TW201625559A - 抗菌之喹唑啉－４（３ｈ）－酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I之抗菌化合物 □ 及其鹽，其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係MA或MB□其中A係鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、烷氧基或鹵素；R3A係H、烷氧基、羥基烷氧基、羥基烷基、1,2-二羥基乙基、二烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基烷基或嗎啉-4-基烷氧基；且 R1B係如申請專利範圍請求項1中所定義之基團。

Description

抗菌之喹唑啉-4(3H)-酮衍生物
本發明係關於抗菌之喹唑啉-4(3H)-酮衍生物、含有其之醫藥組合物及該等化合物在製造用於治療細菌感染之醫藥中之用途。該等化合物係有效抵抗各種人類及獸類病原體、尤其革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細菌之有用抗微生物藥劑。本發明化合物可視情況與一或多種有效抵抗細菌感染之治療劑組合依序或同時使用。
抗生素之廣泛使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會經濟行為因產生病原體微生物在(例如)人工關節中緩慢生長之情形及因支持(例如)免疫受損患者中之長期宿主貯存而加劇抗性出現的問題。
在醫院環境中，愈來愈多數量之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus spp.)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)(例如克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia))、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)之菌株(主要感染源)正變得對多種藥物具有抗性且因此難以(若並非不可能)治療。革蘭氏陰性有機體尤其如此，其中該情形正變得令人擔憂，此乃因幾十年來一直未批准新穎藥劑且似乎缺少研發的管道。
因此，醫學業內急需針對革蘭氏陰性抗性細菌、尤其第三代抗頭抱菌素(cephalosporin)及碳青黴烯(carbapenem)之克雷伯氏肺炎桿菌 及多藥物抗性綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌之新穎抗菌化合物。解決對已確立類別之抗生素之交叉抗性問題之一種方式係抑制新的主要靶標。就此而言，LpxC(其係脂多糖(革蘭氏陰性細菌外膜之主要組份)之生物合成中之酶)已得到一些關注，且最近已公開關於LpxC抑制劑之若干專利申請案。
例如，WO 2011/045703闡述式(A1)抗菌化合物
其中R1係(C1-C3)烷基；R2係H或(C1-C3)烷基；X係CH2、O、NH、S或SO2；A係視情況經取代之苯基或6員雜芳基；L不存在或係S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或係含有視情況懸垂(C1-C3)烷基鏈之碳環或雜環組份之視情況經取代之基團；T不存在或係-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或係視情況經取代之碳環或雜環基；且n及p係各自在0至3範圍內之整數且z係在1至3範圍內之整數。
WO 2011/073845及WO 2012/120397闡述具有類似於式(A1)之結構式之抗菌化合物，其中然而對應於式(A1)之基團A之基團分別代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮殘基。
WO 2012/137094闡述式(A2)及(A3)之抗菌化合物 (A2) (A3)
其中R1係(C1-C3)烷基；R2係H或(C1-C3)烷基；R3係H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或羥基；L係鍵、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5獨立地係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或甲醯基；n係0、1、2、3或4；p係0、1、2、3或4；R6係(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基氧基、(C3-C8)環烷基硫基、(C5-C8)環烷基-NR4-、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基氧基、(C5-C12)雜芳基硫基、(C5-C12)雜芳基-NR4-、(C3-C13)雜環基、(C3-C13)雜環基氧基、(C3-C13)雜環基硫基、(C3-C13)雜環-NR4-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基，或(NR4R5)羰基；且R7不存在或係(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)雜環基或(C3-C13)雜環基(C1-C6)烷基。
WO 2012/137099闡述式(A4)之抗菌化合物
其中R1係(C1-C3)烷基；R2係H或(C1-C3)烷基；R3係H或(C1-C3)烷基；X係N或CR4；Y係N或CR4；R4係H或(C1-C3)烷基；L係鍵、(C2- C6)伸烯基、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6獨立地係H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基或甲醯基；n係0、1、2、3或4；p係0、1、2、3或4；R7係(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環烯基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基氧基、(C3-C8)環烷基硫基、(C5-C8)環烷基-NR5-(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基氧基、(C5-C12)雜芳基硫基、(C5-C12)雜芳基-NR5-、(C3-C13)雜環基、(C3-C13)雜環基氧基、(C3-C13)雜環基硫基、(C3-C13)雜環基-NR5-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或係(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C5-C13)雜環基或(C3-C13)雜環基(C1-C6)烷基。
WO 2013/170165尤其闡述式(A5)抗菌化合物
其中A係經取代之烷基，其中至少一個取代基係羥基，或A係經取代之環烷基，其中至少一個取代基係羥基或羥基烷基；G係包含至少一個碳-碳雙鍵或三鍵及/或苯基環之基團；D代表選自以下之基 團：
Q係O或NR，其中R係H或未經取代之(C1-C3)烷基；R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H及經取代或未經取代之(C1-C3)烷基，或R1及R2連同其所附接之碳原子一起形成未經取代之(C3-C4)環烷基或未經取代之4至6員雜環基；且R3係選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之(C1-C3)烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基。
在WO 2015/036964中，已報導通式(A6)之抗菌2H-吲唑衍半物
其中R1係H或鹵素；R2係(C3-C4)炔基氧基或基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A係鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、烷氧基或鹵素；R3A係H、烷氧基、羥基烷氧基、硫烷氧基、三氟甲氧基、胺基、二烷基胺基、羥基烷基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-(二烷基胺基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、嗎啉-4-基烷氧基、嗎啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、羥基烷基、胺基烷基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基或4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基。
在另一先前未公開之專利申請案中，已報導通式(A7)之抗菌1H-吲唑衍生物
其中X係N或CH；R1係H或鹵素；R2係(C3-C4)炔基氧基或基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A係鍵、CH2CH2、CH=CH或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙醯胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥基甲基-環丙-1-基或反式-2-羥基甲基-環丙-1-基。
在另一先前未公開之專利申請案中，已報導通式(A8)之抗菌1,2-二氫-3H-吡咯並[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物
其中R1係基團M；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A係鍵、CH=CH或C≡C；U係N或CH；V係N或CH；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、胺基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羥基乙醯胺基、(胺甲醯基氧基)甲基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-胺基甲基-環丙-1-基、1-(胺甲醯基氧基)甲基-環丙-1-基、1-(嗎啉-4-基)甲基環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基六氫吡嗪-1-基](C1-C3)烷基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基或3-[羥基(C2-C3)烷基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基；且R1B係3-羥基氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、胺基(C1-C3)烷基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
在WO 2011/073845、WO 2012/120397或WO 2013/170165中，揭示其他LpxC抑制劑，尤其通式(A9)化合物
其中R可尤其為苯基乙炔基或苯乙烯基。
另外，在Montgomery等人，J.Med.Chem.(2012),55(4),1662-1670中，揭示再其他LpxC抑制劑，尤其式(A10)化合物
式(A11)抗菌化合物
此外已闡述於El-Zohry及Abd-Alla,J.Chem.Tech.Biotechnol.(1992),55,209-215中。
本發明提供新穎抗菌喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，即本文所闡述之式I化合物。
本發明之各種實施例係呈現於下文中：
1)本發明係關於式I化合物
其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環 丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；且係關於式I化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
以下段落提供本發明化合物中各化學部分之定義，且除非另有明確闡述之定義提供更寬或更窄之定義，否則意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，且較佳地係指氟或氯，且最佳地係指氟。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y係整數)係指含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。例如，(C1-C3)烷基含有1至3個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。
術語「羥基烷基」單獨或組合使用時係指如前文所定義之烷基，其中一個氫原子已由羥基替代，前提係碳原子皆不具有兩個氧原子。術語「羥基(Cx-Cy)烷基」(x及y各自係整數)係指含有x至y個碳原子之如所定義之羥基烷基。例如，羥基(C1-C4)烷基係含有1至4個碳原子之如前文所定義之羥基烷基。羥基烷基之代表性實例包括羥基甲 基、2-羥基乙基、2-羥基丙基及3-羥基丙基。較佳者係羥基甲基及2-羥基乙基。最佳者係羥基甲基。
術語「胺基烷基」單獨或組合使用時係指其中一個氫原子已由胺基替代之如前文所定義之烷基。術語「胺基(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如所定義之胺基烷基。例如，胺基(C1-C3)烷基係含有1至3個碳原子之如前文所定義之胺基烷基。胺基烷基之代表性實例包括胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、2-胺基丙-2-基及3-胺基丙基。較佳者係胺基甲基，2-胺基乙基及2-胺基丙基。最佳者係2-胺基丙-2-基。
術語「二烷基胺基」單獨或組合使用時係指其中每一氫原子已由如前文所定義之烷基替代之胺基，其中烷基可相同或不同。術語「二(Cx-Cy)烷基胺基」(x及y各自係整數)係指其中每一烷基獨立地含有x至y個碳原子之如前文所定義之二烷基胺基。例如，二(C1-C3)烷基胺基係其中每一烷基獨立地含有1至3個碳原子之如前文所定義之二烷基胺基。二烷基胺基之代表性實例包括二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基-胺基及N-異丙基-N-甲基-胺基。較佳者係二甲基胺基及二乙基胺基。最佳者係二甲基胺基。
術語[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基係指如前文所定義含有1至3個碳原子之烷基，其中氫原子中之一者已由如前文所定義之二(C1-C3)烷基胺基替代。[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基之代表性實例包括二甲基胺基甲基、2-(二甲基胺基)-乙基、3-(二甲基胺基)-丙基、二乙基胺基甲基、2-(二乙基胺基)-乙基、3-(二乙基胺基)-丙基、二(正丙基)胺基甲基、2-(二(正丙基)胺基)-乙基及3-(二(正丙基)胺基)-丙基。較佳者係二甲基胺基甲基、2-(二甲基胺基)-乙基及3-(二甲基胺基)-丙基。最佳者係二甲基胺基甲基。
術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之直 鏈或具支鏈烷氧基。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。例如，(C1-C3)烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳者係甲氧基及乙氧基。最佳者係甲氧基。
術語「羥基烷氧基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈鏈烷氧基，其中碳原子中之一者具有羥基。術語「羥基(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之羥基烷氧基。例如，羥基(C2-C4)烷氧基含有2至4個碳原子。羥基烷氧基之代表性實例包括2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基及4-羥基丁氧基。較佳者係2-羥基乙氧基及3-羥基丙氧基。最佳者係2-羥基乙氧基。
術語「3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基」係指其中氧雜環丁烷環3位處之碳上氫已由如前文所定義之羥基(C1-C3)烷基替代之氧雜環丁-3-基。3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基之實例係3-羥基甲基-氧雜環丁-3-基及3-(2-羥基乙基)-氧雜環丁-3-基。最佳3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基係3-羥基甲基-氧雜環丁-3-基。
術語「嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基」係指其中氫原子中之一者已由嗎啉-4-基替代之如前文所定義之(C1-C2)烷基。嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基之實例係嗎啉-4-基甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。最佳嗎啉-4-基(C1-C2)烷基係嗎啉-4-基甲基。
術語「嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基」係指其中氫原子中之一者已由嗎啉-4-基替代之如前文所定義之(C2-C3)烷氧基。嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基之實例係2-(嗎啉-4-基)乙氧基及3-(嗎啉-4-基)丙氧基。
術語「喹啉酮抗性」在本文中使用時係指如下細菌菌株：環丙沙星(ciprofloxacin)抵抗該細菌菌株之最小抑制濃度(該最小抑制濃度係利用闡述於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中之標準方法測得)為至少16mg/l。
術語「碳青黴烯抗性」在本文中使用時係指如下細菌菌株：亞胺培南(imipenem)抵抗該細菌菌株之最小抑制濃度(該最小抑制濃度係利用闡述於「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中之標準方法測得)為至少16mg/l。
術語「多藥物抗性」在本文中使用時係指如下細菌菌株：選自三種不同抗生素類別之至少三種抗生素化合物抵抗該細菌菌株之最小抑制濃度(MIC)超過其各別臨床指標(clinical breakpoint)，其中該三種不同抗生素類別尤其選自青黴素(penicillin)、青黴素與β-內醯胺酶抑制劑之組合、頭孢菌素、碳青黴烯、單醯胺菌素(monobactam)、氟-喹啉酮、胺基糖苷、膦酸、四環素(tetracyclin)及多黏菌素(polymixin)。臨床指標係根據由Clinical and Laboratory Standards Institute(Wayne,PA,USA)公佈之最新可用列表來定義。因此，臨床指標係在給定時間認為細菌易受相應抗生素或抗生素組合之治療之影響或對該治療具有抗性之MIC位準。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒物學效應之鹽。該等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽，此取決於標的化合物中之存在之鹼性及/或酸性基團。對於參考文獻，例如參見「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.’,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯),Wiley-VCH(2008)及‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯),RSC Publishing(2012)。
在本文中，由波形線打斷之鍵顯示所繪示基團附接至分子之其餘部分之點。例如，下文所繪製之基團係苯基
其中A代表鍵，且R1A、R2A及R3A中之每一者代表H。
此外，本文所用術語「室溫」係指25℃之溫度。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
2)本發明尤其係關於根據實施例1)之式I化合物，其亦係式IP化合物
其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素； M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基；且係關於該等式IP化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
3)本發明特定而言係關於如實施例1)之式I化合物，其亦係式ICE化合物
其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、二甲基胺基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、 1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；且係關於式ICE化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
4)本發明特定而言係關於如實施例3)之式ICE化合物，其亦係式ICEP化合物
其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者 MA MB
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基；且係關於該等式ICEP化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
5)特定而言，根據實施例3)之式ICE化合物將使得R2係基團M且M係基團MA或MB
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或氟；R2A係H、甲氧基或氟； R3A係H、甲氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二甲基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、二甲基胺基甲基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基，反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基。
6)根據實施例4)之式ICEP化合物將尤其使得R2係基團M且M係基團MA或MB
其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或氟；R2A係H、甲氧基或氟；R3A係H、甲氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二甲基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷 基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
7)特定而言，根據實施例1)至6)中之任一者之式I化合物將使得R1係H或氟，R3係H或氟，R1A(若存在)係H或氟且R2A(若存在)係H。
8)根據本發明之一個主要實施例，如實施例1)至7)中之一者所定義之式I化合物將使得R1係基團MA。
9)實施例8)之一個子實施例係關於如實施例8)中所定義之式I化合物，其中A代表鍵。
10)較佳地，根據實施例9)之式I化合物將使得R1A係H或鹵素，R2A係H且R3A係(C1-C3)烷氧基。
11)更佳地，根據實施例9)之式I化合物將使得R1A係H或氟，R2A係H且R3A係甲氧基。
12)甚至更佳地，根據實施例9)之式I化合物將使得R1A代表氟，R2A代表H且R3A代表甲氧基。
13)實施例8)之另一子實施例係關於如實施例8)中所定義之式I化合物，其中A代表C≡C。
14)較佳地，根據實施例13)之式I化合物將使得R1A係H或鹵素，R2A係H且R3A係羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、1-羥基甲基-環丙-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基。
15)更佳地，根據實施例13)之式I化合物將使得R1A係H或氟，R2A係H且R3A係羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基或3-羥基氧雜環丁- 3-基。
16)甚至更佳地，根據實施例13)之式I化合物將使得R1A係H或氟，R2A係H且R3A係羥基甲基、1,2-二羥基乙基或3-羥基氧雜環丁-3-基。
17)根據本發明之另一主要實施例，如實施例1)至7)中之一者所定義之式I化合物將使得R1係基團MB。
18)較佳地，根據實施例17)之式I化合物將使得R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基(且特定而言使得R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基)。
19)更佳地，根據實施例17)之式I化合物將使得R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、二甲基胺基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙 基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基(且特定而言使得R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基)。
20)甚至更佳地，根據實施例17)之式I化合物將使得R1B係1-胺基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基(且特定而言使得R1B係1-胺基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基)。
21)根據本發明之一個變體，根據實施例1)至7)中之一者之式I化合物將使得R1代表H且R3代表H。
22)根據本發明之另一變體，根據實施例1)至7)中之一者之式I化合物將使得R1代表氟且R3代表H。
23)根據本發明之再一變體，根據實施例1)至7)中之一者之式I化 合物將使得R1代表H且R3代表氟。
24)在較佳實施例中，根據實施例1)之式I化合物將使得：R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或-C≡C-；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環 戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基。
25)在較佳實施例中，根據實施例2)之式IP化合物將使得：R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或-C≡C-；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
26)在更佳實施例中，根據實施例1)或3)之式I化合物將使得：R1係H或氟；R2係基團M；R3係H；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或-C≡C-；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、二甲基胺基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
27)在更佳實施例中，根據實施例2)或4)之式IP化合物將使得：R1係H或氟； R2係基團M；R3係H；M係下文所代表基團MA及MB中之一者
其中A代表鍵或-C≡C-；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
28)在甚至更佳實施例中，根據實施例1)或3)之式I化合物將使得：R1係H或氟；R3係H；R2係下文所代表之基團MB
其中R1B係1-胺基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
29)在甚至更佳實施例中，根據實施例2)或4)之式IP化合物將使得：R1係H或氟；R3係H；R2係下文所代表之基團MB
其中R1B係1-胺基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基。
30)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至29)中任一者中所定義之式I化合物且係關於經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之如實施例1)至29)中任一者中所定義之式I化合物，該等化合物與如實施例1)至29)中任一者中所定義之式I化合物相同，只是一或多個原子已各自由原子序相同但原子質量與在自然界中通常發現之原子質量不同之原子替代。因此，經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式I化合物及其鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)在本發明之範圍內。氫經較重同位 素2H(氘)之取代可使得代謝穩定性更強，從而使得(例如)活體內半衰期有所延長，劑量需求有所降低，或安全性質有所改良。在本發明之一個變體中，式I化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。可以與下文中所述方法類似之方法、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備經同位素標記之式I化合物。
31)尤佳者係如實施例1)至4)中之一者中所定義之以下式I化合物：- (R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((R)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉- 3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((3-(羥基甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2R)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((4-((R)-1,2-二羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (2R)-4-(7-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(8-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-二甲基甘胺酸(1-(4-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)苯基)環丙 基)甲酯；- (R)-4-(8-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((1-胺基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R,2R)-2-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；以及其鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
32)進一步較者係如實施例1)至4)中之一者中所定義之以下式I化合物：- (R)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥 基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；及- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；以及其鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
33)亦尤佳者係如實施例1)或3)中所定義之以下式I化合物：- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-二氫磷酸(1-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側 氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環丙基)甲酯；- (R)-4-(7-(5-(二甲基胺基)戊-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-2-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；以及其鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
34)本發明進一步係關於如實施例1)或3)中所定義之式I化合物，其係選自由以下組成之群：列示於實施例31)中之化合物、列示於實施例32)中之化合物及列示於實施例33)中之化合物。特定而言，本發明亦係關於選自由以下組成之群之式I化合物之群：列示於實施例31)中之化合物、列示於實施例32)中之化合物及列示於實施例33)中之化合物，該等化合物之群此外對應於實施例2)至29)中之一者；且係關於該等化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。本發明此外係關於選自由以下組成之群之任一個別式I化合物：列示於實施例31)中之化合物、列示於實施例32)中之化合物及列示於實施例33)中之化合物，且係關於該個別化合物之鹽(特定而言醫藥上可接受之鹽)。
根據本發明(亦即根據上述實施例1)至34)中之一者)之式I化合物展現尤其抵抗革蘭氏陰性生物體之抗菌活性，且因此適於治療哺乳動物、尤其人類之細菌感染。該等化合物亦可用於獸醫應用，例如治療家畜及伴侶動物之感染。其可進一步構成用於保存無機及有機材料、 特定而言所有類型之有機材料(例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材)之物質。
因此，其可用於治療或預防由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性細菌造成之傳染性病症、尤其彼等由易感及多藥物抗性革蘭氏陰性細菌造成者。該等革蘭氏陰性細菌之實例包括不動桿菌(例如鮑氏不動桿菌或溶血性不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus))、伴放線放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、無色桿菌(Achromobacter spp.)(例如木糖氧化無色桿菌(Achromobacter xylosoxidans))或糞無色桿菌(Achromobacter faecalis))、產氣單胞菌(Aeromonas spp.)(例如嗜水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila))、擬桿菌(Bacteroides spp.)(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)或普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus))、韓瑟勒巴東氏桿菌(Bartonella hensenae)、博德氏桿菌(Bordetella spp.)(例如百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis))、疏螺旋體屬(Borrelia spp.)(例如伯氏疏螺旋體(Borrelia Burgdorferi))、布氏桿菌(Brucella spp.)(例如馬爾他布氏桿菌(Brucella melitensis))、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia spp.)(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei))、曲桿菌(Campylobacter spp.)(例如空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)、胎兒曲桿菌(Campylobacter fetus)或大腸曲桿菌(Campylobacter coli))、西地西菌(Cedecea)、披衣菌(Chlamydia spp.)(例如肺炎披衣菌、沙眼披衣菌)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp.)(例如差異檸檬酸桿菌(Citrobacter diversus)(克氏(koseri))或弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii))、伯納特氏柯克斯氏體(Coxiella burnetii)、愛德華氏菌(Edwardsiella spp.)(例如遲緩愛德華氏菌(Edwardsiella tarda))、查菲艾裡希氏菌(Ehrlichia chafeensis)、齧蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)、腸桿菌(Enterobacter spp.)(例如陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、集聚腸桿菌(Enterobacter agglomerans)、大腸桿菌)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、梭桿菌(Fusobacterium spp.)、嗜血桿菌(Haemophilus spp.)(例如流行性感冒嗜血桿菌(β內醯胺酶陽性及陰性)或杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi))、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、克雷伯氏桿菌(例如產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌(包括編碼超廣譜β內醯胺酶(下文「ESBL」)、碳青黴烯酶(KPC)、頭孢噻肟-Munich(cefotaximase-Munich，CTX-M)、金屬-β內醯胺酶及AmpC型β內醯胺酶者，該等β內醯胺酶對目前可利用之頭孢菌素、頭黴素(cephamycin)、碳青黴烯、β內醯胺及β內醯胺/β內醯胺酶抑制劑組合具有抗性)、鼻硬結克雷伯氏桿菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏桿菌(Klebsiella ozaenae))、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolyticus)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β內醯胺酶陽性及陰性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奈瑟菌(Neisseria spp.)(例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)或腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis))、巴氏桿菌(Pasteurella spp.)(例如多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida))、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides)、吡咯單胞菌(Porphyromonas spp.)(例如不解糖吡咯單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica))、普雷沃菌(Prevotella spp.)(例如人體普雷沃菌(Prevotella corporis)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)或牙髓普雷沃菌(Prevotella endodontalis))、變形桿菌(Proteus spp.)(例如雷特格氏變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、彭氏變形桿菌(Proteus penneri)或產黏變形桿 菌(Proteus myxofaciens))、不解糖吡咯單胞菌、類志賀鄰單胞菌、普羅威登斯菌(Providencia spp.)(例如斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)或產鹼普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens))、假單胞菌(Pseudomonas spp.)(例如綠膿桿菌(包括頭孢他啶(ceftazidime)抗性、頭孢匹羅(cefpirome)抗性及頭孢吡肟(cefepime)抗性綠膿桿菌(P.aeruginosa)，碳青黴烯抗性綠膿桿菌或喹啉酮抗性綠膿桿菌)或螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、普氏立克次體(Ricketsia prowazekii)、沙門氏桿菌(Salmonella spp.)(例如傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhi)或副傷寒沙門氏桿菌(Salmonella paratyphi))、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、志賀桿菌(Shigella spp.)(例如福氏志賀桿菌(Shigella flexneri)、鮑氏志賀桿菌(Shigella boydii)、宋內氏志賀桿菌(Shigella sonnei)或痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae))、念珠狀鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis)、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、密螺旋體(Treponema spp.)、弧菌(Vibrio spp.)(例如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus))、耶氏桿菌(Yersinia spp.)(例如小腸結腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)、假性結核病耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis))。
因此，本發明式I化合物可用於治療由發酵性或非發酵性革蘭氏陰性細菌造成之各種感染，尤其諸如以下等感染：醫院獲得性肺炎(與退伍軍人嗜肺病菌、流行性感冒嗜血桿菌或披衣菌肺炎之感染相關)；尿路感染；全身性感染(菌血症及敗血症)；皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)；手術感染；腹內感染；肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化之患者中者)；幽門螺旋桿菌(及相關性胃併發症(例如消化性 潰瘍疾病、胃癌發生等)之緩解)；心內膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；與由流行性感冒嗜血桿菌或卡他莫拉菌引起之感染相關之中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由溶血性放線桿菌引起之感染相關之咽炎、風濕性熱及腎小球性腎炎；與由沙眼披衣菌、杜克氏嗜血桿菌、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解支原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟菌引起之感染相關之性傳播疾病；與由回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis)引起之感染相關之全身性發熱症候群；與由伯氏疏螺旋體引起之感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與由沙眼披衣菌、淋病奈瑟菌或流行性感冒嗜血桿菌(H.influenzae)引起之感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與由空腸曲桿菌引起之感染相關之胃腸炎；由百日咳博德氏桿菌引起之感染相關之持續性咳嗽及與由擬桿菌引起之感染相關之氣性壞疽。可根據本發明方法治療或預防之其他細菌感染及與該等感染相關之病症參見J.P.Sanford等人，「The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,」第26版，(Antimicrobial Therapy公司，1996)。
先前列表之感染及病原體應理解為僅作為實例且決不具有限制性。
因此，本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備用於預防或治療細菌感染、特定而言預防或治療由革蘭氏陰性細菌、尤其多藥物抗性革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染之醫藥，且適於該預防或治療。
因此，本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其可用於製備預防或治療由選自由以下組成之群之革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染之醫藥且適於該預防或治療：伯克霍爾德氏菌(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌)、檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽寡養單胞菌 及綠膿桿菌(尤其預防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成之細菌感染，且特定而言預防或治療由喹啉酮抗性、碳青黴烯抗性或多藥物抗性克雷伯氏肺炎桿菌介導之細菌感染)。
本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可更尤其用於製備預防或治療由選自由以下組成之群之革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染之醫藥且適於該預防或治療：檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質沙雷氏菌、嗜麥芽寡養單胞菌及綠膿桿菌(尤其由選自由克雷伯氏肺炎桿菌及綠膿桿菌組成之群之革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染，且特定而言由綠膿桿菌造成之細菌感染)。
因此，本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可尤其用於製備預防或治療選自以下之細菌感染之醫藥且適於該預防或治療：尿路感染、全身性感染(例如菌血症及敗血症)、皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)、手術感染；腹內感染及肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化之患者中)。
本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可更尤其用於製備預防或治療選自尿路感染、腹內感染及肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化之患者中)之細菌感染且特定而言預防或治療選自尿路感染及腹內感染之細菌感染之醫藥，且適於該預防或治療。
此外，本發明式I化合物展示固有抗菌性質且能夠改良革蘭氏陰性細菌外膜對其他抗細菌劑之滲透性。其與另一抗細菌劑組合使用可提供一些其他優點，例如減少因所用劑量減少或治療時間縮短引起之藥物副效應，加快感染之治癒，縮短住院時間，增大所控制病原體之譜，及降低發生抗生素抗性之發生率。與本發明式I化合物組合使用之抗細菌劑將選自由以下組成之群：青黴素抗生素(例如胺苄青黴素(ampicillin)、派拉西林(piperacillin)、青黴素G、阿莫西林 (amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、頭孢菌素抗生素(例如頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢噻肟(cefotaxime))、碳青黴烯抗生素(例如亞胺培南或美羅培南(meropenem))、單醯胺菌素抗生素(例如胺曲南(aztreonam)或卡蘆莫南(carumonam))、氟喹啉酮抗生素(例如環丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨環內酯抗生素(例如紅黴素(erythromycin)或阿奇黴素(azithromycin))、胺基糖苷抗生素(例如阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamycin)或妥布黴素(tobramycin))、糖肽抗生素(例如萬古黴素(vancomycin)或替考拉寧(teicoplanin))、四環素抗生素(例如四環素、氧四環素、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)或替吉環素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林黴素(clindamycin)、特拉萬星(telavancin)、達托黴素(daptomycin)、新生黴素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，與本發明式I化合物組合使用之抗細菌劑將選自由以下組成之群：萬古黴素、替吉環素及利福平。
本發明式I化合物或其醫藥上可接受之鹽此外可用於製備預防或治療(且尤其治療)由以下造成之感染之醫藥且適於該預防或治療：如由美國疾病控制中心(US Center for Disease Control)列示之生物威脅革蘭氏陰性細菌病原體(該等生物威脅細菌病原體之列表可參見網頁http：//www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html)，且特定而言選自由以下組成之群之病原體：鼠疫耶氏桿菌、土拉文氏桿菌(土拉菌病(tularemia))、類鼻疽伯克霍爾德氏菌及鼻疽伯克霍爾德氏菌。
因此，本發明之一個態樣係關於根據實施例1)至34)中之一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防或治療細菌感染(特定而言由革蘭氏陰性細菌、尤其係由多藥物抗性革蘭 氏陰性細菌造成之先前所提及感染中之一者)之醫藥。本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至34)中之一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染(特定而言預防或治療由革蘭氏陰性細菌、尤其係由多藥物抗性革蘭氏陰性細菌造成之先前所提及感染中之一者)。本發明之再一態樣係關於根據實施例1)至34)中之一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作醫藥。本發明之再一態樣係關於含有根據實施例1)至34)中之一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分及至少一種治療上惰性之賦形劑之醫藥組合物。
如同在人類中，亦可在其他物種(例如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)中使用式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)治療細菌感染。
本發明亦係關於式I、IP、ICE或ICEP化合物之藥理學上可接受之鹽及組合物及調配物。
若適當且方便，本文中任一次提及式I、IP、ICE或ICEP化合物時，應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他習知抗生素。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可以供經腸或非經腸投與之醫藥組合物之形式用作醫藥。
醫藥組合物之製造可以熟習此項技術者將熟習之方式(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒的惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來達 成。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者之革蘭氏陰性細菌感染之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之根據實施例1)至34)中任一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。因此，本發明提供預防或治療患者中由革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染(尤其預防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成之細菌感染，且特定而言預防或治療由喹啉酮抗性、碳青黴烯抗性或多藥物抗性克雷伯氏肺炎細菌造成之細菌感染)之方法，其包含向該患者投與醫藥上活性量的根據實施例1)至34)中之一者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明之式I化合物亦可用於清潔目的，例如，自外科儀器、導管及人工移植物去除病原性微生物及細菌或獲得無菌室或區域。出於該等目的，式I化合物可含於溶液或噴霧調配物中。
因此，本發明係關於如實施例1)中所定義或考慮到其各別依賴性進一步受實施例2)至34)中任一者之特徵限制的式I化合物，且係關於其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明係關於該等化合物之用途，其用作醫藥尤其用於預防或治療細菌感染、特定而言預防或治療由革蘭氏陰性細菌造成之細菌感染(尤其預防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成之細菌感染，且特定而言預防或治療由克雷伯氏肺炎桿菌喹啉酮抗性、碳青黴烯抗性或多藥物抗性細菌造成之細菌感染)。因此，以下與實施例1)之式I化合物相關之實施例係可能的且意欲且由此具體地以個別化形式進行揭示：1、2+1、3+1、4+3+1、5+3+1、6+4+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+3+1、7+5+3+1、7+6+4+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+3+1、8+5+3+1、8+6+4+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+3+1、8+7+5+3+1、8+7+6+4+3+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+3+1、9+8+5+3+1、9+8+6+4+3+1、9+8+7+1、 9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+6+4+3+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+6+4+3+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+4+3+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+6+4+3+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+3+1、11+9+8+5+3+1、11+9+8+6+4+3+1、11+9+8+7+1、11+9+8+7+2+1、11+9+8+7+3+1、11+9+8+7+4+3+1、11+9+8+7+5+3+1、11+9+8+7+6+4+3+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+3+1、12+9+8+5+3+1、12+9+8+6+4+3+1、12+9+8+7+1、12+9+8+7+2+1、12+9+8+7+3+1、12+9+8+7+4+3+1、12+9+8+7+5+3+1、12+9+8+7+6+4+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+3+1、13+8+5+3+1、13+8+6+4+3+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+3+1、13+8+7+5+3+1、13+8+7+6+4+3+1、14+13+8+1、14+13+8+2+1、14+13+8+3+1、14+13+8+4+3+1、14+13+8+5+3+1、14+13+8+6+4+3+1、14+13+8+7+1、14+13+8+7+2+1、14+13+8+7+3+1、14+13+8+7+4+3+1、14+13+8+7+5+3+1、14+13+8+7+6+4+3+1、15+13+8+1、15+13+8+2+1、15+13+8+3+1、15+13+8+4+3+1、15+13+8+5+3+1、15+13+8+6+4+3+1、15+13+8+7+1、15+13+8+7+2+1、15+13+8+7+3+1、15+13+8+7+4+3+1、15+13+8+7+5+3+1、15+13+8+7+6+4+3+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+4+3+1、16+13+8+5+3+1、16+13+8+6+4+3+1、16+13+8+7+1、16+13+8+7+2+1、16+13+8+7+3+1、16+13+8+7+4+3+1、16+13+8+7+5+3+1、16+13+8+7+6+4+3+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+3+1、17+5+3+1、17+6+4+3+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、 17+7+4+3+1、17+7+5+3+1、17+7+6+4+3+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+4+3+1、18+17+5+3+1、18+17+6+4+3+1、18+17+7+1、18+17+7+2+1、18+17+7+3+1、18+17+7+4+3+1、18+17+7+5+3+1、18+17+7+6+4+3+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+4+3+1、19+17+5+3+1、19+17+6+4+3+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+7+3+1、19+17+7+4+3+1、19+17+7+5+3+1、19+17+7+6+4+3+1、20+17+1、20+17+2+1、20+17+3+1、20+17+4+3+1、20+17+5+3+1、20+17+6+4+3+1、20+17+7+1、20+17+7+2+1、20+17+7+3+1、20+17+7+4+3+1、20+17+7+5+3+1、20+17+7+6+4+3+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+3+1、21+5+3+1、21+6+4+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+3+1、21+7+5+3+1、21+7+6+4+3+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+3+1、22+5+3+1、22+6+4+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+3+1、22+7+5+3+1、22+7+6+4+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+3+1、23+5+3+1、23+6+4+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+3+1、23+7+5+3+1、23+7+6+4+3+1、24+1、25+2+1、26+1、26+3+1、27+2+1、27+4+3+1、28+1、28+3+1、29+2+1、29+4+3+1、30+1、30+2+1、31+1、31+2+1、32+1、32+2+1、33+1、33+2+1、34+1及34+2+1。
在以上列表中，數字係指在上文中提供之實施例之編號，而「+」指示來自另一實施例之依賴性。不同個別化實施例係藉由頓號來隔開。換言之，例如，「4+3+1」係指依賴於實施例3)且依賴於實施例1)之實施例4)，即實施例「4+3+1」對應於進一步受實施例3)及4)之特徵限制之實施例1)。同樣，「13+8+7+1」係指依賴於(經必要修正)實施例8)及7)且依賴於實施例1)之實施例13)，即實施例「13+8+7+1」對應於進一步受實施例7)及8)之特徵限制且進一步受實 施例13)之特徵限制之實施例1)。
式I化合物可根據本發明使用下文所闡述之程序來製造。
式I化合物之製備
縮寫：
整個說明書及實例中使用以下縮寫：
一般反應技術： 一般反應技術1 (去除異羥肟酸保護基團)：
如下去除異羥肟酸酯衍生物(CONHOR)之保護基團R：- 當R係THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu時：藉由在0℃與室溫之間在有機溶劑(例如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH)中利用(例如)TFA或HCl進行酸處理或藉由在室溫與80℃之間在EtOH中利用對甲苯磺酸吡啶鎓進行處理；- 當R係三苯甲基時：藉由在有機溶劑(例如MeOH或DCM)中利用稀酸(例如檸檬酸或HCl)進行處理；- 當R係苄基時：藉由使用一般反應技術8進行氫化；- 當R係TMSE時：藉由使用氟化物陰離子來源(例如於MeCN中之BF3.乙醚錯合物)在0℃下、於THF中之TBAF在0℃與+40℃之間或於MeCN或水中之HF在0℃與+40℃之間，或使用酸性條件(例如於THF/MeOH中之AcOH或於MeOH中之HCl)；- 當R係烯丙基時：藉由在諸如MeOH等溶劑中在K2CO3或清除劑(例如雙甲酮、嗎啉或三丁基氫化錫)存在下利用Pd(PPh3)4進行處理；- 當R係COMe時：藉由在諸如MeOH等溶劑中利用稀NaOH或Na2CO3進行處理。
去除異羥肟酸保護基團之其他一般方法已闡述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應技術2 (醯胺偶合)：
使羧酸與羥基胺衍生物在介於-20℃與60℃之間在無水非質子溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中在活化劑(例如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸環酸酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀醯亞胺基)酯)存在下反應(參見G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming編輯；Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381頁)。另一選擇為，可藉由在介於-20℃與60℃之間與純淨的或在諸如DCM等溶劑中的草醯氯或亞硫醯氯反應而轉化為羧酸之相應醯氯來活化該羧酸。其他活化劑可參見R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations，第2版(1999)，腈、羧酸及衍生物章節，第1941-1949頁(Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto)。
一般反應技術3 (鈴木偶合(Suzuki coupling))：
使芳族鹵化物(通常溴化物)與所需要之酸衍生物或其酸酯等效物(例如頻哪醇酯)在介於20℃與120℃之間在溶劑(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中通常在水(20%至50%)存在下在鈀觸媒及鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下反應。典型鈀觸媒之實例係三芳基膦鈀複合物，例如Pd(PPh3)4。該等觸媒亦可自常見鈀源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配體(例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基聯苯(例如S-Phos)或二茂鐵基膦(例如Q-phos))原位製得。另一選擇為，可使用基於鈀環(例如SK-CC01-A)或N-雜環碳烯複合物(例如PEPPSITM-IPr)之市售預觸媒。亦可藉由使用相應芳族三氟甲磺酸酯實施該反應。該反應之其他變化形式係闡述於Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483、Bellina等人，Synthesis(2004),2419-2440、Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24、Kantchev等人，Aldrichimica Acta(2006),39,97-111,Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中引用之參考文獻 中。
一般反應技術4 (炔烴-炔烴交叉偶合或炔烴-鹵炔烴交叉偶合)：
在20℃至100℃之溫度下在溶劑(例如DMF)中，使用催化量的鈀鹽、有機鹼(例如TEA)及催化量的銅衍生物(通常碘化銅)，使炔烴衍生物與另一炔烴或鹵炔烴衍生物偶合(參見Sonogashira,K.,Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.編輯；Wiley-VCH：New York(1998))。另一選擇為，可在羥基胺水溶液及鹼(例如六氫吡啶或吡咯啶)存在下，使用僅催化量的銅衍生物實施炔烴-鹵炔烴交叉偶合反應(參見Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)。
一般反應技術5 (酯轉變為酸)：
當酯側鏈係直鏈烷基時，通常藉由在介於0℃與80℃之間在水-二噁烷或水-THF混合物中利用鹼氫氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)處理實施水解。當酯側鏈係tBu時，亦可在純淨TFA或於有機溶劑(例如乙醚或THF)中稀釋之TFA或HCl中實施相應酸之釋放。當酯側鏈係烯丙基時，在介於0℃與50℃之間在溶劑(例如THF)中在四(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下實施反應。當酯側鏈係苄基時，在氫下在溶劑(例如MeOH、THF或EA)中在貴金屬觸媒(例如Pd/C)存在下實施反應。引入其他酸保護基團之其他策略及去除該等保護基團之一般方法已闡述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應技術6 (醇活化)：
使醇與MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl或TsCl在-30℃與+50℃之間在無水非質子溶劑(例如Pyr、THF或DCM)中在鹼(例如TEA)存在 下反應。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯之情形下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
一般反應技術7 (碘、氯或溴衍生物之形成)：
可使利用一般反應技術6獲得之磺酸酯與鹵化鈉(例如NaI或NaBr)在40℃與120℃之間在MeCN或DMF中反應，從而得到相應鹵化物衍生物。另一選擇為，相應溴化物或氯化物亦可藉由相應醇衍生物分別與PBr3或PCl3反應來獲得。
一般反應技術8 (雙鍵之氫化)：
在貴金屬觸媒(例如Pd/C或PtO2)上或在雷尼(Raney)Ni上將溶解於溶劑(例如MeOH、EA或THF)中之不飽和衍生物氫化。在反應結束時，過濾掉觸媒並在減壓下蒸發濾液。另一選擇為，可藉由催化轉移氫化使用Pd/C及甲酸銨作為氫源實施還原。
一般製備方法： 式I化合物之製備：
可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造式I化合物。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
下文部分闡述製備式I化合物之一般方法。若未另外說明，則一般基團R1、R2、R3、M、MA、MB、A、R1A、R2A、R3A及R1B係如針對式I所定義。參考下文通篇重複使用之一般合成方法且於上述標題為「一般反應技術」之部分中進行闡述。在一些情況中，某些一般基團可能與闡釋於下述程序及方案中之裝配不相容，且因此將需要使用保護基團。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),Wiley-Interscience)。
可使用一般反應技術1藉由對式II化合物實施去保護獲得式I化合物
其中R1、R2及R3具有與式I中相同之含義且PG代表THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、乙醯基、COOtBu或COtBu。亦可利用外消旋材料實施該反應且可藉由手性HPLC分離獲得(R)鏡像異構物。
若需要，可使用標準方法將如此獲得之式I化合物轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥上可接受之鹽。
此外，每當式I化合物係以非鏡像異構物之混合物形式獲得時，可使用熟習此項技術者已知之方法分離該等非鏡像異構物，例如藉由形成並分離非鏡像異構鹽或藉由在對掌性固定相(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm至10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上進行HPLC。對掌性HPLC之典型條件係洗脫劑A(EtOH，在諸如TEA或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脫劑B(己烷)之等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min之流速。
式II化合物之製備：
式II化合物可藉由以下獲得：a)使用一般反應技術2使式III化合物
其中R1、R2及R3具有與式I中相同之各別含義，與式IV化合物反應H2N-OPG IV
其中PG具有與式II中相同之含義(亦可利用式III外消旋化合物實施此反應，且然後可藉由反應產物之手性HPLC分離來獲得(R)-鏡像異構物)，其中可在實施該反應前對存在於R2上之與一般反應技術2中所提及之偶合條件不相容之官能基(例如胺基或羥基)加以保護(分別作為胺基甲酸酯或THP/矽基醚)，且在實施該反應後去保護；或b)使用一般反應技術3使式V硼衍生物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同之各別含義，A代表鍵且D1及D2代表H、(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)或D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2，與式VI化合物反應
其中R1及R3具有與式I中相同之各別含義，Xa代表鹵素(例如溴或碘)，且PG具有與式II中相同之含義(亦可利用式VI外消旋化合物實施此反應且然後可藉由反應產物之手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物)；或c)使用一般反應技術4使式VII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同之各別含義，與如上述部分b)中所定義之式VI化合物反應，其中Xa代表碘(亦可利用式VI外消旋化合物實施此反應，且然後可藉由反應產物之手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物)；或d)使用一般反應技術4使式VIII化合物 VIII
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同之各別含義且Xb代表碘或溴(且較佳地碘)，與式VIa化合物反應，
其中R1及R3具有與式I中相同之各別含義，Xa代表乙炔基且PG具有與式II中相同之含義(亦可利用式VIa外消旋化合物實施此反應且然後可藉由反應產物之手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物)；或e)使用一般反應技術4使式IX化合物
其中R1B具有與式I中相同之含義且Xc代表碘或溴，與如上述部分d)中所定義之式VIa化合物反應(亦可利用式VIa外消旋化合物實施此反應且然後可藉由反應產物之手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物)。
式III、IV、V、VI、VIa、VII、VIII及IX之合成中間體之製備： 式III化合物：
式III化合物可如下文方案1中所概述來製備。
在方案1中，R1、R2及R3具有與式I中相同之各別含義，R’代表 (C1-C5)烷基、烯丙基或苄基，R”代表烷基、CF3或甲苯基且R'''代表H或CH3。亦可利用外消旋材料實施該等反應，且可藉由在任一步驟(若適宜)下實施手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物。
可使用一般反應技術5自式I-3化合物或自式I-10化合物(其中R’係烷基)獲得式III衍生物(方案1)。可使式I-1之酸與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應在溶劑(例如DMF)中在介於60℃與100℃之間之範圍內之溫度下、尤其在約80℃下反應，以得到式I-2化合物。隨後可使該式I-2化合物與(R)-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯在苯酚中在介於60℃與100℃間之範圍內之溫度下反應，以得到式I-3化合物。另一選擇為，可自式I-5化合物製備式I-10化合物。可使用一般反應技術2使式I-1酸與乙醇胺反應，以得到式I-4化合物，使該等式I-4化合物與甲醛合成等效物(例如二甲基甲醯胺二甲基縮醛)在催化量的酸(例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介於60℃與100℃間之範圍內之溫度下反應；可分別使用一般反應技術6及7將由此獲得之式I-5化合物依序轉變為式I-6及I-7之衍生物。可使式I-7化合物與式I-8化合物在NaH存在下反應，隨後在NaH存在下利用MeI或在NaH存在下直接利用式I-9化合物進行烷基化，得到式I-10化合物。
式IV化合物：
式IV化合物可自市面購得(PG=THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根據WO 2010/060785(PG=(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker之J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG=COtBu)來製備。
式V化合物：
式V化合物(其中A係鍵且D1及D2各自代表H或(C1-C2)烷基)可自市面購得或可根據Sleveland等人之Organic Process Research & Development(2012),16,1121-1130自硼酸三((C1-C2)烷基)酯及相應市售溴衍生物起始(視情況隨後進行酸性水解)來製備。式V化合物(其中 A代表鍵且D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)可自市面購得或可根據WO 2012/093809自雙(頻哪醇)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(二者可自市面購得)與相應市售的式VIII衍生物(其中Xb係溴)起始來製備。
式VI及VIa之化合物：
式VI及VIa化合物可如下文方案2中所概述來製備。
在方案2中，R1及R3具有與式I中相同之各別含義，R’代表(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基，Xa代表鹵素(例如碘或溴)或乙炔基且PG具有與式II中相同之含義。亦可利用外消旋材料實施該等反應且可藉由在任一步驟(若適宜)下實施手性HPLC分離來獲得(R)-鏡像異構物。
可使用一般反應技術5將式II-1衍生物轉變(方案2)為式II-2羧酸衍 生物，並使用一般反應技術2與式IV化合物進一步反應，由此得到式VI(Xa=鹵素)或VIa(Xa=乙炔基)之化合物。亦可藉由使用一般反應技術4使相應的式VI化合物(其中Xa係Br或I)與TMS-乙炔反應獲得式VIa化合物，然後藉由在THF中利用TBAF進行處理或藉由在MeOH中利用K2CO3進行處理去除TMS基團。
式VII化合物：
式VII化合物可自市面購得或可如下文方案3中所概述來製備。
在方案3中，R1A、R2A及R3A具有與式I中相同之各別含義且Xb代表鹵素(例如溴或碘)。
可藉由在CuI及反式-N,N’-二甲基環己烷二胺存在下與NaI反應將式VIII衍生物(其中Xb代表溴)轉變(方案3)為相應衍生物(其中Xb代表碘)。可使所得式VIII化合物(其中Xb代表碘)與三甲基矽基乙炔在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下反應，隨後在適當醇性溶劑(例如MeOH)中利用無機鹼(例如K2CO3)進行處理或在THF中利用TBAF進行處理，得到式VII衍生物。
式VIII化合物：
式VIII化合物(其中Xb代表溴)可自市面購得或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來製備。可藉由在銅(I)鹽及配體(例如反式-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺)存在下在溶劑(例如二噁烷)中在介於室溫與100℃間之範圍內之溫度下或在微波烘箱中在150℃下與NaI反應自相 應溴衍生物獲得式VIII化合物(其中Xb代表碘)。
式IX化合物：
式IX化合物(其中Xc代表碘)可藉由在無機鹼(例如KOH)存在下利用碘將相應化合物(其中Xc可為H)碘化來製備。
其他合成中間體及起始材料：
式I-1、I-8及I-9之化合物可自市面購得或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來製備。
(R)-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯可類似於下文標題為「實例」之部分中所闡述之方法(參見製備A及G)或藉由熟習此項技術者已知之標準方法來製備。
式II-1化合物(其中Xa代表溴)可如下文方案4中所概述來製備。
在方案4中，R1A、R2A及R3A具有與式I中相同之各別含義，R’代 表(C1-C5)烷基、烯丙基或苄基，R”代表烷基、CF3或甲苯基且R'''代表H或CH3。亦可利用外消旋材料實施該等反應且可藉由在任-步驟(若適宜)下實施手性HPLC分離獲得(R)-鏡像異構物。
可使用一般反應技術2使式IV-1酸與(R)-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯反應(方案4)，以得到式IV-2化合物。可藉由在催化量的酸(例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介於60℃與100℃間之範圍內之溫度下與甲醛合成等效物、特定而言二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應將該式IV-2化合物轉變為式II-1化合物(其中Xa代表溴)。另一選擇為，可使用一般反應技術2使式IV-1酸與2-胺基乙-1-醇反應(方案4)以得到式IV-3化合物。可使該式IV-3化合物與甲醛合成等效物、特定而言二甲基甲醯胺二甲基縮醛在催化量的酸(例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介於60℃與100℃間之範圍內之溫度下反應，以得到式IV-4化合物。可分別使用一般反應技術6及7將該式IV-4化合物依序轉變為其式IV-5及IV-6之衍生物。然後可使式IV-6化合物與式I-8化合物在NaH存在下反應，隨後在NaH存在下利用MeI或在NaH存在下直接利用式I-9化合物實施烷基化，得到式II-1化合物(其中Xa代表溴)。
可藉由在CuI及反式-N,N’-二甲基環己烷二胺存在下與NaI反應自式II-1化合物(其中Xa代表溴)製備式II-1化合物(其中Xa代表乙炔基)。可使所得式II-1化合物(其中Xa代表碘)與三甲基矽基乙炔在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下反應，隨後在適當醇性溶劑(例如MeOH)中利用無機鹼(例如K2CO3)進行處理或在THF中利用TBAF進行處理。
式IV-1化合物可自市面購得或可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來製備。
本發明之特定實施例闡述於以下實例中，該等實例用於更詳細地闡釋本發明而非以任何方式限制本發明之範圍。
實例
所有溫度皆以℃表示。除非另有說明，否則反應在室溫下進行。
使用0.2mm板：Merck，矽膠60 F254來實施分析型TLC表徵。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物來實施洗脫。使用UV或使用隨後加熱之KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5% NaOH(3mL)及H2O(300mL)之溶液進行檢測。
使用Brunschwig 60A矽膠(0.032-0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系統及預先充填之SiO2筒實施CC，利用Hept-EA或DCM-MeOH混合物以及適當梯度實施洗脫。當化合物含有酸官能基時，將1% AcOH添加至洗脫劑中。當化合物含有鹼官能基時，將25%NH4OH水溶液添加至洗脫劑中。
該等化合物係藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500 Cryoprobe)來表徵。化學位移δ係相對於所用溶劑以ppm來表示；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，耦合常數J係以Hz來表示。另一選擇為，藉由以下來表徵化合物：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元幫浦以及DAD及ELSD；或Agilent四極MS 6140，具有Agilent 1200二元幫浦、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，來自Merck，矽膠60 F254)；或熔點。
分析型LC-MS數據已使用以下各別條件獲得：o 管柱：Zorbax SB-Aq,30.5μm,4.6×50mm；o 注入體積：1μL；o 管柱烘箱溫度：40℃；o 檢測：UV 210nm，ELSD及MS； o MS離子化模式：ESI+；o 洗脫劑：A：H2O+0.04% TFA；及B：MeCN；o 流速：40.5mL/min；o 梯度：5% B至95% B(0.0min-1.0min)，95% B(1.0min-1.45min)。
針對每一測試化合物之相應[M+H+]峰給出之小數位數取決於實際使用之LC-MS裝置之精確度。
使用以下各別條件在Gilson HPLC系統上實施prep-HPLC純化，該系統配備有Gilson 215自動進樣器、Gilson 333/334幫浦、Dionex MSQ Plus檢測器系統及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV檢測器：
˙方法1：
o 管柱：Waters Atlantis T3 OBD,10μm,30×75mm；o 流速：75mL/min；o 洗脫劑：A：H2O+0.1% HCOOH；B：MeCN+0.1% HCOOH；o 梯度：90% A至5% A(0.0min-4.0min)，5% A(4.0min-6.0min)。
˙方法2：
o 管柱：Waters Atlantis T3 OBD,10μm,30×75mm；o 流速：75mL/min；o 洗脫劑：A：H2O+0.5% HCOOH；B：MeCN；o 梯度：95% A至5% A(0.0min-4.0min)，5% A(4.0min-6.0min)。
另外，使用下文條件實施半製備型手性HPLC。
半製備型手性HPLC方法A：
在Daicel ChiralPak AZ-H管柱(20×250mm,5μM)上使用相應實驗方案中括號間所指示之洗脫劑混合物、流速及檢測條件實施半製備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralPak AZ-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應實驗方案中括號間所指示之流速洗脫分析試樣獲得滯留時間。
半製備型手性HPLC方法B：
在Daicel ChiralPak AY-H管柱(20×250mm,5μM)上使用相應實驗方案中括號間所指示之洗脫劑混合物、流速及檢測條件實施半製備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralPak AY-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應實驗方案中括號間所指示之流速洗脫分析試樣獲得滯留時間。
半製備型手性HPLC方法C：
在Daicel ChiralCel AS-H管柱(30×250mm,5μM)上使用相應實驗方案中括號間所指示之洗脫劑混合物、流速及檢測條件實施半製備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel AS-H管柱(4.6×250mm；5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應實驗方案中括號間所指示之流速洗脫分析試樣獲得滯留時間。
程序： 程序A：
用氮將溴衍生物(1.63mmol)、苯基酸或酸酯衍生物(1.8mmol)、K2CO3(0.34g；2.4mmol)及Pd(PPh3)4(0.19g；0.16mmol)之混合物吹掃15分鐘。添加二噁烷(6mL)及水(1.5mL)並將混合物回流1小時。在冷卻後，添加水(15mL)及EA(20mL)並將兩個層分離。用EA(2×20mL)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。然後，藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物。
程序B：
向於水(0.745mL)中之THP保護之異羥肟酸衍生物(0.119mmol)中添加TFA(0.357mL,4.62mmol)。在室溫下攪拌1小時後，使用適宜方法藉由prep-HPLC直接純化混合物。
程序C：
向THP保護之異羥肟酸衍生物(0.84mmol)於二噁烷(3.6mL)及水(0.8mL)中之溶液中添加PPTS(0.12g；0.48mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。然後藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物。
程序D：
向於EtOH(3mL)中之THP保護之異羥肟酸衍生物(0.02mmol)中添加PPTS(0.025g；0.03mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，並藉由CC(DCM-MeOH)或使用適宜方法藉由prep-HPLC直接純化。
程序E：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、溴衍生物(1mmol)及末端炔烴衍生物(1.0mmol至1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然後添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮氣氛下在50℃下攪拌45分鐘。在濃縮至乾燥後，然後藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物。
程序F：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烴衍生物(1mmol)及碘衍生物(1.0mmol至1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然後添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮氣氛下在50℃下攪拌45分鐘。在濃縮至乾燥後，然後藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物。
程序G：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烴衍生物(1mmol)及鹵-炔烴衍生物(1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然後添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮氣氛下在50℃下攪拌45分鐘。在濃縮至乾燥後，然後藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物。
製備： 製備A：外消旋-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯： A.i.外消旋-2-(甲基磺醯基)丙酸第三丁基酯：
在室溫下向甲烷亞磺酸鈉(15.63g；153mmol)於tBuOH(50mL)中之懸浮液中一次性添加2-溴丙酸第三丁基酯(23.8mL,139mmol)。將混合物回流過夜。在室溫下冷卻混合物並在減壓下去除溶劑。將殘餘物吸收於EA(200mL)中，藉助矽藻土(Celite)過濾並用EA(200mL)沖洗矽藻土。將濾液濃縮至乾燥，以得到白色固體狀標題產物(28.4g；98%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.24(q,J=7.2Hz,1H)；3.11(s,3H)；1.45(s,9H)；1.40(d,J=7.2Hz,3H)。
A.ii.外消旋-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
向NaH(8.95g,224mmol)於DMF(250mL)中之冰冷凍之懸浮液中添加中間體A.i(23.3g,112mmol)於DMF(50mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。將1,2-二溴乙烷(29.3mL,336mmol)添加至混合物中且在70℃下將其攪拌過夜。添加水。然後，用EA將混合物萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化粗製殘餘物以得到黃色油狀期望產物(16.56g；47%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.70-3.60(m,1H)；3.45-3.35(m,1H)；3.11(s,3H)；2.71-2.59(m,1H)；2.42-2.31(m,1H)；1.48(s,3H)； 1.45(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測C10H19O4BrS之質量；tR=0.84min。
A.iii.外消旋-4-疊氮基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
將中間體A.ii(14.6g；32.4mmol)及NaN3(7.93g；121mmol)於DME(160mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。添加水及EA並分離各相。用EA將水性層萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥，以得到白色固體狀標題產物(14g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.60-3.66(m,1H)；3.29-3.35(重疊m,1H)；3.11(s,3H)；2.43-2.50(重疊m,1H)；1.97-2.04(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
A.iv.外消旋-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
向中間體A.iii(14g；33.8mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加PPh3(14.4g；54.3mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時並添加水(70.4mL)。將混合物在60℃下攪拌1.5小時。在減壓下去除揮發物並用DCM-MeOH 9-1及水稀釋殘餘物。用DCM-MeOH 9-1將水層萃取若干次。用HCl(0.5M)洗滌合併之有機層。去除有機層並用NaOH(0.5M)將水層之pH調整至10以上，然後用DCM/MeOH 8：2萃取若干次。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，從而得到無色油狀標題產物(6.222g；73%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.40-2.53(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
製備B：外消旋-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺： B.i.(E)-4-溴-2-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)苯甲酸甲酯：
用二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.6mL；25.5mmol)處理2-胺基-4- 溴苯甲酸甲酯(1.01g；4.28mmol)於無水DMF(2.6mL)中之溶液。將混合物在80℃下加熱3小時。將混合物濃縮至乾燥，從而得到褐色油狀標題化合物(1.224g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.71(s,1H)；7.40(d,J=8.2Hz,1H)；7.17(d,J=1.8Hz,1H)；7.13(dd,J=1.8,8.2Hz,1H)；3.73(s,3H)；3.02(s,3H)；2.89(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C11H13N2O2Br，287.0[M+H+]；tR=0.57min。
B.ii.外消旋-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
將中間體B.i(1.22g；4.28mmol)、製備A之化合物(1.19g,4.71mmol)及苯酚(2.39g；25.4mmol)之混合物在80℃下攪拌16小時。藉由CC(Hept-EA)純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(1.49g；76%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.46(s,1H)；8.08(d,J=8.5Hz,1H)；7.91(d,J=1.8Hz,1H)；7.72(dd,J=1.8,8.5Hz,1H)；3.96-4.12(m,2H)；3.14(s,3H)；2.45-2.60(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.57(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C18H23N2O5BrS，459.0[M+H+]；tR=0.87min。
B.iii.外消旋-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸鹽酸鹽：
向於4N HCl中之中間體B.ii(1.49g；3.24mmol)於二噁烷(21mL)中之混合物中添加水(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥並與Et2O一起共蒸發兩次從而得到白色固體狀標題酸(1.45g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.45(s,1H)；8.06(d,J=8.5Hz,1H)；7.91(d,J=1.8Hz,1H)；7.72(dd,J=1.8,8.5Hz,1H)；3.99-4.17(m,2H)；3.14(s,3H)；2.44-2.64(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H16N2O5BrClS，403.1[M+H+]；tR=0.66min。
B.iv.外消旋-4-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
向中間體B.iii(1.425g；3.24mmol)於DMF(17mL)中之溶液中連續添加HOBT(0.925g；6.64mmol)、TEA(1.7mL；12.2mmol)、THPONH2(0.692g；5.79mmol)及EDC.HCl(1.06g；5.48mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物並將其分配於水(20mL)與EA(30mL)之間。用水(25mL)、15% NaHSO4水溶液(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌有機層。將有機層經MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥從而得到米色固體狀標題化合物(1.58g；97%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構物之混合物)：11.40(s,1H)；8.38(d,J=6.7Hz,1H)；8.07(d,J=8.5Hz,1H)；7.91(d,J=1.6Hz,1H)；7.72(dd,J=1.6,8.5Hz,1H)；4.87-4.95(m,1H)；3.81-4.20(m,3H)；3.41-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.05(s,1.5H)；2.44-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.31(m,1H)；1.46-1.74(重疊m,6H)；1.60(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z)：對於C19H24N3O6BrS，502.1[M+H+]；tR=0.76min。
製備C：4-(3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉： C.i.4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)嗎啉：
向4-(3-氯丙基)嗎啉(1g；6.11mmol；商業)及4-溴-3-氟酚(1.17g；6.11mmol)於DMF(7.6mL)中之溶液中添加Cs2CO3(6.05g；18.4mmol)及NaI(0.932g；6.16mmol)。將懸浮液在100℃下攪拌17小時。在冷卻至室溫後，過濾掉固體，並用水(5mL)及EA(10mL)稀釋濾液。用EA(2×10mL)將水層萃取兩次並用1M NaOH(15mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥，從而得到米色固體狀標題產物(1.53g；79%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.53(t,J=8.5Hz,1H)；7.00(dd,J=2.8,11.1Hz,1H)；6.75(ddd,J=0.8,2.8,8.9Hz,1H)；4.01(t,J=6.4Hz,2H)；3.49-3.57(m,4H)；2.27-2.41(m,6H)；1.84(q,J=6.5Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H17NO2BrF，320.1[M+H+]；tR=0.59min。
C.ii.4-(3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉：
在密封管中引入中間體C.i(0.2g；0.63mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.179g；0.70mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.031g；0.038mmol)及乙酸鉀(0.187g；1.89mmol)。將混合物在氮下攪拌5分鐘並添加DME(3.9mL)。將混合物在微波輻射下在150℃下加熱30分鐘。在冷卻後，將反應混合物濃縮至乾燥並藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物，從而得到深褐色油狀標題產物(0.269g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.52(t,J=7.6Hz,1H)；6.67-6.77(m,2H)；3.96-4.06(m,2H)；3.51-3.57(m,4H)；2.28-2.41(m,6H)；1.84(q,J=6.4Hz,2H)；1.05(s,12H)。
MS(ESI,m/z)：對於C19H29NO4BF，366.4[M+H+]；tR=0.68 min。
製備D：外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺： D.i.2-胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯：
向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(3.43g；12.3mmol，如WO 2010/037210中所闡述製備)於AcOH(40mL)中之溶液中添加鐵粉末(6.15g；110mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌50分鐘。藉助矽藻土床過濾混合物並用EA(20mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液並與環己烷(3×50mL)一起共蒸發三次，從而得到淺褐色固體狀標題化合物(3.05g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.53(d,J=9.7Hz,1H)；7.13(d,J=6.1Hz,1H)；6.68(s,2H)；3.80(s,3H)。
D.ii.外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
用二甲基甲醯胺二甲基縮醛(9.8mL；74mmol)處理中間體D.i(3.05g,12.3mmol)於無水DMF(7mL)中之溶液。將混合物在80℃下加熱2小時。將混合物濃縮至乾燥。向殘餘物中添加製備A之化合物(0.265g；1.05mmol)及苯酚(0.355g；3.78mmol)。將混合物在130℃下攪拌5分鐘且在80℃下攪拌2.5小時。藉由CC(Hept-EA)純化粗製混合物，從而得到褐色固體狀標題化合物(4.55g；77%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.46(s,1H)；8.13(d,J=6.2Hz,1H)；7.99(d,J=8.5Hz,1H)；4.05(m,2H)；3.33(s,2H)；2.53-2.60(m,1H)；2.18-2.25(m,1H)；1.58(s,3H)；1.44(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C18H22N2O5BrFS，477.0[M+H+]；tR=0.89min。
D.iii.4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基) 丁酸鹽酸鹽：
將於4N HCl中之中間體D.ii(4.56g；9.55mmol)於二噁烷(68mL)及水(2mL)中之混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮至乾燥並與Et2O一起共蒸發兩次從而得到黃色固體狀標題酸(4.37g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.44(s,1H)；8.12(d,J=6.3Hz,1H)；7.98(d,J=8.5Hz,1H)；4.10(m,2H)；2.55-2.61(m,1H)；2.20-2.26(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H15N2O5BrClFS，421.0[M+H+]；tR=0.69min。
D.iv.外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體D.iii(4.37g；9.55mmol)開始且類似於製備B步驟B.iv繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(3.9g；78%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構物之混合物)：11.44(br.s,0.5H)；11.43(br.s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.13(d,J=6.3Hz,1H)；7.98(d,J=8.5Hz,1H)；4.92(br.s,0.5H)；4.88(br.s,0.5H)；3.98-4.16(m,2H)；3.86-3.96(m,1H)；3.47-3.53(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.55-2.64(m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.62-1.71(m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.49-1.56(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C19H23N3O6BrFS，520.1[M+H+]；tR=0.79min。
製備E：外消旋-4-(7-乙炔基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-(((RS)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺： E.i.外消旋-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-3(4H)-基)-N-(((RS)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
用N2吹掃製備B之化合物(0.514g；1.02mmol)、CuI(0.058g；0.31mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.112g；0.16mmol)之混合物並添加脫氣THF(5.5mL)、隨後TMS-乙炔(0.17mL,1.19mmol)及脫氣TEA(0.36mL；2.59mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌21小時。在真空中去除溶劑。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物從而得到褐色膠狀標題化合物(0.527g；99%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：(非鏡像異構物之混合物)11.41(s,0.5H)；11.39(s,0.5H)；8.36(d,J=7.0Hz,1H)；8.12(d,J=8.2Hz,1H)；7.70(d,J=1.2Hz,1H)；7.57(dd,J=1.2,8.2Hz,1H)；4.89-4.95(m,1H)；3.79-4.17(m,3H)；3.45-3.55(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.44-2.66(重疊m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.46-1.73(重疊m,6H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；0.26(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H33N3O6Ssi，520.2[M+H+]；tR=0.91min。
E.ii.外消旋-4-(7-乙炔基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
向中間體E.i(0.527g,1.01mmol)於MeOH(5.6mL)中之溶液中添加K2CO3(0.210g,1.52mmol)。將混合物於室溫下攪拌45分鐘。用DCM(50mL)及水(50mL)稀釋混合物。分離各相並用DCM-MeOH混合物(9-1；2×50mL)將水層萃取兩次。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並在減壓下蒸發。獲得褐色泡沫狀標題化合物(0.382g,84%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.40(br.s,1H)；8.37(d,J=6.7Hz,1H)；8.14(d,J=8.2Hz,1H)；7.74-7.77(m, 1H)；7.60(dd,J=1.2,8.2Hz,1H)；4.88-4.96(m,1H)；4.53(s,1H)；3.80-4.20(m,3H)；3.44-3.57(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.41-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.47-1.74(重疊m,6H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H25N3O6S，448.1[M+H+]；tR=0.74min。
製備F：3-(4-碘苯基)氧雜環丁-3-醇：
在-78℃下用BuLi(1.35M於Hex中；20mL)處理1,4-二碘苯(10.690g；32.4mmol)於THF(100mL)中之溶液。在此溫度下攪拌30分鐘後，用3-氧雜環丁酮(2.14g；29.7mmol)於THF(20mL)中之懸浮液處理溶液。使反應混合物達到室溫並在室溫下進一步攪拌1小時。用10%NaHSO4水溶液(100mL)處理反應混合物並用水及EA稀釋。用EA將水層萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題醇(5.3g，71%產率)。
1H NMR(d6-CDCl3)d：7.75(d,J=8.5Hz,2H)；7.36(d,J=8.5Hz,2H)；4.82-4.91(m,4H)；2.54(br.s,1H)。
製備G：(R)-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯： G.i.(R)-4-疊氮基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
藉由半製備型手性HPLC方法C(Hept-EtOH-DEA 90-9.99-0.01；流速：24mL/min，在217nm下UV檢測)分離外消旋中間體A.iii(25.5g)，各別滯留時間(流速：0.8mL/min)為10.6及11.2分鐘。標題鏡像異構物經鑑別為第一洗脫鏡像異構物且以澄清油形式獲得(11.6g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.56-3.67(m,1H)；3.26-3.38(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.38-2.53(重疊m,1H)；1.95-2.06(m,1H)；1.45(s,9H)；1.43(s,3H)。
G.ii.(R)-4-胺基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
用10% Pd/C(0.6g)處理中間體G.i(11.6g,42.7mmol)於tBuOH-EA混合物(1-1；236mL)中之溶液。將懸浮液在室溫下在氫氣氛下攪拌3.5小時。過濾掉觸媒，在真空中蒸發濾液，從而得到淺綠色油狀標題化合物(10.68g；99%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.40-2.53(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C10H21NO4S，252.1[M+H+]；tR=0.45min。
製備H：(R)-4-(7-乙炔基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自2-胺基-4-溴苯甲酸酯(5.0g；21.4mmol)開始且類似於製備B步驟B.i至B.iv及製備E步驟E.i至E.ii連續繼續進行，獲得褐色油狀標題化合物(1.13g,93%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.43(s,0.5H)；11.42(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.14(d,J=8.2Hz,1H)；7.76(d,J=1.4Hz,1H)；7.58-7.61(m,1H)；4.92-4.94(m,0.5H)；4.89-4.91(m,0.5H)；4.55(s,1H)；3.99-4.17(m,2H)；3.83-3.95(m,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.47-2.65(重疊m,1H)；2.17-2.25(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；1.49-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H25N3O6S，447.9[M+H+]；tR=0.74min。
製備I：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯： I.i.乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)環丙基)甲酯：
經1小時，向在-20℃下冷卻之CBr4(36.56g；108mmol)於DCM(76mL)中之溶液中逐滴添加PPh3(55.39g,211mmol)於DCM(127mL)中之溶液。將混合物在此溫度下攪拌45分鐘且然後冷卻至-78℃。經1.5小時逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲醯基環丙基)甲酯(7.54g,53mmol，如WO 2012/154204中所闡述製備)於DCM(100mL)中之溶液，使IT保持低於-70℃。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘並經30分鐘使升溫至室溫。在真空中去除溶劑並藉由CC(EA-Hept)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題乙酸酯(7.98g；50%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.84(d,J=9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C8H10O2Br2，295.0[M+H+]；tR=0.87min。
I.ii.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丙基)甲酯：
向中間體I.i(7.98g,26.8mmol)於THF(160mL)中之溶液中添加TBAF三水合物(48g,151mmol)。將反應混合物在60℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並使用Et2O(150mL)稀釋。用水(60mL)及鹽水(60mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由CC(EA-Hept)並藉由prep-HPLC(方法1)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(2.94g；51%產率)。藉由半製備型手性HPLC方法B(Hept-EtOH 9-1；流速：16mL/min，在220nm下UV檢測)分離外消旋產物，各別滯留時間(流速：0.8mL/min)為5.9及8.7分鐘。獲得無色油狀標題鏡像異構物(各1.4g)。
第一洗脫鏡像異構物，(1S,2S)-經構形：
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(dd,J=6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J=7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m, 1H)；0.76(m,1H)。
[α]D=+96°(c=1.03；MeOH)。
第二洗脫鏡像異構物，(1R,2R)-經構形：
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(dd,J=6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J=7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D=-94°(c=1.01；MeOH)。
已藉助將第二洗脫鏡像異構物轉變為相應的(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯基酯且隨後分析其NMR光譜來確定該等化合物之各別絕對構形，如Tsuda等人在Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所闡述。
製備J：3-(碘乙炔基)氧雜環丁-3-醇：
向3-乙炔基氧雜環丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；商業)於MeOH(50mL)及1MKOH水溶液(28mL)中之溶液中添加碘(3.549g；14mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加水(150mL)及DCM(500mL)。用EA(500mL)萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮從而得到淺黃色固體狀期望化合物(2.21g；88%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.60(d,J=6.5Hz,2H)；4.45(d,J=6.5Hz,2H)。
製備K：(1-(溴乙炔基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
向(二溴甲基)三苯基溴化鏻(8.527g,16.6mmol)及THF(40mL)中之混合物中添加tBuOK之溶液(1M於THF中)(16.6mL,16.6mmol)。在室溫下將所得深褐色溶液攪拌3分鐘，然後冷卻至0℃。逐滴添加1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如WO 2010/135536中所闡述製備)於THF(23mL)中之溶液。將反應物在 0℃下攪拌40分鐘。使反應混合物冷卻至-78℃並快速添加tBuOK(1M於THF中，29.1mL,29.1mmol)並在-78℃下攪拌30分鐘。用鹽水(150mL)淬滅反應混合物。分離水層並使用Et2O(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(2.052g；75%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.60-7.66(m,4H)；7.42-7.48(m,6H)；3.57(s,2H)；1.02(s,9H)；0.84-0.88(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。
製備L：(4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸第三丁基酯：
使(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.027g,5.6mmol)於THF(10mL)中之溶液在氮下冷卻至-78℃，並逐滴添加n-BuLi(1.6M於己烷中；7mL,11.2mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下將碘(1.422g,5.6mmol)於THF(5mL)中之溶液逐滴添加至溶液(褐色溶液)中並將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。然後藉由添加飽和Na2S2O3淬滅反應並使之升溫至室溫。用Et2O(3×15mL)萃取混合物。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(1.50g；86%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.64(br.s,1H)；1.56(m,6H)；1.45(s,9H)。
製備M：(R)-4-(7-乙炔基-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體D.i(3.05g；12.3mmol)及製備K之化合物(3.434g；13.7mmol)開始且類似於製備D步驟D.ii至D.iv(產率：環化77%；酯水解定量產率；與THPO-NH2醯胺偶合78%)及製備E步驟E.i及E.ii(產率：薗頭偶合(Sonogashira coupling)86%；TMS裂解95%)連續繼續進行，獲得橙色固體狀標題化合物(2.9g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.44(br.s,1H)；8.40(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；7.88-7.92(m,2H)；4.83-4.93(重疊m,1H)；4.85(s,1H)；4.10-4.27(m,1H)；3.86-4.07(m,2H)；3.43-3.51(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.35-2.58(重疊m,1H)；2.11-2.25(m,1H)；1.36-1.90(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H24N3O6FS，466.0[M+H+]；tR=0.76min。
製備N：((3-(溴乙炔基)二環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷： N.i.二環[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇：
經45分鐘，向在0℃下冷卻之二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(1.74g；9.45mmol；商業)於THF(12mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(2.4M於THF中；5.29mL；12.7mmol)，使IT保持低於15℃。將懸浮液在室溫下攪拌3小時。使粗製混合物冷卻至0℃並藉由水(0.48mL)、15%NaOH(0.48mL)水溶液及水(1.44mL)小心淬滅。將混合物在室溫下攪拌35分鐘，然後添加THF(17mL)及MgSO4(4g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。過濾所得懸浮液，用THF(20mL)洗滌固體並將濾液蒸發至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(1.2g；99%產率)。
1H NMR(d 6 -DMSO)δ：4.40(t,J=5.5Hz,2H)；3.35(d,J=5.6Hz,4H)；1.46(s,6H)。
N.ii.(3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)甲醇：
在室溫下向NaH(60%於油中；0.41g；10.2mmol)於THF(8mL)中之懸浮液中緩慢添加中間體N.i(1.19g；9.31mmol)於THF(5.7mL)中之溶液。使IT保持在27℃以下。在1小時攪拌後，經16分鐘逐滴添加TBDPS-Cl(2.5mL,9.38mmol)於THF(4.8mL)中之溶液。將反應混 合物攪拌3小時，然後在Et2O(30mL)中稀釋。用鹽水(20mL)將有機相洗滌兩次，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(0.61g；26%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.56-7.64(m,4H)；7.39-7.50(m,6H)；4.43(t,J=5.6Hz,1H)；3.64(s,2H)；3.36(d,J=5.5Hz,2H)；1.49(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.iii.3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醛：
經15分鐘，向冷卻至-10℃之中間體N.ii(1.09g；2.98mmol)於DCM(6.9mL)中之溶液中添加DIPEA(1.59mL；9.31mmol)。然後，經10分鐘逐滴添加Pyr.SO3錯合物(45%；1.44g；4.07mmol)於DMSO(4.03mL)中之溶液，使IT保持低於-5℃。將反應混合物在0℃下攪拌1.25小時且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分配於水(35mL)與DCM(20mL)之間。分離兩層並用DCM(15mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物與甲苯(2 x 10mL)一起共蒸發並藉由CC(Hept-EA)純化，從而得到無色油狀標題醛(0.94g；87%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.53(s,1H)；7.57-7.62(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.68(s,2H)；1.86(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.iv.第三丁基((3-(2,2-二溴乙烯基)二環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)二苯基矽烷：
自中間體N.iii(0.941g；2.58mmol)開始且類似於製備I步驟I.i.繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得黃色油狀標題化合物(1.196g,89%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.57-7.61(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；6.74(s,1H)；3.64(s,2H)；1.90(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.v.((3-(溴乙炔基)二環[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽 烷：
用tBuOK之溶液(1M,3.8mL)處理在-78℃下冷卻之中間體N.iv(0.45g；0.86mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。使IT保持在-69℃以下。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用鹽水(8mL)稀釋且使其達到室溫。添加Et2O(15mL)。分離水層並用Et2O(15mL)再萃取一次。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而得到黃色油狀標題化合物(0.37g；97%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.55-7.60(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.60(s,2H)；1.91(s,6H)；1.00(s,9H)。
製備O：(3aR,5S,6aS)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯：
自(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊[d][1,3]二氧雜環戊烯(2.06g；6.32mmol；如WO 2013/170030中所闡述製備)開始且類似於製備N步驟N.v繼續進行，獲得黃色油狀標題化合物(1.37g；88%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.60-4.63(m,2H)；2.85-2.93(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；1.51-1.60(重疊m,2H)；1.41(s,3H)；1.26(s,3H)。
製備P：(1-(4-碘苯基)環丙基)甲醇：
用NaI(0.83g；5.49mmol)、CuI(0.1g；0.55mmol)及1-(4-溴苯基)環丙基)甲醇(0.62g；2.74mmol)裝填密封管。添加1,4-二噁烷(3mL)及反式-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(0.17mL；1.1mmol)。將反應混合物在微波輻射下在180℃下加熱40分鐘。經矽藻土過濾混合物。用EA洗滌固體並將濾液濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而獲得黃色油狀標題產物，其在靜置時結晶(0.654g；87%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.61(d,J=8.5Hz,1H)；7.11(d,J=8.5Hz, 1H)；4.70(t,J=5.7Hz,1H)；3.50(d,J=5.7Hz,1H)；0.70-0.73(m,1H)；0.81-0.84(m,1H)。
製備Q：(R)-5-碘戊-4-炔-1,2-二醇：
向(R)-戊-3-炔-1,2-二醇(0.299g；2.99mmol；如WO 2013/170030中所闡述製備)及1M KOH(7.5mL)於MeOH(13mL)中之混合物中一次性添加I2(0.992g；3.91mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1.75小時。添加水(15mL)及DCM(60mL)。分離各相。用EA(3×20mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥，從而得到黃色油狀標題化合物(0.7g；定量產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.85-3.91(m,1H)；3.71-3.77(m,1H)；3.56-3.62(m,1H)；2.62(dd,J=3.2,6.4Hz,2H)；2.36(br.s,1H)；1.92(br.s,1H)。
製備R：乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環丙基)甲酯：
開始自乙酸((1R,2R)-2-甲醯基-1-甲基環丙基)甲酯(0.250g；1.6mmol；如WO 2012/154204中所闡述製備)且類似於製備I步驟I.i(100%產率)及I.ii(43%產率)繼續進行，在藉由CC(PE-EA)純化後，獲得無色油狀標題化合物(0.160g)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(d,J=11.4Hz,1H)；3.80(d,J=11.4Hz,1H)；2.07(s,3H)；1.39(dd,J=5.5,8.9Hz,1H)；1.27(s,3H)；0.94(dd,J=4.8,8.9Hz,1H)；0.64-0.67(m,1H)。
製備S：(二溴甲基)三苯基溴化鏻：
室溫下，經45分鐘，向PPh3(31.6g；121mmol)於無水DCM(120mL)中之溶液中逐滴添加CBr4(20g；60.3mmol)於DCM(25mL)中之溶液。40分鐘後，緩慢添加水(10mL)。分離各相並將有機相經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於沸騰乾燥之MeOH(25mL)中並使混合物冷卻至20℃。在添加EA(45mL)並冷卻至-30℃後， 過濾沈澱物並在真空下乾燥，從而得到黃色固體狀標題化合物(24.33g；78%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：10.35(d,J=2.4Hz,1H)；8.13-8.23(m,6H)；7.81-7-87(m,3H)；7.71-7.77(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：對於C19H15Br2P，434.7[M+H+]；tR=0.71min。
製備T：(RS)-4-(1-(溴乙炔基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環烷： T.i.(RS)-1-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙烷-1,2-二醇：
向(((1-乙烯基環丙基)甲氧基)甲基)苯(5.39g,17.5mmol，如Wender等人，Org.Lett.(2010),12,1604-1607中所闡述製備)於DCM(65mL)及水(17mL)中之溶液中添加NMO(2.45g,21mmol)及鋨酸鉀(0.191g；0.52mmol)。在室溫下將混合物劇烈攪拌過夜。添加40%亞硫酸氫鈉水溶液(30mL)及DCM(30mL)。用DCM(40mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化粗製產物，從而得到白色固體狀期望產物(5.40g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.24-7.40(m,5H)；4.48(d,J=4.6Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.31(t,J=5.5Hz,1H)；3.66(d,J=9.9Hz,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.34-3.41(重疊m,1H)；3.18-3.25(m,1H)；3.07(d,J=10.1Hz,1H)；0.51-0.58(m,1H)；0.41-0.47(m,1H)；0.35-0.40(m,1H)；0.26-0.33(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H18O3，223.1[M+H+]；tR=0.63min。
T.ii.(RS)-4-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環烷：
向中間體T.i(5.40g；24.3mmol)於THF(122mL)中之溶液中添加TsOH(0.231g；1.21mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(9.14mL；72.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)及EA(35mL)。再用EA(25mL)將水層萃取一次。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發，從而得到無色油狀期望產物(6.78g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.25-7.40(m,5H)；4.40-4.49(m,2H)；3.92-4.08(m,2H)；3.68(t,J=7.6Hz,1H)；3.33(d,J=10.2Hz,1H)；3.40(d,J=10.1Hz,1H)；1.27(s,3H)；1.25(s,3H)；0.55(m,2H)；0.41(m,2H)。
T.iii.(RS)-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)環丙基)甲醇：
向中間體T.ii(6.78g；30.5mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加10% Pd/C(3g)。在室溫下在氫氣氛下攪拌混合物。過濾掉觸媒並用EA沖洗。在減壓下蒸發溶劑。藉由CC(Hept-EA)純化粗製產物，從而得到無色油狀期望產物(2.16g；41%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.51(t,J=5.6Hz,1H)；4.07(dd,J=6.1,7.5Hz,1H)；3.97(dd,J=6.1,8.1Hz,1H)；3.63(t,J=7.8Hz,1H)；3.26-3.38(m,2H)；1.27(s,3H)；1.25(s,3H)；0.31-0.54(m,4H)。
T.iv。(RS)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)環丙烷-1-甲醛：
自中間體T.iii(3.58g；20.8mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得無色油狀標題化合物(3.26g,92%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.83(m,1H)；4.45(t,J=6.6Hz,1H)；4.16(dd,J=6.4,8.2Hz,1H)；3.54(dd,J=6.9,8.2Hz,1H)；1.30(s,3H)；1.26(s,3H)；1.07-1.24(m,4H)。
T.v.(RS)-4-(1-(溴乙炔基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環烷：
向製備S之化合物(5.29g；10.3mmol)於THF(25mL)中之溶液中快速添加tBuOK(1M於THF中；13.2mL；13.2mmol)。將所得深褐色溶液在室溫下攪拌3分鐘且然後冷卻至0℃。逐滴添加中間體T.iv(0.5g；2.94mmol)於THF(9mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌40分鐘 並冷卻至-78℃。快速添加tBuOK(1M in THF；12.9mL；12.9mmol)。反應在-78℃下繼續進行30分鐘。添加鹽水(75mL)並使混合物達到室溫。分離水層並用Et2O(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到黃色油狀標題化合物(0.543g,75%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：4.06(dd,J=6.4,8.2Hz,1H)；3.77(dd,J=7.0,8.2Hz,1H)；3.56(t,J=6.7Hz,1H)；1.35(s,3H)；1.26(s,3H)；0.74-0.96(m,4H)。
製備U：(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷： U.i.乙酸((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環丙基)甲酯：
在0℃下向乙酸((1R,2R)-2-甲醯基-1-甲基環丙基)甲酯(0.925g；5.92mmol，如WO 2012/154204中所闡述製備)於MeOH(10mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(0.297g；7.7mmol)。將反應物攪拌在0℃下80分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。添加水(10mL)及DCM(40mL)並分離各相。用DCM-MeOH 9-1(2×15mL)萃取水層並將合併之有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下蒸發濾液，從而得到無色油狀標題化合物(0.968g；定量產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(d,J=11.3Hz,1H)；3.82(d,J=11.3Hz,1H)；3.74-3.80(m,1H)；3.49-3.56(m,1H)；2.08(s,3H)；1.19(s,3H)；1.09-1.15(m,1H)；0.70-0.76(m,1H)；0.27-0.31(m,1H)。
U.ii.乙酸((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基環丙基)甲酯：
向中間體U.i(0.94g；5.92mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加咪唑(0.819g；11.9mmol)。使溶液冷卻至0℃並逐滴添加TBDPS-Cl(1.6mL；6.03mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後在室 溫下攪拌2.5小時。添加NaHSO4水溶液(15%；20mL)。使用DCM(10mL)萃取水相。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(2.29g；97%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.66-7.70(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.84(s,2H)；3.82-3.88(重疊m,1H)；3.46-3.55(m,1H)；2.07(s,3H)；1.14(s,3H)；1.05(s,9H)；1.03-1.11(重疊m,1H)；0.59-0.65(m,1H)；0.14-0.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H32O3Si，397.01[M+H+]；tR=1.13min。
U.iii.((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基環丙基)甲醇：
向中間體U.ii(2.29g；5.77mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加K2CO3(1.59g,11.5mmol)。將懸浮液於室溫下攪拌4小時。過濾反應混合物，且用DCM洗滌固體。在減壓下蒸發濾液。將殘餘物分配於水(30mL)與DCM(40mL)之間。用DCM-MeOH 9-1(40mL)及EA-MeOH 9-1(40mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合物(1.59g；78%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.86(dd,J=5.8,11.1Hz,1H)；3.49(dd,J=8.7,11.1Hz,1H)；3.38(d,J=11.0Hz,1H)；3.30(d,J=11.0Hz,1H)；1.16(s,3H)；1.05(s,9H)；0.95-1.02(m,1H)；0.55(dd,J=4.8,9.0Hz,1H)；0.12-0.16(m,1H)。
U.iv。(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
自中間體U.iii(1.59g；4.5mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii(92%產率)、製備I步驟I.i(85%產率)及製備N步驟N.v(98%產率)連續 繼續進行，獲得黃色油狀標題化合物(1.48g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.65-7.72(m,4H)；7.36-7.46(m,6H)；3.79(dd,J=5.6,11.5Hz,1H)；3.49(dd,J=8.4,11.5Hz,1H)；1.43-1.51(m,1H)；1.25(s,3H)；1.05(s,9H)；1.02(dd,J=4.7,9.1Hz,1H)；0.37(dd,J=4.7,6.4Hz,1H)。
製備V：(R)-4-(7-乙炔基-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺： V.i.2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯：
自2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(1.742g,7.44mmol；根據WO 2012/170845製備)及TMS-重氮甲烷(2M於己烷中；8.5mL；17mmol)開始且類似於製備D步驟D.i繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(1.17g,63%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.48(dd,J=1.7,8.8Hz,1H)；6.79-6.82(m,3H)；3.82(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C8H7NO2BrF，290.7[M+41]；tR=0.86min。
V.ii.(E)-4-溴-2-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)-3-氟苯甲酸甲酯：
自中間體V.i(1.17g；4.72mmol)開始且類似於製備B步驟B.i繼續進行，獲得紫色油狀標題化合物(1.38g,96%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.59(d,J=2.3Hz,1H)；7.34(dd,J=1.4,8.5Hz,1H)；7.24(dd,J=6.2,8.5Hz,1H)；3.73(s,3H)；3.00(s,3H)；2.92(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C11H12N2O2BrF，304.9[M+H+]；tR=0.54min。
V.iii.(R)-4-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸第三丁基酯：
自中間體V.ii(1.38g,4.55mmol)及製備G之化合物(1.26g；5.03 mmol)開始且類似於製備B步驟B.ii繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得米色固體狀化合物(1.69g；78%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.52(s,1H)；7.90(dd,J=1.2,8.7Hz,1H)；7.82(dd,J=6.1,8.7Hz,1H)；3.98-4.14(m,2H)；3.14(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.18-2.29(m,1H)；1.57(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C18H22N2O5BrFS，478.9[M+H+]；tR=0.88min。
V.iv.(R)4-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁酸鹽酸鹽：
自中間體V.iii(1.69g；3.53mmol)開始且類似於製備B步驟B.iii繼續進行，獲得白色固體狀標題化合物(1.59g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.50(s,1H)；7.88(dd,J=1.1,8.7Hz,1H)；7.81(dd,J=6.0,8.7Hz,1H)；4.02-4.20(m,2H)；3.14(s,3H)；2.46-2.65(重疊m,1H)；2.19-2.29(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H14N2O5BrFS，422.8[M+H+]；tR=0.67min。
V.v.(R)-4-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體V.iv(1.59g；3.47mmol)開始且類似於製備B步驟B.iv繼續進行，獲得白色固體狀標題化合物(1.53g,85%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.41(s,1H)；8.45(s,0.5H)；8.43(s,0.5H)；7.89(dd,J=0.8,8.7Hz,1H)；7.79-7.85(m,1H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.86-4.89(m,0.5H)；3.85-4.19(m,3H)；3.45-3.56(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.46-2.67(重疊m,1H)；2.15-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)； 1.48-1.57(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C19H23N3O6BrFS，521.9[M+H+]；tR=0.77min。
V.vi.(R)-4-(8-氟-4-側氧基-7-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體V.v(1.532g；2.94mmol)及TMS-乙炔(0.47mL,3.3mmol)開始且類似於製備E步驟E.i繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得米色固體狀標題化合物(1.44g；91%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：(非鏡像異構物之混合物)11.42(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.43(s,0.5H)；8.41(s,0.5H)；7.91(d,J=8.3Hz,1H)；7.57-7.62(m,1H)；4.89-4.94(m,1H)；3.98-4.17(m,2H)；3.85-3.96(m,1H)；3.46-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.45-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)；1.49-1.57(m,3H)；0.28(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H32N3O6FSSi，538.0[M+H+]；tR=0.92min。
V.vii.(R)-4-(7-乙炔基-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡基)2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體V.vi(1.44g；2.68mmol)開始且類似於製備E步驟E.ii繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.761g；61%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.42(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.44(s,0.5H)；8.42(s,0.5H)；7.93(d,J=8.3Hz,1H)；7.59-7.65(m,1H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.87-4.90(m,0.5H)；4.85(s,1H)；3.98-4.17(m,2H)；3.87-3.97(m,1H)；3.46-3.54 (m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；244-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)；1.48-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H24N3O6FS，465.9[M+H+]；tR=0.75min。
製備W：二甲基甘胺酸(1-(4-碘苯基)環丙基)甲酯：
向(1-(4-碘苯基)環丙基)甲醇(0.46g；1.68mmol；商業)於DCM(19mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甘胺酸(0.18g,1.69mmol)、EDC.HCl(0.44g；2.3mmol)及DMAP(0.27g；2.19mmol)。將反應物在室溫下攪拌31小時。將5% NaHCO3水溶液之溶液(5mL)添加至反應混合物中且分離兩個相。使用DCM(3×20mL)將水層萃取兩次。將合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空下蒸發。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗製物，從而得到無色油狀標題化合物(0.48g；79%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.61-7.65(m,2H)；7.08-7.12(m,2H)；4.17(s,2H)；3.10(s,2H)；2.17(s,6H)；0.95-0.98(m,2H)；0.86-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H18NO2I，361.0[M+H+]；tR=0.66min。
製備X：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環丙基)甲酯： X.i.乙酸(R,E)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基烯丙基酯：
向(R,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1.4g；8.1mmol；如Smith等人，Tetrahedron(2009),65(33),6470-6488中所闡述製備)於THF(48mL)中之溶液中添加TEA(2.8mL,20.1mmol)。在0℃下，經10分鐘逐滴添加乙醯氯(1.2mL；8.2mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應物傾倒至水(80mL)中並用EA(3×50mL)將水層萃取三次。將合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓 下去除溶劑。藉由CC(PE-EA)純化粗製物，從而得到無色油狀產物(1.64g；94%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.48-5.51(m,1H)；4.79-4.84(m,1H)；4.44-4.52(m,2H)；4.07-4.11(m,1H)；3.55(t,J=8.0Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.75(d,J=1.3Hz,3H)；1.43(s,3H)；1.40(s,3H)。
X.ii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-1-甲基環丙基)甲酯：
在配備有機械攪拌器之反應器中，經20分鐘，向在-25℃下冷卻之中間體X.i(1.64g；7.65mmol)於甲苯(102mL)中之溶液中逐滴添加ZnEt2(15%於甲苯中；34.5mL,38.3mmol)，使IT保持低於-20℃。在添加後，經10分鐘逐滴添加二碘甲烷(6.5mL；76.9mmol)，在劇烈攪拌下使IT保持低於-20℃。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時。然後，使反應混合物緩慢升溫至室溫並在此溫度下攪拌過夜。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(33mL)淬滅反應混合物並用Et2O(4×30mL)萃取四次。用Na2S2O3飽和水溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由CC(PE-EA)純化粗製物，從而得到黃色油狀物(1.4g；80%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.09(dd,J=5.9,7.9Hz,1H)；3.89(d,J=11.3Hz,1H)；3.74(d,J=5.9,7.9Hz,1H)；3.70-3.76(重疊m,1H)；3.61-3.66(m,1H)；2.07(s,3H)；1.45(s,3H)；1.36(s,3H)；1.13(s,3H)；0.85-0.95(m,2H)；0.56(t,J=5.0Hz,1H)。
X.iii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-1,2-二羥基乙基)-1-甲基環丙基)甲酯：
將中間體X.ii(1.4g；6.1mmol)於AcOH 80%(14mL)中之混合物在室溫下攪拌23小時。將混合物添加至NaHCO3(100mL；pH 6-7)中並用DCM(3×60mL)將水層萃取三次。用水(10mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物與環己烷 共蒸發。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗製物，從而得到無色油狀物(1g；87%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(d,J=11.3Hz,1H)；3.74(d,J=11.3Hz,1H)；3.68(dd,J=3.4,11.2Hz,1H)；3.57(dd,J=7.4,11.2Hz,1H)；3.33-3.39(m,1H)；2.07(s,3H)；1.16(s,3H)；0.89(td,J=5.7,9.0Hz,1H)；0.80(dd,J=4.9,8.8Hz,1H)；0.48(t,J=5.3Hz,1H)。
X.iv.乙酸((1S,2S)-2-甲醯基-1-甲基環丙基)甲酯：
將中間體X.iii(1g；5.3mmol)溶解於THF(16.5mL)、水(3.4mL)及飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)之混合物中。在冰冷卻之浴中冷卻溶液並添加NaIO4(1.48g；6.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物。用Et2O洗滌固體並分離各相。用Et2O(3×40mL)將水層萃取三次。將合併之有機層經MgSO4乾燥，並在減壓下去除溶劑，從而得到無色油狀產物(0.81g；98%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.47(d,J=4.7Hz,1H)；4.00(d,J=11.4Hz,1H)；3.85(d,J=11.4Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.92-1.97(m,1H)；1.39(t,J=5.3Hz,1H)；1.32(s,3H)；1.21(dd,J=5.0,8.3Hz,1H)。
X.v.乙酸((1S,2R)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-甲基環丙基)甲酯：
自中間體X.iv(0.81g；5.2mmol)開始且類似於製備I步驟I.i繼續進行，在藉由CC(PE-TBME)純化後，獲得無色油狀標題化合物(1.31g；81%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.09(d,J=8.6Hz,1H)；3.90(s,2H)；2.08(s,3H)；1.63(td,J=5.6,8.7Hz,1H)；1.18(s,3H)；1.07(dd,J=5.1,8.9Hz,1H)；0.59(t,J=5.3Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測C9H12O2Br2之質量；tR=0.91min。
X.vi.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環丙基)甲酯：
自中間體X.v(1.3g；4.2mmol)開始且類似於製備I步驟I.ii繼續進 行，在藉由CC(PE-TBME)純化後，獲得無色油狀標題化合物(0.6g；62%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(d,J=11.4Hz,1H)；3.80(d,J=11.4Hz,1H)；2.07(s,3H)；1.39(dd,J=5.5,8.9Hz,1H)；1.27(s,3H)；0.94(dd,J=4.8,8.9Hz,1H)；0.65(t,J=5.1Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測C9H11O2Br之質量；tR=0.86min。
製備Y：(1-(碘乙炔基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯：
自(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.885g；4.88mmol；商業)開始且類似於製備Q繼續進行，獲得粗製淺黃色固體狀標題化合物(1.36g；91%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.00(br.s,1H)；1.49(s,9H)；1.23(s,2H)；1.11(s,2H)。
製備Z：(S)-4-((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環烷：
自(1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)環丙烷-1-甲醛(1g；5.88mmol；如Mohapatra等人，Tetrahedron Lett.(2012),53(49),6718-6720中所闡述製備)開始且類似於製備I步驟I.i(79%產率)及製備N步驟N.v(92%產率)連續繼續進行，在藉由CC(PE-TBME)純化後，獲得無色油狀標題化合物(1.05g)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.08-4.13(m,1H)；3.72-3.77(m,1H)；3.63-3.68(m,1H)；1.41(s,3H)；1.20-1.35(重疊m,2H)；1.32(s,3H)；0.83-1.00(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測C10H13O2Br之質量；tR=0.83min。
製備AA：(2-((3-(碘乙炔基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯： AA.i.3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)環戊烷-1-甲酸甲酯：
自3-胺基環戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(0.87g；4.58mmol；商業)及Boc-Gly-OH(0.845g；4.82mmol；商業)開始且類似於製備B步驟B.iv繼續進行，未進行任何純化獲得無色油狀標題化合物(1.41g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.78(d,J=7.3Hz,1H)；6.86(t,J=6.0Hz,1H)；3.60(s,3H)；3.47(d,J=6.1Hz,2H)；2.76-2.85(m,1H)；2.08-2.16(m,1H)；1.77-1.87(m,3H)；1.54-1.62(m,1H)；1.41-1.48(m,1H)；1.33-1.39(重疊m,1H)；1.37(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H24N2O5，301.05[M+H+]；tR=0.67min。
AA.ii.(2-((3-(羥基甲基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯：
0℃下，經90分鐘，向中間體AA.i(1.38g；4.58mmol)於THF(9mL)中之溶液中添加DIBAH(1M於甲苯中；19mL)，使內部溫度保持低於5℃。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。借助於緩慢添加水(11mL)淬滅反應混合物。在2小時攪拌後，藉助矽藻土床過濾混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗製物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(0.604g，48%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：7.68(d,J=7.4Hz,1H)；6.82(t,J=6.0Hz,1H)；4.50(t,J=5.2Hz,1H)；3.91-4.06(m,1H)；3.46(d,J=6.0Hz,2H)；3.28-3.32(m,2H)；1.90-2.02(m,2H)；1.72-1.81(m,1H)；1.56-1.64(m,1H)；1.31-1.44(重疊m,2H)；1.37(s,9H)；1.01-1.11(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H24N2O4，273.07[M+H+]；tR=0.56min。
AA.iii.(2-((3-甲醯基環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基 酯：
自中間體AA.ii(0.604g；2.22mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化後，獲得黃色油狀標題化合物(0.483g；81%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H22N2O4，271.09[M+H+]；tR=0.59min。
AA.iv.(2-((3-乙炔基環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯：
用(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.382g；1.99mmol；商業)逐滴處理中間體AA.iii(0.483g,1.79mmol)及K2CO3(0.500g；3.62mmol)於MeOH(16mL)中之懸浮液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於DCM(15mL)及水(10mL)中。用DCM(15mL)將水層萃取一次。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，過濾並濃縮。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗製產物，從而得到黃色油狀期望產物(0.416g；87%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.32(br.s,0.5H)；6.03(br.s,0.5H)；5.06(br.s,1H)；4.30-4.45(m,1H)；3.71-3.77(m,2H)；2.74-2.86(m,1H)；2.17-2.30(m,1H)；2.01-2.14(m,1.5H)；1.91-2.00(m,0.5H)；1.78-1.90(m,1H)；1.55-1.76(m,2H)；1.38-1.48(重疊m,1H)；1.46(s,4.5H)；1.46(s,4.5H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H22N2O3，267.10[M+H+]；tR=0.71min。
AA.v.(2-((3-(碘乙炔基)環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基酯：
向中間體AA.iv(0.416g；1.56mmol)於MeOH(13mL)及KOH水溶液(1M；12mL)中之溶液中添加碘(0.524g；2.06mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌2.75小時。添加水(30mL)及DCM(50mL)。分離各相並用DCM-MeOH(9-1；30mL)、然後EA(30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，從而得到黃色泡沫狀標題化合物(0.552g；順式-反式混合物；90%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.13-6.20(m,0.5H)；6.01-6.08(m,0.5H)；5.08(br.s,1H)；4.26-4.41(m,1H)；3.75(d,J=5.3Hz,1H)；3.72(d,J=5.9Hz,1H)；2.88-3.00(m,1H)；2.26-2.33(m,0.5H)；2.16-2.24(m,0.5H)；1.99-2.12(m,0.5H)；1.90-1.98(m,0.5H)；1.67-1.88(m,2H)；1.54-1.66(重疊m,1H)；1.36-1.49(重疊m,1H)；1.47(s,4.5H)；1.45(s,4.5H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H21N2O3I，392.88[M+H+]；tR=0.80min。
製備AB：(((1R,2R)-2-(碘乙炔基)環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯： AB.i.(((1R,2R)-2-乙炔基環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯：
自(((1R,2R)-2-甲醯基環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(0.560g,2.81mmol；商業)開始且類似於製備AA步驟AA.iv繼續進行，未經純化獲得黃色油狀標題化合物(0.563g；定量產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.64(br.s,1H)；3.08-3.16(m,1H)；2.94-3.00(m,1H)；1.80(d,J=2.1Hz,1H)；1.45(s,9H)；1.30-1.37(m,1H)；1.12-1.18(m,1H)；0.89-0.94(m,1H)；0.70-0.75(m,1H)。
AB.ii.(((1R,2R)-2-(碘乙炔基)環丙基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯：
自中間體AB.i(0.523g；2.68mmol)開始且類似於製備AA步驟AA.v繼續進行，獲得黃色油狀標題化合物(0.746g,87%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.64(br.s,1H)；3.08-3.17(m,1H)；2.90-2.97(m,1H)；1.44(s,9H)；1.30-1.38(m,1H)；1.24-1.30(m,1H)；0.90-0.95(m,1H)；0.68-0.74(m,1H)。
製備AC：(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷： AC.i.((1R*,2R*)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇：
向冷卻至-78℃之(1R*,2R*)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-氟環丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如Sakagami等人，Bioorg Med.Chem.(2008),16(8),4359-4366中所闡述製備)於THF(9mL)中之溶液中逐滴添加LiBH4(2M in THF；2.2mL；4.4mmol)。使反應混合物達到室溫並在室溫下攪拌24小時。小心添加MeOH(2mL)，將反應混合物攪拌20分鐘，濃縮至乾燥且分配於水(10mL)與DCM(15mL)之間。用DCM(2×10mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在將濾液濃縮至乾燥後，獲得無色油狀標題化合物(0.429g；96%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.89(ddd,J=1.6,6.0,11.0Hz,1H)；3.80-3.83(m,1H)；3.70-3.78(m,2H)；1.74(t,J=6.4Hz,1H)；1.24-1.33(m,1H)；1.05(s,9H)；0.79-0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H27O2Fsi，358.95[M+H+]；tR=1.01min。
AC.ii.(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
自中間體AC.i(2.04g；5.7mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii(83%產率)、N.iv(17%產率)及N.v(99%產率)連續繼續進行，獲得褐 色油狀標題化合物(0.351g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.66-7.70(m 4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.84(ddd,J=1.6,5.8,11.3Hz,1H)；3.71(ddd,J=1.1,8.0,11.3Hz,1H)；1.56-1.64(m,1H)；1.14-1.20(m,1H)；1.06(s,9H)；0.98-1.04(m,1H)。
製備AD：磷酸(1-(溴乙炔基)環丙基)甲酯二-第三丁基酯： AD.i.磷酸二-第三丁基酯((1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基)酯：
在室溫下向(1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(13.1g,38.5mmol，如WO 2010/135536中所闡述製備)於THF(140mL)中之溶液中添加四唑(0.45M於MeCN中；170mL)及二-第三丁基二異丙基亞磷醯胺(17.2mL；51.8mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌過夜。0℃下，經75分鐘，緩慢添加35% H2O2(330mL)，使內部溫度保持低於10℃。在10℃下攪拌1小時後，添加水(400mL)。用EA(3×100mL)萃取水層。收集合併之有機層，用10%NaHSO3水溶液(5×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀物(7.16g；35%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.62-7.68(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.97(d,J=5.5Hz,2H)；3.60(s,2H)；1.46(s,18H)；1.05(s,9H)；0.50-0.53(m,2H)；0.40-0.44(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C29H45O5PSi，533.10[M+H+]；tR=1.15min。
AD.ii.磷酸二-第三丁基酯((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)酯：
向中間體AD.i(7.16g；13.4mmol)於THF(32mL)中之溶液中添加TBAF(1M於THF中；27mL)。使反應在室溫下繼續進行3.5小時。 在真空中濃縮反應混合物並藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物(15.62g)，從而得到無色油狀標題化合物(3.72g；94%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：3.92(d,J=9.0Hz,2H)；3.52(s,2H)；1.49(s,18H)；0.53-0.55(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H27O5P，295.03[M+H+]；tR=0.72min。
AD.iii.磷酸二-第三丁基酯((1-甲醯基環丙基)甲基)酯：
自中間體AD.ii(3.69g,12.5mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii(85%產率)繼續進行，獲得無色油狀標題化合物(3.12g)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.08(s,1H)；4.20(d,J=6.7Hz,2H)；1.48(s,18H)；1.20-1.30(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H25O5P，293.00[M+H+]；tR=0.77min。
AD.iv.磷酸二-第三丁基酯((1-乙炔基環丙基)甲基)酯：
用磷酸二甲酯(1-重氮-2-側氧基-丙基)酯(0.992g,5.16mmol)逐滴處理中間體AD.iii(1g；3.44mmol)及K2CO3(0.947g；6.85mmol)於MeOH(30mL)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於DCM(30mL)及水(30mL)中。用EA(20mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，從而得到黃色油狀標題化合物(0.93g，94%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.87(d,J=6.4Hz,2H)；1.90(s,1H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.88-0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H25O4P，289.01[M+H+]；tR=0.85min。
AD.v.磷酸(1-(溴乙炔基)環丙基)甲酯二-第三丁基酯：
向中間體AD.iv(0.93g,3.22mmol)及NBS(0.691g,3.88mmol)於丙酮(13mL)中之溶液中添加AgNO3(0.0586g,0.345mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.25小時。經由矽藻土過濾反應混合物且將濾液濃縮至乾燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色油狀標題化合 物(1.07g,91%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.84(d,J=6.3Hz,2H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.86-0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C14H24O4BrP，368.80[M+H+]；tR=0.92min。
製備AE：乙酸((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-1-氟環丙基)甲酯： AE.i.乙酸((1R*,2R*)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲酯：
自中間體AC.i(2.12g；5.91mmol)開始且類似於製備X步驟X.i繼續進行，獲得黃色油狀粗製產物(2.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.66-7.71(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；4.27-4.35(m,2H)；3.90(ddd,J=1.6,5.8,11.0Hz,1H)；3.69(ddd,J=1.2,8.3,11.0Hz,1H)；2.11(s,3H)；1.31-1.40(m,1H)；1.06(s,9H)；0.80-0.94(m,2H)。
MS1(ESI,m/z)：對於C12H18NO2，400.98[M+H+]；tR=1.09min。
AE.ii.乙酸((1R,2R)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)甲酯：
向中間體AE.i(2.16g；5.39mmol)於THF(10mL)中之溶液添加TBAF(1M於THF中；7mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由CC(DCM-MeOH)純化，從而得到黃色油狀標題醇(0.726g；83%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.27-4.41(m,2H)；3.94(m,1H)；3.64(m,1H)；2.13(s,3H)；1.51(m,1H)；1.41(m,1H)；0.98-1.06(m,2H)
AE.iii.乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-氟環丙基)甲酯：
自中間體AE.ii(0.725g；4.46mmol)開始且類似於製備N步驟N.iii(100%產率)、步驟N.iv(52%產率)及步驟N.v(57%產率)連續繼續 進行，獲得無色油狀標題化合物(0.351g)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.21(dd,J=1.3,8.8Hz,1H)；4.32-4.38(m,2H)；2.14(s,3H)；1.90-1.98(m,1H)；1.22-1.35(m,2H)。
製備AF：((1-(溴乙炔基)環丁基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷：
自環丁烷-1,1-二基二甲醇(3.03g；24.8mmol；商業)開始且類似於製備N步驟N.ii(98%產率)、N.iii(86%產率)、N.iv(93%產率)及N.v(定量產率)連續繼續進行，獲得無色油狀標題化合物(4.79g)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.70-7.74(m 4H)；7.40-7.48(m,6H)；3.67(s,2H)；2.18-2.29(m,4H)；2.00-2.08(m,1H)；1.86-1.95(m,1H)；1.11(s,9H)。
製備AG：3-(3-碘丙-2-炔-1-基)氧雜環丁-3-醇：
將裝填有ZnBr2(1.08g,4.80mmol)及鎂屑(5.85g)之燒瓶在攪拌下在真空下在150℃下加熱2小時且然後冷卻至rt。添加Et2O(90mL)及數滴1,2-二溴乙烷。然後逐滴添加於Et2O(70mL)中之炔丙基溴(9mL；118.78mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在單獨燒瓶中引入3-氧雜環丁酮(3.15g；43.71mmol)及THF(420mL)。逐滴添加經套管導入帶刻度的添加漏斗中之格氏試劑(Grignard reagent)溶液(127mL；65.56mmol)。將溶液在相同溫度下攪拌1小時且用飽和NH4Cl水溶液及Hex(100mL)稀釋。分離兩個層並用Hex(100mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。自由此獲得之粗製中間體(4.33g；38.63mmol)開始且類似於製備K繼續進行，獲得黃色固體狀標題化合物(3.01g；33%產率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.51(d,J=7.4Hz,2H)；4.66(d,J=7.1Hz,2H)；2.98(s,2H)；2.55(s,1H)。
參考實例： 參考實例1：(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹 唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸酯： RE1.i.(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.249g；0.50mmol)及製備C之化合物(0.230g；0.63mmol)開始且類似於程序A繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH，然後DCM-MeOH+1% NH4OH)純化後，獲得灰白色泡沫狀標題產物(0.235g；72%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.42(s,1H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.21(d,J=8.5Hz,1H)；7.78(s,1H)；7.68-7.73(m,1H)；7.55-7.64(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.93-4.97(m,0.5H)；4.89-4.92(m,0.5H)；3.84-4.22(m,5H)；3.46-3.62(m,5H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.18-2.69(重疊m,8H)；1.84-1.97(m,2H)；1.47-1.72(重疊m,6H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z)：對於C32H43N4O8FS，661.3[M+H+]；tR=0.66min。
RE1.ii.(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸：
自中間體RE1.i(0.235g；0.36mmol)開始且使用程序B，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得灰白色固體狀標題產物(0.136g；61%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.22(d,J=8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.79(s,1H)；7.60-7.74(m,2H)；6.93-7.07(m,2H)；4.09-4.21(m,3H)；3.83-4.04(m,3H)；3.59-3.80(m,2H)；3.10(s,3H)；2.40-2.65(重疊m,5H)；2.08-2.29(m,5H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C28H35N4O9FS，577.2[M+H+]；tR=0.49min。
參考實例2：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺甲酸酯：
自製備B之化合物(0.158g,0.315mmol)及(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)酸(0.096g；0.362mmol；商業)開始且類似於程序A(84%產率)及程序B(64%產率)繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色泡沫狀標題產物(0.100g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.37(s,1H)；8.19(d,J=8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.77-7.92(重疊m,2H)；7.81(d,J=8.7Hz,2H)；7.10(d,J=8.7Hz,2H)；4.09-4.21(m,3H)；3.70-3.97(m,5H)；3.15-3.49(重疊m,4H)；3.10(s,3H)；2.47-2.65(重疊m,3H)；2.11-2.29(m,3H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C28H36N4O9S，559.1[M+H+]；tR=0.55min。
參考實例3：(RS)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸酯：
自製備B之化合物(0.123g；0.245mmol)及4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉(0.137g；0.292mmol；商業)開始且類似於程序A(49%產率)及程序B(50%產率)繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色泡沫狀標題產物(0.0364g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.22(d,J=8.4Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.79(s,1H)；7.62-7.75(m,2H)；6.99-7.17(m,2H)；4.37-4.51(m,2H)；4.10-4.22(m,1H)；3.84-4.06(m,3H)；3.42-3.80(m,4H)；3.10(s,3H)；2.41-2.66(重疊m,5H)；2.16-2.30(m,1H)；1.62(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C27H33N4O9FS，563.1[M+H+]；tR=0.54min。
參考實例4：(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： RE4.i.(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.114g；0.226mmol)及2-氟-3-甲氧基苯基酸(0.045g；0.270mmol；商業)開始且類似於程序A繼續進行，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得無色膠狀標題產物(0.079g；64%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.41(br.s,1H)；8.39(s,0.5H)；8.37(s,0.5H)；8.23(d,J=8.3Hz,1H)；7.80(s,1H)；7.68-7.74(m,1H)；7.23-7.32(m,2H)；7.12-7.21(m,1H)；4.93-4.96(m,0.5H)；4.88-4.92(m,0.5H)；3.90(s,3H)；3.83-4.23(重疊m,3H)；3.46-3.56(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.44-2.68(重疊m,1H)；2.17-2.32(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.60-1.73(重疊m,3H)；1.48-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C26H30N3O7FS，548.1[M+H+]；tR=0.83min。
RE4.ii.(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自中間體RE4.i(0.079g；0.14mmol)開始且使用程序D，在過濾並乾燥至恆定重量後，獲得白色固體狀標題產物(0.046g；68%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(d,J=1.5Hz,1H)；9.23(d,J=1.5Hz,1H)；8.39(s,1H)；8.23(d,J=8.3Hz,1H)；7.79-7.82(m,1H)； 7.69-7.74(m,1H)；7.25-7.30(m,2H)；7.13-7.21(m,1H)；4.10-4.22(m,1H)；3.90(s,3H)；3.84-3.96(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.48-2.65(重疊m,1H)；2.16-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR=0.71min。
參考實例5：(RS)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.101g；0.202mmol)及3-氟-4-甲氧基苯基酸(0.045g；0.264mmol；商業)開始且類似於程序A(73%產率)及程序D(87%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀標題產物(0.059g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.37(s,1H)；8.19(d,J=8.3Hz,1H)；7.95(d,J=1.5Hz,1H)；7.88(dd,J=1.5,8.3Hz,1H)；7.76(dd,J=2.2,12.9Hz,1H)；7.64-7.70(m,1H)；7.26-7.35(m,1H)；4.09-4.20(m,1H)；3.91(s,3H)；3.83-3.95(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.36-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR=0.71min。
參考實例6：(RS)-4-(7-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.0816g；0.162mmol)及4-(N,N-二甲胺)苯基酸(0.036g；0.214mmol；商業)開始且類似於程序A(74%產率)及程序D(73%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得黃色固體狀標題產物(0.040g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.33(s, 1H)；8.14(d,J=8.5Hz,1H)；7.78-783(m,2H)；7.70(d,J=8.5Hz,2H)；6.84(d,J=8.8Hz,2H)；4.07-4.20(m,1H)；3.80-3.94(m,1H)；3.10(s,3H)；2.98(s,6H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H26N4O5S，459.1[M+H+]；tR=0.58min。
參考實例7：(RS)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.094g；0.187mmol)及4-(羥基甲基)苯基酸(0.031g；0.200mmol)開始且類似於程序A(73%產率)及程序D(66%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀標題產物(0.039g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.22(d,J=8.3Hz,1H)；7.93(d,J=1.6Hz,1H)；7.88(dd,J=1.6,8.3Hz,1H)；7.79(d,J=8.3Hz,2H)；7.47(d,J=8.3Hz,2H)；5.26(t,J=5.8Hz,1H)；4.57(d,J=5.8Hz,2H)；4.09-4.22(m,1H)；3.83-3.96(m,1H)；3.10(s,3H)；2.46-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H23N3O6S，446.1[M+H+]；tR=0.59min。
參考實例8：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺甲酸酯：
自製備B之化合物(0.079g；0.157mmol)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)嗎啉(0.066g；0.218mmol)開始且類似於程序A(94%產率)及程序B(58%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化及在Et2O中研磨後，獲得白色固體狀標題產物 (0.045g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.40(s,1H)；8.25(d,J=8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.89-8.02(m,4H)；7.60-7.68(m,2H)；4.35-4.52(m,2H)；4.10-4.23(m,1H)；3.83-4.05(m,3H)；3.55-3.74(m,2H)；3.04-3.47(重疊m,4H)；3.10(s,3H)；2.41-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.62(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C26H32N4O8S，515.2[M+H+]；tR=0.50min。
參考實例9：(RS)-4-(6-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備D之化合物(0.071g；0.136mmol)及苯基酸(0.022g；0.169mmol)開始且類似於程序A(77%產率)及程序D(50%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀標題產物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；7.94(d,J=10.4Hz,1H)；7.83(d,J=7.1Hz,1H)；7.63-7.71(m,2H)；7.48-7.59(m,3H)；4.07-4.22(m,1H)；3.84-3.98(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H20N3O5FS，433.9[M+H+]；tR=0.72min。
參考實例10：(RS)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.217g；0.43mmol)及4-乙炔基苄醇(0.113g；0.85mmol)開始，且類似於程序E(38%產率)及程序D(40%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色固體狀標題產物(0.031g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.39(s,1H)；8.17(d,J=8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.67(dd,J=1.4,8.2Hz,1H)；7.59(d,J=8.2Hz,2H)；7.41(d,J=8.2Hz,2H)；5.30(t,J=5.8Hz,1H)；4.55(d,J=5.8Hz,2H)；4.07-4.19(m,1H)；3.82-3.94(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
對於C23H23N3O6S，MS(ESI,m/z)：470.1[M+H+]；tR=0.66min。
參考實例11：(RS)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備E之化合物(0.100g；0.223mmol)及製備F之化合物(0.068g；0.246mmol)開始且類似於程序F(70%產率)及程序D(27%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀標題產物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.18(d,J=8.2Hz,1H)；7.84(d,J=1.2Hz,1H)；7.64-7.74(m,5H)；6.48(s,1H)；4.80(d,J=6.6Hz,2H)；4.69(d,J=6.6Hz,2H)；4.07-4.20(m,1H)；3.83-3.96(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C25H25N3O7S，512.1[M+H+]；tR=0.65min。
參考實例12：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺甲酸酯：
自製備B之化合物(0.181g；0.359mmol)及4-(4-乙炔基苄基)嗎啉(0.050g；0.377mmol；如Oddo及Holl,Carbohydrate Research 2012(359),59-64中所闡述製備)開始且類似於程序E(11%產 率)及程序D(61%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得褐色固體狀標題產物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.39(s,1H)；8.18(d,J=8.2Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.83(s,1H)；7.56-7.71(m,3H)；7.38-7.51(m,2H)；4.06-4.23(m,1H)；3.80-3.99(m,1H)；3.45-3.70(m,6H)；3.09(s,3H)；2.11-2.66(重疊m,6H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C28H32N4O8S，539.2[M+H+]；tR=0.56min。
本發明化合物之實例： 實例1：(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 1.i.(RS)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自製備B之化合物(0.186g；0.37mmol)及2-氟-4-甲氧基苯基酸(0.066g；0.38mmol)開始且使用程序A，在藉由CC(Hept-EA)純化後，獲得黃色膠狀標題產物(0.144g,71%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：(非鏡像異構物之混合物)11.42(br.s,1H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.21(d,J=8.3Hz,1H)；7.78(s,1H)；7.67-7.73(m,1H)；7.51-7.66(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.93-4.96(m,0.5H)；4.88-4.92(m,0.5H)；3.88-4.23(m,3H)；3.84(s,3H)；3.44-3.57(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.41-2.76(重疊m,1H)；2.17-2.31(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.59-1.71(重疊m,3H)；1.48-1.58(m,3H)。
對於C26H30N3O7FS，MS(ESI,m/z)：548.2[M+H+]；tR=0.86min。
1.ii.(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自中間體1.i(0.144g；0.262mmol)開始且類似於程序D繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀外消旋混合物(0.082g)。藉由半製備型手性HPLC方法A(Hept-MeOH-EtOH-TFA 20-40-40-0.8；流速：24mL/min，在265nm下UV檢測)分離產物，各別滯留時間(流速：1.2mL/min)為13.6及19.7分鐘。標題鏡像異構物經鑑別為第一洗脫鏡像異構物且以粉橙色固體形式獲得(0.030g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.21(d,J=8.3Hz,1H)；7.79(s,1H)；7.71(d,J=8.3Hz,1H)；7.57-7.66(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.08-4.22(m,1H)；3.84(s,3H)；3.75-3.99(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.38-2.67(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR=0.72min。
實例2：(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺： 2.i.3-胺基-[1,1'-聯苯]-4-甲酸：
在氮下向2-胺基-4-溴苯甲酸(0.992g；4.46mmol)、苯基酸(0.832g；6.69mmol)及Pd(PPh3)4(0.052g；0.045mmol)之混合物中添加脫氣DMF(10mL)及1M K2CO3水溶液(7mL)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下去除DMF。將殘餘物吸收於4N NaOH(40mL)中且用EA(2×50mL)將水相洗滌兩次。藉由添加4N HCl將水層之pH調整至5。用EA(3×50mL)將水相萃取三次且用DCM-MeOH 9-1(50mL)萃取一次。將合併之有機層經MgSO4乾燥且在減壓下蒸發從而得到米色固體。將其在Et2O中研磨，過濾並乾燥從而得到米色固體 狀標題化合物(0.721g；76%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C13H11NO2，214.3[M+H+]；tR=0.78min。
2.ii.3-胺基-N-(2-羥基乙基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺：
自中間體2.i(0.721g；3.38mmol)及乙醇胺(0.34mL；5.65mmol)開始且類似於製備B步驟B.iv繼續進行，獲得米色固體狀標題化合物(0.820g；95%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C15H16N2O2，257.3[M+H+]；tR=0.65min。
2.iii.3-(2-羥基乙基)-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
向中間體2.ii(0.147g；0.57mmol)於NMP(0.57mL)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(0.293mL；1.72mmol)及於二噁烷中之HCl(4N；0.072mL)。將溶液在110℃下加熱3小時，然後在室溫下攪拌過夜。添加水(10mL)並用EA(3×10mL)將混合物萃取三次。用水(2×5mL)、然後用鹽水(5mL)將合併之有機層洗滌兩次。將有機相經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發。藉由CC(Hept-EA)純化粗製物從而得到白色固體狀標題化合物(0.095g；62%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.30(s,1H)；8.23(d,J=8.3Hz,1H)；7.92-7.95(m,1H)；7.79-7.90(m,3H)；7.42-7.57(m,3H)；4.95(t,J=5.6Hz,1H)；4.06(t,J=5.2Hz,2H)；3.65-3.72(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C16H14N2O2，267.3[M+H+]；tR=0.71min。
2.iv.甲烷磺酸2-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)乙基酯：
向在0℃下冷卻之中間體2.iii(0.347g；1.3mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TEA(0.364mL；2.61mmol)及MsCl(0.121mL,1.57mmol)。將反應物在0℃下攪拌40分鐘。添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)及DCM(5mL)。倒出兩個層。用DCM(10mL)將水層萃取一次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，從而得到黃色膠狀標題化合物(0.476g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.37(s,1H)；8.24(d,J=8.3Hz,1H)；7.93-7.96(m,1H)；7.86-7.91(m,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.43-7.58(m,3H)；4.54(t,J=5.0Hz,2H)；4.35(t,J=5.0Hz,2H)；3.17(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C17H16N2O4S，345.2[M+H+]；tR=0.79min。
2.v.3-(2-碘乙基)-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
向中間體2.iv(0.448g；1.3mmol)於2-丁酮(4.5mL)中之懸浮液中添加NaI(0.351g；2.34mmol)。將混合物在90℃下加熱75分鐘。在冷卻至室溫後，用水(10mL)及EA(15mL)稀釋反應混合物。分離各相且用EA(2×10mL)將水層萃取兩次。用10% Na2S2O4(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥，從而得到淺黃色固體狀標題產物(0.426g；87%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.43(s,1H)；8.24(d,J=8.2Hz,1H)；7.94(d,J=1.6Hz,1H)；7.88(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)；7.80-7.86(m,2H)；7.43-7.58(m,3H)；4.34(t,J=6.9Hz,2H)；3.58(t,J=6.9Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C16H13N2OI，377.0[M+H+]；tR=0.89min。
2.vi.(RS)-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸乙酯：
在0℃下向NaH(60%；0.029g；0.72mmol)於DMF(1.8mL)中之混合物中緩慢添加乙酸乙基甲烷磺醯基酯(0.2mL；1.47mmol)。使反應物升溫至室溫並攪拌90分鐘。逐滴添加中間體2.v(0.203g；0.54mmol)於DMF(2mL)中之懸浮液並將反應混合物在室溫下攪拌15小時。添加水(10mL)並將混合物攪拌5分鐘。添加EA(10mL)並分離各相。用EA(2×10mL)將水相萃取兩次。將合併之有機層經Na2SO4乾 燥且在減壓下蒸發。藉由CC(Hept-EA)純化殘餘物，從而得到無色膠狀標題產物(0.160g；72%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.36(s,1H)；8.22(d,J=8.3Hz,1H)；7.93(d,J=1.7Hz,1H)；7.87(dd,J=1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.58(m,3H)；4.39-4.46(m,1H)；3.97-4.25(m,4H)；3.13(s,3H)；2.40-252(重疊m,2H)；1.14-1.22(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H22N2O5S，415.3[M+H+]；tR：0.83min。
2.vii.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸乙酯：
向中間體2.vi(0.160g；0.39mmol)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加Cs2CO3(0.161g；0.49mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將MeI(0.036mL；0.58mmol)添加至反應物中，將其在室溫下攪拌1小時。添加水(10mL)及EA(10mL)。分離各相。用EA(10mL)將水層萃取一次。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在減壓下蒸發從而得到黃色膠狀標題產物(0.166g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.43(s,1H)；8.23(d,J=8.3Hz,1H)；7.93-7.97(m,1H)；7.89(d,J=8.3Hz,1H)；7.81-7.86(m,2H)；7.41-7.58(m,3H)；3.98-4.19(m,4H)；3.16(s,3H)；2.60-2.75(m,1H)；2.23-2.36(m,1H)；1.65(s,3H)；1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H24N2O5S，429.3[M+H+]；tR=0.86min。
2.viii.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸：
在0℃下將LiOH(56%；0.050g；0.67mmol)添加至中間體2.vii(0.165g；0.39mmol)於THF-MeOH-水(2-2-1；4mL)中之溶液中。使 反應物逐漸升溫至室溫並攪拌3.5小時。在減壓下蒸發後，用水(5mL)稀釋殘餘物，用10% NaHSO4水溶液酸化至pH 3。過濾所得白色沈澱物，用水洗滌並乾燥至恆定重量。獲得白色固體狀標題酸(0.122g，79%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.42(s,1H)；8.22(d,J=8.4Hz,1H)；7.94(d,J=1.7Hz,1H)；7.88(dd,J=1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.57(m,3H)；3.99-4.26(m,2H)；3.16(s,3H)；2.45-2.67(重疊m,1H)；2.19-2.33(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H20N2O5S，401.2[M+H+]；tR=0.75min。
2.ix.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自中間體2.viii(0.121g；0.303mmol)開始且類似於製備B步驟B.iv繼續進行，獲得無色膠狀標題產物(0.152g；定量產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非鏡像異構物之混合物)：11.42(br.s,1H)；8.39(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.23(d,J=8.3Hz,1H)；7.94(d,J=1.7Hz,1H)；7.88(dd,J=1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.58(m,3H)；4.94-4.97(m,0.5H)；4.91-4.94(m,0.5H)；3.83-4.25(m,3H)；3.45-3.59(m,1H)；3.10(s,1.5H)；3.07(m,1.5H)；2.40-2.68(重疊m,1H)；2.18-2.31(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.60-1.72(重疊m,3H)；1.48-1.59(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C25H29N3O6S，500.4[M+H+]；tR=0.83min。
2.x.(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺：
自中間體2.ix(0.152g；0.305mmol)開始且類似於程序D繼續進 行，獲得白色固體狀外消旋混合物(0.104g)。藉由半製備型手性HPLC方法A(Hept-MeOH-EtOH-TFA 1-2-2-0.04；流速：24mL/min，在258nm下UV檢測)分離產物，各別滯留時間(流速：1.2mL/min)為13.4及18.9分鐘。標題鏡像異構物經鑑別為第一洗脫鏡像異構物且以橙色泡沫狀形式獲得(0.045g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.21(d,J=8.3Hz,1H)；7.93(d,J=1.7Hz,1H)；7.87(dd,J=1.7,8.3Hz,1H)；7.79-7.84(m,2H)；7.40-7.56(m,3H)；4.06-4.22(m,1H)；3.81-3.97(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C20H21N3O5S，416.1[M+H+]；tR=0.69min。
實例3：(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 3.i.乙酸((1S,2S)-2-((3-((3R)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)胺基)丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環丙基)甲酯：
在室溫下向nBuNH2之溶液(30%水溶液；2.6mL)中添加CuCl(0.022g；0.22mmol)及NH2OH.HCl(0.25g；3.34mmol)。添加製備H之化合物(0.7g；1.6mmol)並將混合物立即冷卻至0℃。添加製備I之化合物((S,S)-鏡像異構物；0.482g,1.85mmol)並使反應在室溫下繼續進行過夜。用水(10mL)稀釋混合物，並用EA(4×20mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，從而得到淺綠色膠狀粗製標題化合物(1.22g)。
MS(ESI,m/z)：對於C29H33N3O8S，583.9[M+H+]；tR=0.89min。
3.ii.(2R)-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
將中間體3.i(1.22g；1.6mmol)溶解於MeOH(6mL)中。一次性添加K2CO3(0.5g；3.5mmol)。將反應混合物攪拌5小時。添加水(5mL)並用EA(60mL)然後用EA-MeOH(9-1；4×20mL)將水性混合物萃取一次。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗製物，從而得到黃色油狀物(0.80g；94%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C27H31N3O7S，542.0[M+H+]；tR=0.78min。
3.iii.(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自中間體3.ii(0.114g；0.210mmol)開始且類似於程序D繼續進行，在於水中沈澱及在Et2O中研磨後，獲得白色固體狀標題產物(0.331g；56%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.3Hz,1H)；7.80(s,1H)；7.61(d,J=8.3Hz,1H)；4.72(t,J=5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.83-3.92(m,1H)；3.41-3.47(m,1H)；3.23-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.53(m,2H)；0.94-0.99(m,1H)；0.88-0.93(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H23N3O6S，458.0[M+H+]；tR=0.66min。
實例4：(R)-N-羥基-4-(7-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.131g；0.292mmol)及製備J之化合物(0.068 g；0.303mmol)開始且類似於程序G(93%產率)及程序B(24%產率)繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.030g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.98(s,1H)；9.21(s,1H)；8.40(s,1H)；8.16(d,J=8.3Hz,1H)；7.90(s,1H)；7.68(d,J=8.3Hz,1H)；6.83(s,1H)；4.74(d,J=6.2Hz,2H)；4.57(d,J=6.2Hz,2H)；4.06-4.18(m,1H)；3.82-3.95(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H21N3O7S，459.9[M+H+]；tR=0.61min。
實例5：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.110g；0.246mmol)及製備I之化合物((R,R)-鏡像異構物；0.059g；0.271mmol)開始且類似於實例3步驟3.i及3.ii及程序B連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.020g；16%產率，經3個步驟)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.3Hz,1H)；7.80(d,J=1.4Hz,1H)；7.61(dd,J=1.4,8.3Hz,1H)；4.72(br.s,1H)；4.06-4.17(m,1H)；3.82-3.93(m,1H)；3.41-3.46(m,1H)；3.24-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.52(m,2H)；0.95-0.99(m,1H)；0.88-0.93(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H23N3O6S，458.0[M+H+]；tR=0.66min。
實例6：(R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺： 6.i.(R)-4-(7-((1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.134g；0.300mmol)及製備K之化合物(0.130g；0.314mmol)開始且類似於實例3步驟3.i繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化後，獲得黃色油狀標題化合物(0.182g；78%產率)。
MS(ESI,m/z)：對於C43H49N3O7Ssi，780.0[M+H+]；tR=1.13min。
6.ii.(R)-4-(7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醯胺：
向中間體6.i(0.180g；0.230mmol)於THF(0.46mL)中之溶液中添加TBAF(1M於THF中；0.48mL)。使反應在室溫下繼續進行1小時。然後，添加TBAF(0.24mL)並將反應物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由CC(DCM-MeOH)純化殘餘物，從而得到黃色油狀標題化合物(0.097g；77%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.43(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.12(d,J=8.2Hz,1H)；7.81(d,J=1.4Hz,1H)；7.61-7.64(m,1H)；5.07(t,J=6.1Hz,1H)；4.92-4.94(m,0.5H)；4.88-4.91(m,0.5H)；3.98-4.16(m,2H)；3.83-3.95(m,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.40(d,J=6.1Hz,2H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.46-2.68(重疊m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.49-1.58(m,3H)；0.96-1.00(m,2H)；0.90-0.93(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C27H31N3O7S，542.0[M+H+]；tR=0.78 min。
6.iii.(R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自中間體6.ii(0.097g；0.179mmol)開始且類似於程序B繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化並在Et2O中研磨後，獲得白色固體狀標題化合物(0.029g；35%產率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.2Hz,1H)；7.81(s,1H)；7.62(d,J=8.2Hz,1H)；5.07(s,1H)；4.07-4.14(m,1H)；3.83-3.91(m,1H)；3.40(s,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；0.96-0.99(m,2H)；0.90-0.93(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H23N3O6S，457.9[M+H+]；tR=0.66min。
實例7：(R)-4-(7-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸酯：
自製備H之化合物(0.150g；0.334mmol)及製備L之化合物(0.104g；0.336mmol)開始且類似於實例3步驟3.i(77%產率)及程序B(10%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.16(d,J=8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.91(d,J=1.4Hz,1H)；7.68(dd,J=1.4,8.3Hz,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.85-3.93(m,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)；1.59(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H26N4O7S，485.9[M+CH3CN+]；tR=0.51min。
實例8：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.151g；0.337mmol)及2-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.085g；0.35mmol；商業)開始且類似於程序F(81%產率)及程序D(28%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得橙色固體狀標題化合物(0.037g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(br.s,1H)；9.25(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.16(d,J=8.2Hz,1H)；7.81(d,J=1.4Hz,1H)；7.66(dd,J=1.4,8.2Hz,1H)；7.54(d,J=8.2Hz,2H)；7.32(d,J=8.2Hz,2H)；4.66-4.71(m,1H)；4.08-4.18(m,1H)；3.84-3.95(m,1H)；3.61-3.65(m,2H)；3.09(s,3H)；2.77(t,J=6.8Hz,2H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.15-2.24(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H25N3O6S，484.0[M+H+]；tR=0.68min。
實例9：(R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.252g,0.540mmol)及製備I之化合物((S,S)-鏡像異構物；0.117g；0.540mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(53%產率)及程序D(17%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得橙色固體狀標題化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.37(s,1H)；7.95(d,J=6.4Hz,1H)；7.90(d,J=9.1Hz,1H)；4.73(t,J=5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.41-3.48(m,1H)；3.24-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.03(m,1H)； 0.90-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，475.9[M+H+]；tR=0.68min。
實例10：(R)-4-(7-((R)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.199g；0.446mmol)及製備Q之化合物(0.103g；0.454mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(56%產率)及程序D(45%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得深黃色固體狀標題化合物(0.051g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.39(s,1H)；8.13(d,J=8.2Hz,1H)；7.83(s,1H)；7.64(d,J=8.2Hz,1H)；5.08(d,J=4.9Hz,1H)；4.72(t,J=5.2Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.91(m,1H)；3.61-3.67(m,1H)；3.29-3.41(重疊m,2H)；3.08(s,3H)；2.43-2.67(重疊m,3H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H23N3O7S，463.0[M+H+]；tR=0.56min。
實例11：(R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.251g；0.539mmol)及製備I之化合物((R,R)-鏡像異構物；0.119g；0.548mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(61%產率)及程序D(49%產率)連續繼續進行，在於水及然後EtOH中沈澱後，獲得褐色固體狀標題化合物(0.077g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(d,J=1.8Hz,1H)；9.22(d,J=1.8Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.95(d,J=6.4Hz,1H)；7.90(d,J=9.1Hz,1H)；4.73(t,J=5.7Hz,1H)；4.06-4.14(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)； 3.41-3.48(m,1H)；3.24-3.30(m,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.02(m,1H)；0.90-0.95(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR=0.68min。
實例12：(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.150g；0.323mmol)及製備K之化合物(0.134g；0.323mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(43%產率)、實例6步驟6.ii(70%產率)及程序D(47%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀標題化合物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(d,J=1.8Hz,1H)；9.22(d,J=1.8Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.96(d,J=6.4Hz,1H)；7.90(d,J=9.1Hz,1H)；5.09(t,J=5.9Hz,1H)；4.06-4.14(m,1H)；3.84-3.92(m,1H)；3.41(d,J=5.9Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；0.99-1.03(m,2H)；0.91-0.95(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，475.9[M+H+]；tR=0.69min。
實例13：(R)-N-羥基-4-(7-((3-(羥基甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.104g；0.232mmol)及製備N之化合物(0.102g；0.233mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(53%產率)、實例6步驟6.ii(68%產率)及程序D(66%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得白色固體狀標題化合物(0.027g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.39(s, 1H)；8.13(d,J=8.3Hz,1H)；7.83(d,J=1.3Hz,1H)；7.63(dd,J=1.3,8.3Hz,1H)；4.59(t,J=5.6Hz,1H)；4.07-4.14(m,1H)；3.83-3.91(m,1H)；3.35(d,J=5.6Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.23(m,1H)；2.00(s,6H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H25N3O6S，485.0[M+H+]；tR=0.70min。
實例14：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.150g；0.336mmol)及2-(4-碘苯氧基)乙-1-醇(0.0896g；0.339mmol)開始，且類似於程序F(31%產率)及程序D(23%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.38(s,1H)；8.15(d,J=8.2Hz,1H)；7.79(d,J=1.3Hz,1H)；7.64(dd,J=1.3,8.2Hz,1H)；7.54-7.58(m,2H)；7.00-7.04(m,2H)；4.90(t,J=5.6Hz,1H)；4.08-4.16(m,1H)；4.04(t,J=4.8Hz,2H)；3.83-3.93(m,1H)；3.71-3.75(m,2H)；3.09(s,3H)；2.45-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H25N3O7S，500.0[M+H+]；tR=0.67min。
實例15：(R)-4-(7-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.198g；0.443mmol)及製備O之化合物(0.136g；0.553mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(38%產率)及程序B(4%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得米色固 體狀標題化合物(0.004g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.98(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.62(d,J=8.2Hz,1H)；4.58(br.s,2H)；4.07-4.14(m,1H)；3.96(br.s,2H)；3.83-3.91(m,1H)；3.16-3.24(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.91-1.99(m,2H)；1.76-1.83(m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O7S，488.0[M+H+]；tR=0.61min。
實例16：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.152g；0.339mmol)及製備P之化合物(0.093g；0.339mmol)開始，且類似於程序F(58%產率)及程序D(31%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.031g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.39(s,1H)；8.16(d,J=8.3Hz,1H)；7.81(d,J=1.4Hz,1H)；7.66(dd,J=1.4,8.3Hz,1H)；7.53(d,J=8.4Hz,2H)；7.37(d,J=8.4Hz,2H)；4.75(t,J=5.6Hz,1H)；4.08-4.17(m,1H)；3.83-3.92(m,1H)；3.57(d,J=5.6Hz,2H)；3.09(s,3H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.16-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)；0.88-0.92(m,2H)；0.78-0.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C26H27N3O6S，510.0[M+H+]；tR=0.72min。
實例17：(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2R)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.155g；0.347mmol)及製備R之化合物(0.100g；0.433mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(42%產率)及程序D(32%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.3Hz,1H)；7.81(d,J=1.3Hz,1H)；7.63(dd,J=1.3,8.3Hz,1H)；4.77(t,J=5.8Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.91(m,1H)；3.28-3.35(重疊m,1H)；3.20-3.25(dd,J=5.4,11.2Hz,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(m,1H)；2.14-2.21(m,1H)；1.62(dd,J=5.4,8.7Hz,1H)；1.59(s,3H)；1.20(s,3H)；1.09(dd,J=3.9,8.7Hz,1H)；0.68-0.71(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR=0.69min。
實例18：(R)-4-(7-((4-((R)-1,2-二羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.147g；0.328mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙烷-1,2-二醇(0.087g；0.33mmol；商業)開始，且類似於程序F(52%產率)及程序D(64%產率)連續繼續進行，在於水中沈澱後，獲得褐色固體狀標題化合物(0.055g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.39(s,1H)；8.17(d,J=8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.67(dd,J=1.5,8.2Hz,1H)；7.57(d,J=8.2Hz,2H)；7.43(d,J=8.2Hz,2H)；5.37(br.s,1H)；4.77(br.s,1H)；4.58(t,J=5.7Hz,1H)；4.09-4.16(m,1H)；3.83-3.94(m,1H)；3.41-3.50(m,2H)；3.09(s,3H)；2.47-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C24H25N3O7S，500.00[M+H+]；tR=0.59 min。
實例19：(2R)-4-(7-((1-((RS)-1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.157g；0.351mmol)及製備T之化合物(0.094g；0.383mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(75%產率)及程序B(18%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.4Hz,1H)；7.81(d,J=1.3Hz,1H)；7.62(dd,J=1.5,8.2Hz,1H)；5.09(d,J=4.6Hz,1H)；4.63(t,J=5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.92(m,1H)；3.55-3.62(m,1H)；3.39-3.48(m,1H)；3.05-3.12(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.13-2.24(m,1H)；1.59(s,3H)；0.89-1.03(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O7S，488.0[M+H+]；tR=0.60min。
實例20：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.189g；0.423mmol)及製備U之化合物(0.192g；0.448mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(69%產率)、實例6步驟6.ii(87%產率)及程序D(12%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得灰白色固體狀標題化合物(0.015g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.3Hz,1H)；7.81(d,J=1.2Hz,1H)；7.61(dd,J=1.2,8.3Hz,1H)；4.70(t,J=5.4Hz,1H)；4.05-4.18(m,1H)；3.82- 3.94(m,1H)；3.59-3.67(m,1H)；3.23-3.36(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.24(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.52(m,1H)；1.32(s,3H)；1.15(dd,J=4.4,9.3Hz,1H)；0.67(dd,J=4.7,6.7Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR=0.69min。
實例21：(R)-4-(8-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備V之化合物(0.203g；0.436mmol)及製備I之化合物((R,R)-鏡像異構物；0.113g；0.518mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(48%產率)及程序D(23%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得米色固體狀標題化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.98(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.44(s,1H)；7.92(d,J=8.4Hz,1H)；7.64(dd,J=6.3,8.4Hz,1H)；4.73(br.s,1H)；4.05-4.19(m,1H)；3.86-3.95(m,1H)；3.42-3.47(m,1H)；3.24-3.39(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.69(重疊m,1H)；2.13-2.26(m,1H)；1.59(s,3H)；1.45-1.55(m,2H)；0.97-1.04(m,1H)；0.89-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR=0.67min。
實例22：二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯鹽酸鹽：
自製備H之化合物(0.306g；0.683mmol)及製備W之化合物(0.245g；0.682mmol)開始，且類似於程序F(56%產率)及程序D(21%產率) 連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得黃色固體狀標題產物(0.050g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.01(br.s,1H)；10.14(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.17(d,J=8.3Hz,1H)；7.82(d,J=1.3Hz,1H)；7.66(dd,J=1.3,8.3Hz,1H)；7.56(d,J=8.4Hz,2H)；7.40(d,J=8.4Hz,2H)；4.39(s,2H)；3.82-4.29(重疊m,2H)；4.19(d,J=3.4Hz,2H)；3.09(s,3H)；2.80(d,J=2.8Hz,6H)；2.42-2.67(重疊m,1H)；2.14-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)；1.07-1.11(m,2H)；1.00-1.04(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C30H35N4O7ClS，595.0[M+H+]；tR=0.65min。
實例23：(R)-4-(8-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備V之化合物(0.250g；0.537mmol)及製備I之化合物((S,S)-鏡像異構物；0.135g；0.623mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(35%產率)及程序D(20%產率)連續繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；9.22(s,1H)；8.44(s,1H)；7.92(d,J=8.3Hz,1H)；7.65(dd,J=6.2,8.3Hz,1H)；4.73(t,J=5.7Hz,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.86-3.94(m,1H)；3.41-3.49(m,1H)；3.24-3.37(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.44-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.04(m,1H)；0.89-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR=0.67min。
實例24：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基) 丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.152g；0.339mmol)及製備X之化合物(0.081g；0.351mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(64%產率)及程序D(35%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.040g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.11(d,J=8.2Hz,1H)；7.81(d,J=1.3Hz,1H)；7.63(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)；4.77(t,J=5.8Hz,1H)；4.04-4.15(m,1H)；3.81-3.93(m,1H)；3.29-3.34(重疊m,1H)；3.23(dd,J=5.6,11.3Hz,1H)；3.08(s,3H)；2.48-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.62(dd,J=5.3,8.7Hz,1H)；1.59(s,3H)；1.20(s,3H)；1.06-1.12(m,1H)；0.67-0.72(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR=0.69min。
實例25：(R)-4-(7-((1-胺基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸酯：
自製備H之化合物(0.150g；0.336mmol)及製備Y之化合物(0.103g；0.337mmol)開始，且類似於程序F(37%產率)及程序B(21%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得橙色固體狀標題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.15(d,J=8.2Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.87(d,J=1.4Hz,1H)；7.66(dd,J=1.4,8.2Hz,1H)；4.08-4.17(m,1H)；3.84-3.94(m,1H)；3.09(s,3H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.12-2.24(m,1H)；1.60(s,3H)；1.26-1.32(m,2H)；1.19-1.24(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H24N4O7S，442.9[M+H+]；tR=0.50min。
實例26：(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.157g；0.351mmol)及製備Z之化合物(0.178g：0.363mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(57%產率)及程序B(14%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J=8.2Hz,1H)；7.80(d,J=1.4Hz,1H)；7.61(dd,J=1.4,8.2Hz,1H)；4.72(d,J=4.0Hz,1H)；4.59-4.65(m,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.92(m,1H)；3.28-3.40(重疊m,3H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.53(m,1H)；1.39-1.45(m,1H)；0.96-1.01(m,1H)；0.86-0.91(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H25N3O7S，487.9[M+H+]；tR=0.60min。
實例27：(R)-4-(7-((3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺鹽酸鹽：
自製備M之化合物(0.231g；0.496mmol)及製備AA之化合物(0.195g；0.498mmol)開始，且類似於程序G(30%產率)及程序B(33%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得黃色固體狀標題鹽(0.028g；順式/反式異構物之混合物)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.00(br.s,1H)；8.53-8.60(m,1H)；8.37-8.42(m,1H)；8.01-8.08(m,3H)；7.98(d,J=6.4Hz,0.5H)； 7.97(d,J=6.4Hz,0.5H)；7.91(d,J=8.9Hz,1H)；4.20-4.28(m,0.5H)；4.06-4.15(m,1.5H)；3.85-3.96(m,1H)；3.46-3.57(m,2H)；3.12-3.19(m,0.5H)；3.08(s,3H)；2.99-3.10(重疊m,0.5H)；2.35-2.62(重疊m,1H)；1.77-2.21(m,4.5H)；1.65-1.73(m,0.5H)；1.46-1.63(重疊m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C25H29N5O6ClFS，546.0[M+H+]；tR=0.59min。
實例28：(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺鹽酸鹽：
自製備M之化合物(0.260g；0.557mmol)及製備AB之化合物(0.176g；0.549mmol)開始，且類似於程序G(29%產率)及程序B(34%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.028g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.05(br.s,3H)；7.97(d,J=6.4Hz,1H)；7.91(d,J=9.1Hz,1H)；4.06-4.17(m,1H)；3.84-3.98(m,1H)；3.08(s,3H)；2.84-2.96(m,1H)；2.65-2.73(m,1H)；2.44-2.61(重疊m,1H)；2.11-2.23(m,1H)；1.75-1.82(m,1H)；1.53-1.63(重疊m,1H)；1.59(s,3H)；1.14-1.19(m,1H)；1.04-1.10(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H24N4O5ClFS，474.9[M+H+]；tR=0.55min。
實例29：(R)-4-(6-氟-7-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.260g；0.557mmol)及4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.119g；0.567mmol；如Rajender Reddy等人，Tetrahedron Lett.(2010),51,2170-2173中所闡述製備)開始，且類似於程序G(48%產率)及程序D(39%產率)連續繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化後，獲得灰白色固體狀標題化合物(0.043g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；8.01(d,J=6.3Hz,1H)；7.92(d,J=9.1Hz,1H)；5.78(s,1H)；4.06-4.16(m,1H)；3.84-3.95(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.45(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H22N3O6FS，465.0[M+H+]；tR=0.68min。
實例30：(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.136g；0.305mmol)及製備AC之化合物(0.139g：0.323mmol)開始且類似於實例3步驟3.i(78%產率)、實例6步驟6.ii(72%產率)及程序C(59%產率)連續繼續進行，在於EtOH中沈澱後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.048g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.23(d,J=1.3Hz,1H)；8.40(s,1H)；8.16(d,J=8.2Hz,1H)；7.90(d,J=0.9Hz,1H)；7.69(dd,J=1.3,8.2Hz,1H)；4.88-4.96(m,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.84-3.92(m,1H)；3.66-3.73(m,1H)；3.29-3.41(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.62(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.67-1.76(m,1H)；1.59(s,3H)；1.42-1.49(m,1H)；1.27-1.35(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，475.98[M+H+]；tR=0.67min。
實例31：二氫磷酸(R)-(1-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環丙基) 甲酯：
自製備H之化合物(0.096g；0.215mmol)及製備AD之化合物(0.148g：0.402mmol)開始且類似於實例3步驟3.i(51%產率)及程序B(32%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(br.s,1H)；9.29(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.10(d,J=8.3Hz,1H)；7.81(d,J=1.4Hz,1H)；7.62(dd,J=1.5,8.2Hz,1H)；7.17(br.s,2H)；4.05-4.16(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.68(d,J=5.9Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.01-1.08(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H24N3O9PS，538.93[M+H+]；tR=0.57min。
實例32：(R)-4-(7-(5-(二甲基胺基)戊-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺甲酸酯：
自製備M之化合物(0.204g；0.438mmol)及3-碘-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.097g；0.465mmol，如Crossley及Browne,J.Org.Chem.(2010),75,5414-5416中所闡述製備)開始，且類似於程序G(67%產率)及程序B(12%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得黃色固體狀標題化合物(0.015g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.40(s,1H)；8.13(s,1H)；8.08(d,J=6.3Hz,1H)；7.95(d,J=9.1Hz,1H)；4.27(s,2H)；4.07-4.17(m,1H)；3.86-3.96(m,1H)；3.08(s,3H)；2.76(s,6H)；2.45-2.62(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C21H23N4O5FS，463.0[M+H+]；tR=0.51min。
實例33：(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-2-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備H之化合物(0.100g；0.178mmol)及製備AE之化合物(0.078g：0.332mmol)開始，且類似於實例3步驟3.i(77%產率)及程序B(23%產率)連續繼續進行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得米色固體狀標題化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：11.03(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.14(d,J=6.8Hz,1H)；7.84(d,J=1.3Hz,1H)；7.64(dd,J=1.3,8.2Hz,1H)；5.23-5.30(m,1H)；4.07-4.18(m,1H)；3.83-3.94(m,1H)；3.59-3.77(重疊m,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.99-2.05(m,1H)；1.59(s,3H)；1.36-1.47(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O6FS，476.96[M+H+]；tR=0.66min。
實例34：(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.151g；0.323mmol)及製備AF之化合物(0.138g：0.323mmol)開始且類似於實例3步驟3.i(38%產率)、實例6步驟6.ii(57%產率)及程序C(32%產率)連續繼續進行，在EtOH中沈澱後，獲得白色固體狀標題化合物(0.011g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；7.98(d,J=6.3Hz,1H)；7.91(d,J=9.0Hz,1H)；5.24(t,J=5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.53(d,J=5.7Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.11-2.23(m,5H)；1.88-2.03(m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C23H24N3O6FS，490.0[M+H+]；tR=0.73min。
實例35：(R)-4-(6-氟-7-(5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺：
自製備M之化合物(0.102g；0.219mmol)及製備AG之化合物(0.103g：0.433mmol)開始且類似於實例3步驟3.i(87%產率)及程序D(11%產率)連續繼續進行，在藉由CC(DCM-MeOH)及藉由prep-HPLC(方法2)純化後，獲得白色固體狀標題化合物(0.010g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：10.82(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.00(d,J=5.9Hz,1H)；7.91(d,J=8.9Hz,1H)；6.14(s,1H)；4.38-4.50(m,4H)；4.10(m,1H)；3.89(m,1H)；3.08(s,3H)；2.94(s,2H)；2.44-2.65(重疊m,1H)；2.17(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：對於C22H22N3O7FS，492.0[M+H+]；tR=0.63min。
可使用(例如)手性HPLC將參考實例1至12之外消旋混合物分離為其鏡像異構物。因此，可獲得以下其他本發明化合物或鹽：- (R)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥 基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；及- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺。
本發明化合物之藥理學性質 活體外分析 細菌生長最小抑制濃度： 實驗方法：
在陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中藉由微量稀釋法遵循「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，認可標準，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所給闡述確定最小抑制濃度(MIC；mg/l)。
結果：
針對若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化合物。 在下文表1中給出典型抗菌測試結果(MIC，以mg/l表示)。克雷伯氏肺炎桿菌(K.pneumonia)A-651係多抗性菌株(特定而言喹啉酮抗性)，而大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853係喹啉酮敏感性菌株。
針對野生型大腸桿菌A-1261在鹼性磷酸酶不存在下、在鹼性磷酸酶存在下及在酯酶存在下測試實例31之化合物。在下文表2中給出 相應抗菌測試結果(MIC，以mg/l表示)。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係下文所代表基團MA及MB中之一者 其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁 -3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基胺基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基，反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；或此化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其係式ICE化合物 其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係以下所代表基團MA及MB中之一者 其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、二甲基胺基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((磷醯氧基)甲基)環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、1-(羥基甲基)環丁-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基、3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環丁-3-基甲基；或此化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式I化合物，其係式IP化合物 其中R1係H或鹵素；R2係基團M；R3係H或鹵素；M係以下所代表基團MA及MB中之一者 其中A代表鍵或C≡C；R1A係H或鹵素；R2A係H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A係H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基胺基、1-羥基甲基-環丙-1-基、1-((二甲基甘胺醯基)氧基)甲基-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B係羥基(C1-C3)烷基、胺基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-胺基-環丙-1-基、1-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲 基-環丙-1-基、反式-2-胺基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環丁-3-基、3-羥基硫雜環丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基、3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基或3-羥基甲基二環[1,1,1]戊-1-基；或此化合物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R1係H或氟，R3係H或氟，R1A(若存在)係H或氟，且R2A(若存在)係H；或此化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R1係基團MA；或此化合物之鹽。
  6. 如請求項5之式I化合物，其中A代表鍵；或此化合物之鹽。
  7. 如請求項5之式I化合物，其中A代表C≡C；或此化合物之鹽。
  8. 如請求項7之式I化合物，其中R1A係H或氟，R2A係H，且R3A係羥基甲基、1,2-二羥基乙基或3-羥基氧雜環丁-3-基；或此化合物之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中R2係基團MB；或此化合物之鹽。
  10. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2係基團MB，且R1B係1-胺基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環戊-1-基或3-羥基 甲基二環[1,1,1]戊-1-基；或此化合物之鹽。
  11. 如請求項1之式I化合物，其係選自以下：- (R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((3-羥基氧雜環丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(5-胺基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((R)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1- 基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((3-(羥基甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2R)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((4-((R)-1,2-二羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (2R)-4-(7-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(8-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； - 二甲基甘胺酸(R)-(1-(4-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)苯基)環丙基)甲酯；- (R)-4-(8-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((1-胺基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-((3-(2-胺基乙醯胺基)環戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R,2R)-2-(胺基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺； - (R)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(4-(二甲基胺基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺； - 二氫磷酸(R)-(1-((3-(4-(羥基胺基)-3-甲基-3-(甲基磺醯基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環丙基)甲酯；- (R)-4-(7-(5-(二甲基胺基)戊-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(7-(((1R*,2R*)-2-氟-2-(羥基甲基)環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；- (R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；及- (R)-4-(6-氟-7-(5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺醯基)丁醯胺；或此化合物之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
  13. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至11中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
  14. 如請求項1至11中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療細菌感染。
  15. 如請求項14之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌感染。
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