m、0.5H);3.85−4.19(m、3H);3.45−3.56(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.46−2.67(重複m、1H);2.15−2.26(m、1H);1.59−1.70(重複m、3H);1.62(s、1.5H);1.61(s、1.5H);1.48−1.57(m、3H)。MS(ESI、m/z):521.9[M+H+](C19H23N3O6BrFS);tR=0.77min。
中間体V.v(1.532g;2.94mmol)及びTMS−アセチレン(0.47mL、3.3mmol)を出発物質として、製造E、工程E.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、ベージュ色の固体(1.44g;収率91%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:(ジアステレオ異性体の混合
物)11.42(s、0.5H);11.41(s、0.5H);8.43(s、0.5H);8.41(s、0.5H);7.91(d、J=8.3Hz、1H);7.57−7.62(m、1H);4.89−4.94(m、1H);3.98−4.17(m、2H);3.85−3.96(m、1H);3.46−3.54(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.45−2.67(重複m、1H);2.16−2.26(m、1H);1.59−1.70(重複m、3H);1.62(s、1.5H);1.61(s、1.5H);1.49−1.57(m、3H);0.28(s、9H)。MS(ESI、m/z):538.0[M+H+](C24H32N3O6FSSi);tR=0.92min。
中間体V.vi(1.44g;2.68mmol)を出発物質として、製造E、工程E.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色の固体(0.761g;収率61%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.42(s、0.5H);11.41(s、0.5H);8.44(s、0.5H);8.42(s、0.5H);7.93(d、J=8.3Hz、1H);7.59−7.65(m、1H);4.91−4.93(m、0.5H);4.87−4.90(m、0.5H);4.85(s、1H);3.98−4.17(m、2H);3.87−3.97(m、1H);3.46−3.54(m、1H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.44−2.67(重複m、1H);2.16−2.26(m、1H);1.59−1.70(重複m、3H);1.62(s、1.5H);1.61(s、1.5H);1.48−1.58(m、3H)。MS(ESI、m/z):465.9[M+H+](C21H24N3O6FS);tR=0.75min。
(1−(4−ヨードフェニル)シクロプロピル)メタノール(0.46g;1.68mmol;市販)をDCM(19mL)中に溶解したものに、N,N−ジメチルグリシン(0.18g、1.69mmol)、EDC.HCl(0.44g;2.3mmol)及びDMAP(0.27g;2.19mmol)を添加した。反応液をrtにて31h撹拌した。5% NaHCO3水溶液(5mL)を反応混合物に加え、2相を分離した。水層をDCMで2回抽出した(3x20mL)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製物をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.48g;収率79%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.61−7.65(m、2H);7.08−7.12(m、2H);4.17(s、2H);3.10(s、2H);2.17(s、6H);0.95−0.98(m、2H);0.86−0.90(m、2H)。MS(ESI、m/z):361.0[M+H+](C14H18NO2I);tR=0.66min。
X.i. (R,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−メチルアリル アセテート:
(R,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−メチルプロパ−2−エン−1−オール(1.4g;8.1mmol;Smithら、Tetrahedron(2009)、65(33)、6470−6488に記載されるように製造した。)をTHF(48mL)中に溶解したものに、TEA(2.8mL、20.1mm
ol)を添加した。塩化アセチル(1.2mL;8.2mmol)を0℃にて10minに渡って滴下した。反応混合物を0℃にて2h撹拌した。反応液を水中に注ぎ(80mL)、水層をEAで3回抽出した(3x50mL)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をCC(PE−EA)で精製して、生成物を無色のオイル(1.64g;収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.48−5.51(m、1H);4.79−4.84(m、1H);4.44−4.52(m、2H);4.07−4.11(m、1H);3.55(t、J=8.0Hz、1H);2.09(s、3H);1.75(d、J=1.3Hz、3H);1.43(s、3H);1.40(s、3H)。
機械式攪拌機を備えた反応器中にて、−25℃に冷却した中間体X.i(1.64g;7.65mmol)をトルエン(102mL)中に溶解したものに、内部温度を−20℃未満に保ちながら、ZnEt2(トルエン中15%;34.5mL;38.3mmol)を20minに渡って滴下した。添加後すぐに、ジヨードメタン(6.5mL;76.9mmol)を、内部温度を−20℃未満に保ち、激しく撹拌しながら10minに渡って滴下した。反応混合物を−20℃にて2h撹拌した。次いで、反応混合物をゆっくりとrtまで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(33mL)の添加によりクエンチし、Et2Oで4回抽出した(4x30mL)。有機層を合わせたものを飽和Na2S2O3水溶液(30mL)、水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(PE−EA)で精製して、黄色のオイル(1.4g;収率80%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd、J=5.9、7.9Hz、1H);3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.74(d、J=5.9、7.9Hz、1H);3.70−3.76(重複m、1H);3.61−3.66(m、1H);2.07(s、3H);1.45(s、3H);1.36(s、3H);1.13(s、3H);0.85−0.95(m、2H);0.56(t、J=5.0Hz、1H)。
中間体X.ii(1.4g;6.1mmol)をAcOH 80%(14mL)中に混合したものを、rtにて23h撹拌した。混合物をNaHCO3(100mL;pH6−7)に加え、水層をDCMで3回抽出した(3x60mL)。有機層を合わせたものを水(10mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで共蒸発させた。粗製物をCC(DCM−MeOH)で精製して、無色のオイル(1g;収率87%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.3Hz、1H);3.74(d、J=11.3Hz、1H);3.68(dd、J=3.4、11.2Hz、1H);3.57(dd、J=7.4、11.2Hz、1H);3.33−3.39(m、1H);2.07(s、3H);1.16(s、3H);0.89(td、J=5.7、9.0Hz、1H);0.80(dd、J=4.9、8.8Hz、1H);0.48(t、J=5.3Hz、1H)。
中間体X.iii(1g;5.3mmol)を、THF(16.5mL)、水(3.4mL)及び飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)の混合物中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、NaIO4(1.48g;6.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30min撹拌した。反応混合物をろ過した。固体をEt2Oで洗浄し、相を分離した。水層をEt2Oで3回抽出した(3x40mL)。有機層を合わせたものをMgSO4上
で乾燥し、溶媒を減圧下で除いて、生成物を無色のオイル(0.81g;収率98%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.47(d、J=4.7Hz、1H);4.00(d、J=11.4Hz、1H);3.85(d、J=11.4Hz、1H);2.09(s、3H);1.92−1.97(m、1H);1.39(t、J=5.3Hz、1H);1.32(s、3H);1.21(dd、J=5.0、8.3Hz、1H)。
中間体X.iv(0.81g;5.2mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(PE−TBME)による精製の後に、無色のオイル(1.31g;収率81%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:6.09(d、J=8.6Hz、1H);3.90(s、2H);2.08(s、3H);1.63(td、J=5.6、8.7Hz、1H);1.18(s、3H);1.07(dd、J=5.1、8.9Hz、1H);0.59(t、J=5.3Hz、1H)。MS(ESI、m/z):C9H12O2Br2に対応する質量の検出無し;tR=0.91min。
中間体X.v(1.3g;4.2mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(PE−TBME)による精製の後に、無色のオイル(0.6g;収率62%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d、J=11.4Hz、1H);3.80(d、J=11.4Hz、1H);2.07(s、3H);1.39(dd、J=5.5、8.9Hz、1H);1.27(s、3H);0.94(dd、J=4.8、8.9Hz、1H);0.65(t、J=5.1Hz、1H)。MS(ESI、m/z):C9H11O2Brに対応する質量の検出無し;tR=0.86min。
tert−ブチル(1−エチニルシクロプロピル)カーバメート(0.885g;4.88mmol;市販)を出発物質として、製造Qと同様に進めて、表題化合物を粗製の薄黄色の固体(1.36g;収率91%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:5.00(br.s、1H);1.49(s、9H);1.23(s、2H);1.11(s、2H)。
(1R,2R)−2−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)シクロプロパン−1−カルバルデヒド(1g;5.88mmol;Mohapatraら、 Tetrahedron Lett.(2012)、53(49)、6718−6720に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、製造I、工程I.i(収率79%)及び製造N、工程N.v(収率92%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(PE−TBME)による精製の後に、無色のオイル(1.05g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.08−4.13(m、1H);3.72−3.77(m、1H);3.63−3.68(m、1H);1.41(s、3H);1.20−1.35(重複m、2H);1.32(s、3H);0.83−1.00(m、2H)。MS(ESI、m/z):C10H13O2Brに対応する質量の検出無し;tR=0.83min。
ミノ)−2−オキソエチル)カーバメート:
AA.i. メチル 3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)シクロペンタン−1−カルボキシレート:
メチル 3−アミノシクロペンタン カルボキシレート 塩酸塩(0.87g;4.58mmol;市販)及びBoc−Gly−OH(0.845g;4.82mmol;市販)を出発物質として、製造B、工程B.ivと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、無色のオイル(1.41g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.78(d、J=7.3Hz、1H);6.86(t、J=6.0Hz、1H);3.60(s、3H);3.47(d、J=6.1Hz、2H);2.76−2.85(m、1H);2.08−2.16(m、1H);1.77−1.87(m、3H);1.54−1.62(m、1H);1.41−1.48(m、1H);1.33−1.39(重複m、1H);1.37(s、9H)。MS(ESI、m/z):301.05[M+H+](C14H24N2O5);tR=0.67min。
中間体AA.i(1.38g;4.58mmol)をTHF(9mL)中に溶解したものに、内部温度を5℃未満に保ちながら、DIBAH(トルエン中1M;19mL)を、0℃にて90minに渡って添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。反応混合物を、水(11mL)をゆっくりと添加することによりクェンチした。2h攪拌した後、混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を白色のフォーム(0.604g;収率48%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:7.68(d、J=7.4Hz、1H);6.82(t、J=6.0Hz、1H);4.50(t、J=5.2Hz、1H);3.91−4.06(m、1H);3.46(d、J=6.0Hz、2H);3.28−3.32(m、2H);1.90−2.02(m、2H);1.72−1.81(m、1H);1.56−1.64(m、1H);1.31−1.44(重複m、2H);1.37(s、9H);1.01−1.11(m、1H)。MS(ESI、m/z):273.07[M+H+](C13H24N2O4);tR=0.56min。
中間体AA.ii(0.604g;2.22mmol)を出発物質として、製造N、工程N.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色のオイル(0.483g;収率81%)として得た。MS(ESI、m/z):271.09[M+H+](C13H22N2O4);tR=0.59min。
中間体AA.iii(0.483g、1.79mmol)及びK2CO3(0.500g;3.62mmol)をMeOH(16mL)中に懸濁したものを、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(0.382g;1.99mmol;市販)で滴下処理した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(15mL)及び水(10mL)中に溶解した。水層をDCM(15mL)で1回抽出した。有機層を合わせたものを塩水(10mL)で洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をCC(DCM−MeOH)で精製して、所望の生成物を黄色のオイル(0.416g;収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:6.32(br.s、0.5H);6.03(br.s、0.5H);5.06(br.s、1H);4.30−4.45(m、1H);3.71−3.77(m、2H);2.74−2.86(m、1H);2.17−2.30(m、1H);2.01−2.14(m、1.5H);1.91−2.00
(m、0.5H);1.78−1.90(m、1H);1.55−1.76(m、2H);1.38−1.48(重複m、1H);1.46(s、4.5H);1.46(s、4.5H)。MS(ESI、m/z):267.10[M+H+](C14H22N2O3);tR=0.71min。
中間体AA.iv(0.416g;1.56mmol)をMeOH(13mL)及びKOH水溶液(1M;12mL)中に溶解したものに、ヨウ素(0.524g;2.06mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2.75h撹拌した。水(30mL)とDCM(50mL)を添加した。相を分離し、水層をDCM−MeOH(9−1;30mL)、次いで、EA(30mL)で抽出した。有機層を合わせたものを塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色のフォーム(0.552g;シス−トランス混合物;収率90%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:6.13−6.20(m、0.5H);6.01−6.08(m、0.5H);5.08(br.s、1H);4.26−4.41(m、1H);3.75(d、J=5.3Hz、1H);3.72(d、J=5.9Hz、1H);2.88−3.00(m、1H);2.26−2.33(m、0.5H);2.16−2.24(m、0.5H);1.99−2.12(m、0.5H);1.90−1.98(m、0.5H);1.67−1.88(m、2H);1.54−1.66(重複m、1H);1.36−1.49(重複m、1H);1.47(s、4.5H);1.45(s、4.5H)。MS(ESI、m/z):392.88[M+H+](C14H21N2O3I);tR=0.80min。
AB.i. Tert−ブチル(((1R,2R)−2−エチニルシクロプロピル)メチル)カーバメート:
tert−ブチル(((1R,2R)−2−ホルミルシクロプロピル)メチル)カーバメート(0.560g、2.81mmol;市販)を出発物質として、製造AA、工程AA.ivと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、黄色のオイル(0.563g;定量的収率)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s、1H);3.08−3.16(m、1H);2.94−3.00(m、1H);1.80(d、J=2.1Hz、1H);1.45(s、9H);1.30−1.37(m、1H);1.12−1.18(m、1H);0.89−0.94(m、1H);0.70−0.75(m、1H)。
中間体AB.i(0.523g;2.68mmol)を出発物質として、製造AA、工程AA.vと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル(0.746g;収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s、1H);3.08−3.17(m、1H);2.90−2.97(m、1H);1.44(s、9H);1.30−1.38(m、1H);1.24−1.30(m、1H);0.90−0.95(m、1H);0.68−0.74(m、1H)。
AC.i. ((1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロピル)メタノール:
エチル(1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート(0.5g;1.25mmol;Sakagamiら、Bioorg.Med.Chem.(2008)、16(8)、4359−4366に記載されるように製造した。)をTHF(9mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液に、LiBH4(THF中2M;2.2mL;4.4mmol)を滴下した。反応混合物をrtに到達させ、rtにて24h撹拌した。MeOH(2mL)を注意深く添加し、反応混合物を20min撹拌し、濃縮乾固し、水(10mL)とDCM(15mL)の間で分画した。水層をDCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル(0.429g;収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.72(m、4H);7.36−7.45(m、6H);3.89(ddd、J=1.6、6.0、11.0Hz、1H);3.80−3.83(m、1H);3.70−3.78(m、2H);1.74(t、J=6.4Hz、1H);1.24−1.33(m、1H);1.05(s、9H);0.79−0.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):358.95[M+H+](C21H27O2Fsi);tR=1.01min。
中間体AC.i(2.04g;5.7mmol)を出発物質として、順次、製造N、工程N.iii(収率83%)、N.iv(収率17%)及びN.v(収率99%)と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(0.351g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.70(m 4H);7.36−7.45(m、6H);3.84(ddd、J=1.6、5.8、11.3Hz、1H);3.71(ddd、J=1.1、8.0、11.3Hz、1H);1.56−1.64(m、1H);1.14−1.20(m、1H);1.06(s、9H);0.98−1.04(m、1H)。
AD.i. ジ−tert−ブチル((1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)ホスフェート:
(1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(13.1g、38.5mmol、WO2010/135536に記載されるように製造した。)をTHF(140mL)中に溶解したものに、rtにて、テトラゾール(MeCN中0.45M;170mL)及びジ−tert−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト(17.2mL;51.8mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて一晩撹拌した。内部温度を10℃未満に保ちながら、35%H2O2(330mL)を、0℃にて、75minに渡ってゆっくりと添加した。10℃にて1h撹拌した後、水(400mL)を添加した。水層をEAで抽出した(3x100mL)。有機層を合わせたものを回収し、10%NaHSO3水溶液(5x100mL)と塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、無色のオイル(7.16g;収率35%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.62−7.68(m、4H);7.35−7.45(m、6H);3.97(d、J=5.5Hz、2H);3.60(s、2H);1.46(s、18H);1.05(s、9H);0.50−0.53(m、2H);0.40−0.44(m、2H)。MS(ESI、m/z):533.10[M+H+](C29H45O5PSi);tR=1.15min。
中間体AD.i(7.16g;13.4mmol)をTHF(32mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;27mL)を添加した。反応をrtにて3.5h進行させた。反応混合物を真空濃縮して、残渣(15.62g)をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を無色のオイル(3.72g;収率94%)として得た。1H
NMR(500MHz、CDCl3)δ:3.92(d、J=9.0Hz、2H);3.52(s、2H);1.49(s、18H);0.53−0.55(m、4H)。MS(ESI、m/z):295.03[M+H+](C13H27O5P);tR=0.72min。
中間体AD.ii(3.69g、12.5mmol)を出発物質として、製造N、工程N.iii(収率85%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(3.12g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s、1H);4.20(d、J=6.7Hz、2H);1.48(s、18H);1.20−1.30(m、4H)。MS(ESI、m/z):293.00[M+H+](C13H25O5P);tR=0.77min。
中間体AD.iii(1g;3.44mmol)及びK2CO3(0.947g;6.85mmol)をMeOH(30mL)中に懸濁したものを、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)ホスフェート(0.992g、5.16mmol)で滴下処理した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(30mL)及び水(30mL)中に溶解した。水層をEA(20mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル(0.93g;収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.87(d、J=6.4Hz、2H);1.90(s、1H);1.49(s、18H);0.98−1.01(m、2H);0.88−0.91(m、2H)。MS(ESI、m/z):289.01[M+H+](C14H25O4P);tR=0.85min。
中間体AD.iv(0.93g、3.22mmol)及びNBS(0.691g、3.88mmol)をアセトン(13mL)中に溶解したものに、AgNO3(0.0586g、0.345mmol)を添加した。混合物をrtにて2.25h撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.07g、収率91%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:3.84(d、J=6.3Hz、2H);1.49(s、18H);0.98−1.01(m、2H);0.86−0.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):368.80[M+H+](C14H24O4BrP);tR=0.92min。
AE.i. ((1R*,2R*)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1−フルオロシクロプロピル)メチル アセテート:
中間体AC.i(2.12g;5.91mmol)を出発物質として、製造X、工程X.iと同様に進めて、粗生成物を黄色のオイル(2.3g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.66−7.71(m、4H);7.36−7.45(m、6H);4
.27−4.35(m、2H);3.90(ddd、J=1.6、5.8、11.0Hz、1H);3.69(ddd、J=1.2、8.3、11.0Hz、1H);2.11(s、3H);1.31−1.40(m、1H);1.06(s、9H);0.80−0.94(m、2H)。MS1(ESI、m/z):400.98[M+H+](C12H18NO2);tR=1.09min。
中間体AE.i(2.16g;5.39mmol)をTHF(10mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;7mL)を添加した。反応混合物をrtにて1h撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、CC(DCM−MeOH)で精製して、表題アルコールを黄色のオイル(0.726g;収率83%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.27−4.41(m、2H);3.94(m、1H);3.64(m、1H);2.13(s、3H);1.51(m、1H);1.41(m、1H);0.98−1.06(m、2H)。
中間体AE.ii(0.725g;4.46mmol)を出発物質として、順次、製造N、工程N.iii(収率100%)、工程N.iv(収率52%)及び工程N.v(収率57%)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(0.351g)として得た。1H
NMR(CDCl3)δ:6.21(dd、J=1.3、8.8Hz、1H);4.32−4.38(m、2H);2.14(s、3H);1.90−1.98(m、1H);1.22−1.35(m、2H)。
シクロブタン−1,1−ジイルジメタノール(3.03g;24.8mmol;市販)を出発物質として、順次、製造N、工程N.ii(収率98%)、N.iii(収率86%)、N.iv(収率93%)及びN.v(定量的収率)と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(4.79g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.70−7.74(m 4H);7.40−7.48(m、6H);3.67(s、2H);2.18−2.29(m、4H);2.00−2.08(m、1H);1.86−1.95(m、1H);1.11(s、9H)。
ZnBr2(1.08g、4.80mmol)及び削り状Mg(5.85g)を入れたフラスコを、真空下、撹拌しながら、150℃にて2h加熱し、次いでrtに冷却した。Et2O(90mL)及び数滴の1,2−ジブロモエタンを添加した。次いで、Et2O(70mL)中の臭化プロパルギル(9mL;118.78mmol)を滴下した。混合物を同じ温度で1h攪拌した。別のフラスコに、3−オキセタノン(3.15g;43.71mmol)及びTHF(420mL)を導入した。目盛り付き付加漏斗にカニュレーションしたGrignard試薬溶液(127mL;65.56mmol)を滴下した。溶液を同じ温度で1h攪拌し、飽和NH4Cl水溶液及びHex(100mL)で希釈した。2層を分離し、水層をHex(100mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製中間体(4.33g;38.63mmol)を出発物質として、製造Kと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体(3.01g;収率33%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ:4.51(d、J=7.4Hz、2H);4.66(d、J=7.1Hz、2H);2.
98(s、2H);2.55(s、1H)。
参照実施例1:(RS)−4−(7−(2−フルオロ−4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド フォルメート:
RE1.i. (RS)−4−(7−(2−フルオロ−4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Bの化合物(0.249g;0.50mmol)及び製造Cの化合物(0.230g;0.63mmol)を出発物質として、手順Aと同様に進めて、表題生成物を、CC(DCM−MeOH、次いで、DCM−MeOH+1% NH4OH)による精製の後に、生成色のフォーム(0.235g;収率72%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.42(s、1H);8.38(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.21(d、J=8.5Hz、1H);7.78(s、1H);7.68−7.73(m、1H);7.55−7.64(m、1H);6.91−7.05(m、2H);4.93−4.97(m、0.5H);4.89−4.92(m、0.5H);3.84−4.22(m、5H);3.46−3.62(m、5H);3.09(s、1.5H);3.07(s、1.5H);2.18−2.69(重複m、8H);1.84−1.97(m、2H);1.47−1.72(重複m、6H);1.63(s、1.5H);1.62(s、1.5H)。MS(ESI、m/z):661.3[M+H+](C32H41N4O8FS);tR=0.66min。
中間体RE1.i(0.235g;0.36mmol)を出発物質として、手順Bを用い、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(0.136g;収率61%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(s、1H);9.23(s、1H);8.38(s、1H);8.22(d、J=8.3Hz、1H);8.13(s、1H);7.79(s、1H);7.60−7.74(m、2H);6.93−7.07(m、2H);4.09−4.21(m、3H);3.83−4.04(m、3H);3.59−3.80(m、2H);3.10(s、3H);2.40−2.65(重複m、5H);2.08−2.29(m、5H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):577.2[M+H+](C28H35N4O9FS);tR=0.49min。
製造Bの化合物(0.158g、0.315mmol)及び(4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)ボロン酸(0.096g;0.362mmol;市販)を出発物質として、手順A(収率84%)及び手順B(収率64%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色のフォーム(0.100g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.37(s、1H);8.19(d、J=8.3Hz、1H);8.13(s、1H);7.77−7.92(重複m、2H);7.81(d、J=8.7Hz、2H);7.10(d、J=8.7Hz、2H);4.09−4.21(m、3H);3.70−3.97(m、5H);3.15−3.49(重複m、4H);3.10
(s、3H);2.47−2.65(重複m、3H);2.11−2.29(m、3H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):559.1[M+H+](C28H36N4O9S);tR=0.55min。
製造Bの化合物(0.123g;0.245mmol)及び4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェノキシ)エチル)モルフォリン(0.137g;0.292mmol;市販)を出発物質として、手順A(収率49%)及び手順B(収率50%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色のフォーム(0.0364g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.39(s、1H);8.22(d、J=8.4Hz、1H);8.13(s、1H);7.79(s、1H);7.62−7.75(m、2H);6.99−7.17(m、2H);4.37−4.51(m、2H);4.10−4.22(m、1H);3.84−4.06(m、3H);3.42−3.80(m、4H);3.10(s、3H);2.41−2.66(重複m、5H);2.16−2.30(m、1H);1.62(s、3H)。MS(ESI、m/z):563.1[M+H+](C27H33N4O9FS);tR=0.54min。
RE4.i. (RS)−4−(7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Bの化合物(0.114g;0.226mmol)及び2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(0.045g;0.270mmol;市販)を出発物質として、手順Aと同様に進めて、表題生成物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色の粘性物(0.079g;収率64%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.41(br.s、1H);8.39(s、0.5H);8.37(s、0.5H);8.23(d、J=8.3Hz、1H);7.80(s、1H);7.68−7.74(m、1H);7.23−7.32(m、2H);7.12−7.21(m、1H);4.93−4.96(m、0.5H);4.88−4.92(m、0.5H);3.90(s、3H);3.83−4.23(重複m、3H);3.46−3.56(m、1H);3.09(s、1.5H);3.07(s、1.5H);2.44−2.68(重複m、1H);2.17−2.32(m、1H);1.63(s、1.5H);1.62(s、1.5H);1.60−1.73(重複m、3H);1.48−1.58(m、3H)。MS(ESI、m/z):548.1[M+H+](C26H30N3O7FS);tR=0.83min。
中間体RE4.i(0.079g;0.14mmol)を出発物質として、手順Dを用い、ろ過し、重量が一定となるまで乾燥させた後に、表題生成物を白色の固体(0.046g;収率68%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(d、J=1.5Hz、1H);9.23(d、J=1.5Hz、1H);8.39(s、1H);8.23(d、J=8.3Hz、1H);7.79−7.82(m、1H);7.69
−7.74(m、1H);7.25−7.30(m、2H);7.13−7.21(m、1H);4.10−4.22(m、1H);3.90(s、3H);3.84−3.96(重複m、1H);3.10(s、3H);2.48−2.65(重複m、1H);2.16−2.29(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):464.1[M+H+](C21H22N3O6FS);tR=0.71min。
製造Bの化合物(0.101g;0.202mmol)及び3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.045g;0.264mmol;市販)を出発物質として、順次、手順A(収率73%)及び手順D(収率87%)と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.059g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(s、1H);9.23(s、1H);8.37(s、1H);8.19(d、J=8.3Hz、1H);7.95(d、J=1.5Hz、1H);7.88(dd、J=1.5、8.3Hz、1H);7.76(dd、J=2.2、12.9Hz、1H);7.64−7.70(m、1H);7.26−7.35(m、1H);4.09−4.20(m、1H);3.91(s、3H);3.83−3.95(重複m、1H);3.10(s、3H);2.36−2.65(重複m、1H);2.15−2.30(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):464.1[M+H+](C21H22N3O6FS);tR=0.71min。
製造Bの化合物(0.0816g;0.162mmol)及び4−(N,N−ジメチルアミン)フェニルボロン酸(0.036g;0.214mmol;市販)を出発物質として、順次、手順A(収率74%)及び手順D(収率73%)と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、黄色の固体(0.040g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(s、1H);9.23(s、1H);8.33(s、1H);8.14(d、J=8.5Hz、1H);7.78−783(m、2H);7.70(d、J=8.5Hz、2H);6.84(d、J=8.8Hz、2H);4.07−4.20(m、1H);3.80−3.94(m、1H);3.10(s、3H);2.98(s、6H);2.43−2.65(重複m、1H);2.15−2.29(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):459.1[M+H+](C22H26N4O5S)tR=0.58min。
製造Bの化合物(0.094g;0.187mmol)及び4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.031g;0.200mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率73%)及び手順D(収率66%)と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.039g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.22(br.s、1H);8.38(s、1H);8.22(d、J=8.3Hz、1H);7.93(d、J=1.6Hz、1H);7.88(dd、J=1.6、8.3Hz、1H);7.79(d、J=8.3Hz、2H);7.47(d、J=8.3Hz、2H);5.26(t、J=5.8Hz、1H);4.57(d、J=5.8Hz、2H);4.09−4.22(m、1H);3.83−3.96(m、1H);3.10(s、3H);2.46−2.66(重複m、1H);2
.15−2.30(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):446.1[M+H+](C21H23N3O6S);tR=0.59min。
製造Bの化合物(0.079g;0.157mmol)及び4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルフォリン(0.066g;0.218mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率94%)及び手順B(収率58%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製及びEt2O中での粉砕の後に、白色の固体(0.045g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(s、1H);9.23(br.s、1H);8.40(s、1H);8.25(d、J=8.3Hz、1H);8.13(s、1H);7.89−8.02(m、4H);7.60−7.68(m、2H);4.35−4.52(m、2H);4.10−4.23(m、1H);3.83−4.05(m、3H);3.55−3.74(m、2H);3.04−3.47(重複m、4H);3.10(s、3H);2.41−2.66(重複m、1H);2.15−2.30(m、1H);1.62(s、3H)。MS(ESI、m/z):515.2[M+H+](C26H32N4O8S);tR=0.50min。
製造Dの化合物(0.071g;0.136mmol)及びフェニルボロン酸(0.022g;0.169mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率77%)及び手順D(収率50%)と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.38(s、1H);7.94(d、J=10.4Hz、1H);7.83(d、J=7.1Hz、1H);7.63−7.71(m、2H);7.48−7.59(m、3H);4.07−4.22(m、1H);3.84−3.98(m、1H);3.09(s、3H);2.43−2.66(重複m、1H);2.15−2.29(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):433.9[M+H+](C20H20N3O5FS);tR=0.72min。
製造Bの化合物(0.217g;0.43mmol)及び4−エチニルベンジルアルコール(0.113g;0.85mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率38%)及び手順D(収率40%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.031g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.39(s、1H);8.17(d、J=8.2Hz、1H);7.82(s、1H);7.67(dd、J=1.4、8.2Hz、1H);7.59(d、J=8.2Hz、2H);7.41(d、J=8.2Hz、2H);5.30(t、J=5.8Hz、1H);4.55(d、J=5.8Hz、2H);4.07−4.19(m、1H);3.82−3.94(m、1H);3.09(s、3H);2.43−2.66(重複m、1H);2.14−2.29(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):470.1[M+H+](C23H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Eの化合物(0.100g;0.223mmol)及び製造Fの化合物(0.068g;0.246mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率70%)及び手順D(収率27%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.022g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.39(s、1H);8.18(d、J=8.2Hz、1H);7.84(d、J=1.2Hz、1H);7.64−7.74(m、5H);6.48(s、1H);4.80(d、J=6.6Hz、2H);4.69(d、J=6.6Hz、2H);4.07−4.20(m、1H);3.83−3.96(m、1H);3.09(s、3H);2.43−2.66(重複m、1H);2.14−2.29(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):512.1[M+H+](C25H25N3O7S);tR=0.65min。
製造Bの化合物(0.181g;0.359mmol)及び4−(4−エチニルベンジル)モルフォリン(0.050g;0.377mmol;Oddo及びHoll、Carbohydrate Research 2012(359)、59−64に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順E(収率11%)及び手順D(収率61%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、茶色の固体(0.014g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.39(s、1H);8.18(d、J=8.2Hz、1H);8.13(s、1H);7.83(s、1H);7.56−7.71(m、3H);7.38−7.51(m、2H);4.06−4.23(m、1H);3.80−3.99(m、1H);3.45−3.70(m、6H);3.09(s、3H);2.11−2.66(重複m、6H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):539.2[M+H+](C28H32N4O8S);tR=0.56min。
実施例1:(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
1.i. (RS)−4−(7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Bの化合物(0.186g;0.37mmol)及び2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.066g;0.38mmol)を出発物質として、手順Aを用い、表題生成物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかった粘性物(0.144g、収率71%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:(ジアステレオ異性体の混合物)11.42(br.s、1H);8.38(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.21(d、J=8.3Hz、1H);7.78(s、1H);7.67−7.73(m、1H);7.51−7.66(m、1H);6.91−7.05(m、2H);4.93−4.96(m、0.5H);4.88−4.92(m、0.5H);3.88−4.23(m、3H);3.84(s、3H);3.44−3.57(m、1H);3.09(s、1.5H);3.07(s、1.5H);2.41−2.76(重複m、1H);2.17−2.31(m、1H);1.63(s、1.5H);1.62(s、1.5H);1.59−1.71(重複m、3H);1.48−1.58(
m、3H)。MS(ESI、m/z):548.2[M+H+](C26H30N3O7FS);tR=0.86min。
中間体1.i(0.144g;0.262mmol)を出発物質として、手順Dと同様に進めて、ラセミ体混合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.082g)として得た。生成物を半分取キラルHPLC法A(Hept−MeOH−EtOH−TFA 20−40−40−0.8;流速:24mL/min、265nmでのUV検出)にて分離し、それぞれの保持時間(流速:1.2mL/min)は、13.6及び19.7minであった。表題エナンチオマーは1番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、ピンク色がかったオレンジ色の固体(0.030g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(s、1H);9.23(br.s、1H);8.38(s、1H);8.21(d、J=8.3Hz、1H);7.79(s、1H);7.71(d、J=8.3Hz、1H);7.57−7.66(m、1H);6.91−7.05(m、2H);4.08−4.22(m、1H);3.84(s、3H);3.75−3.99(重複m、1H);3.10(s、3H);2.38−2.67(重複m、1H);2.15−2.30(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):464.1[M+H+](C21H22N3O6FS);tR=0.72min。
2.i. 3−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸:
2−アミノ−4−ブロモ安息香酸(0.992g;4.46mmol)、フェニルボロン酸(0.832g;6.69mmol)及びPd(PPh3)4(0.052g;0.045mmol)の混合物に、窒素下、脱気DMF(10mL)及び1M K2CO3水溶液(7mL)を添加した。得られた混合物を80℃にて16h撹拌した。DMFを減圧下で除いた。残渣を4N NaOH(40mL)中に取り、水相をEAで2回洗浄した(2x50mL)。水層のpHを、4N HClの添加によりpH5に調整した。水相をEAで3回(3x50mL)、DCM−MeOH 9−1(50mL)で1回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。それをEt2O中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体(0.721g;収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):214.3[M+H+](C13H11NO2);tR=0.78min。
中間体2.i(0.721g;3.38mmol)及びエタノールアミン(0.34mL;5.65mmol)を出発物質として、製造B、工程B.ivと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体(0.820g;収率95%)として得た。MS(ESI、m/z):257.3[M+H+](C15H16N2O2);tR=0.65min。
中間体2.ii(0.147g;0.57mmol)をNMP(0.57mL)中に溶解したものに、トリエチルオルトギ酸エステル(0.293mL;1.72mmol)及びHClのジオキサン溶液(4N;0.072mL)を添加した。溶液を110℃にて3h加熱し、次いで、rtにて一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEAで3回抽出した(3x10mL)。有機層を合わせたものを水で2回洗浄し(2x5mL)、次
いで、塩水(5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.095g;収率62%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.30(s、1H);8.23(d、J=8.3Hz、1H);7.92−7.95(m、1H);7.79−7.90(m、3H);7.42−7.57(m、3H);4.95(t、J=5.6Hz、1H);4.06(t、J=5.2Hz、2H);3.65−3.72(m、2H)。MS(ESI、m/z):267.3[M+H+](C16H14N2O2);tR=0.71min。
メタンスルホネート:
中間体2.iii(0.347g;1.3mmol)をDCM(15mL)中に溶解した、0℃に冷却した溶液に、TEA(0.364mL;2.61mmol)及びMsCl(0.121mL、1.57mmol)を添加した。反応液を0℃にて40min撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びDCM(5mL)を添加した。2層をデカントした。水層をDCM(10mL)で1回抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色の粘性物(0.476g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.37(s、1H);8.24(d、J=8.3Hz、1H);7.93−7.96(m、1H);7.86−7.91(m、1H);7.80−7.85(m、2H);7.43−7.58(m、3H);4.54(t、J=5.0Hz、2H);4.35(t、J=5.0Hz、2H);3.17(s、3H)。MS(ESI、m/z):345.2[M+H+](C17H16N2O4S);tR=0.79min。
0℃にて、NaH(60%;0.029g;0.72mmol)をDMF(1.8mL)中に混合したものに、エチルメタンスルフォニル アセテート(0.2mL;1.47mmol)をゆっくりと添加した。反応液をrtまで温まるようにし、90min撹拌した。中間体2.v(0.203g;0.54mmol)をDMF(2mL)中に懸濁したものを滴下し、反応混合物をrtにて15h撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を5min撹拌した。EA(10mL)を添加し、相を分離した。水相をEAで2回抽出した(2x10mL)。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題生成物を無色の粘性物(0.160g;収率72%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.36(s、1H);8.22(d、J=8.3Hz、1H);7.93(d、J=1.7Hz、1H)
;7.87(dd、J=1.7、8.3Hz、1H);7.80−7.85(m、2H);7.42−7.58(m、3H);4.39−4.46(m、1H);3.97−4.25(m、4H);3.13(s、3H);2.40−2.52(重複m、2H);1.14−1.22(m、3H)。MS(ESI、m/z):415.3[M+H+](C21H22N2O5S);tR :0.83min。
中間体2.vi(0.160g;0.39mmol)をDMF(1.8mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(0.161g;0.49mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min撹拌した。MeI(0.036mL;0.58mmol)を反応物に加え、rtにて1h撹拌した。水(10mL)とEA(10mL)を添加した。相を分離した。水層をEA(10mL)で1回抽出した。有機層を合わせたものを塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。表題生成物を黄色の粘性物(0.166g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.43(s、1H);8.23(d、J=8.3Hz、1H);7.93−7.97(m、1H);7.89(d、J=8.3Hz、1H);7.81−7.86(m、2H);7.41−7.58(m、3H);3.98−4.19(m、4H);3.16(s、3H);2.60−2.75(m、1H);2.23−2.36(m、1H);1.65(s、3H);1.19(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):429.3[M+H+](C22H24N2O5S);tR=0.86min。
0℃にて、中間体2.vii(0.165g;0.39mmol)をTHF−MeOH−水(2−2−1;4mL)中に溶解したものに、LiOH(56%;0.050g;0.67mmol)を添加した。反応液を徐々にrtまで温め、3.5h撹拌した。減圧下で蒸発させた後に、残渣を水(5mL)で希釈し、10%NaHSO4水溶液でpH3に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥した。表題の酸を白色の固体(0.122g;収率79%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.42(s、1H);8.22(d、J=8.4Hz、1H);7.94(d、J=1.7Hz、1H);7.88(dd、J=1.7、8.3Hz、1H);7.80−7.85(m、2H);7.42−7.57(m、3H);3.99−4.26(m、2H);3.16(s、3H);2.45−2.67(重複m、1H);2.19−2.33(m、1H);1.61(s、3H)。MS(ESI、m/z):401.2[M+H+](C20H20N2O5S);tR=0.75min。
中間体2.viii(0.121g;0.303mmol)を出発物質として、製造B、工程B.ivと同様に進めて、表題生成物を無色の粘性物(0.152g;定量的収率)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ(ジアステレオ異性体の混合物):11.42(br.s、1H);8.39(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.23(d、J=8.3Hz、1H);7.94(d、J=1.7Hz、1H);7.88(dd、J=1.7、8.3Hz、1H);7.80−7.85(m、2H);7.42−7.58(m、3H);4.94−4.97(m、0.5H);4.91−4.94(m、0.5H);3.83−4.25(m、3H);3.45−3.59(m、1H);3.10(s、1.5H);3.07(m、1.5H);2.40−2.68(重複m、1H);2.18−2.31(m、1H);1.63(s、1.5H);1.62(s
、1.5H);1.60−1.72(重複m、3H);1.48−1.59(m、3H)。MS(ESI、m/z):500.4[M+H+](C25H29N3O6S);tR=0.83min。
中間体2.ix(0.152g;0.305mmol)を出発物質として、手順Dと同様に進めて、ラセミ体混合物を、白色の固体(0.104g)として得た。生成物を半分取キラルHPLC法A(Hept−MeOH−EtOH−TFA 1−2−2−0.04;流速:24mL/min、258nmでのUV検出)にて分離し、それぞれの保持時間(流速:1.2mL/min)は、13.4及び18.9minであった。表題エナンチオマーは1番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、オレンジ色のフォーム(0.045g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);8.38(s、1H);8.21(d、J=8.3Hz、1H);7.93(d、J=1.7Hz、1H);7.87(dd、J=1.7、8.3Hz、1H);7.79−7.84(m、2H);7.40−7.56(m、3H);4.06−4.22(m、1H);3.81−3.97(m、1H);3.08(s、3H);2.43−2.65(重複m、1H);2.13−2.29(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):416.1[M+H+](C20H21N3O5S);tR=0.69min。
3.i. ((1S,2S)−2−((3−((3R)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)アミノ)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル アセテート:
nBuNH2の溶液(30%水溶液;2.6mL)に、rtにて、CuCl(0.022g;0.22mmol)及びNH2OH.HCl(0.25g;3.34mmol)を添加した。製造Hの化合物(0.7g;1.6mmol)を添加し、混合物を直ちに0℃に冷却した。製造Iの化合物((S,S)−エナンチオマー;0.482g、1.85mmol)を添加し、反応をrtにて一晩進行させた。混合物を水(10mL)で希釈し、EA(4x20mL)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を緑色がかった粘性物(1.22g)として得た。MS(ESI、m/z):583.9[M+H+](C29H33N3O8S);tR=0.89min。
中間体3.i(1.22g;1.6mmol)をMeOH(6mL)中に溶解した。K2CO3(0.5g;3.5mmol)を一度に加えた。反応混合物を5h撹拌した。水(5mL)を添加し、水性混合物をEA(60mL)で1回、次いで、EA−MeOH(9−1;4x20mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(DCM−MeOH)で精製して、黄色のオイル(0.80g;収率94%)として得た。MS(ESI、m/z):542.0[M+H+](C27H31N3O7S);tR=0.78min。
中間体3.ii(0.114g;0.210mmol)を出発物質として、手順Dと同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿、Et2O中での粉砕の後に、白色の固体(0.331g;収率56%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.3Hz、1H);7.80(s、1H);7.61(d、J=8.3Hz、1H);4.72(t、J=5.7Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.83−3.92(m、1H);3.41−3.47(m、1H);3.23−3.29(m、1H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.59(s、3H);1.43−1.53(m、2H);0.94−0.99(m、1H);0.88−0.93(m、1H)。MS(ESI、m/z):458.0[M+H+](C22H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.131g;0.292mmol)及び製造Jの化合物(0.068g;0.303mmol)を出発物質として、手順G(収率93%)及び手順B(収率24%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.030g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.98(s、1H);9.21(s、1H);8.40(s、1H);8.16(d、J=8.3Hz、1H);7.90(s、1H);7.68(d、J=8.3Hz、1H);6.83(s、1H);4.74(d、J=6.2Hz、2H);4.57(d、J=6.2Hz、2H);4.06−4.18(m、1H);3.82−3.95(m、1H);3.08(s、3H);2.43−2.65(重複m、1H);2.13−2.25(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):459.9[M+H+](C21H21N3O7S);tR=0.61min。
製造Hの化合物(0.110g;0.246mmol)及び製造Iの化合物((R,R)−エナンチオマー;0.059g;0.271mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i及び3.ii並びに手順Bと同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.020g;3工程に渡る収率16%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.3Hz、1H);7.80(d、J=1.4Hz、1H);7.61(dd、J=1.4、8.3Hz、1H);4.72(br.s、1H);4.06−4.17(m、1H);3.82−3.93(m、1H);3.41−3.46(m、1H);3.24−3.29(m、1H);3.08(s、3H);2.45−2.61(重複m、1H);2.14−2.21(m、1H);1.59(s、3H);1.43−1.52(m、2H);0.95−0.99(m、1H);0.88−0.93(m、1H)。MS(ESI、m/z):458.0[M+H+](C22H23N3O6S);tR=0.66min。
6.i. (R)−4−(7−((1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Hの化合物(0.134g;0.300mmol)及び製造Kの化合物(0.130g;0.314mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色のオイル(0.182g;収率78%)として得た。MS(ESI、m/z):780.0[M+H+](C43H49N3O7Ssi);tR=1.13min。
中間体6.i(0.180g;0.230mmol)をTHF(0.46mL)中に溶解したものに、TBAF(1M THF溶液;0.48mL)を添加した。反応をrtにて1h進行させた。次いで、TBAF(0.24mL)を添加し、反応液をrtにて1h撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル(0.097g;収率77%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.43(s、0.5H);11.41(s、0.5H);8.38(s、0.5H);8.36(s、0.5H);8.12(d、J=8.2Hz、1H);7.81(d、J=1.4Hz、1H);7.61−7.64(m、1H);5.07(t、J=6.1Hz、1H);4.92−4.94(m、0.5H);4.88−4.91(m、0.5H);3.98−4.16(m、2H);3.83−3.95(m、1H);3.47−3.54(m、1H);3.40(d、J=6.1Hz、2H);3.08(s、1.5H);3.06(s、1.5H);2.46−2.68(重複m、1H);2.14−2.27(m、1H);1.61(s、1.5H);1.60(s、1.5H);1.59−1.70(重複m、3H);1.49−1.58(m、3H);0.96−1.00(m、2H);0.90−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):542.0[M+H+](C27H31N3O7S);tR=0.78min。
中間体6.ii(0.097g;0.179mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製及びEt2O中での粉砕の後に、白色の固体(0.029g;収率35%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.2Hz、1H);7.81(s、1H);7.62(d、J=8.2Hz、1H);5.07(s、1H);4.07−4.14(m、1H);3.83−3.91(m、1H);3.40(s、2H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.14−2.22(m、1H);1.59(s、3H);0.96−0.99(m、2H);0.90−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):457.9[M+H+](C22H23N3O6S);tR=0.66min。
製造Hの化合物(0.150g;0.334mmol)及び製造Lの化合物(0.104g;0.336mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率77%
)及び手順B(収率10%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.22(br.s、1H);8.41(s、1H);8.16(d、J=8.3Hz、1H);8.13(s、1H);7.91(d、J=1.4Hz、1H);7.68(dd、J=1.4、8.3Hz、1H);4.07−4.15(m、1H);3.85−3.93(m、1H);3.08(s、3H);2.46−2.61(重複m、1H);2.13−2.23(m、1H);1.60(s、3H);1.59(s、6H)。MS(ESI、m/z):485.9[M+CH3CN+](C22H26N4O7S);tR=0.51min。
製造Hの化合物(0.151g;0.337mmol)及び2−(4−ヨードフェニル)エタン−1−オール(0.085g;0.35mmol;市販)を出発物質として、順次、手順F(収率81%)及び手順D(収率28%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、オレンジ色の固体(0.037g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(br.s、1H);9.25(br.s、1H);8.39(s、1H);8.16(d、J=8.2Hz、1H);7.81(d、J=1.4Hz、1H);7.66(dd、J=1.4、8.2Hz、1H);7.54(d、J=8.2Hz、2H);7.32(d、J=8.2Hz、2H);4.66−4.71(m、1H);4.08−4.18(m、1H);3.84−3.95(m、1H);3.61−3.65(m、2H);3.09(s、3H);2.77(t、J=6.8Hz、2H);2.47−2.62(重複m、1H);2.15−2.24(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):484.0[M+H+](C24H25N3O6S);tR=0.68min。
製造Mの化合物(0.252g、0.540mmol)及び製造Iの化合物((S,S)−エナンチオマー;0.117g;0.540mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率53%)及び手順D(収率17%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、オレンジ色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.37(s、1H);7.95(d、J=6.4Hz、1H);7.90(d、J=9.1Hz、1H);4.73(t、J=5.7Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.84−3.93(m、1H);3.41−3.48(m、1H);3.24−3.29(m、1H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.13−2.21(m、1H);1.59(s、3H);1.46−1.55(m、2H);0.98−1.03(m、1H);0.90−0.96(m、1H)。MS(ESI、m/z):475.9[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.68min。
製造Hの化合物(0.199g;0.446mmol)及び製造Qの化合物(0.103g;0.454mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率56%)及び手順D(収率45%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、暗黄
色の固体(0.051g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(s、1H);8.39(s、1H);8.13(d、J=8.2Hz、1H);7.83(s、1H);7.64(d、J=8.2Hz、1H);5.08(d、J=4.9Hz、1H);4.72(t、J=5.2Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.82−3.91(m、1H);3.61−3.67(m、1H);3.29−3.41(重複m、2H);3.08(s、3H);2.43−2.67(重複m、3H);2.13−2.21(m、1H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):463.0[M+H+](C21H23N3O7S);tR=0.56min。
製造Mの化合物(0.251g;0.539mmol)及び製造Iの化合物((R,R)−エナンチオマー;0.119g;0.548mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率61%)及び手順D(収率49%)と同様に進めて、表題化合物を、水、次いで、EtOH中での沈殿の後に、茶色の固体(0.077g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(d、J=1.8Hz、1H);9.22(d、J=1.8Hz、1H);8.37(s、1H);7.95(d、J=6.4Hz、1H);7.90(d、J=9.1Hz、1H);4.73(t、J=5.7Hz、1H);4.06−4.14(m、1H);3.84−3.93(m、1H);3.41−3.48(m、1H);3.24−3.30(m、1H);3.08(s、3H);2.46−2.61(重複m、1H);2.13−2.21(m、1H);1.59(s、3H);1.46−1.55(m、2H);0.98−1.02(m、1H);0.90−0.95(m、1H)。MS(ESI、m/z):476.0[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.68min。
製造Mの化合物(0.150g;0.323mmol)及び製造Kの化合物(0.134g;0.323mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率43%)、実施例6、工程6.ii(収率70%)及び手順D(収率47%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.022g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(d、J=1.8Hz、1H);9.22(d、J=1.8Hz、1H);8.37(s、1H);7.96(d、J=6.4Hz、1H);7.90(d、J=9.1Hz、1H);5.09(t、J=5.9Hz、1H);4.06−4.14(m、1H);3.84−3.92(m、1H);3.41(d、J=5.9Hz、2H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.13−2.21(m、1H);1.59(s、3H);0.99−1.03(m、2H);0.91−0.95(m、2H)。MS(ESI、m/z):475.9[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.69min。
製造Hの化合物(0.104g;0.232mmol)及び製造Nの化合物(0.102g;0.233mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率53%
)、実施例6、工程6.ii(収率68%)及び手順D(収率66%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体(0.027g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(s、1H);8.39(s、1H);8.13(d、J=8.3Hz、1H);7.83(d、J=1.3Hz、1H);7.63(dd、J=1.3、8.3Hz、1H);4.59(t、J=5.6Hz、1H);4.07−4.14(m、1H);3.83−3.91(m、1H);3.35(d、J=5.6Hz、2H);3.08(s、3H);2.46−2.61(重複m、1H);2.13−2.23(m、1H);2.00(s、6H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):485.0[M+H+](C24H25N3O6S);tR=0.70min。
製造Hの化合物(0.150g;0.336mmol)及び2−(4−ヨードフェノキシ)エタン−1−オール(0.0896g;0.339mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率31%)及び手順D(収率23%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、黄色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(s、1H);9.24(s、1H);8.38(s、1H);8.15(d、J=8.2Hz、1H);7.79(d、J=1.3Hz、1H);7.64(dd、J=1.3、8.2Hz、1H);7.54−7.58(m、2H);7.00−7.04(m、2H);4.90(t、J=5.6Hz、1H);4.08−4.16(m、1H);4.04(t、J=4.8Hz、2H);3.83−3.93(m、1H);3.71−3.75(m、2H);3.09(s、3H);2.45−2.65(重複m、1H);2.15−2.23(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):500.0[M+H+](C24H25N3O7S);tR=0.67min。
製造Hの化合物(0.198g;0.443mmol)及び製造Oの化合物(0.136g;0.553mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率38%)及び手順B(収率4%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.004g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.98(br.s、1H);9.26(br.s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.2Hz、1H);7.82(s、1H);7.62(d、J=8.2Hz、1H);4.58(br.s、2H);4.07−4.14(m、1H);3.96(br.s、2H);3.83−3.91(m、1H);3.16−3.24(m、1H);3.08(s、3H);2.43−2.61(重複m、1H);2.14−2.22(m、1H);1.91−1.99(m、2H);1.76−1.83(m、2H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):488.0[M+H+](C23H25N3O7S);tR=0.61min。
製造Hの化合物(0.152g;0.339mmol)及び製造Pの化合物(0.093g;0.339mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率58%)及び手順D(収率31%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後
に、黄色の固体(0.031g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(s、1H);9.24(s、1H);8.39(s、1H);8.16(d、J=8.3Hz、1H);7.81(d、J=1.4Hz、1H);7.66(dd、J=1.4、8.3Hz、1H);7.53(d、J=8.4Hz、2H);7.37(d、J=8.4Hz、2H);4.75(t、J=5.6Hz、1H);4.08−4.17(m、1H);3.83−3.92(m、1H);3.57(d、J=5.6Hz、2H);3.09(s、3H);2.47−2.62(重複m、1H);2.16−2.23(m、1H);1.60(s、3H);0.88−0.92(m、2H);0.78−0.82(m、2H)。MS(ESI、m/z):510.0[M+H+](C26H27N3O6S);tR=0.72min。
製造Hの化合物(0.155g;0.347mmol)及び製造Rの化合物(0.100g;0.433mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率42%)及び手順D(収率32%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.022g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.24(br.s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.3Hz、1H);7.81(d、J=1.3Hz、1H);7.63(dd、J=1.3、8.3Hz、1H);4.77(t、J=5.8Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.82−3.91(m、1H);3.28−3.35(重複m、1H);3.20−3.25(dd、J=5.4、11.2Hz、1H);3.08(s、3H);2.46−2.61(m、1H);2.14−2.21(m、1H);1.62(dd、J=5.4、8.7Hz、1H);1.59(s、3H);1.20(s、3H);1.09(dd、J=3.9、8.7Hz、1H);0.68−0.71(m、1H)。MS(ESI、m/z):472.0[M+H+](C23H25N3O6S);tR=0.69min。
製造Hの化合物(0.147g;0.328mmol)及び(R)−1−(4−ヨードフェニル)エタン−1,2−ジオール(0.087g;0.33mmol;市販)を出発物質として、順次、手順F(収率52%)及び手順D(収率64%)と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、茶色の固体(0.055g)として得た。H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(s、1H);9.24(s、1H);8.39(s、1H);8.17(d、J=8.2Hz、1H);7.82(s、1H);7.67(dd、J=1.5、8.2Hz、1H);7.57(d、J=8.2Hz、2H);7.43(d、J=8.2Hz、2H);5.37(br.s、1H);4.77(br.s、1H);4.58(t、J=5.7Hz、1H);4.09−4.16(m、1H);3.83−3.94(m、1H);3.41−3.50(m、2H);3.09(s、3H);2.47−2.67(重複m、1H);2.16−2.25(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):500.00[M+H+](C24H25N3O7S);tR=0.59min。
:
製造Hの化合物(0.157g;0.351mmol)及び製造Tの化合物(0.094g;0.383mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率75%)及び手順B(収率18%)と同様に進めて、化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);9.22(br.s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.4Hz、1H);7.81(d、J=1.3Hz、1H);7.62(dd、J=1.5、8.2Hz、1H);5.09(d、J=4.6Hz、1H);4.63(t、J=5.7Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.82−3.92(m、1H);3.55−3.62(m、1H);3.39−3.48(m、1H);3.05−3.12(重複m、1H);3.08(s、3H);2.47−2.60(重複m、1H);2.13−2.24(m、1H);1.59(s、3H);0.89−1.03(m、4H)。MS(ESI、m/z):488.0[M+H+](C23H25N3O7S);tR=0.60min。
製造Hの化合物(0.189g;0.423mmol)及び製造Uの化合物(0.192g;0.448mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率69%)、実施例6、工程6.ii(収率87%)及び手順D(収率12%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、生成色の固体(0.015g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.3Hz、1H);7.81(d、J=1.2Hz、1H);7.61(dd、J=1.2、8.3Hz、1H);4.70(t、J=5.4Hz、1H);4.05−4.18(m、1H);3.82−3.94(m、1H);3.59−3.67(m、1H);3.23−3.36(重複m、1H);3.08(s、3H);2.45−2.61(重複m、1H);2.13−2.24(m、1H);1.59(s、3H);1.43−1.52(m、1H);1.32(s、3H);1.15(dd、J=4.4、9.3Hz、1H);0.67(dd、J=4.7、6.7Hz、1H)。MS(ESI、m/z):472.0[M+H+](C23H25N3O6S);tR=0.69min。
製造Vの化合物(0.203g;0.436mmol)及び製造Iの化合物((R,R)−エナンチオマー;0.113g;0.518mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率48%)及び手順D(収率23%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.023g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.98(br.s、1H);9.26(br.s、1H);8.44(s、1H);7.92(d、J=8.4Hz、1H);7.64(dd、J=6.3、8.4Hz、1H);4.73(br.s、1H);4.05−4.19(m、1H);3.86−3.95(m、1H);3.42−3.47(m、1H);3.24−3.39(重複m、1H);3.08(s、3H);2.43−2.69(重複m、1H);2.13−2.26(m、1H);1.59(s、3H);1.45−1.55(m、2H);0.97−1.04(m、1H);0.89−0.96(m、1H)。MS(ESI、m/z):476.0[M+H+](C22H22N
3O6FS);tR=0.67min。
製造Hの化合物(0.306g;0.683mmol)及び製造Wの化合物(0.245g;0.682mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率56%)及び手順D(収率21%)と同様に進めて、表題生成物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、黄色の固体(0.050g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.01(br.s、1H);10.14(br.s、1H);8.41(s、1H);8.17(d、J=8.3Hz、1H);7.82(d、J=1.3Hz、1H);7.66(dd、J=1.3、8.3Hz、1H);7.56(d、J=8.4Hz、2H);7.40(d、J=8.4Hz、2H);4.39(s、2H);3.82−4.29(重複m、2H);4.19(d、J=3.4Hz、2H);3.09(s、3H);2.80(d、J=2.8Hz、6H);2.42−2.67(重複m、1H);2.14−2.25(m、1H);1.60(s、3H);1.07−1.11(m、2H);1.00−1.04(m、2H)。MS(ESI、m/z):595.0[M+H+](C30H35N4O7ClS);tR=0.65min。
製造Vの化合物(0.250g;0.537mmol)及び製造Iの化合物((S,S)−エナンチオマー;0.135g;0.623mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率35%)及び手順D(収率20%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色の固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);9.22(s、1H);8.44(s、1H);7.92(d、J=8.3Hz、1H);7.65(dd、J=6.2、8.3Hz、1H);4.73(t、J=5.7Hz、1H);4.07−4.15(m、1H);3.86−3.94(m、1H);3.41−3.49(m、1H);3.24−3.37(重複m、1H);3.08(s、3H);2.44−2.65(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.59(s、3H);1.46−1.55(m、2H);0.98−1.04(m、1H);0.89−0.96(m、1H)。MS(ESI、m/z):476.0[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.67min。
製造Hの化合物(0.152g;0.339mmol)及び製造Xの化合物(0.081g;0.351mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率64%)及び手順D(収率35%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.040g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);9.23(s、1H);8.38(s、1H);8.11(d、J=8.2Hz、1H);7.81(d、J=1.3Hz、1H);7.63(dd、J=1.6、8.2Hz、1H);4.77(t、J=5.8Hz、1H);4.04−4.15(m、1H);3.81−3.93(m、1H);3.29−
3.34(重複m、1H);3.23(dd、J=5.6、11.3Hz、1H);3.08(s、3H);2.48−2.61(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.62(dd、J=5.3、8.7Hz、1H);1.59(s、3H);1.20(s、3H);1.06−1.12(m、1H);0.67−0.72(m、1H)。MS(ESI、m/z):472.0[M+H+](C23H25N3O6S);tR=0.69min。
製造Hの化合物(0.150g;0.336mmol)及び製造Yの化合物(0.103g;0.337mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率37%)及び手順B(収率21%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、オレンジ色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);9.24(br.s、1H);8.41(s、1H);8.15(d、J=8.2Hz、1H);8.13(s、1H);7.87(d、J=1.4Hz、1H);7.66(dd、J=1.4、8.2Hz、1H);4.08−4.17(m、1H);3.84−3.94(m、1H);3.09(s、3H);2.47−2.62(重複m、1H);2.12−2.24(m、1H);1.60(s、3H);1.26−1.32(m、2H);1.19−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):442.9[M+H+](C22H24N4O7S);tR=0.50min。
製造Hの化合物(0.157g;0.351mmol)及び製造Zの化合物(0.178g:0.363mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率57%)及び手順B(収率14%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、白色の固体(0.014g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.38(s、1H);8.12(d、J=8.2Hz、1H);7.80(d、J=1.4Hz、1H);7.61(dd、J=1.4、8.2Hz、1H);4.72(d、J=4.0Hz、1H);4.59−4.65(m、1H);4.06−4.15(m、1H);3.82−3.92(m、1H);3.28−3.40(重複m、3H);3.08(s、3H);2.46−2.61(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.59(s、3H);1.53(m、1H);1.39−1.45(m、1H);0.96−1.01(m、1H);0.86−0.91(m、1H)。MS(ESI、m/z):487.9[M+H+](C23H25N3O7S);tR=0.60min。
製造Mの化合物(0.231g;0.496mmol)及び製造AAの化合物(0.195g;0.498mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率30%)及び手順B(収率33%)と同様に進めて、表題の塩を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、黄色の固体(0.028g;シス/トランス−異性体の混合物)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.00(br.s、1H);8.53−8.60(m
、1H);8.37−8.42(m、1H);8.01−8.08(m、3H);7.98(d、J=6.4Hz、0.5H);7.97(d、J=6.4Hz、0.5H);7.91(d、J=8.9Hz、1H);4.20−4.28(m、0.5H);4.06−4.15(m、1.5H);3.85−3.96(m、1H);3.46−3.57(m、2H);3.12−3.19(m、0.5H);3.08(s、3H);2.99−3.10(重複m、0.5H);2.35−2.62(重複m、1H);1.77−2.21(m、4.5H);1.65−1.73(m、0.5H);1.46−1.63(重複m、2H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):546.0[M+H+](C25H29N5O6ClFS);tR=0.59min。
製造Mの化合物(0.260g;0.557mmol)及び製造ABの化合物(0.176g;0.549mmol)を出発物質として、順次、手順G(収率29%)及び手順B(収率34%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、黄色の固体(0.028g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);8.39(s、1H);8.05(br.s、3H);7.97(d、J=6.4Hz、1H);7.91(d、J=9.1Hz、1H);4.06−4.17(m、1H);3.84−3.98(m、1H);3.08(s、3H);2.84−2.96(m、1H);2.65−2.73(m、1H);2.44−2.61(重複m、1H);2.11−2.23(m、1H);1.75−1.82(m、1H);1.53−1.63(重複m、1H);1.59(s、3H);1.14−1.19(m、1H);1.04−1.10(m、1H)。MS(ESI、m/z):474.9[M+H+](C22H24N4O5ClFS);tR=0.55min。
製造Mの化合物(0.260g;0.557mmol)及び4−ヨード−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.119g;0.567mmol;Rajender Reddyら、Tetrahedron Lett.(2010)、51、2170−2173に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順G(収率48%)及び手順D(収率39%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、生成色の固体(0.043g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.38(s、1H);8.01(d、J=6.3Hz、1H);7.92(d、J=9.1Hz、1H);5.78(s、1H);4.06−4.16(m、1H);3.84−3.95(m、1H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.59(s、3H);1.45(s、6H)。MS(ESI、m/z):465.0[M+H+](C21H22N3O6FS);tR=0.68min。
製造Hの化合物(0.136g;0.305mmol)及び製造ACの化合物(0.139g:0.323mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率78%)、実施例6、工程6.ii(収率72%)及び手順C(収率59%)と同様に進めて
、表題化合物を、EtOH中での沈殿の後に、黄色の固体(0.048g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.23(d、J=1.3Hz、1H);8.40(s、1H);8.16(d、J=8.2Hz、1H);7.90(d、J=0.9Hz、1H);7.69(dd、J=1.3、8.2Hz、1H);4.88−4.96(m、1H);4.07−4.15(m、1H);3.84−3.92(m、1H);3.66−3.73(m、1H);3.29−3.41(重複m、1H);3.08(s、3H);2.45−2.62(重複m、1H);2.14−2.22(m、1H);1.67−1.76(m、1H);1.59(s、3H);1.42−1.49(m、1H);1.27−1.35(m、1H)。MS(ESI、m/z):475.98[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.67min。
製造Hの化合物(0.096g;0.215mmol)及び製造ADの化合物(0.148g:0.402mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率51%)及び手順B(収率32%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、白色の固体(0.019g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(br.s、1H);9.29(br.s、1H);8.38(s、1H);8.10(d、J=8.3Hz、1H);7.81(d、J=1.4Hz、1H);7.62(dd、J=1.5、8.2Hz、1H);7.17(br.s、2H);4.05−4.16(m、1H);3.84−3.93(m、1H);3.68(d、J=5.9Hz、2H);3.08(s、3H);2.47−2.60(重複m、1H);2.13−2.22(m、1H);1.59(s、3H);1.01−1.08(m、4H)。MS(ESI、m/z):538.93[M+H+](C22H24N3O9PS);tR=0.57min。
製造Mの化合物(0.204g;0.438mmol)及び3−ヨード−N,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(0.097g;0.465mmol、Crossley及びBrowne、J.Org.Chem.(2010)、75、5414−5416に記載されるように製造した。)を出発物質として、順次、手順G(収率67%)及び手順B(収率12%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、黄色の固体(0.015g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.40(s、1H);8.13(s、1H);8.08(d、J=6.3Hz、1H);7.95(d、J=9.1Hz、1H);4.27(s、2H);4.07−4.17(m、1H);3.86−3.96(m、1H);3.08(s、3H);2.76(s、6H);2.45−2.62(重複m、1H);2.13−2.21(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):463.0[M+H+](C21H23N4O5FS);tR=0.51min。
製造Hの化合物(0.100g;0.178mmol)及び製造AEの化合物(0.07
8g:0.332mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率77%)及び手順B(収率23%)と同様に進めて、表題化合物を、分取用HPLC(方法2)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.019g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:11.03(br.s、1H);9.23(br.s、1H);8.39(s、1H);8.14(d、J=6.8Hz、1H);7.84(d、J=1.3Hz、1H);7.64(dd、J=1.3、8.2Hz、1H);5.23−5.30(m、1H);4.07−4.18(m、1H);3.83−3.94(m、1H);3.59−3.77(重複m、2H);3.08(s、3H);2.47−2.61(重複m、1H);2.14−2.22(m、1H);1.99−2.05(m、1H);1.59(s、3H);1.36−1.47(m、2H)。MS(ESI、m/z):476.96[M+H+](C22H22N3O6FS);tR=0.66min。
製造Mの化合物(0.151g;0.323mmol)及び製造AFの化合物(0.138g:0.323mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率38%)、実施例6、工程6.ii(収率57%)及び手順C(収率32%)と同様に進めて、表題化合物を、EtOH中での沈殿の後に、白色の固体(0.011g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.99(s、1H);9.22(s、1H);8.38(s、1H);7.98(d、J=6.3Hz、1H);7.91(d、J=9.0Hz、1H);5.24(t、J=5.7Hz、1H);4.06−4.15(m、1H);3.84−3.93(m、1H);3.53(d、J=5.7Hz、2H);3.08(s、3H);2.45−2.61(重複m、1H);2.11−2.23(m、5H);1.88−2.03(m、2H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):490.0[M+H+](C23H24N3O6FS);tR=0.73min。
製造Mの化合物(0.102g;0.219mmol)及び製造AGの化合物(0.103g:0.433mmol)を出発物質として、順次、実施例3、工程3.i(収率87%)及び手順D(収率11%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)及び分取用HPLC(方法2)による精製の後に、白色の固体(0.010g)として得た。1H NMR(d6−DMSO)δ:10.82(br.s、1H);9.30(br.s、1H);8.38(s、1H);8.00(d、J=5.9Hz、1H);7.91(d、J=8.9Hz、1H);6.14(s、1H);4.38−4.50(m、4H);4.10(m、1H);3.89(m、1H);3.08(s、3H);2.94(s、2H);2.44−2.65(重複m、1H);2.17(m、1H);1.59(s、3H)。MS(ESI、m/z):492.0[M+H+](C22H22N3O7FS);tR=0.63min。
− (R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−
イル)ブタンアミド;
− (R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−4−(7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−4−(7−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−4−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(モルフォリノメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
− (R)−4−(6−フルオロ−4−オキソ−7−フェニルキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
− (R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
− (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド。
In vitroアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/L)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatgrow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7−A7、Wayne、PA、USA、(2006)中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表1に示す(MICsはmg/Lで表す。)。K.pneumoniae A−651は、多剤耐性株(特に、キノロン耐性)であり、一方、E.coli ATCC25922及びP.aeruginosa ATCC27853は、キノロン感受性株である。
Claims (15)
- 式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、[ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−
2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。 - 式ICEの化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、ジメチ
ルアミノ−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスフォノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチルである。)。 - 式IPの化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
R1は、H又はハロゲンであり;
R2は、基Mであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキ
ルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。 - R1が、H又はフッ素であり、R3が、H又はフッ素であり、R1A(存在する場合)が、H又はフッ素であり、R2A(存在する場合)がHである;請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R1が基MAである;請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Aが結合を表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- AがC≡Cを表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R1Aが、H又はフッ素であり、R2AがHであり、R3Aが、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシオキセタン−3−イルである;請求項7に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R2が基MBである;請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- R2が基MBであり、R1Bが、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−(シス−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである;請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(4−オキソ−7−フェニルキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)
−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(5−アミノ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((R)−5,6−ジヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1S,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(7−((1−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)−
1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(8−フルオロ−7−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−(1−(4−((3−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル)エチニル)フェニル)シクロプロピル)メチル ジメチルグリシネート;
(R)−4−(8−フルオロ−7−(((1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(((1R,2S)−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−((1−アミノシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R,2R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(7−((3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R,2R)−2−(アミノメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−7−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(3−モルフォリノプロポキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(2−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−(4−(モルフォリノメチル)フェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(6−フルオロ−4−オキソ−7−フェニルキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−4−(7−((4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(7−((4−(モルフォリノメチル)フェニル)エチニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;リン酸二水素 (R)−(1−((3−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル;
(R)−4−(7−(5−(ジメチルアミノ)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(R)−4−(7−(((1R*,2R*)−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(R)−4−(6−フルオロ−7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(R)−4−(6−フルオロ−7−(5−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド。 - 医薬として使用するための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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