JP2014507464A - 抗菌剤として有用なフルオロ−ピリジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新たなクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、および、より特定すれば、細菌感染症を治療するためのそれらの使用を対象とする。

Description

本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、細菌感染症（とりわけグラム陰性菌感染症）の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｇｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染症の事例において、主要な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことは治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方イミペネムへの耐性は２２％であった（ＣＩＤ ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の事例において、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ７１：９９１、２００６）。
グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、このＬＰＳは、膜完全性を維持するためにきわめて重要であり、細菌の生存能力にとって必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質構成成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与ステップ、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳類相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣの数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：７９４０〜４８、２００６）。
新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉ：
Figure 2014507464
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって表され、
Ｔは、エチニル、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールによって表され、
Ｄは、存在しないか、または−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−もしくは結合によって表され、
ｒは、整数１、２または３によって表され、
ｎおよびｐは、それぞれ独立に、整数０、１または２によって表され、
Ｅは、存在しないか、または
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、および
ｉｖ）置換されていてもよい複素環基
からなる群から選択される置換基によって表され、但し、
１）Ｅが存在しないならば、Ｄも存在せず、
２）ＥおよびＤがいずれも存在せず、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである場合、Ｔは、非置換フェニルによって表されない］
によって表され得る。
式Ｉの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対して抗菌活性を呈する。それらは、哺乳動物、とりわけヒトにおいて細菌感染症を治療するために使用され得る。該化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。
式Ｉの化合物は、様々な感染症；とりわけ、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性菌感染症を治療するために有用である。
投与を単純化するために、化合物は、典型的には少なくとも１つの添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用液剤／懸濁剤、吸入用エアゾール剤、局所、耳または眼への使用のためのクリーム剤／軟膏剤、および経口摂取用液剤／懸濁剤を含む。
本文書内の見出しは、読者によるその精査を円滑にするために利用されるだけである。これらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
定義および例示
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、明確に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
ａ．「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル等の、１から３個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｃ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
ｄ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等の、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｅ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等の、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、ここで、最大３個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、イミノ、−ＯＲ４、−ＳＲ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表される）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｆ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等の、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｇ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等の、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。そのようなアルコキシ基は置換されていてもよく、ここで、最大３個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、イミノ、−ＯＲ４、−ＳＲ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表される）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｈ．「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６から１０個までの炭素原子を含有する環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例は、フェニル、ナフチル等を含む。
ｉ．「置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上記で定義された通りの環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール部分は最大４個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、ホスフェート、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義された通りであり、各Ｍは、独立に、０〜４の整数を表す）からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に容認できる環の任意の位置にあってよい。「置換されていてもよいフェニル」は、上述した通りの置換されているフェニル環を指す。
ｊ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香族環を指す。より特定すれば、１、２、３もしくは４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の酸素原子、２個の窒素原子および１個の酸素原子、または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５または６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する（「以後、「５から６員のヘテロアリール」）。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環または別のヘテロアリール環と縮合している、二環式基も含む。そのようなヘテロアリール環系の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルを含むがこれらに限定されない。
ｋ．「置換されていてもよいヘテロアリール」は、すぐ上で定義された通りのヘテロアリール部分を指し、ここで、該ヘテロアリール部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである）からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に容認できる環の任意の位置にあってよい。
「置換されていてもよい５から６員のヘテロアリール」への任意の言及は、すぐ上で記述された置換パターンを有する、定義ｊにおいて記述されている通りの５から６員のヘテロアリール環を指す。
ｌ．「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、各環状部分が３から１０個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキルラジカルを指す。そのようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を含む。
ｍ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上述した通りの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分を指す。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、最大４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に容認できる環の任意の位置にあってよい。
ｎ．「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分を指し、そのいずれも、化学的に容認できるならば、上述した通りに置換されていてもよい。
ｏ．「複素環」または「複素環式環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もしくは４員環；または、１、２もしくは３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の硫黄原子、１個の窒素および１個の酸素原子、隣接しない位置にある２個の酸素原子、隣接しない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子、もしくは隣接しない位置にある２個の硫黄原子を含有する、５、６、７、８、９もしくは１０員環を指す。５員環は０から１個の二重結合を有し、６および７員環は０から２個の二重結合を有し、８、９または１０員環は０、１、２または３個の二重結合を有し得る。用語「複素環式基」は、上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別の複素環式環と縮合している二環式基（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）も含む。複素環式基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。
ｐ．「置換されていてもよい複素環式基」は、すぐ上で定義された通りの複素環式部分を指し、ここで、該複素環部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ペンタフルオロスルホニル、ホスフェート、オキソ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５（ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義された通りである）からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、化学的に容認できる環の任意の位置にあってよい。そのような複素環式環内の任意の窒素原子は、そのような置換が化学的に容認できるならば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは上記に挙げた任意の他の置換基で置換されていてもよい。環中の任意の硫黄原子は、（そのような置換が化学的に容認できるならば）１または２個の酸素原子でさらに置換されていてもよい。
ｑ．「治療有効量」は、患者に投与された際に、所望の効果を提供する、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度を下げ、罹患組織における細菌の数を減少させ、かつ／または罹患組織における細菌の数が増加することを防止する（限局性または全身性）、式Ｉの化合物の量を指す。
ｒ．「患者」は、例えば、家畜、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
ｓ．「治療する」は、患者の細菌感染症（もしくは状態）または該疾患に関連する任意の組織損傷を、軽減し、緩和し、またはその進行を減速させる、化合物の能力を指す。
ｔ．「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
ｕ．「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｖ．「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心がＲまたはＳ配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
ｗ．「幾何異性体」は、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。
ｘ．「式（Ｆｏｒｍｕｌａ）Ｉ」、「式（ｆｏｒｍｕｌａ）Ｉ」、「式（Ｉ）」の化合物および「本発明の化合物」は、本願全体にわたって交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。
ｙ．用語「ピリドン」および「ピリジノン」は、本願内で交換可能に使用されてきた。別段の注記がない限り、相違も区別も意図されていない。当業者であれば、このことを容易に理解するであろう。
語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得、故に２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用して取得され得る。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つもしくは複数の結晶状態、すなわち多形体で存在してもよく、または非晶質固体として存在し得る。すべてのそのような形態は、請求項によって包含される。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。また、当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉに列挙されているものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
式Ｉの化合物のすべては、以下で描写する通りのスルホニル部分：
Figure 2014507464
 を含有する。
このスルホニル部分は、常に低級アルキル部分で置換されることになる。典型的には、これはメチルとなる。スルホニルに隣接する炭素原子は、Ｒ２によって表される通り、置換されていてもよい。典型的には、Ｒ１およびＲ２の両方がメチルとなる。
当業者には容易に明らかであるように、スルホニル部分に隣接する炭素は、キラル中心である。したがって、化合物は、ラセミ体として、Ｓ−鏡像異性体として、またはＲ−鏡像異性体として存在し得る。さらなる実施形態において、化合物は、以下で描写する通りのＲ−鏡像異性体：
Figure 2014507464
 として調製および投与され得る。当業者には容易に明らかであるように、合成された際の化合物は、単一の鏡像異性体として排他的に存在することはほとんどないであろう。逆の鏡像異性体（すなわちＳ−鏡像異性体）が少量で存在し得る（すなわち「実質的に純粋」である）。この少量は、最大１０ｗ／ｗ％、より典型的には５ｗ／ｗ％以下、さらなる実施形態においては１ｗ／ｗ％以下、またはより特定すれば０．５ｗ／ｗ％以下であってよい。
式Ｉの化合物のすべては、以下で描写する通りのピリジノン部分：
Figure 2014507464
 を含有する。このピリジノン環は、上記で描写した通り、１および４位を介して分子の残りと接続されることになる。３位は、上記で描写した通り、常にフルオロ部分で置換されることになる。ピリジノン部分は、Ｒ３部分によって描写される通り、置換されていてもよい。Ｒ３は、上記で定義された通り、１つの非水素置換基を表し得る。この非水素置換基は、ピリジノン環の２または５位のいずれかにあってよい。典型的には、Ｒ３は水素を表すことになる。
Ｔは、分子中に常に存在するであろう。Ｔは、エチニル、アリールまたはヘテロアリールによって表されることになる（環系のいずれかは上記で定義された通りに置換されていてもよい）。典型的には、Ｔは、置換されていてもよいフェニルによって表されることになる。Ｔがヘテロアリールである場合、炭素−炭素結合を介してピリジノンと連結する（すなわち、ヘテロ原子（複数可）は、ピリジノンと結合しない）。Ｅが存在し、かつＤが結合を表すならば、それは任意の化学的に容認できる結合、すなわち、炭素−炭素、炭素−窒素等を表し得る。
ＤおよびＥの存在は任意選択である。存在するならば、Ｄは典型的には結合となり、Ｅは５から６員のヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルのいずれかによって表されることになり、そのいずれかは、上記で定義された通りに置換されていてもよい。
本発明のより特定の実施形態は、式Ｉの化合物［式中、
ａ）Ｒ１はメチルであり、
ｂ）Ｒ２はメチルであり、
ｃ）Ｒ３は水素であり、
ｄ）化合物はＲ−鏡像異性体として存在し（すなわち実質的に純粋であり）、
ｅ）Ｔは、置換されていてもよいフェニルであり、ＤおよびＥはいずれも存在せず、
ｆ）Ｔはフェニルであり、Ｄは結合であり、ＥはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールのいずれかであり、そのいずれかは置換されていてもよい］
を含む。
本発明のさらなる実施形態は、実質的に純粋な式Ｉの化合物［式中、
ａ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｔ、ＤおよびＥは定義された通りであり、
ｂ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｔは置換されていてもよいフェニルであり、ＥおよびＤはいずれも存在せず、
ｃ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｔは置換されていてもよいフェニルであり、Ｄは結合であり、Ｅは、置換されていてもよい５から６員のヘテロアリールであり、
ｄ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｔは置換されていてもよいフェニルであり、Ｄは結合であり、Ｅは、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
を対象とする。
さらなる実施形態において、本発明は、分子がＲ−鏡像異性体として存在する（すなわち、Ｓ−鏡像異性体が少量で存在していてもよい）、以下の式Ｉａによって表される亜属を対象とする。以下で描写する通り、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、ＥおよびＤはいずれも存在せず、Ｔは置換フェニルである。より特定すれば、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって表される。
Figure 2014507464
さらなる実施形態において、本発明は、分子がＲ−鏡像異性体として存在する（すなわち、Ｓ−鏡像異性体が少量不純物として存在していてもよい）、以下の式Ｉｂによって表される亜属を対象とする。以下で描写する通り、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｔはフェニルであり、Ｄは結合であり、Ｅは、置換されていてもよい５から６員のヘテロアリールである。
Figure 2014507464
本発明のより特定の実施形態において、ＬｐｘＣ阻害剤は、下記の化合物、またはその薬学的に許容できる塩：
Figure 2014507464
 である。
本発明のより特定の実施形態において、ＬｐｘＣ阻害剤は、下記の化合物、またはその薬学的に許容できる塩：
Figure 2014507464
 である。
合成
式Ｉの化合物は、当技術分野において同じく公知である様々な方法によって調製され得る。以下で提示される反応スキームは、これらの化合物を調製するための２つの代替的な方法を例証するものである。その修正形態を含む他のものは、当業者に容易に明らかとなるであろう。
式Ｉの化合物の合成を、スキームＡにおいて以下で描写する。第一ステップは、ステップＡにおいて描写されているＮ−アルキル化を行うことである。構造１のピリジノンを、構造２のスルホニル誘導体と反応させて、構造３の中間体を生成する。構造３をさらに誘導体化して、式Ｉの化合物を生成することができる。２つの代替的な合成が描写されている（選択肢ＡまたはＢ）が、読者はそれらが同じ合成の変形形態であることに容易に気付くであろう。唯一の相違は、ステップが行われる順序である。
最初に選択肢Ａにおいて、構造３のピリジノンの４位におけるＸによって描写されているハロゲン化物を、所望の末端部分Ｅ−Ｄ−Ｔ−Ｍ１［ここで、Ｍ１は、鈴木−宮浦反応等の典型的なクロスカップリングを受けるのに好適なホウ素誘導体等の金属種である］によって入れ替える。ステップＣにおけるエチル保護基（または他の好適な保護基）の加水分解または除去により、構造５の化合物を生じさせる。次いで、構造５の末端カルボン酸を、構造８によって描写される通りの保護されたヒドロキサム酸誘導体に変換する。ステップＨにおいて描写される通りの構造８の保護されたヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉの最終生成物を生じさせる。これらの反応は当業者には周知であるが、以下でさらに詳細に考察する。
最初に、スキームＡの選択肢Ｂにおいて、エチル保護基（または他の従来の保護基）を構造３のピリジノンから除去して、ステップＥにおいて描写される通りの構造６の化合物を生成する。ステップＦにおいて、構造６の末端カルボン酸を、アミド化条件によって構造７の保護されたヒドロキサム酸誘導体に変換する。次いで、ステップＧにおいて、ピリジノン部分上の４位にあるハロゲン化物官能基を、カップリング反応を介して所望の末端部分Ｅ−Ｄ−Ｔ−Ｍ１により直接入れ替えて、構造８の保護されたヒドロキサム酸誘導体を生じさせる。前述同様に、ステップＨにおいて描写される通りの保護されたヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉの化合物を生じさせる。
Figure 2014507464
ステップＡにおいて上記で描写したＮ−アルキル化は、当業者に周知の技術を使用して行われ得る。出発材料の１つは、構造１の２−ピリジノン誘導体である。このピリジノンにおいて、Ｘはハロゲン化物によって表されることになり、Ｒ３は最終生成物において所望されるものと同じ部分によって表されることになる。これらのピリジノン誘導体の多くは当技術分野において公知であり、残りは当技術分野において同じく公知の合成技術を使用して作製され得る。そのような技術の記述について、読者の注意はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００５）第４６巻、７９１７に向けられる。下記の調製２もそれらの調製を例証するものである。
ステップＡにおいて描写されるＮ−アルキル化中の他の反応物質は、構造２の保護されたスルホン酸アルキル［式中、Ｒ１およびＲ２は、最終生成物において所望されるものと同じ部分によって表される］である。エチル保護基が描かれているが、任意の標準的な保護基が置換されていてもよい。これらのスルホン酸アルキルも当技術分野において公知である。それらの調製の記述について、読者の注意はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９８０）第４５巻、８、１４８６〜１４８９に向けられる。下記の調製１もそれらの調製を例証するものである。
Ｎ−アルキル化は、当技術分野において公知のように行われ得る。典型的には、同等量の構造１および２の化合物を、テトラヒドロフランおよびｔ−ブタノール等の非プロトン性およびプロトン性溶媒の混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で接触させる。所望ならば、テトラブチルアンモニウムブロミド等の移動剤を利用してよい。典型的には反応物質を加熱し、反応を完了まで進めさせる。構造３の所望生成物は、当技術分野において公知の方法によって単離され得る。所望ならば、構造３の生成物を精製してよい、または代替として、粗製物を反応の次のステップにおいて使用してよい。下記の調製２は、そのようなＮ−アルキル化を例証するものである。
スキームＡは、分子にヒドロキサム酸部分をどのように組み込むかを例証するものである。最初に、保護基をカルボン酸から除去し、それにより、ステップＣ（選択肢Ａ）およびステップＥ（選択肢Ｂ）においてそれぞれ描写されている通りの構造５および６の中間体を生成する。これが遂行される様式は実際の保護基の同定によって変動することになり、当業者には周知である。潜在的保護基およびそれらの除去のための方法の考察について、読者の注意は上記のＭｃＯｍｉｅまたはＧｒｅｅｎｅに向けられる。下記の調製２は、スキームＡにおいて描写される通りのエチル部分をどのように除去するかについて記述するものである。
ステップＦおよびＤにおいて、描写されている通りのヒドロキサム酸部分が分子に組み込まれる。保護されたヒドロキシルアミン源が使用され得、続いてその後の脱保護反応が行われ得る（代替として、脱保護ステップを排除するためにヒドロキシルアミンを直接組み込んでよい）。いずれかの事例において、ヒドロキサム酸は、標準的なアミド化反応を使用して分子に組み込まれる。例えば、構造５（選択肢Ａ）または６（選択肢Ｂ）の化合物を、過剰の塩化オキサリルと、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中、対応する酸塩化物の形成を可能にするのに十分な時間にわたって接触させ、続いて過剰のヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンのいずれかを添加してよい。次いで、反応を完了まで進めさせ、構造７（選択肢Ｂ）または８（選択肢Ａ）の保護中間体を反応媒質から単離し、当技術分野において公知のように精製する。上記で言及した通り、任意の脱保護は当技術分野において公知のように行われ得る（上記のＧｒｅｅｎｅまたはＭｃＯｍｉｅを参照）。代替として、アミドは、当技術分野において公知のように、アミドカップリング試薬、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用して形成され得る。
スキームＡは、分子に末端部分Ｅ−Ｄ−Ｔをどのように組み込むかについても描写している。選択肢Ａまたは選択肢Ｂのいずれが選択されるかにかかわらず、カップリング反応が最終的に行われて、末端部分Ｅ−Ｄ−Ｔをピリジノン中間体の４位に付着させる。スキームＡにおいて、共反応物質はＥ−Ｄ−Ｔ−Ｍ１として描写されており、ここで、Ｅ−Ｄ−Ｔ−Ｍ１は、構造３または７のピリジノン中間体（すなわち他の反応物質）との所望の付着点においてマグネシウム、銅、ボロンエステル／酸等の金属（または半金属）で置換されることを除き、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。式Ｉによって包含される末端基、すなわちＥ−Ｄ−Ｔは、当技術分野において公知であるか、または当技術分野において同じく公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
カップリング反応は、様々な技術によって行われ得る。鈴木−宮浦戦略を使用して、炭素−炭素結合を形成することができる。そのような反応において、Ｍ１はボロン酸／エステルによって表されることになる。当モル量の反応物質を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、トルエン、またはそれらの混合物等の溶媒中、遊離または樹脂結合したパラジウムまたはニッケル種等の遷移金属触媒の存在下で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム等の塩基と一緒に接触させる。反応混合物を、マイクロ波によってまたは他の従来の技術によって、適切な変換が実現されるまで加熱してよい。完了したら、所望生成物を単離し、反応物から回収し、当技術分野において公知のようにさらに精製してよい。同じく、カストロ−スティーブンス（Ｓｔｅｖｅｎｓ）または薗頭−萩原戦略を用いてもよく、Ｔ部分はヨウ化銅等の銅塩の存在下で反応する好適な末端アセチレン種となる。そのような反応において、Ｍ１は、インサイチュで生成された銅酸化物種によって表され得る。当モル量の反応物質を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物等の溶媒中、遊離または樹脂結合したパラジウムまたはニッケル等の遷移金属触媒の存在下で、好適な有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基と一緒に接触させる。反応混合物を、マイクロ波によってまたは他の従来の技術によって、適切な変換が実現されるまで加熱してよい。完了したら、所望生成物を単離し、反応物から回収し、当技術分野において公知のようにさらに精製してよい。
式Ｉの化合物を作製するための上記で描写した反応スキームは、例証にすぎない。当業者には容易に明らかであるように、該スキームは、具体的な化合物、試薬の利用能等に応じて修正され得る。
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）、ならびにステノトロホモナス・ムロフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍｕｌｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他のグラム陰性生物の例は、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１等）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバーを含む。
より特定の実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。
式Ｉの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。
加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、より少ない消化不良症状、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。
この抗感染活性を呈するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意図されている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総１日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトへの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部への直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または下部腸管等、局部適用によって容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。
製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。
組成物は、皮膚下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾール剤として提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適当な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示されてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。
非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、減菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約１００重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。
所望ならば、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。
以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。
実験手順
実験は概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適当な場合には無水溶媒（概して、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表現する。融点は補正されていない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９（登録商標）、または、アセトニトリル／水に０．１％ギ酸を加えたものの５０／５０混合物をイオン化剤として使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏ Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。
他の実施例における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、適当な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を提供するように選択した。
上記の考察および以下の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていなければ、その一般に認められている意味を有する。
Ａｃ ＝ 酢酸塩
ＡＣＮ ＝ アセトニトリル
ＡＣ２Ｏ ＝ 無水酢酸
ＡＰＣＩ ＝ 大気圧化学イオン化
Ａｑ． ＝ 水溶液
９−ＢＢＮ ＝ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ｂｄ ＝ 広域二重線
ｂｍ ＝ 広域多重線
ｂｓ ＝ 広域一重線
ＢＯＣ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃ ＝ セ氏度
ＣＢＺ ＝ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ ＝ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＤＭＴ ＝ ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ｃｍ ＝ センチメートル
ｄ ＝ 二重線
ＤＣＣ ＝ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ｄｄ ＝ 二重二重線
ｄｄｄ ＝ 二重二重二重線
ＤＩＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ ＝ ジメチルエーテル
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ＝ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ｄｑ ＝ 二重四重線
ｄｔ ＝ 二重三重線
ＥＤＣＩ ＝ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ． ＝ 当量
ＥｔＯ ＝ エトキシ
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｇ ＝ グラム
ＧＣＭＳ ＝ ガスクロマトグラフィー質量分析（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｙ）
ｈ ＝ 時間
１Ｈ ＝ プロトン
ＨＡＴＵ ＝ （２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ ＝ 塩酸
Ｈ２Ｎ−ＯＴＨＰ＝ Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン
ＨＯＢＴ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ＝ ヘルツ
ＩＰＡ ＝ イソプロパノール
Ｊ ＝ カップリング定数
ＫＯＡｃ ＝ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ ＝ リン酸カリウム
Ｌ ＝ リットル
ＬＣＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ ＝ 脱離基
ＬｉＨＭＤＳ ＝ リチウムヘキサメチルジシラジド／リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ ＝ 多重線
Ｍ ＝ モル濃度
Ｍ％ ＝ モルパーセント
ｍａｘ ＝ 最大
ｍＣＰＢＡ ＝ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｅｑ ＝ ミリグラム当量
ＭｅＴＨＦ ＝ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ ＝ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ ＝ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ ＝ メガヘルツ
ｍｉｎ ＝ 分
ｍＬ ＝ ミリリットル
ｍｍ ＝ ミリメートル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ＭＳ ＝ 質量分析
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ ＝ 質量対電荷比
Ｎ ＝ 規定度
ＮａＨＣＯ３ ＝ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ＝ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ ＝ 塩化アンモニウム
ＮＭＭ ＝ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ ＝ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｄ ＝ パラジウム
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）＝酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰをポリ尿素マトリックス中にマイクロカプセル化したもの、０．３９ｍｍｏｌ／ｇＰｄ充填、ＢＩＮＡＰ０．２５、Ｐｄ１．０
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｔ ＝ 沈殿物
ｐ−ＴＬＣ ＝ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰｙＢｏｐ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ ＝ 四重線
Ｒｆ ＝ 保持因子
ｒｔ ＝ 室温
ｓ ＝ 一重線
ｓａｔ． ＝ 飽和
ｔまたはｔｒ ＝ 三重線
ＴＢＡＢ ＝ テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｉｎｕｍ）ブロミド
ＴＢＳ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒａｎｙｌ）
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ＴＰＰ ＝ トリフェニルホスフィン
ＴＰＰＯ ＝ トリフェニルホスフィンオキシド
μＬ ＝ マイクロリットル
出発材料の調製
調製１
テンプレート１（Ｔ１）の合成：エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートならびに個々の鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
メタンスルフィン酸ナトリウム（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内、エタノール（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を７７℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷却させた。セライトに通す濾過によって固体を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過によって固体を除去した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５１ｇ、７３％）として生じさせた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32(t, J=7.05Hz, 3H) 1.67(d,
J=7.47Hz, 3H) 3.05(s, 3H) 3.83-3.92(m, 1H) 4.18-4.37(m, 2H).
ステップＢ） エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１００ｍＬの二口丸底フラスコ内のヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１０．０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（５．１７ｍＬ、５８．８）で滴下処理した。混合物を、終夜撹拌しながら室温に加温させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗材料をシリカクロマトグラフィー（３５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）およびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（１０〜２０％）によって精製して、表題化合物を淡黄色油（７．９ｇ、５０％）として生じさせた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33(t, J=7.05Hz, 3H) 1.64(s, 3H)
2.49-2.59(m, 1H) 2.78(ddd, J=13.89, 10.16, 6.64Hz, 1H) 3.05(s, 3H) 3.33-3.41(m,
1H) 3.46-3.54(m, 1H) 4.22-4.37(m, 2H).
ステップＣ） エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートのキラル分離
粗製エチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．８２ｋｇ）を、ＬＰ−６００カラムおよび溶離液としてのトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋なエチル４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６３ｋｇ）を生じさせた。精製した材料をエタノール（７５ｇ／Ｌ）に溶解し、ＭＣＣ−２上でのキラルカラムクロマトグラフィー（表１に収載されている条件）によって分解して、鏡像異性体１番（７３８．４ｇ、保持時間＝４．７１９分、［α］５８９ ２０＝＋１４．１°）を９９％ｅｅで、および鏡像異性体２番（７６３．８ｇ、保持時間＝４．０４０分）を９５％ｅｅで生じさせた。鏡像異性体の純度は、キラルＨＰＬＣ、４．６×２５０ｍｍキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、１０μカラム、２１５ｎｍ波長、移動相：エタノール、定組成溶離によって、１ｍＬ／分、周囲温度で決定した。
Figure 2014507464
調製２
スキームＢは、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（Ｔ２）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（Ｔ３）、ならびに対応するラセミおよびジアステレオマー混合物であるエチル４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（Ｔ４）および４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（Ｔ５）の調製を例証するものである。
Figure 2014507464
テンプレート３（Ｔ３）の合成：（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） 化合物ＩＩＩ：５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を水（２０ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過によって収集し、水（２×３０ｍＬ）およびヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（１．０ｇ、５０％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 240.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.02(d, J=5.07Hz, 1H) 7.68(d, J=2.34Hz, 1H)
11.50(br. s., 1H).
ステップＢ） テンプレート２（Ｔ２）：エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（１．７７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．５６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を７０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（３０〜８０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色残留物（６９１ｍｇ、３７％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 446.0(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36(t, 3H) 1.75(s, 3H)
2.37-2.57(m, 2H) 3.10(s, 3H) 3.83-4.02(m, 1H) 4.16-4.37(m, 3H) 7.15(d, 1H)
7.20(d, J=3.32Hz, 1H).
ステップＣ） 化合物ＩＶ：（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化カリウム（６６９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン：水（２：１ ２２．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（６９１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して３のｐＨに酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄白色固体（２９０ｍｇ、４４．８％）を生じさせた。MS(LCMS) m/z 418.0. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53(s, 3H) 2.08-2.20(m, 1H) 2.36-2.48(m, 1H)
3.13(s, 3H) 3.79-4.02(m, 2H) 7.03(d, J=6.05Hz, 1H) 7.96(d, J=4.29Hz, 1H)
13.82(br. s., 1H).
ステップＤ） テンプレート３（Ｔ３）：（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（１２０ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（７．６０ｍＬ）中のＣＤＭＴ（１７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２８０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＰ−ヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３９９．８ｍｇ）として生じさせた。MS (LCMS) 515.0 (M-1).
（実施例１）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．７８ｍＬ）中の、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（２１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を冷却させ、セライトに通して濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、４０ｇシリカゲルレディセップ（Ｒｅｄｉｓｅｐ）カラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜５０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（２５８ｍｇ、９９％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 273.2(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36(s, 12H) 7.66-7.73(m, 2H)
7.96-8.02(m, 2H) 9.01(s, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（３１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：水（４：１、１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（２５８．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｔ３の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗材料を、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（２０〜１００％）およびＥｔＯＡｃ中メタノール（０〜１０％）の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄褐色固体（５００ｍｇ、９８％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 534.4 (M-1). 0
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．７ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を、室温のジクロロメタン：メタノール（５：１、６ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物を生じさせ、これをジエチルエーテル：ペンタン（１：１）中で終夜粉砕した。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を固体（３４０ｍｇ、７６％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 451.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.56(s, 3H) 2.09-2.21(m, 1H) 2.42-2.45(m, 1H)
3.09(s, 3H) 3.78(m, J=11.80, 11.80, 5.20Hz, 1H) 3.97-4.10(m, 1H) 6.63(d,
J=7.61Hz, 1H) 7.84(dd, J=8.68, 1.66Hz, 2H) 8.00-8.15(m, 3H) 10.16(s, 1H)
11.08(br. s., 1H).
（実施例２）
２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（４７０ｍｇ、４８．７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（３８８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 499(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49-1.57(m, 3H)
1.59(d, J=3.71Hz, 3H) 1.64-1.74(m, 3H) 2.16-2.26(m, 1H) 2.27-2.31(m, 3H)
3.10(d, J=5.66Hz, 3H) 3.31(s, 1H) 3.47-3.55(m, 1H) 3.72-3.88(m, 1H) 3.90(s, 1H)
3.99-4.15(m, 2H) 4.94-4.99(m, 1H) 6.47(d, J=7.22Hz, 1H) 7.20-7.26(m, 1H)
7.26-7.32(m, 1H) 7.40-7.47(m, 1H) 8.01(dd, J=11.90, 5.85Hz, 1H) 11.52(d,
J=3.51Hz, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１８５ｍｇ、４６．６％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４７７ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 415(M+1) 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54(s, 3H) 2.13(ddd, J=13.03, 11.07, 4.78Hz, 1H) 2.40-2.45(m,
1H) 3.08(s, 3H) 3.76(td, J=11.81, 5.07Hz, 1H) 4.02(td, J=11.85, 5.17Hz, 1H)
6.53(d, J=7.61Hz, 1H) 7.45-7.64(m, 4H) 8.02(d, J=6.63Hz, 1H) 9.11-`9.26(m, 1H)
11.00-11.13(m, 1H).
（実施例３）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（８７０ｍｇ、５９．８％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−クロロフェニル）ボロン酸（６１０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 502(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.17-1.28(m, 2H) 1.45-1.53(m, 3H) 1.56(d,
J=3.71Hz, 3H) 1.60-1.72(m, 3H) 2.08-2.23(m, 1H)3.07(d, J=6.44Hz, 3H) 3.48(d,
J=11.12Hz, 1H) 3.67-3.85(m, 1H) 3.96-4.12(m, 2H) 4.88-4.97(m, 1H) 6.53(d,
J=7.61Hz, 1H) 7.50-7.62(m, 3H) 8.00(dd, J=13.07, 6.63Hz, 1H) 11.50(s, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（３４０ｍｇ、４７．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 417(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.13(ddd, J=13.12, 11.27, 5.07Hz, 1H)
2.37-2.45(m, 1H) 3.08(s, 3H) 3.76(td, J=11.90, 5.07Hz, 1H) 3.93-4.12(m, 1H)
6.53(d, J=7.61Hz, 1H) 7.49-7.66(m, 4H) 8.02(d, J=6.63Hz, 1H) 9.21(s, 1H)
10.95-11.17(m, 1H).
（実施例４）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２３０ｍｇ、８１．７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１２２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 485(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.21-1.28(m, 2H) 1.48-1.56(m, 3H) 1.58(d,
J=3.71Hz, 3H) 1.63-1.74(m, 3H) 2.15-2.26(m, 1H) 3.10(d, J=5.66Hz, 3H) 3.34(br.
s., 1H) 3.51(d, J=10.73Hz, 1H) 3.71-3.88(m, 1H) 3.99-4.15(m, 2H) 4.94-4.99(m,
1H) 6.50(d, J=7.02Hz, 1H) 7.31-7.40(m, 2H) 7.46-7.53(m, 1H) 7.56(m, J=7.76,
7.76, 5.56, 1.76Hz, 1H) 8.01(dd, J=11.90, 5.85Hz, 1H) 11.51(d, J=3.32Hz, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（６８ｍｇ、３６．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 401(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.18(td, J=12.15, 4.98Hz, 1H) 2.47(m,
1H) 3.12(s, 3H) 3.79(td, J=11.85, 5.17Hz, 1H) 4.07(td, J=11.81, 4.68Hz, 1H)
6.50(d, J=7.02Hz, 1H) 7.30-7.44(m, 2H) 7.46-7.64(m, 2H) 8.04(d, J=6.05Hz, 1H)
9.20-9.32(m, 1H) 10.99-11.17(m, 1H).
（実施例５）
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１９８ｍｇ、６１．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（１５３ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 509(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.46-1.56(m, 2H) 1.58(d, J=4.10Hz, 3H)
1.63-1.76(m, 3H) 2.12-2.27(m, 1H) 2.40-2.48(m, 1H) 3.10(d, J=6.05Hz, 3H)
3.23(t, J=8.78Hz, 2H) 3.35(br. s, 1H) 3.51(d, J=12.10Hz, 1H) 3.67-3.88(m, 1H)
3.98-4.15(m, 2H) 4.59(t, J=8.78Hz, 2H) 4.96(d, J=2.73Hz, 1H) 6.46(d, J=7.81Hz,
1H) 6.81-6.92(m, 1H) 7.28-7.39(m, 1H) 7.47(s, 1H) 7.96(dd, J=12.78, 6.73Hz, 1H)
11.55(s, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１６５ｍｇ、５３．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 425(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.16(dd, J=5.56, 1.07Hz, 1H)
2.36-2.49(m, 1H) 3.11(s, 3H) 3.23(t, J=8.59Hz, 2H) 3.66-3.86(m, 1H) 4.04(dd,
J=6.15, 0.88Hz, 1H) 4.59(t, J=8.78Hz, 2H) 6.45(d, J=7.81Hz, 1H) 6.87(d,
J=8.39Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.20, 1.95Hz, 1H) 7.46(s, 1H) 7.98(d, J=6.83Hz, 1H)
9.15-9.31(m, 1H) 11.01-11.19(m, 1H).
（実施例６）
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（７６０ｍｇ、５２．１％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５９６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS (LCMS) m/z 503 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（３５０ｍｇ、５５．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 419(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.06-2.25(m, 1H) 2.38-2.48(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.68-3.87(m, 1H) 3.96-4.18(m, 1H) 6.60(d, J=7.61Hz, 1H)
7.37-7.52(m, 1H) 7.52-7.65(m, 1H) 7.65-7.84(m, 1H) 8.06(d, J=6.63Hz, 1H)
9.13-9.39(m, 1H) 11.08(s, 1H).
（実施例７）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（８６０ｍｇ、７８．６％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ボロン酸（５５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS (LCMS) m/z 565 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（３１０ｍｇ、４２．３％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 419(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.06-2.22(m, 1H) 2.37-2.45(m, 1H)
3.08(s, 3H) 3.74(td, J=11.76, 4.98Hz, 1H) 3.93-4.10(m, 1H) 4.81(q, J=8.98Hz,
2H) 6.49(d, J=7.61Hz, 1H) 7.16(d, J=8.98Hz, 2H) 7.49-7.62(m, 2H) 7.98(d,
J=6.63Hz, 1H) 9.21(br. s., 1H) 11.07(s,
（実施例８）
（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（５００ｍｇ、８２．３％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルボロン酸（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS (LCMS) m/z 523 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２４０ｍｇ、５７．１％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 439(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.52(s, 3H) 1.83-1.97(m, 2H) 2.12(ddd, J=13.03,
11.27, 5.17Hz, 1H) 2.34-2.44(m, 1H) 2.75(t, J=6.34Hz, 2H) 3.07(s, 3H) 3.71(td,
J=11.76, 5.17Hz, 1H) 3.92-4.07(m, 1H) 4.08-4.20(m, 2H) 6.42(d, J=7.61Hz, 1H)
6.79(d, J=8.39Hz, 1H) 7.20-7.32(m, 2H) 7.94(d, J=6.83Hz, 1H) 9.20(br. s., 1H)
11.07(s, 1H).
（実施例９）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および３Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（０．２８３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含有する、予め窒素でフラッシュしたフラスコに添加した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４０ｇシリカカラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜１００％）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物（４９２ｍｇ、９９％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 442.1(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17-1.27(m, 3H) 1.74(s, 3H)
2.38-2.61(m, 5H) 3.09(s, 3H) 3.88-4.02(m, 1H) 4.17-4.32(m, 3H) 6.57(d,
J=7.61Hz, 1H) 7.21-7.34(m, 3H) 7.37-7.48(m, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水（１：１、１４ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４９２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌させた。４Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して反応混合物を酸性化して、沈殿物を生じさせた。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物を固体（３３９ｍｇ、７３％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 414.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.17(ddd, J=13.42, 10.00, 5.07Hz, 1H)
2.41-2.45(m, 1H) 2.49(s, 3H), 3.14(s, 3H) 3.78-4.15(m, 2H) 6.46(d, J=7.81Hz,
1H) 7.28-7.39(m, 2H) 7.43-7.55(m, 2H) 8.01(d, J=6.83Hz, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５０ｕＬ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物を、４０ｇシリカカラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、１００％）を生じさせた。MS (LCMS) m/z 511.4 (M-1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４３７ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタンと数回共沸させて、表題化合物をオフホワイトの固体（２３３ｍｇ、６４％）として得た。MS(LCMS) m/z 429.1(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69(s, 3H) 2.37(ddd,
J=13.51, 10.59, 5.17Hz, 1H) 2.51(s, 3H) 2.57-2.74(m, 1H) 2.82(s, 3H) 3.09(s,
3H) 3.97(ddd, J=13.12, 10.59, 5.56Hz, 1H) 4.27(ddd, J=13.03, 10.49, 5.17Hz, 1H)
6.68(d, J=7.22Hz, 1H) 7.25-7.40(m, 2H) 7.47-7.59(m, 2H) 7.90(d, J=6.05Hz, 1H).
（実施例１０）
（２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル（２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
表題化合物（３２０ｍｇ、６４％）は、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、実施例９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−エトキシフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）からガム状物として取得された。MS(LCMS) m/z 440.3(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22(t, J=7.12Hz, 3H) 1.40(t,
J=7.02Hz, 3H) 1.73(s, 3H) 2.36-2.61(m, 2H) 3.09(s, 3H) 3.85-3.98(m, 1H)
4.07(dd, J=14.93, 7.12Hz, 2H) 4.25(m, 3H) 6.51-6.58(m, 1H) 6.93(d, J=8.98Hz,
3H) 7.22-7.31(m, 1H) 7.44(d, J=7.02Hz, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化リチウム（１０８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水（１：１、２０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（３２０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、完了するまで反応物を室温で撹拌させた。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体（２２０ｍｇ、７３％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 412.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.26-1.40(m, 3H) 1.54(s, 3H) 2.07-2.26(m, 1H)
2.43(d, J=6.24Hz, 1H) 3.14(s, 3H) 3.83-4.15(m, 4H) 6.42(d, J=7.81Hz, 1H)
6.93-7.07(m, 2H) 7.50(dd, J=8.68, 1.85Hz, 2H) 7.97(d, J=6.83Hz, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２７３ｍｇ、１００％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例９、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）から取得された。MS (LCMS) m/z 509.4 (M+1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２０５ｍｇ、８３％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例９、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２９７ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 427.2(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.40(t, J=6.93Hz, 3H)
1.69(s, 3H) 2.28-2.42(m, 1H) 2.54-2.69(m, 1H) 3.09(s, 3H) 3.86-3.99(m, 1H)
4.09(q, J=7.02Hz, 2H) 4.18-4.32(m, 1H) 6.60(d, J=7.42Hz, 1H) 7.01(d, J=8.98Hz,
2H) 7.54(dd, J=8.78, 1.56Hz, 2H) 7.82(d, J=6.24Hz, 1H).
（実施例１１）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（７５．５ｍｇ、２１％）は、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、実施例９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（３６０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）および（４−プロピルフェニル）ボロン酸（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS (LCMS) m/z 507.4(M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（５８ｍｇ、９４％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例９、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 425.2(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.89-1.00(m, 3H)
1.57-1.76(m, 5H) 2.29-2.45(m, 1H) 2.55-2.69(m, 3H) 3.09(s, 3H) 3.86-4.04(m, 1H)
4.17-4.34(m, 1H) 6.63(d, J=7.02Hz, 1H) 7.31(d, J=8.00Hz, 2H) 7.44-7.55(m, 2H)
7.85(d, J=5.85Hz, 1H).
（実施例１２）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（ペンタフルオロ−６λ−スルファニル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（ペンタフルオロ−６λ−スルファニル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
１，４−ジオキサンを、１−ブロモ−４−（ペンタフルオロ−６λ−スルファニル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６２８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（４５６ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｎ、１．７７ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物を、４０ｇシリカカラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、３９．２％）を生じさせた。MS(LCMS) m/z 591.4 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（ペンタフルオロ−６λ−スルファニル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（ペンタフルオロ−６λ−スルファニル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮して、表題化合物を固体（７０ｍｇ、１００％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 509.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.06-2.26(m, 1H) 3.11(s, 3H)
3.70-3.89(m, 1H) 3.97-4.14(m, 1H) 6.64(d, J=7.41Hz, 1H) 7.81(d, 2H) 8.04(d,
J=8.78Hz, 2H) 8.11(d, J=6.44Hz, 1H).
（実施例１３）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（５１０ｍｇ、５５％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（３−メチルフェニル）ボロン酸（３８４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）からガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 479.4 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２５５ｍｇ、６１％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例９、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 397.1(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70(s, 3H)
2.28-2.44(m, 4H) 2.62(dd, J=10.44, 5.37Hz, 1H) 3.09(s, 3H) 3.96(ddd, J=12.98,
10.63, 5.46Hz, 1H) 4.19-4.35(m, 1H) 6.64(d, J=7.22Hz, 1H) 7.27-7.45(m, 4H)
7.88(d, J=5.85Hz, 1H).
（実施例１４）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（３６０ｍｇ、３８％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例１、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（４３４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）からガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 497.0 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２７１ｍｇ、９１％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例９、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 415.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.13(ddd, J=13.12, 11.17, 4.98Hz, 1H)
2.26(s, 3H) 2.40-2.45(m, 1H) 3.08(s, 3H) 3.75(td, J=11.85, 5.17Hz, 1H) 4.02(td,
J=11.85, 4.98Hz, 1H) 6.49(d, J=7.61Hz, 1H) 7.20-7.28(m, 1H) 7.38-7.45(m, 1H)
7.50(d, J=7.41Hz, 1H) 8.01(d, J=6.63Hz, 1H).
（実施例１５）
５−フルオロ−１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−（メチルスルホニル）ブチル］−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014507464
 ステップＡ） ３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン
４−ブロモフェノール（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、密封管内、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のオキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１００℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS (GCMS) m/z 228. この材料をさらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
ステップＢ） ４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物（３．１１ｇ、８６％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール、実施例１、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）から取得された。MS(GCMS) m/z 276. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31(s, 12H) 4.70-4.79(m, 2H) 4.91-5.00(m,
2H) 5.18-5.27(m, 1H) 6.67(d, J=8.78Hz, 2H) 7.73(d, J=8.78Hz, 2H).
ステップＣ） ５−フルオロ−１−｛（３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブチル｝−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（２８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３０１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含有する、予めＮ２でフラッシュしたフラスコに添加した。混合物を８０℃に加熱し、その温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、２つの１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。第一のカラムを、ジクロロメタン中メタノール（０〜２０％）で溶離した。第二のカラムを、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）、続いてジクロロメタン中メタノール（０〜２０％）で溶離して、表題化合物を固体（１６４ｍｇ、５４％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 537.4 (M-1).
ステップＤ） ５−フルオロ−１−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−（メチルスルホニル）ブチル］−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−１−｛（３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブチル｝−４−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌させ、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびｎ−ヘプタンに再溶解し、再度濃縮して、表題化合物を固体（１１３ｍｇ、８２％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 455.1(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69(s, 3H) 2.35(ddd,
J=13.66, 10.63, 5.17Hz, 1H) 2.53-2.67(m, 1H) 3.09(s, 3H) 3.91(ddd, J=12.98,
10.63, 5.27Hz, 1H) 4.16-4.30(m, 1H) 4.69(dd, J=7.51, 4.78Hz, 2H) 5.02(t,
J=6.73Hz, 2H) 5.33(t, J=5.46Hz, 1H) 6.58(d, J=7.42Hz, 1H) 6.85-6.91(m, 2H)
7.55(dd, J=8.68, 1.85Hz, 2H) 7.80(d, J=6.24Hz, 1H).
（実施例１６）
（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
３Ｌのフラスコに、機械的に撹拌しながら、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（１００ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２５．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．９３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２でパージし、次いで脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）および３Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（２２５ｍＬ、６７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。追加の（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２５．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間加熱させた。混合物を室温に冷却させ、水層を分離した。有機層をセライトパッドに通過させ、反応ベッセルに戻した。水（７００ｍＬ）中の水酸化リチウム（２８ｇ、６６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。混合物を冷却させ、水層を分離した。セライトを水層に添加し、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液をオーバーヘッドスターラー付きのフラスコに入れ、４Ｍ ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら５０℃に加熱した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（６８．７ｇ、７４％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 420.6(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.18(ddd, J=13.17, 10.24, 5.07Hz, 1H)
2.41-2.45(m, 1H) 3.10-3.19(s, 3H) 3.87-4.08(m, 2H) 6.47(d, J=7.02Hz, 1H)
7.42(dd, J=8.39, 1.95Hz, 1H) 7.48-7.56(m, 1H) 7.60(dd, J=9.95, 1.95Hz, 1H)
8.06(d, J=6.05Hz, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（５４ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４３．１ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（６８．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２８．８ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、シリカゲルを使用しｎ−ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色ガム状固体（７４．８２ｇ、８８％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 517.9 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
水（３１２ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２３．９ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２６ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７４．７ｇ、１４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を７０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を冷却させ、固体を濾過によって収集し、濾液が約５のｐＨを有するようになるまで水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（４６．４８ｇ、７４％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 435.6(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.56(s, 3H) 2.09-2.21(m, 1H) 2.44(d, J=5.27Hz,
1H) 3.10(s, 3H) 3.77(td, J=11.90, 5.07Hz, 1H) 4.04(td, J=11.95, 4.98Hz, 1H)
6.51(d, J=7.02Hz, 1H) 7.44(dd, J=8.29, 2.05Hz, 1H) 7.50-7.56(m, 1H) 7.62(dd,
J=9.95, 1.95Hz, 1H) 8.04(d, J=5.85Hz, 1H) 9.22(s, 1H) 11.05(s, 1H).
（実施例１７）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．９０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）および脱イオン水（２２５ｍＬ）中の、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（２９．６３ｇ、６６．５５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１８．５０ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（５４．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却させた。水層を有機物から分離し、有機物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。Ｄａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０−１００メッシュ粉末を濾液に添加し、１時間撹拌した。セライト上での濾過によって固体を除去し、濾過したパッドをＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、赤色油（３０．６２ｇ）を生じさせた。油を２−メチルテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）および脱イオン水（２２５ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（２６．１ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却させた。水層を分離し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌを使用して、水層を撹拌しながら１のｐＨにゆっくり酸性化し、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水（３×１００ｍＬ）およびヘキサン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（２６．４９ｇ、９４．５４％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 416.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.14-2.28(m, 0H) 2.42-2.54(m, 1H)
3.18(s, 3H) 3.88(s, 3H) 3.90-4.09(m, 2H) 6.44(d, J=7.03Hz, 1H) 6.92-7.04(m, 1H)
7.20-7.36(m, 2H) 8.06(d, J=5.95Hz, 1H) 13.90(br. s., 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍＬ、９６．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（６４０ｍＬ）中のＣＤＭＴ（１３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２６．４９ｇ、６３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を２時間撹拌した。ＴＨＰ−ヒドロキシルアミン（１３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０−１００メッシュ粉末を濾液に添加し、懸濁液を１時間撹拌した。セライトパッドに通す濾過によって木炭を除去し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を帯黄白色固体（３０．４９、９２．９３％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 513.9 (M-1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７７７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。追加のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、沈殿物を濾過によって収集した。固体をエタノール（１５ｍＬ）およびヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を白色固体（４１３ｍｇ、６３．５％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 431.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 1H) 2.08-2.25(m, 0H) 2.41-2.56(m, 1H)
3.02-3.19(m, 3H) 3.71-3.85(m, 1H) 3.88(s, 3H) 3.98-4.13(m, 1H) 6.47(d,
J=7.02Hz, 1H) 6.93-7.08(m, 1H) 7.19-7.36(m, 2H) 8.04(d, J=5.66Hz, 1H) 9.24(d,
J=1.56Hz, 1H) 11.07(d, J=1.56Hz, 1H).
（実施例１８）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ピリジニウム−４−トルエンスルホネート（２．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．８ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．６０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（５〜１０％）を使用する２００ｇシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を透明油（１１．１ｇ、８５％）として生じさせた。
ステップＢ） ［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノールおよび（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（３．６９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１００ｍＬ）中のエチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。氷浴がなくなるにつれて、反応物を室温に加温させた。２日後、反応物を０℃に冷却し、泡立ちがやみ、ｐＨ５〜６となるまで１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル１００ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（１０〜４０％）上での精製により、２セットの鏡像異性体を透明油として生じさせた。
（＋／−）−［ｃｉｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（３８７ｍｇ、１８％）
1H
NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.30-1.65(m, 12H) 1.64-1.76(m, 1H) 1.76-1.94(m, 3H) 3.33-3.64(m, 3H)
3.80-4.01(m, 2H) 4.59-4.75(m, 1H).
（＋／−）−［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（８２４、３９．４％）
1H
NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm
0.86-1.11(m, 2H) 1.16-1.31(m, 1H) 1.31-1.64(m, 7H) 1.64-1.77(m, 1H)
1.78-1.93(m, 3H) 1.99-2.14(m, 2H) 3.35-3.67(m, 4H) 3.80-4.04(m, 1H)
4.63-4.79(m, 1H).
ステップＣ） ２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の、［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（２．０５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機物を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃの溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１．９ｇ、４８％）として生じさせた。MS (APCI) m/z 417.3 (M+1).
ステップＤ） エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン／水（５：１、２４０ｍＬ）中の、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキシル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄褐色固体（１．４ｇ、６４％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 608.2 (M+1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、５．８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃に３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、次いで１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３のｐＨに酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１．２８ｇ、９８％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 580.3 (M+1).
ステップＦ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（３４０ｕＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．２８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５１０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（７５〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄褐色残留物（７００ｍｇ、４６％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 677.4 (M+1).
ステップＧ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．７ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を、室温の１，４−ジオキサン：ＤＣＭ：水（２：２：１、５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）−ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗残留物をエタノール（１０ｍＬ）中で終夜粉砕した。固体を濾過によって収集し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１１０ｍｇ、３３％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 511.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 0.97-1.19(m, 4H) 1.54(s, 3H) 1.58-1.72(m, 1H)
1.72-1.89(m, 4H) 2.04-2.23(m, 1H) 2.41(m, 1H) 3.08(s, 3H) 3.18-3.40(m, 1H)
3.65-3.84(m, 3H) 4.01(td, J=11.61, 4.88Hz, 1H) 4.49(br. s., 1H) 6.45(d, J=7.81Hz,
1H) 6.94-7.06(m, 2H) 7.36-7.54(m, 2H) 7.96(d, J=6.83Hz, 1H) 9.21(s, 1H)
11.07(s, 1H) 11.12(s, 1H).
（実施例１９）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ Ｅｎｃａｔ（商標）（５８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：水（５：１、２４ｍＬ）中の、炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（３１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌させた。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、これをメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗材料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（２０〜１００％）、次いでＥｔＯＡｃ中１０％メタノールの溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄褐色残留物（８００ｍｇ、９９％）として提供した。MS (LCMS) m/z 495.1 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（４００ｍｇ、５８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(LCMS) m/z 413.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.06-2.18(m, 1H) 2.38-2.47(m, 1H)
3.08(s, 3H) 3.74(td, J=12.00, 4.88Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.02(td, J=11.85, 4.98Hz,
1H) 6.52(d, J=7.81Hz, 1H) 7.21-7.31(m, 1H) 7.34-7.51(m, 2H) 7.99(d, J=6.83Hz,
1H) 9.20(s, 1H) 11.06(br. s, 1H).
（実施例２０）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の、２−ブロモピリミジン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（５．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ｎ−ヘプタン中１７％ＥｔＯＡｃの溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．７ｇ、２８％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 283.1(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36(s, 12H) 7.19(t, J=4.68Hz, 1H)
7.93(d, J=8.00Hz, 2H) 8.43(d, J=7.81Hz, 2H) 8.81(d, J=4.68Hz, 2H).
ステップＢ） エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
表題化合物（２７８ｍｇ、８７％）は、エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの調製、実施例１８、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から薄黄褐色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 474.2 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（２５０ｍｇ、９８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製、実施例１８、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から薄褐色ガム状物として取得された。MS(LCMS) m/z 446.1(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.73(s, 3H)
2.39-2.51(m, 1H) 2.62-2.75(m, 1H) 3.17(s, 3H) 4.20-4.46(m, 2H) 6.86(d,
J=7.02Hz, 1H) 7.65(t, J=5.07Hz, 1H) 7.83(d, J=7.02Hz, 2H) 8.09(d, J=5.85Hz, 1H)
8.53(d, J=8.39Hz, 2H) 9.06(d, J=4.88Hz, 2H).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２９０ｍｇ、９４％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝−フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＦについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から薄褐色ガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 543.0 (M+1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（８０ｍｇ、３０％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から黄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 461.1(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70(s, 3H)
2.31-2.45(m, 1H) 2.56-2.71(m, 1H) 3.10(s, 3H) 3.87-4.01(m, 1H) 4.19-4.33(m, 1H)
6.70(d, J=7.42Hz, 1H) 7.38(t, J=4.88Hz, 1H) 7.73(dd, J=8.59, 1.76Hz, 2H) 7.87(d,
J=6.05Hz, 1H) 8.53(d, J=8.59Hz, 2H) 8.87(d, J=4.88Hz, 2H).
（実施例２１）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ５−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
表題化合物（７００ｍｇ、１７％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンの調製、実施例２０、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（１．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（６．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 313.1(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33(s, 12H) 3.93(s, 3H)
7.83-7.90(m, 2H) 8.28-8.34(m, 2H) 8.45(s, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（９００ｍｇ、９５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、５−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（７１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（８５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から黄褐色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 573.2 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（５０ｍｇ、６％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から薄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 491.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53(s, 3H) 2.08-2.19(m, 1H) 2.39-2.48(m, 1H)
3.07(s, 3H) 3.69-3.78(m, 1H) 3.92(s, 3H) 3.96-4.08(m, 1H) 6.56(d, J=7.71Hz, 1H)
7.67(m, J=8.70, 2.00Hz, 2H) 8.01(d, J=6.54Hz, 1H) 8.34-8.38(m, 2H) 8.64(s, 2H)
9.19(br. d, J=1.80Hz, 1H) 11.04(br. d, J=1.90Hz, 1H).
（実施例２２）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体（１．１ｇ、９５％）として生じさせた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.98(s, 3H) 7.39(s,
1H) 7.55-7.62(m, 2H) 7.79-7.86(m, 2H).
ステップＢ） ４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン：水（５：１、６０ｍＬ）中の、２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を添加した。反応物をセライトに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗材料を、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（１０〜６０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄褐色固体（１．２ｇ、９２％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 302.3(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33(s, 12H) 4.01(s,
3H) 7.40(s, 1H) 7.78-7.84(m, 2H) 7.88-7.95(m, 2H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１．１５ｍｇ、８８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から黄褐色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 562.0 (M+1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（７００ｍｇ、７０％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から薄黄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 480.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53(s, 3H) 2.07-2.18(m, 1H) 2.39-2.48(m, 1H)
3.06(s, 3H) 3.69-3.77(m, 1H) 3.95(s, 3H) 3.97-4.08(m, 1H) 6.54(d, J=7.62Hz, 1H)
7.65-7.73(m, 2H) 7.75(s, 1H) 7.90-7.98(m, 2H) 8.03(d, J=6.64Hz, 1H) 11.06(br.
s., 1H).
（実施例２３）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ４−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、酢酸カリウム（７０５ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７２９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗材料を、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０〜６０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄褐色固体（７２０ｍｇ、９８％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 286.2(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32(s, 12H) 2.36(s,
3H) 7.66(s, 1H) 7.77-7.84(m, 2H) 7.92-8.00(m, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（０．９９ｇ、９８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、４−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（０．９０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から黄褐色ガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 546.5 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（４５０ｍｇ、５３％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．９９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から黄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 464.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53(s, 3H) 2.06-2.20(m, 1H) 2.33(br. s, 3H)
2.38-2.49(m, 1H) 3.06(s, 3H) 3.68-3.80(m, 1H) 3.90-4.11(m, 1H) 6.55(d,
J=7.61Hz, 1H) 7.65-7.76(m, 2H) 7.90(br. s, 1H) 7.96-8.10(m, 2H) 11.05(br. s.,
1H).
（実施例２４）
（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−キノキサリン−６−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−キノキサリン−６−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（４８０ｍｇ、９５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（３４７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から薄褐色ガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 517.1 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−キノキサリン−６−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１１０ｍｇ、２８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−オキソ−４−キノキサリン−６−イルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から薄黄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 433.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.09-2.19(m, 1H) 2.44-2.52(m, 1H)
3.07(s, 3H) 3.73-3.84(m, 1H) 4.04(m, 1H) 6.71(d, J=7.61Hz, 1H) 7.99(dt, J=8.76,
1.96Hz, 1H) 8.06-8.10(m, 1H) 8.17(d, J=8.78Hz, 1H) 8.26(t, J=1.71Hz, 1H)
8.89-9.05(m, 2H) 9.20(br. s., 1H) 11.03(br. s., 1H).
（実施例２５）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（８００ｍｇ、９９％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（３１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から薄黄褐色ガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 495.1 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（４００ｍｇ、５８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例１８、ステップＧについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．８２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から黄褐色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 413.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.52(s, 3H) 2.05-2.18(m, 1H) 2.36-2.50(m, 1H)
3.06(s, 3H) 3.66-3.78(m, 4H) 3.95-4.08(m, 1H) 6.50(d, J=7.61Hz, 1H)
6.98-7.11(m, 3H) 7.32-7.40(m, 1H) 7.98(d, J=6.54Hz, 1H) 9.18(br. s., 1H)
11.04(s, 1H).
（実施例２６）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、有機層を濾液から分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラムおよびｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜１０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色固体（２４０．６ｍｇ、７８．０％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 272.4(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37(s, 12H) 7.83(s, 2H) 7.94(d,
2H) 8.10(d, J=8.59Hz, 2H).
ステップＢ） エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および脱イオン水（４０ｍＬ）中の、エチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（２．２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．９５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で終夜激しく撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッド（約１インチ）に通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ２５−４０ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（３０〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（１．５４ｇ、６７．４％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 463.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.23(t, 3H) 1.62(s, 3H) 2.18-2.32(m, 1H)
2.52-2.66(m, 1H) 3.16(s, 3H) 3.92-4.07(m, 2H) 4.08-4.24(m, 2H) 6.59(d,
J=7.81Hz, 1H) 7.72-7.84(m, 2H) 8.10(d, J=6.63Hz, 1H) 8.12-8.17(m, 2H) 8.18(s,
2H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化カリウム（１．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン：水（２：：１ ４２．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．５４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液中で粉砕した。固体を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１．３９ｇ、９６．１％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 435.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.13-2.30(m, 0H) 2.41-2.61(m, 1H)
3.17(s, 3H) 3.89-4.13(m, 2H) 6.59(d, J=7.81Hz, 1H) 6.56-6.63(m, 1H) 7.79(dd,
J=8.78, 1.76Hz, 3H) 8.09(d, J=6.83Hz, 1H) 8.12-8.17(m, 2H) 8.19(s, 2H).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（５４０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣＤＭＴ（７５０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．３９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６７０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ２５−４０ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（３０〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１．５３ｇ、８９．６％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 532.2(M-1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．５３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応物を冷却させ、室温で３日間撹拌した。固体を濾過によって収集し、エタノール（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１．０５ｇ、８１．５％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 450.0(M+1), 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.08-2.27(m, 0H) 2.38-2.59(m, 1H)
3.12(s, 3H) 3.72-3.90(m, 1H) 4.00-4.17(m, 1H) 6.62(d, J=7.61Hz, 1H)
7.70-7.88(m, 2H) 8.08(d, J=6.63Hz, 1H) 8.12-8.18(m, 2H) 8.19(s, 2H) 9.25(d,
J=1.95Hz, 1H) 11.09(d, J=1.76Hz, 1H).
（実施例２７）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１．５ｇ、９４％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（７３７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から取得された。MS (LCMS) m/z 513.3 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を濃縮した。イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）を残留物に添加し、溶液を室温で終夜撹拌して、沈殿物を生じさせた。沈殿物を濾過によって収集し、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体（７２５ｍｇ、５８％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 431.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.07-2.25(m, 1H) 2.42-2.48(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.71-3.81(m, 1H) 3.83(s, 3H) 4.00-4.11(m, 1H) 6.44(d, J=7.02Hz, 1H)
6.92(dd, J=8.59, 2.54Hz, 1H) 7.00(dd, J=12.39, 2.44Hz, 1H) 7.42(t, J=8.49Hz,
1H) 8.03(d, J=5.85Hz, 1H) 9.25(br. s., 1H) 11.10(s, 1H).
（実施例２８）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１．９０ｇ、９８．８％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（９０２ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（２．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 495.4 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（６５１ｍｇ、４１．３％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．９０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 413.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.08-2.23(m, 1H) 2.41-2.48(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.72-3.80(m, 1H) 3.81(s, 3H) 3.97-4.13(m, 1H) 6.49(d, J=7.81Hz, 1H)
6.95-7.15(m, 2H) 7.46-7.67(m, 2H) 7.99(d, J=6.63Hz, 1H) 9.24(s, 1H) 11.11(s,
1H).
（実施例２９）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
表題化合物（４８４ｍｇ）は、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの調製、実施例２７、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−メチルフェニル）ボロン酸（２２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ２（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から褐色ガム状物として取得された。MS (LCMS) m/z 410.1 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（２９４ｍｇ、６５．２％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製、実施例２６、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 382.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.14-2.25(m, 0H) 2.36(s, 3H)
2.43-2.54(m, 1H) 3.17(s, 3H) 3.89-4.07(m, 2H) 6.46(d, J=7.81Hz, 1H) 7.31(d,
J=8.00Hz, 2H) 7.42-7.52(m, 2H) 8.03(d, J=6.83Hz, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（３３１ｍｇ、８９．３％）は、２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 479.3 (M-1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（９６ｍｇ、３４％）は、２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 397.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.10-2.25(m, 1H) 2.37(s, 3H)
2.42-2.49(m, 1H) 3.12(s, 3H) 3.71-3.84(m, 1H) 4.00-4.12(m, 1H) 6.51(d,
J=7.81Hz, 1H) 7.32(d, J=7.81Hz, 2H) 7.48(dd, J=8.20, 1.76Hz, 2H) 8.02(d,
J=6.83Hz, 1H) 9.24(d, J=1.76Hz, 1H) 11.11(d, J=1.95Hz, 1H).
（実施例３０）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（６９．７ｍｇ、４９．１％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例２０、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（８２．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から黄白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 551.1 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１２．２ｍｇ、２０．９％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６８．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 467.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.07-2.25(m, 0H) 2.39-2.55(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.72-3.86(m, 1H) 3.97-4.13(m, 1H) 6.58(d, 1H) 7.50(d, J=8.00Hz, 2H)
7.65-7.77(m, 2H) 8.06(d, J=6.44Hz, 1H) 9.23(d, J=1.17Hz, 1H) 11.08(s, 1H).
（実施例３１）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（６７ｍｇ、５４％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６６．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 483.1 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（７．９ｍｇ、１４％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 401.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.10-2.24(m, 1H) 2.42-2.50(m, 1H)
3.12(s, 3H) 3.71-3.88(m, 1H) 3.99-4.14(m, 1H) 6.55(d, J=7.61Hz, 1H)
7.25-7.45(m, 2H) 7.58-7.72(m, 2H) 8.05(d, J=6.83Hz, 1H) 9.24(s, 1H) 11.10(s,
1H).
（実施例３２）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−メトキシ−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン
表題化合物（１．４０ｇ）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例２６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、５−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシピリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 312.1 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２７３ｍｇ、６１．４％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−メトキシ−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（３６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 574.0 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１５６ｍｇ、６７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 490.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.09-2.27(m, 0H) 2.43-2.57(m, 1H)
3.12(s, 3H) 3.73-3.86(m, 1H) 3.91(s, 3H) 4.00-4.14(m, 1H) 6.59(d, J=7.61Hz, 1H)
6.94(d, J=8.59Hz, 1H) 7.60-7.73(m, 2H) 7.75-7.86(m, 2H) 7.98-8.19(m, 2H)
8.57(d, J=2.54Hz, 1H) 9.25(br. S., 1H) 11.10(s, 1H).
（実施例３３）
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（６９．７ｍｇ、４９．１％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８２．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 531.2 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（９．０ｍｇ、１８％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 449.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.09-2.26(m, 1H) 2.40-2.48(m, 1H)
3.12(s, 3H) 3.71-3.86(m, 1H) 3.98-4.14(m, 1H) 6.55(d, 1H) 7.13-7.57(m, 3H)
7.61-7.80(m, 2H) 8.05(d, J=6.63Hz, 1H) 9.24(d, J=1.76Hz, 1H) 11.10(d, J=1.56Hz,
1H).
（実施例３４）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（３３２．１ｍｇ、６５．２％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 511.0 (M+1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（４６ｍｇ、１７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 427.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.08-2.25(m, 4H) 2.38-2.49(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.70-3.81(m, 1H) 3.84(s, 3H) 3.97-4.11(m, 1H) 6.48(d, 1H) 7.05(d,
J=8.39Hz, 1H) 7.28-7.50(m, 2H) 7.98(d, J=6.63Hz, 1H) 9.24(br. S., 1H) 11.11(s,
1H).
（実施例３５）
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２２７ｍｇ、４２．６％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から黄白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 549.3 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（９２ｍｇ、６２％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 467.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.08-2.22(m, 1H) 2.40-2.48(m, 1H)
3.11(s, 3H) 3.70-3.86(m, 1H) 3.97-4.14(m, 1H) 6.61(d, 1H) 7.09-7.38(m, 1H)
7.42-7.57(m, 2H) 7.69(d, J=11.12Hz, 1H) 8.07(d, J=6.63Hz, 1H) 9.24(br. S., 1H)
11.08(s, 1H).
（実施例３６）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （１Ｅ，２Ｅ）−エタンジアールビス［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドラゾン］
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドラジン−塩酸塩（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物をすべての固体が溶液になるまで撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、橙色固体（３．２７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を生じさせた。固体をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁させた。オキサルアルデヒド（４０％水溶液、９１２ｕＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、トルエン（２５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（２．６１ｇ、７８．１％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 431.1 (M-1).
ステップＢ） ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２１８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の（１Ｅ，２Ｅ）−エタンジアールビス［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドラゾン］（２．６１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応物を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物を冷却させ、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ２５−４０ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜５０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（１．０８ｇ、７３．９％）として生じさせた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44(ddd, 1H) 7.47-7.54(m, 1H)
7.76(t, 1H) 7.90(s, 2H).
ステップＣ） ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
表題化合物（１．５４ｇ）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例２６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 290.1 (M+1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２７５ｍｇ、５１．５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 550.3 (M-1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１３３ｍｇ、５７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を経由して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 468.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.10-2.25(m, 0H) 2.43-2.56(m, 1H)
3.12(s, 3H) 3.74-3.89(m, 1H) 4.00-4.15(m, 1H) 6.70(d, J=7.61Hz, 1H)
7.60-7.66(m, 1H) 7.75-7.86(m, 1H) 8.00(t, J=8.20Hz, 1H) 8.10(d, J=6.63Hz, 1H)
8.23(s, 2H) 9.24(br. S., 1H) 11.08(s, 1H).
（実施例３７）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （１Ｅ，２Ｅ）−エタンジアールビス［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラゾン］
表題化合物（１．４５ｇ、８７．９％）は、（１Ｅ，２Ｅ）−エタンジアールビス［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドラゾン］の調製、実施例３６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を経由して、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラジン−塩酸塩（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）およびオキサルアルデヒド（４０％水溶液、４５０ｕＬ、３．９ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 425.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 2.20(s, 6H) 7.09-7.33(m, 6H) 7.95(s, 2H) 9.73(s,
2H).
ステップＢ） ２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
表題化合物（６０８ｇ、５９．０％）は、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例３６、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を経由して、（１Ｅ，２Ｅ）−エタンジアールビス［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ヒドラゾン（１．４５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38(s, 3H) 7.44-7.48(m, 2H)
7.50-7.53(m, 1H) 7.85(s, 2H).
ステップＣ） ２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
表題化合物（６８８ｍｇ、８２．３％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例２６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を経由して、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６９８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から橙色固体として取得された。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36-1.41(m, 12H) 2.42(s, 3H)
7.61(d, J=8.00Hz, 1H) 7.76(d, J=7.81Hz, 1H) 7.80(s, 1H) 7.85(s, 2H).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（６３０ｍｇ、７１．５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を経由して、２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６８８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（８３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から黄色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 546.2(M-1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２５３ｍｇ、４７．５％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を経由して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［３−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 464.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.58(s, 3H) 2.11-2.26(m, 1H) 2.39(s, 3H) 3.11(s,
3H) 3.74-3.87(m, 1H) 3.99-4.16(m, 1H) 6.64(d, J=7.61Hz, 1H) 7.60(d, J=8.00Hz,
1H) 7.63-7.77(m, 2H) 8.08(d, J=6.63Hz, 1H) 8.16(s, 2H) 9.24(br. s., 1H)
11.09(s, 1H).
（実施例３８）
（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
２，３，５−トリフルオロ−４−ヨードピリジン（６．０３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を加熱還流し、この温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固して、表題化合物を橙色固体（４．１４ｇ、６９．２％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 257.9 (M+1).
ステップＢ） エチル（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：ｔ−ブタノール（１：１、５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、Ｔ１（１．４５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を加熱還流し、この温度で７２時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜５０％）を使用するＡｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（５７５．６ｍｇ、３２％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 463.9(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.23(s, 3H) 1.58(s, 3H) 2.20(dt, J=13.90, 7.00Hz,
1H) 2.52-2.62(m, 1H) 3.14(s, 3H) 4.00(t, J=7.61Hz, 2H) 4.05-4.22(m, 2H)
7.94(dd, J=4.20, 2.05Hz, 1H).
ステップＣ） エチル（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
表題化合物（１１０ｍｇ、６３％）は、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの調製、実施例２６、ステップＢについて記述されているものに類似する手順を使用して、フェニルボロン酸（９８．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 414.0(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33-1.46(m, 3H) 1.78(s, 3H)
2.44-2.65(m, 2H) 3.14(s, 3H) 3.98-4.16(m, 1H) 4.25-4.43(m, 3H) 7.23(dd, J=5.07,
2.15Hz, 1H) 7.40-7.61(m, 5H).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（９１ｍｇ、７９．２％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製、実施例２６、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、エチル（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS (LCMS) m/z 386.0 (M+1).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（７５．９ｍｇ、６６％）は、２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として取得された。MS (LCMS) m/z 483.2 (M+1).
ステップＦ） （２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１３．９ｍｇ、２２％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 401.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.59(s, 3H) 2.11-2.22(m, 1H) 2.52-2.62(m, 1H)
3.10(s, 3H) 3.79-3.99(m, 1H) 4.03-4.20(m, 1H) 7.40-7.64(m, 5H) 7.98(dd, J=5.85,
1.95Hz, 1H) 9.24(br. S., 1H) 11.01(s, 1H).
（実施例３９）
（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化カリウム（１００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２：２：１ １０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌを使用して３のｐＨに酸性化した。固体を濾過によって収集し、水（３０ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、９５％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 398.0(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69-1.79(m, 3H)
2.30-2.46(m, 1H) 2.55-2.72(m, 1H) 3.18(s, 3H) 3.66(s, 3H) 4.08-4.22(m, 1H)
4.23-4.38(m, 1H) 7.39-7.51(m, 5H) 7.60(d, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（５２ｍｇ、８３％）は、２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として取得された。MS (LCMS) m/z 497.0 (M+1).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２０．２ｍｇ、４８％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として取得された。MS(LCMS) m/z 413.0(M+1). 1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72(s, 3H)
2.30-2.50(m, 1H) 2.55-2.78(m, 1H) 3.10(s, 3H) 3.68(s, 3H) 3.95-4.06(m, 1H)
4.21-4.37(m, 1H) 7.37-7.55(m, 5H) 7.61(d, 1H).
（実施例４０）
（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
三臭化ホウ素（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を、０℃のＤＣＭ（１６．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、褐色固体を生じさせた。粗生成物を分取（ｐｒｅｐｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（２５．４ｍｇ、１６．９％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 399.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.59(s, 3H) 2.11-2.25(m, 1H) 3.07(s, 1H) 3.13(s,
2H) 3.70-3.88(m, 1H) 4.02-4.26(m, 1H) 7.11(d, J=7.81Hz, 1H) 7.37-7.65(m, 5H).
（実施例４１）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール
表題化合物（７３０ｍｇ、６７．０％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例２６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、３−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール（９００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(APCI) m/z 272.1(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36-1.41(m, 12H) 2.42(s, 3H)
7.61(d, J=8.00Hz, 1H) 7.76(d, J=7.81Hz, 1H) 7.80(s, 1H) 7.85(s, 2H). 1H
NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.35(s, 12H) 6.66-6.70(m, 1H) 7.83(s, 2H) 7.88(s, 2H) 8.42-8.48(m, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（６５５ｍｇ、６３．４％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール（５２５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から無色油として取得された。MS(APCI) m/z 532.3(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53-1.97(m, 9H) 2.31-2.47(m, 1H)
2.47-2.60(m, 1H) 3.19(d, J=2.54Hz, 3H) 3.53-3.74(m, 1H) 4.00(br. s., 1H)
4.12(s, 1H) 4.27-4.40(m, 1H) 5.15(d, J=14.24Hz, 1H) 6.63-6.75(m, 2H) 7.42(d,
J=5.46Hz, 1H) 7.62(d, J=8.00Hz, 2H) 7.92(d, J=8.59Hz, 2H) 8.49(d, J=1.56Hz, 1H)
11.85(d, J=17.76Hz, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を、室温の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（６５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。反応物を濃縮して粗材料とした。水（３０ｍＬ）を粗材料に添加し、混合物を５分間沸騰させた。混合物を室温に冷却させ、形成された固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体（３１４ｍｇ、５６．９％）として生じさせた。MS(APCI) m/z 450.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55(s, 3H) 2.10-2.21(m, 1H) 2.42-2.49(m, 1H)
3.09(s, 3H) 3.66-3.85(m, 1H) 3.96-4.09(m, 1H) 6.59(d, J=7.61Hz, 1H) 7.21(d,
J=1.56Hz, 1H) 7.71(dd, J=8.39, 1.76Hz, 2H) 8.00(d, J=8.39Hz, 2H) 8.04(d,
J=6.44Hz, 1H) 9.03(d, J=1.56Hz, 1H) 9.16-9.28(m, 1H) 11.06(s, 1H).
（実施例４２）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール
表題化合物（２４０ｍｇ、３４．３％）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製、実施例２６、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−（４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾール（７００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(APCI) m/z 272.2(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35(s, 12H) 7.23-7.24(m, 1H)
7.69-7.73(m, 1H) 7.86-7.91(m, 2H) 7.98-8.05(m, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１４５ｍｇ、３０．７％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（４３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から無色油として取得された。MS(APCI) m/z 532.5(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52-1.98(m, 9H) 2.35-2.47(m, 1H)
2.48-2.60(m, 1H) 3.20(d, J=2.93Hz, 3H) 3.56-3.71(m, 1H) 3.96-4.07(m, 1H)
4.12-4.22(m, 1H) 4.32-4.46(m, 1H) 5.12-5.23(m, 1H) 6.69-6.75(m, 1H) 7.27(s, 1H)
7.37-7.45(m, 1H) 7.63(dd, J=8.39, 1.56Hz, 2H) 7.75(s, 1H) 8.14(d, J=8.39Hz, 2H)
11.79-11.95(m, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（３１ｍｇ、２５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例４１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(APCI) m/z 450.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55(s, 3H) 2.11-2.23(m, 1H) 2.39-2.47(m, 1H)
3.09(s, 3H) 3.61-3.84(m, 1H) 3.91-4.12(m, 1H) 6.58(d, J=7.61Hz, 1H) 7.41(s, 1H)
7.72(d, J=7.02Hz, 2H) 7.91-8.12(m, 3H) 8.25(s, 1H) 9.12-9.29(m, 1H)
10.87-11.17(m, 1H).
（実施例４３）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２１６ｍｇ、７６．９％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−トリジュウテロメチルフェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から薄橙色油として取得された。MS(APCI) m/z 482.4(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50-1.97(m, 9H) 2.32-2.44(m, 1H)
2.44-2.59(m, 1H) 3.17(d, J=2.34Hz, 3H) 3.53-3.69(m, 1H) 4.00(br. s., 1H)
4.10-4.20(m, 1H) 4.31(br. s., 1H) 5.14(d, J=14.44Hz, 1H) 6.65(dd, J=7.22,
1.56Hz, 1H) 7.21-7.28(m, 2H) 7.36(d, J=5.27Hz, 1H) 7.38-7.44(m, 2H)
11.89-12.06(m, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（６２ｍｇ、３５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例４１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(APCI) m/z 400.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.14(br. s., 1H) 2.47(br. s., 1H)
3.08(s, 3H) 3.75(br. s., 1H) 4.02(br. s., 1H) 6.47(d, J=7.61Hz, 1H) 7.28(d,
J=8.00Hz, 2H) 7.44(d, J=7.02Hz, 2H) 7.98(d, J=6.63Hz, 1H) 9.21(s, 1H) 11.07(s,
1H).
（実施例４４）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２１６ｍｇ、７６．９％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−トリジュウテロメトキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から無色油として取得された（１２２ｍｇ、３１．５％）。MS(APCI) m/z 498.3(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49-1.98(m, 9H) 2.38(dd, J=7.12,
3.80Hz, 1H) 2.44-2.61(m, 1H) 3.18(d, J=2.54Hz, 3H) 3.65(d, J=11.51Hz, 1H)
3.89-4.04(m, 1H) 4.11-4.22(m, 1H) 4.24-4.38(m, 1H) 5.15(d, J=14.63Hz, 1H)
6.64(dd, J=7.41, 1.37Hz, 1H) 6.96(d, J=8.78Hz, 2H) 7.35(d, J=5.66Hz, 1H)
7.43-7.51(m, 2H) 12.02(d, J=15.02Hz, 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（５５ｍｇ、５５％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例４１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−トリジュウテロメトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から固体として取得された。MS(APCI) m/z 416.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 2.14(br. s., 1H) 2.47(br. s., 1H)
3.08(s, 3H) 3.74(br. s., 1H) 4.02(br. s., 1H) 6.46(d, J=7.81Hz, 1H) 7.02(d,
J=8.39Hz, 2H) 7.51(d, J=7.41Hz, 2H) 7.96(d, J=6.63Hz, 1H) 9.20(s, 1H) 11.07(s,
1H).
（実施例４５）
（２Ｒ）−４−［４−（４−ペンタジュウテロエトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（４−ペンタジュウテロエトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１８４ｍｇ ４６．０％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（４−ペンタジュウテロエトキシフェニル）ボロン酸（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から無色油として取得された。MS(APCI) m/z 514.4(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53-1.97(m, 9H) 2.39(dt, J=7.27,
3.68Hz, 1H) 2.45-2.60(m, 1H) 3.19(d, J=2.73Hz, 3H) 3.65(d, J=11.51Hz, 1H)
3.90-4.04(m, 1H) 4.16(dd, J=11.22, 2.44Hz, 1H) 4.24-4.38(m, 1H) 5.16(d,
J=14.83Hz, 1H) 6.64(dd, J=7.42, 1.17Hz, 1H) 6.95(d, J=8.59Hz, 2H) 7.34(d,
J=5.66Hz, 1H) 7.40-7.52(m, 2H) 12.03(br. s., 1H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（４−ペンタジュウテロエトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１５２ｍｇ、９８．７％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例４１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［４−（４−ペンタジュウテロエトキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として取得された。MS(APCI) m/z 432.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54(s, 3H) 1.89-2.22(m, 1H) 2.32-2.47(m, 1H)
2.92-3.15(m, 3H) 3.57-3.80(m, 1H) 4.01(br. s., 1H) 6.45(d, J=7.81Hz, 1H)
7.01(d, J=8.78Hz, 2H) 7.50(d, J=7.22Hz, 2H) 7.96(d, J=6.83Hz, 1H) 9.21(br. s.,
1H) 11.08(s, 1H).
（実施例４６）
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−（シクロプロピルオキシ）ベンゼン（２．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７６ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に添加した。反応物を８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、水およびジエチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、得られた黄色溶液を褐色残留物からデカントした。黄色溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中２％酢酸エチルの溶離液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（８７８ｍｇ、３６％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 261.2(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74-0.83(m, 4H) 1.34(s, 12H)
3.73-3.82(m, 1H) 7.05(d, 2H) 7.75(d, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−｛４−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（５６０ｍｇ ５５．３％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から無色油として取得された。MS(APCI) m/z 521.4(M-1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57-0.82(m, 4H) 1.42-1.91(m, 9H)
2.27-2.41(m, 1H) 2.41-2.58(m, 1H) 3.13(s, 4H) 3.45-3.64(m, 1H) 3.72(dd, J=5.46,
2.93Hz, 1H) 3.80-3.98(m, 1H) 4.12(d, J=10.93Hz, 1H) 4.17-4.31(m, 1H) 5.11(d,
J=13.85Hz, 1H) 6.59(d, J=7.41Hz, 1H) 6.97-7.13(m, 2H) 7.36(d, J=5.46Hz, 1H)
7.43(d, J=8.59Hz, 2H) 11.82-12.08(m, 1H).
ステップＢ） （Ｒ）−４−（４−（４−シクロプロポキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（２８０ｍｇ、５９．６％）は、（Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−（４−（イソオキサゾール−３−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例４１、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−（４−（４−シクロプロポキシフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として取得された。MS(APCI) m/z 439.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 0.55-0.69(m, 2H) 0.74-0.85(m, 2H) 1.54(s, 3H)
2.03-2.26(m, 1H) 2.33-2.46(m, 1H) 3.08(s, 3H) 3.64-3.80(m, 1H) 3.88(dt, J=6.05,
3.02Hz, 1H) 3.94-4.10(m, 1H) 6.46(d, J=7.81Hz, 1H) 7.02-7.23(m, 2H) 7.52(dd,
J=8.78, 1.95Hz, 2H) 7.97(d, J=6.63Hz, 1H) 9.21(s, 1H) 11.08(s, 1H).
（実施例４７）
（２Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） （２Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（５６０ｍｇ ５５．３％）は、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例１９、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（１２９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、Ｔ３（３００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）から無色油として取得された。MS (LCMS) m/z 545.3 (M-1).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ水溶液（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２５９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（５×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１４３ｍｇ、６５．３％）を生じさせた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d
ppm 1.58(s, 3H) 2.07-2.24(m, 1H) 2.36-2.49(m, 1H) 3.11(s, 3H) 3.68-3.86(m, 1H)
3.98-4.13(m, 1H) 6.58(d, J=7.61Hz, 1H) 7.36-7.49(m, 1H) 7.55(d, J=8.39Hz, 1H)
7.68(s, 1H) 8.06(d, J=6.63Hz, 1H) 9.24(br. s., 1H) 11.08(s, 1H).
（実施例４８）
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５．４ｍｇ、０．０５６）およびヨウ化銅（２１．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、続いてフェニルアセチレン（１５０ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＴＬＣによって完了するまで撹拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（３０〜８０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体（３８９ｍｇ、８２．６％）として生じさせた。MS(LCMS) m/z 420.0(M+1). 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35(t, 3H) 1.75(s, 3H)
2.42-2.61(m, 2H) 3.11(s, 3H) 3.91-4.00(m, 1H) 4.19-4.27(m, 1H) 4.30(q,
J=7.02Hz, 2H) 6.72(d, J=6.63Hz, 1H) 7.27(t, J=2.34Hz, 2H) 7.35-7.44(m, 2H)
7.55-7.60(m, 2H).
ステップＢ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（１９５．１ｍｇ、７２．１％）は、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの調製、実施例２６、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 392.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55(s, 3H) 2.10-2.24(m, 0H) 2.40-2.56(m, 1H)
3.16(s, 3H) 3.87-4.06(m, 2H) 6.65(d, J=6.83Hz, 1H) 7.43-7.55(m, 3H) 7.57-7.65(m,
2H) 8.07(d, J=5.46Hz, 1H).
ステップＣ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（２３２ｍｇ、９５．０％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）８９イリジン（８９ｙｒｉｄｉｎｅ）−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１９５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。
ステップＤ） （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）９０イリジン（９０ｙｒｉｄｉｎｅ）−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（１２４．４ｍｇ、６４．７％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（フェニルエチニル）９０イリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から白色固体として取得された。MS(LCMS) m/z 407.0(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.56(s, 3H) 2.04-2.21(m, 1H) 2.37-2.49(m, 1H)
3.10(s, 3H) 3.69-3.85(m, 1H) 3.92-4.12(m, 1H) 6.69(d, 1H) 7.39-7.57(m, 3H)
7.57-7.68(m, 2H) 8.05(d, J=5.46Hz, 1H) 9.22(s, 1H) 11.04(s, 1H).
（実施例４９）
（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Figure 2014507464
 ステップＡ） ２−（３−ヨードフェノキシ）−１，３−チアゾール
炭酸セシウム（４．５２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および３−ヨードフェノール（２．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１３５℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応物を冷却させ、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｖａｒｉａｎ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶離液（０〜１０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（２．５２ｇ、７１．８％）として生じさせた。MS (LCMS) m/z 304.1 (M+1).
ステップＢ） ２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１，３−チアゾール
表題化合物（１．３３ｇ）は、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール、実施例１、ステップＡについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−（３−ヨードフェノキシ）−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から粗褐色固体として調製した。MS (LCMS) m/z 304.0 (M+1).
ステップＣ） エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
表題化合物（５３４ｍｇ）は、エチル（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−２−オキソ−４−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート、実施例１８、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１，３−チアゾール（１．３３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＴ２（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から粗褐色油として調製した。MS (LCMS) m/z 495.2 (M+1).
ステップＤ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（１４４ｍｇ、２８．４％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸、実施例２６、ステップＣについて記述されているものに類似する手順を使用して、エチル（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として調製した。MS(LCMS) m/z 467.1(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.12-2.27(m, 1H) 3.17(s, 3H)
3.85-4.11(m, 2H) 6.55(d, J=7.61Hz, 1H) 7.24-7.35(m, 2H) 7.44-7.66(m, 4H)
8.07(d, J=6.44Hz, 1H).
ステップＥ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
表題化合物（１１５ｍｇ、６５．８％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド、実施例２６、ステップＤについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として調製した。MS (LCMS) m/z 566.2 (M-1).
ステップＦ） （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物（６６．８ｍｇ、６８．４％）は、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、実施例２６、ステップＥについて記述されているものに類似する手順を使用して、（２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した。MS(LCMS) m/z 482.2(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.57(s, 3H) 2.09-2.23(m, 1H) 3.11(s, 3H)
3.70-3.87(m, 1H) 3.97-4.14(m, 1H) 6.58(d, J=7.61Hz, 1H) 7.25-7.35(m, 2H)
7.45-7.67(m, 4H) 8.06(d, J=6.44Hz, 1H) 9.23(s, 1H) 11.08(s, 1H).
生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を測定するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ５０として測定される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ ＬｐｘＣ酵素ＩＣ５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０の決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイア（ＲａｐｉｄＦｉｒｅ）ＨＴＳ質量分析（ａ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２ Ｇｉｌｌ Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙら、２００６ Ｐｏｓｔｅｒ、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）によって記述されているものと同様の様式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１Ｎ ＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。
Ｂ）ＭＩＣ決定：
実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第８版．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ １−５６２３８−６８９−１］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡ、２００６；また、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。
ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室的方法である。ＭＩＣは、終夜インキュベーションの後に細菌の可視の増殖を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、様々な薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬ）を定められた細菌株とともにインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を２倍増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ等）に分け、種々の薬物濃度を、ほぼ同じ数の細菌とともにすべて個々に終夜インキュベートする。次いで、各濃度における薬物効果を視覚的に調査し、薬物無しの対照と比較して細菌増殖を阻害した最低薬物濃度を同定することにより、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌は、ＭＩＣよりも低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。
以下の表２および３に記述されているＭＩＣ値は、各試験化合物を２連で評価したアッセイから導出されたものである。２連の値が０〜２倍単位で変動した事例においては、２つの値のうち低いほうを以下で報告した。一般的に言えば、２連の値が２倍を超える単位で変動したならば、アッセイを妥当でないとみなし、２連の実行間の変動が２倍以下となるまで繰り返した。上記で言及したＣＬＳＩ指針に沿って、対照生物および基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を提供した。これらの対照生物および基準化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが妥当とみなされその中に含まれる定められた範囲内に収まることが必要であった。当業者であれば、ＭＩＣ値は、実験ごとに変動する場合があり、現にそうなっていることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は多くの場合、実験ごとに±２倍変動することを認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。数種の化合物を多重試験に供した。表２および３において報告されているデータは、化合物の相対活性を反映したものであり、上述した指針に沿って、これらの場合において異なるＭＩＣが生成された可能性がある。
これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
１）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：表２および３においてＰＡ−７として表示される野生型、
２）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）／ヘモリチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表２および３においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株、
３）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表２および３においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
４）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）臨床分離株を発現し、表２および３においてＫＰ−３７００として表示されるシプロフロキサシン耐性分離株。
以下の表２は、実施例１〜４７において記述されている最終生成物を用いて取得された結果を示す。特定の表項目が空白のままである場合、データは現時点で利用不可能である。
欄１は実施例番号に対応し、欄２はＩＵＰＡＣ名を提供し、欄３は上述したＬｐｘＣ酵素アッセイの結果を提供し、欄４〜７は上述した通りのＭＩＣデータを提供する。
Figure 2014507464
Figure 2014507464
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Figure 2014507464
Figure 2014507464
Figure 2014507464
（実施例５０から１２５）
以下で名を挙げる化合物は、上記の実施例１〜４９において概説されている一般的手順に準拠して製造され得る。生成物は、典型的には、末端ヒドロキサム酸保護基の任意選択の脱保護を伴う、適当な出発材料を利用する上述した通りの鈴木−宮浦クロスカップリングから導出される。ボロン酸またはエステル等の前駆体またはカップリングパートナーの合成を記述するために使用される方法は、当業者には公知である。
以下の表３において、欄１は実施例番号に対応し、欄２はＩＵＰＡＣ名を提供し、欄３〜６は表２と同じ様式で生成されたインビトロ生物学的データを提供し、欄７および８は後述する方法を使用しＬＣＭＳによって生成された保持時間および質量スペクトルを提供する。表３における空白セルによって示される通り、すべての化合物についてすべてのデータが現在利用可能というわけではない。
欄７において報告されているＬＣＭＳ保持時間は、下記の様式で生成した。
勾配：
０．０５％ＴＦＡ９５：５から５：９５ 水：ＡＣＮ
流速：１．３ｍＬ／分
カラム寸法：アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ
実行時間：１．１分
Figure 2014507464
Figure 2014507464
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Figure 2014507464
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Figure 2014507464
Figure 2014507464
Figure 2014507464

Claims (14)

  1. 式：
    Figure 2014507464
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
    Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって表され、
    Ｔは、エチニル、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールによって表され、
    Ｄは、存在しないか、または−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−もしくは結合によって表され、
    ｒは、整数１、２または３によって表され、
    ｎおよびｐは、それぞれ独立に、整数０、１または２によって表され、
    Ｅは、存在しないか、または
    ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
    ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
    ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、および
    ｉｖ）置換されていてもよい複素環式基
    からなる群から選択される置換基によって表され、但し、
    １）Ｅが存在しないならば、Ｄも存在せず、
    ２）ＥおよびＤがいずれも存在せず、Ｒ３が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである場合、Ｔは、非置換フェニルによって表されない］。
  2. Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 実質的に純粋なＲ−鏡像異性体である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. Ｔが、置換されていてもよいフェニルによって表される、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
  6. ＤおよびＥがいずれも存在しない、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｄが結合である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｅが、シクロヘキシル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリルまたはシクロプロピルによって表され、そのいずれも置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  9. 式
    Figure 2014507464
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって表され、
    Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって表される］。
  10. （２Ｒ）−４−｛５−フルオロ−２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  11. （２Ｒ）−４−［５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、または薬学的に許容できるその塩。
  12. 請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物。
  13. 細菌感染症を治療するための方法であって、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
  14. 細菌感染症用医薬の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
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ZA (1) ZA201306515B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017515906A (ja) * 2014-05-16 2017-06-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性キナゾロン−４（３ｈ）−オン誘導体
JP2018526391A (ja) * 2015-09-03 2018-09-13 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
CA2782453C (en) 2009-12-16 2015-11-24 Matthew Frank Brown N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
SG192766A1 (en) 2011-03-07 2013-09-30 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
SG193367A1 (en) 2011-04-08 2013-10-30 Pfizer Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents
EP2694481B1 (en) * 2011-04-08 2015-12-30 Pfizer Inc Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
AR097617A1 (es) * 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015085238A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
SG11201605014YA (en) * 2013-12-19 2016-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial 1h-indazole and 1h-indole derivatives
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
EP3134401B1 (en) 2014-04-22 2018-06-13 Novartis AG Isoxazoline hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors
MA40281B1 (fr) 2014-06-03 2018-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composés de pyrazole et leur utilisation en tant qu' agents de blocage des canaux calciques de type t
TW201625569A (zh) 2014-11-19 2016-07-16 艾克泰聯製藥有限公司 抗菌性苯并噻唑衍生物
DK3233843T3 (da) 2014-12-16 2019-11-18 Novartis Ag Isoxazol-hydraxamsyreforbindelser som LPXC-hæmmere
CN104876883B (zh) * 2015-06-05 2017-11-28 安徽联创生物医药股份有限公司 抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法
AR105646A1 (es) * 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
MA45250B1 (fr) 2016-06-14 2020-09-30 Novartis Ag Forme crystalline de (r)-4-(5-(cyclopropyléthynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-méthyl-2-(méthylsulfonyl)butanamide en tant qu'agent antibacteriel
CN110072521B (zh) 2016-12-16 2022-11-29 爱杜西亚药品有限公司 包含t型钙通道阻断剂的药物组合
US10899695B2 (en) 2017-02-06 2021-01-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Process for the synthesis of 1-aryl-1-trifluoromethylcyclopropanes
MX2020009584A (es) * 2018-03-15 2020-10-05 Pfizer Fosfatos y boronatos de piridinona y pirimidinona utiles como agentes antibacterianos.
WO2019175828A1 (en) * 2018-03-15 2019-09-19 Pfizer Inc. Fluoro-pyridinone phosphates and boronates useful as antibacterial agents
CN110699312B (zh) * 2019-11-28 2022-08-12 西北农林科技大学 一种猪种布鲁氏菌bi-1基因缺失菌株及其构建方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068230A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2010147975A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010147969A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2011073845A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769461A (en) 1986-09-16 1988-09-06 American Home Products Corporation Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents
US5110831A (en) 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
ES2221359T3 (es) 1998-02-07 2004-12-16 Vernalis (Oxford) Ltd Agentes antibacterianos.
GB9925470D0 (en) 1999-10-27 1999-12-29 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20050119305A1 (en) 2001-03-21 2005-06-02 Masao Naka Il-6 production inhibitors
ES2180456B1 (es) 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
US20040229955A1 (en) 2003-01-08 2004-11-18 Andersen Niels H. Antibacterial agents
GB0302431D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0518984A2 (pt) 2004-12-10 2008-12-16 Univ Emory anÁlogos de nucleosÍdeo de ciclobutil substituÍdos em 2' e 3' para tratamento de infecÇÕes virais e proliferaÇço celular anormal
WO2006118155A1 (ja) 2005-04-27 2006-11-09 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. ビフェニル誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
US20060258691A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
CA2634005C (en) 2005-12-15 2012-01-03 Vicuron Pharmaceuticals Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
US20080085893A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Shyh-Ming Yang Matrix metalloprotease inhibitors
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
JP5227304B2 (ja) 2007-02-28 2013-07-03 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101239978A (zh) * 2008-03-05 2008-08-13 南方医科大学 一种咪唑并吡啶类化合物
AU2009279949A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Urea derivatives as antibacterial agents
JP5455913B2 (ja) 2008-08-27 2014-03-26 大正製薬株式会社 ナフチリジン−ｎ−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
SG192766A1 (en) 2011-03-07 2013-09-30 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
EP2694481B1 (en) 2011-04-08 2015-12-30 Pfizer Inc Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
SG193367A1 (en) 2011-04-08 2013-10-30 Pfizer Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068230A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2010147975A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010147969A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2011073845A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017515906A (ja) * 2014-05-16 2017-06-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性キナゾロン−４（３ｈ）−オン誘導体
JP2018526391A (ja) * 2015-09-03 2018-09-13 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物

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